Vectorización

Control de la
velocidad
de liberación
Liberación selectiva de principios
activos a nivel de órganos, tejidos
o células sobre los que han de ejercer
su acción, mediante la utilización
de transportadores
Control del lugar
dónde se produce
la liberación
VECTORIZACIÓN
Dra. Ana I. Torres Suárez
SISTEMA DE
VECTORIZACIÓN
FORMA FARMACÉUTICA
CONVENCIONAL
Principio
activo
Transportador
o Vector
Administración
Administración
Liberación
(Absorción)
Biofase
Distribución
Distribución
Exofase
Liberación
Biofase
Dra. Ana I. Torres Suárez
VENTAJAS
¾ Minimizar
efectos secundarios indeseables
¾Aumentar la eficacia del principio activo
¾Evitar la biodegradación del fármaco durante
su distribución
¾Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Dra. Ana I. Torres Suárez
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
• Intravasculares
• intravenosa
• intraarterial
• intraarticular
• intraocular
• Extravasculares
• intracraneal
• directamente en un órgano o tejido
Dra. Ana I. Torres Suárez
ELEMENTOS DE UN SISTEMA DE VECTORIZACIÓN:
PRINCIPIO ACTIVO
¾ Antineoplásicos
TERAPIAGÉNICA
GÉNICA
TERAPIA
Métodode
deprevención,
prevención,corrección
correcciónoomodulación
modulación
¾ Antiinfecciosos Método
dealteraciones
alteracionesgenéticas
genéticasmediante
medianteeleluso
usode
degenes
genes
de
queproporcionan
proporcionanaalas
lascélulas
célulassomáticas
somáticas
¾ Inmunomoduladoresque
delpaciente
pacientelalainformación
informacióngenética
genéticanecesaria
necesaria
del
paraproducir
producirproteínas
proteínasterapéuticas
terapéuticasespecíficas
específicas
para
¾ Enzimas
¾ Genes
Dra. Ana I. Torres Suárez
ELEMENTOS DE UN SISTEMA DE VECTORIZACIÓN:
TRANSPORTADOR O VECTOR
• Macromoléculas hidrosolubles
• Liposomas
• Nanopartículas y micropartículas
• Otros: Microemulsiones, células, virus...
Dra. Ana I. Torres Suárez
ESTRUCTURA DEL TRANSPORTADOR IDEAL
1
2: Resto reactivo
2
3
1: Estructura transportadora
4
3: Principio activo
5
4: Resto hidrófilo
5: Resto localizador
Célula o tejido
diana
Dra. Ana I. Torres Suárez
CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE VECTORIZACIÓN
• Según
Según la
la selectividad
selectividaddel
deldestino
destino:
• Según•ladeforma
de orden
alcanzar el destino
primer
• Según•su
terapéutica
deaparición
segundo en
orden
• de tercer orden
• Según la forma de alcanzar el destino
• Según su aparición en terapéutica
Dra. Ana I. Torres Suárez
VECTORIZACIÓN A
NIVEL CELULAR
I: Interacción membrana-vector
II: Intercambio lipídico
III: Fusión
IV: Endocitosis
II
núcleo
I
Lisosoma
secundario
IV
vector
endosoma
lisosoma
III
Dra. Ana I. Torres Suárez
CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE VECTORIZACIÓN
• Según la selectividad del destino
• Según la forma de alcanzar el destino
• vectorización pasiva
• vectorización activa
• Según su aparición en terapéutica
Dra. Ana I. Torres Suárez
VECTORIZACIÓN PASIVA
¾ Tamaño del vector:
•Capilares: 20-30 nm
•Sinusoides: 100-150 nm
Arteria
Vena
Dra. Ana I. Torres Suárez
VECTORIZACIÓN PASIVA
¾ Hidrofobia
1.- Opsonización
2.- Reconocimiento
3.- Fagocitosis
Macrófago
Dra. Ana I. Torres Suárez
VECTORIZACIÓN ACTIVA
EVITAR LA VECTORIZACIÓN PASIVA
No confinamiento
vascular
Control del tamaño
No captura por
el SRE
• Bloqueo previo del SRE
• Aumento de la hidrofilia
Dra. Ana I. Torres Suárez
VECTORIZACIÓN ACTIVA
¾ Formas de evitar la vectorización pasiva:
intersticial
Capilar
Endotelio
Espacio
• Control del tamaño
PASO A TRAVES
TRANSCITOSIS
DE POROS
Dra. Ana I. Torres Suárez
VECTORIZACIÓN ACTIVA
¾ Formas de evitar la vectorización pasiva:
• Control del tamaño
• Aumento de la hidrofilia
Bicapa
de fosfolípidos
Doxorrubicina
a
Interior
microesfera
Polietilenglicol
a: vector
b: polímero anfifílico de bloque
Cadenas PEG
Dra. Ana I. Torres Suárez
VECTORIZACIÓN ACTIVA
¾ Formas de conseguir la vectorización activa:
• Control extracorpóreo
Dra. Ana I. Torres Suárez
• Incorporación de identificadores
LIPOSOMA
Polietilén
glicol
Fármaco
hidrosoluble
Anticuerpo
Fármaco
liposoluble
Bicapa lipídica
CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE VECTORIZACIÓN
• Según la selectividad del destino
• Según la forma de alcanzar el destino
• Según su aparición en terapéutica
GENERACIÓN
PRIMERA
SEGUNDA
TERCERA
TAMAÑO
> 1µm
< 1µm
<1µm
VECTORES
MECANISMO
Micropartículas
Nanopartículas
Liposomas
Macromoléculas
Vectores de segunda
+
Identificador
Administración en una cavidad
o tejido corporal
Bloqueo capilar
Extravasación capilar
Captura SRE
Control extracorpóreo
Reconocimiento receptoridentificador
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por administración directamente en una
cavidad o tejido corporal
• Administración intracraneal, intraarticular, intraocular...
Elaboración de microesferas biodegradables de BCNU
para administración intracraneal
BCNU: potente agente antineoplásico utilizado en el tratamiento de tumores
cerebrales malignos
Desventajas terapéuticas:
• rápido aclaramiento del lugar de
administración: corta duración de
efectos
Microesferas de BCNU
Ventajas terapéuticas:
• prevención de la degradación “in
vivo”: altas concentraciones del agente
en el tumor y tejidos adyacentes
durante un periodo prolongado de
tiempo
• paso libre a través de la barrera
hematoencefálica: alta toxicidad
sistémica Dra. Ana I. Torres Suárez • prevención de la distribución
sistémica: reducción de la toxicidad
1,5
Fenómeno de “cheesing”.
Fracaso de la microencapsulación
Seria. Pérdida de la geometría
esférica individual
1
Moderada. Racimos de uva
0,5
Ligera.
Dobletes y tripletes
0,2
RELACIÓN
BCNU/PLAGA
AGREGACIÓN
Dra. Ana I. Torres Suárez
60
50
%BCNU (σ)
%E.E. (σ)
0.2
9.76 (0.49)
54.15(3.04)
0.5
18.03 (0.53)
44.03 (1.61)
1.0
19.93 (0.82)
24.94 (1.37)
1.5
---------------
---------------
y = 44,623e-0,0626x
R2 = 0,9313
40
30
20
10
100
0
80
0
5
10
15
20
% BCNU
(Mi/M)x100
Tg onset (ºC)
BCNU/POLIMERO
Y=168.5 e-0.013X
(R=0.9684)
60
40
Y=2.27+5.80X1/2
(R =0.9931)
20
0
0
Dra. Ana I. Torres Suárez
40
80
120 160 200 240
tiempo (h)
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por administración directamente en una
cavidad o tejido corporal:
• Administración intracraneal, intraarticular, intraocular...
Crecimiento del tumor (g/día)
• Administración intratumoral
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Microesferas de adriamicina
para tratar carcinomas de
implantación subcutánea
en ratas
control
microesferas
inertes
solución
microesferas
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por bloqueo capilar:
• Administración intravenosa
pulmón
• Administración intraarterial:
• arteria mesentérica
• arteria renal
intestino
riñón
• arteria hepática
vena porta
hígado
Dra. Ana I. Torres Suárez
Quimioembolización
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por extravasación capilar:
• a nivel hepático: liposomas y nanopartículas
• en masas tumorales :
• liposomas y nanopartículas
0,12
Cltumoral(ml/h/g)
0,08
••
••
•
• •
0,04
100
200
300
•
400
Diámetro medio (nm)
Liposomas de fosfatidilcolina
Liposomas de diesteriolfosfatidilcolina
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por extravasación capilar:
• a nivel hepático: liposomas y nanopartículas
• en masas tumorales :
• liposomas y nanopartículas
Liposomas STEALTH®
Dra. Ana I. Torres Suárez
• macromoléculas
Número de metástasis hepáticas
Ratones inoculados con células
tumorales y tratados con una
inyección de doxorrubicina ( )
y nanoesferas con doxorrubicina
( )
Sin
tratamiento
Ratones con metástasis
hepáticas sin tratar ( ),
tratados con 10 mg/Kg de
doxorrubicina en solución i.v
( ) o de nanoesferas de
doxorrubicina i.v ( )
Dra. Ana I. Torres Suárez
Porcentaje de supervivientes
Dosis (mg/Kg)
Tiempo (días)
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por captura por el SRE:
• Terapia antiinfecciosa
Virus
Virus tipo herpes
Saram pión
Poxvirus
Rickettsias
Rickecttsia rickettsii
Rickecttsia prowazeki
Bacterias
M ycobacterium tuberculosis
M ycobacterium leprae
Listeria monocytogenes
Brucella spp
Legionella pneumophila
Hongos
Cryptococcus neoformans
Protozoos
Leishm anias
Tripanosom as
Toxoplasm as
Crecimiento bacteriano intracelular (%)
Ejemplos de microorganismos que se
m ultiplican habitualmente en macrófagos
control
Liposomas con estreptomicina
Tiempo post-infección (h)
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por captura por el SRE:
• Terapia antiinfecciosa
YY
Dra. Ana I. Torres Suárez
ng peroxidasa/106fagocitos
• Terapia de reposición enzimática
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
peroxidasa (P) Liposoma-P Ig-Liposoma-P
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por captura por el SRE:
• Terapia antiinfecciosa
• Terapia de reposición enzimática
• Inmunoterapia:
• aumento de la respuesta inmune
> 10 µm
< 10 µm
• activación de la respuesta inmune
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por control extracorpóreo:
• mediante campos magnéticos
1200
1000
Nanopartículas
800
con doxorrubicina
600
administradas en ratas
400
con Sarcoma de Yoshida
200
0
Tamaño
inicial(mm2)
control
solución
Tamaño final
(mm2)
NP inertes
NP-Dx
Dra. Ana I. Torres Suárez
• mediante hipertermia local
Metástasis(%)
NP-Dx (campo magnético)
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por reconocimiento receptor-identificador:
• pilotaje con anticuerpos
Tumor (antígeno)
Antígenos asociados a tumor
C gangliósidos GD3 y GM2
melanoma maligno
Anticuerpos
C alfa-fetoproteína
hepatoma
C antígeno prostático
C antígeno de sarcoma
Nanopartícula
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
¾ Vectorización por reconocimiento receptor-identificador:
• pilotaje con anticuerpos
• pilotaje con determinantes carbohidratos
Liposoma
Hepatocito
Galactosa
Receptores de
asialoglicoproteinas
Dra. Ana I. Torres Suárez
Potencia
Genes
Proteinas
Fármacos
Oligonucleótidos
convencionales
100
1.000
10.000
100.000
1.000.000
Peso molecular (Da)
Dra. Ana I. Torres Suárez