Progesterona - Aula Virtual FCEQyN
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Neuroesteroides Aplicaciones clínicas Esteroides Neuroactivos Hans Selye Progesterona 1941 El SNC es blanco de la acción de las hormonas esteroideas, más allá de los efectos relacionados con la reproducción Steroid anesthesia Neuroesteroides 1981 Adrenales Emile Etienne Baulieu Testiculos Medición de esteroides en cerebro Las enzimas que los sintetizan se expresan y están activas en el SNC Steroids of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system Esteroides neuroactivos DHEA Estradiol Progesterona Testosterona Estradiol Progesterona ovario Cortisol Aldosterona DHEA Testosterona Testículo Esteroides y sistema nervioso 1- Pueden sintetizarse localmente (neurosteroides) 2- Diversidad de mecanismos de acción – Efectos genómicos – Efectos no genómicos 3- Efectos más allá de los reproductivos – Remielinización – Neuroprotección – Ansiedad, Memoria – Nocicepción Síntesis local La expresión de TSPO aumenta en injurias del SN Síntesis local: compartimentalizada TSPO Mecanismos de acción Actividad Transcripcional NR como receptores de membrana R clásico Independiente de R clásico Receptores de membrana específicos Estabilización de membrana Efectos no genómicos, rápidos Efecto genómico clásico, lento Activación de MAPK – PI3K En citoplasma Modulación de la neurotransmisión •Receptor GABA A •Receptor Sigma 1 •Receptor NMDA Metabolismo de la Progesterona y la DHEA 17α -OH 17, 20 liasa DHEA Sulfatasa Dehidroepiandrosterona S (DHEA S ) Receptor GABA A Agonistas Antagonistas Hiperpolarización celular Depolarización celular Inhibición postsináptica Activación postsináptica Ansioliticos Anestésicos Anticonvulsivantes 3α α,5α α-tetrahidroprogesterona (THP) Ansiedad Excitabilidad Convulsiones Dehidroepiandrosterona S (DHEA S ) Receptor NMDA Agonistas Antagonistas Depolarización celular Hiperpolarización celular Activación postsináptica Inhibición postsináptica DHEA PREG S THP PREG Neuroesteroides como neuromoduladores Preg, THP, THDOC, T Preg, THP Prog Agonistas GABA Antagonistas NMDA Antagonistas Sigma DHEA S, Preg S Antagonistas GABA Preg S, DHEA Agonistas NMDA DHEA S, Preg S Inhibición de la neurotransmisión Activación de la neurotransmisión Agonista Sigma Efectos sobre la memoria, depresión, ansiedad, síndrome premenstrual, envejecimiento, dolor etc Neuroesteroides como neuromoduladores Tejidos extra-neurales (adrenales, ovarios, testículos) Rol de los neuroesteroides en condiciones patológicas Stroke – Isquemia cerebral Injuria de la Médula espinal Injuria cerebral traumática Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) Esclerosis múltiple Alzheimer Enfermedades desmielinizantes Neuropatía diabética Envejecimiento — Dolor Neuropático Hipertensión arterial Patologías psquiátricas: esquizofrenia, depresión, disforia premenstrual Viejas hipótesis Generación neuronal Nuevas hipótesis Generación neuronal Las neuronas muertas no se recuperan Hay producción de neuronas nuevas a partir de células stem Atrofia neuronal Atrofia neuronal • Pérdida de procesos • Reduccion del número de espinas • Hipofunción Irreversible • El cerebro es plástico y tiene potencial regenerativo, la atrofia neuronal es reversible Reversible Neurogénesis CA1 CA2 CA3 SGZ CA4 SVZ Regiones neurogénicas en el cerebro adulto Zona subgranular del giro dentado (SGZ) Zona Subventricular (SVZ) La neurogénesis hipocampal se asocia al aprendizaje y memoria de episodios recientes El circuito hipocámpico Capa granular NEUROGENESIS en cerebro adulto Step 1 Proliferation Step 2 Migration Step 3 Differentiation GCL DCX BrdU SGZ Hileo Condiciones que tienen que afectan negativamente al hipocampo Envejecimiento Alzheimer Epilepsia Diabetes Hipertensión Stress Envejecimiento Smith, Betancourt and Sun : Molecular Endocrinology and Physiology of the Aging Central Nervous System. Endocrine Reviews 26:203-250 (2005) “ …Once we reach our reproduction capacity, nature begins programming us for death..” “ … If we wish to maintain quality of life during aging, we must oppose nature .. “ Envejecimiento PROGESTERONE DHEA GC TESTOSTERONE iNOS ESTRADIOL Envejecimiento Destino neuronal del neocortex durante los años… Number of Large neurons Number of Glial cells Siegel et al, Basic Neurochemistry, 1989 El estradiol estimula la proliferación celular en ratones de 9 – 11 meses de vida. Effect of Estradiol pellet during 10 days on DG proliferation viejo number of BrdU cells 750 p<0.02 Vcol VE 500 250 0 Vcol VE Mag: 100x viejo +E2 Los precursores se diferencian en Neuronas Viejo Viejo + E2 El estradiol aumenta la neurogénesis en el GD en el envejecimiento Joven Viejo ICC DCX en giro dentado Viejo + E2 Hof and Morrison, TINS 2004 El Estradiol aumenta las espinas dendríticas Espinas durante el ciclo estral OVX + E2 monkey OVX monkey Spinophilin IR Proteína que se localiza en las dendritas y en las sinapsis exitatorias Estrés: los GC reducen la proliferación en DG de ratones BrdU+ cells in dentate gyrus Veh 1500 * 1000 500 CORT 0 Veh CORT p<0.05 vs Vehicle CORT administered during 5 days, once a day, ip, dose: 45mg/kg BW Los glucocorticoides inhiben la neurogénesis Joven viejo Joven ADX Viejo ADX La disminución de la neurogénesis causada por los altos niveles de corticoides, podría contribuir a los déficits de memoria que ocurren en el envejecimiento. Estos déficits podrían ser reversibles. EFECTOS NEUROPROTECTORES DE LOS ESTROGENOS El 17 β-E2 aumenta la neurogénesis y disminuye la pérdida neuronal del hipocampo en la mediana edad. Aumenta la proliferación celular, la diferenciación neuronal y las neuronas del hilio. Atenúa la astrocitosis El 17 β-E2 también regulariza la función del eje HPA. Los estrógenos son neuroprotectores globales del hipocampo, al tiempo que contrarrestan los efectos neurotóxicos de los glucocorticoides producidos en exceso por disfunción del eje HPA. DEHIDROEPIANDROSTERONA •Neurotrófica NO • Favorece memoria • Antiapoptótica ( Bcl 2), • Favorece neurogénesis, • Acción anti-cortisol en hipocampo • Disminuye los depósitos de lípidos ( gluc 6DH) DHEA Estudio con 280 individuos sanos (60-79 años, hombres y mujeres): DHEA 50 mg o placebo/ dia por un año en un estudio doble ciego. Resultados: -Mejora el turnover óseo, -estado de la piel, -disminuye actividad osteoclástica en mujeres > de 70 años. DHEA prolonga la calidad de vida y podría ser el elixir de la juventud ? El secreto de un cerebro joven es mantener el balance de los esteroides a favor de la DHEA y el estradiol Cortisol Estradiol DHEA Estradiol DHEA Cortisol Diabetes Glucocorticoides Diabetes 6 dias CTL Proliferación en el GD Diabetes 11dias diabetes + mifepristone Los glucocorticoides aumentan en los diabéticos y disminuyen la neurogénesis Diabetes CTL CTL+ E STZ STZ + E Los estrógenos aumentan la neurogénesis contrarestrando los efectos negativos de los glucocorticoides Hipertensión arterial El estradiol aumenta la neurogénesis en el GD en ratas hipertensas * PRESIÓN ARTERIAL (mm de Hg) 200 100 0 WKY SHR WKY WKY + E2 nº of BrdU+cells in DG Cell proliferation in DG (BrdU) SHR + E2 1500 a: p<0.01 vs. wky b: p<0.001 vs. shr 1000 WC WE SC SE a 500 0 SHR b WKY WKY + E2 SHR SHR + E2 cels+ tot 826,35 983,5 467,25 801,5 error 32,28295 52,26615 44,67358 77,76514 SHR + E2 Role de la aromatasa Expresión de Aromatasa a) Neuronas a) Astrocitos (injury) b) Glia Radial c) Progenitores Neuronales • Regula la plasticidad neuronal y la formación de espinas dendríticas • El estradiol sintetizado localmente estimula la neurogénesis • Rol neuroprotector en patologías Expresión de aromatasa WKY SHR AROMATASA longitud de la red/21064microm2 en GD ** 2500 µm 2000 * 1500 1000 500 0 unidades arbitriarias ARNm a ro m a tas a h ip o ca m p o (Rea l tim e P C R) b 4 2 1 0 WKY WKY + E2 SHR SHR + E2 *: p<0.01 vs WKY y WKY+E2 **: p<0.001 vs WKY y WKY+E2 a 3 wky wky e2 shr shr e2 a: p <0 .0 5 vs wky b : p<0.0 5 vs tod os lo s grup os SHR + E2 Enfermedad de Alzheimer El cerebro se caracteriza por la presencia de palcas amieloides, degeneración neurofibrilar y apoptosis neuronal Ovillo de proteínas Tau Degeneración Neurofibrilar Enfermedad de Alzheimer Apoptosis de neuronas Alzheimer y Estrógeno Riesgo de AD en Mujeres postmenopáusicas con y sin Estrógeno Sin estrógeno 1.0 Relative Risk 0.8 0.6 46% Estrógeno 0.4 0.2 0 No Estrogen Estrogen Cultivos de neuronas El estradiol protege de la muerte por apoptosis inducida por la proteína Aβ β mieloide Cultivo de neuronas BAX MAP-2 Citosol Caspasa 3 Los fito-estrógenos: Ginsenoside Disminuye liberación de Aβ Panax ginseng Inhibe la apoptosis Mejora pruebas comportamiento Inhibe la apoptosis Envejecimiento NEUROESTEROIDES EN EL CEREBRO DE ENFERMOS DE ALZHEIMER Tetrahidroprogesterona (THP) VHE Tetrahidroprogesterona (THP) THP THP Ratones de 12 meses Ratones de 6 meses THP VHE THP VHE Mecanismo de la THP para inducir la proliferación de stem cells Tratamiento intermitente Ventana de oportunidad Tetrahidroprogesterona (THP) 3α,5α-THP: a potential plasma neurosteroid biomarker in Alzheimer's disease and perhaps non-Alzheimer's dementia Smith, Wekstein, Markesbery, Frye.Psychopharmacology 2006 Progesterona Stroke – Isquemia cerebral Injuria de la Médula espinal Injuria cerebral (paper) Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (paper) Esclerosis múltiple (paper) Enfermedades desmielinizantes (paper) Dolor Neuropático Lesión de la médula espinal Neuronas Aumenta expresión BDNF, ChAT, GAP-43, revierte cromatólisis etc Oligodendrocitos Re-mielinización por diferenciación de precursores de oligos a oligos maduros capaces de sintetizar mielina Astrocitos Microglia Inhibe la proliferación de precursores y activación de astrocitos Inhibe la proliferación y activación de la microglía y disminuye la respuesta inflamatoria Oligodendrocitos CTL CTL+PROG SCI SCI+PROG MotoNeuronas ChAT+ CTL CTL Astros SCI Astros SCI+PROG Microglía SCI SCI+PROG Efectos de la PROG después de la lesión espinal Expresión de proteínas de mielina MBP Oligodendrocitos CC1 + cells 50 +++ 100 75 *** 50 ++ *** total CC1+ cells % vs Control +++ CTL SCI SCI+PROG *** 25 40 +++ 30 20 *** 10 0 CTL 0 -2.5 mm 0 mm % WM Axonal preservation Preservación Axonal 125 CTL SCI+PROG SCI 100 + +++ +++ 50 25 SCI+PROG Indice de RI coordinación 110 100 75 SCI +2.5 mm *** 0 -2.5 mm + *** 0 mm *** +2.5 mm CTL 90 SCI SCI+PROG ++ ++ *** *** *** 80 0 10 20 30 days 40 50 60 Trauma cerebral Respuesta inflamatoria Apoptosis Integridad de BHE Actividad locomotora Trials clínicos ProTECT II phase II TBI (USA) 2007 100 pacientes con TBI moderada y severa, estudiados durante 30 días. PROG IV dentro de las 11hs de injuria 0.71 mg/kg durante 1 hs y 0.5 mg/kg/hs durante 3 dias Total: 70kg paciente 2535mg Resultados: 1) no hubo efectos adversos 2) 50% reducción en mortalidad luego de 30 días de TBI severo 3) 55.6% mejor recobro funcional luego de 30 días de TBI moderado Wright D et al, Ann, Emerg Med 49:391-402, 2007 Phase II TBI (China) 2008 159 pacientes con TBI severa, estudiados durante 6 meses PROG IM dentro de las 8hs de injuria 1 mg/kg cada 12 hs durante 5 días Total: 70kg paciente 700mg Resultados: 1) no hubo efectos adversos 2) 57% reducción en mortalidad luego de 6 meses 3) 58% mejor recobro funcional luego de 6 meses Xiao G et al, Crit Care 12:1-10, 2008 ProTECT III phase III TBI (USA) 2010 Trial multicéntrico (NIH/NINDS) de 1140 pacientes con TBI moderada y severa PROG IV dentro de las 4hs de injuria durante 4 días SyNAPSe phase III TBI, 2010 Trial multicéntrico internacional (BHR pharma) de 1200 pacientes con TBI severa PROG IV dentro de las 8hs de injuria durante 5 días , evaluados durante 6 meses Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) Se caracteriza por la muerte de las neuronas motoras, espinales y corticales Stephen Hawking Fontanarrosa Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) WOBBLER WOBBLER + PROG Supervivencia y fuerza muscular Motoneuronas Subunidad beta 1 de la Na, K ATPasa CTL WB BDNF CTL WB +PG WB WB +PG Mitocondrias BDNF WB WB +PG Motoneuronas Transporte retrógrado aumentado ChAT CTL ChAT IR WB ChAT Act WB +PG Esclerosis Múltiple Origen : Autoinmune o Neurodegenerativa? Hormonas esteroideas y embarazo 1 1 Los esteroides sexuales, que están elevados durante la preñez tienen efectos beneficios para la MS 3 Grado clìnico Encefalitis autoinmune experimental EAE EAE + PROG 2 1 * Modelo de MS 0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 dpi Grupo EAE EAE + PROG 100 mg Score Máximo Indice Enfermedad 2 -3 181.1 ± 13.4 1 100.0 ± 17.4 b Progesterona plasmática 3.98 ± 1.74 ng/ml 63.30 ± 7.52 ng/ml Progesterona como inmunomodulador TLR-4 mRNA MyD88 mRNA ARNmMyD88 2.5 4 2.0 F o ld in cr e as e 5 3 2 1 CTRL EAE EAE+PROG * 1.5 1.0 0.5 0.0 CTRL EAE ARNm TNFα α 35 2.5 30 2.0 25 20 15 10 5 0 EAE EAE + PROG ** * 1.5 1.0 0.5 0.0 CTRL EAE+PROG ARNm TNFR1 Fold increase 0 Fold increase Fold incr ease 6 CTRL EAE EAE+PROG Microglia reactiva TNFα α astrocyte reactivo 7.5 5.0 * 2.5 0.0 * % demyelination % demyelination 10.0 7.5 5.0 EAE PROG 20 EAE PROG 100 * 2.5 0.0 EAE MBP 10.0 PLP PLP IHC EAE EAE PROG 20 * EAE PROG 100 Mineralocorticoides y glucocorticoides Neurotoxicidad Neuroprotección Estrogeno Progesterona DHEA THP
