Revista Argentina de Osteología

Revista Argentina
de Osteología
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Revista Argentina de Osteología - Año 2011 / Vol 10 / Nº 3 - Publicación cuatrimestral
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Revista Argentina de Osteología
Contenido
Editorial
3
Artículo Original
Valores de Densidad Mineral Ósea En Adolescentes
en Relación a su Estadío de Desarrollo Puberal.
Ana María Armatta, Osvaldo Daniel Messina,
Juan Carlos Barreira, José A Maldonado Cocco, Carlos Bianculli
4
Artículo de Consenso
Enfermedad Ósea Asociada a Diabetes
Mellitus y Enfermedad Renal.
Rosa María Scuteri, Luciana González Paganti,
Gustavo Laham, Elisa Del Valle, Marta Pascale
16
Artículo de Revisión
Fox01: Una Molécula con Futuro.
Dr. Fabio Massari
2
48
Año 2011 Vol. 10 Nº 3
Editorial
Estimados,
Termina un año de intensa labor.
Como breve reseña de las actividades que
compartimos a lo largo del 2011 contamos
con, SIO 2011 con 3 invitados extranjeros de
importante prestigio, disertantes nacionales
que cumplieron con una agenda exigente y
que fue el deleite de todos los asistentes.
Se intensificaron las actividades de la Sociedad de Amigos y Pacientes Contra la Osteoporosis, SAPCO, con cuatro reuniones en el
año, tres en el interior: en Chivilcoy junto
con ACELA, en el marco de la conmemoración del día internacional de la celiaquía,
Mendoza, Mar del Plata y culminando el año
y como convocante el día internacional de la
osteoporosis, en Buenos Aires con charla a la
comunidad y espectáculo de tango con
clases de baile.
Las Jornadas cuyanas tuvieron un programa
centrado en osteoporosis secundaria y actualización en tratamiento de la osteoporosis.
Cerrando el año, el 1er ateneo clínico bibliográfico, coordinado en forma magistral por el
Dr. Daniel Messina.
Gran parte de la comunicación entre miembros fue gracias a la actualización de nuestra
página web, por medio de la cual convocamos nuevamente a que participen en forma
activa con comentarios y aportes científicos.
Abrimos un canal directo con ANMAT con
diferentes objetivos. Parte de ellos es tener
acceso a las alertas de drogas y el poder
comunicar en forma más directa posibles
complicaciones de las mismas en los tratamientos de nuestros pacientes.
Vol. 10 Nº3 Año 2011
Además, desde nuestra página
Web, tendrán acceso los socios con cuota al
día al servicio a actualización bibliográfica
de RIMA.
La agenda para el 2012 comienza con:
Jornada de Enfermedad ósea relacionada
con cáncer, 23 de marzo, Buenos Aires
1er. Jornada Rioplatense de Osteoporosis,
28 de abril, Bastión Del Carmen, Colonia,
Uruguay.
Congreso Argentino de Osteoporosis, CAO
2012, y Curso de actualización en Densitometría Ósea: 9,10 y 11 de agosto, Buenos Aires.
Uno de tantos anhelos para el año venidero
es que mantengamos nuestros lazos cada vez
más fuertes trabajando juntos y haciendo de
nuestra sociedad una forma de comunicación, perfeccionamiento y crecimiento tanto
profesional como personal.
Ha sido un verdadero orgullo haber trabajado
con un equipo de excelencia a nivel profesional y humano que es el conforma nuestra
comisión directiva.
Quiero agradecer también a la industria quien
con su participación hizo posible que pudiéramos concretar los objetivos planteados.
A todos, muchas gracias y feliz 2012.
Dra. María Inés Tamborenea
Presidente
3
Artículo Original
VALORES DE DENSIDAD MINERAL OSEA EN ADOLESCENTES EN RELACIÓN A SU
ESTADIO DE DESARROLLO PUBERAL.
Ana María Armatta1, Osvaldo Daniel Messina², Juan Carlos Barreira², José A Maldonado Cocco²,
Carlos Bianculli1
1) Médicos de Adolescentes Hospital General de Agudos “Cosme Argerich”
2) Sección Reumatología del Hospital General de Agudos “Cosme Argerich”
Resumen
Abstract
La Pubertad es una etapa de la vida intermedia entre la infancia y la adultez, en la cual
ocurren modificaciones fisiológicas sustanciales. La masa ósea varía a lo largo de la
vida, observándose que llega a un desarrollo máximo alrededor de los 20 años a nivel
de los cuerpos vertebrales. El riesgo de
desarrollar osteoporosis en la vida futura,
dependerá de la cantidad y resistencia ósea
máxima alcanzada por una persona al llegar
a la adultez, como así también de la tasa de
pérdida ósea subsecuente. Objetivos: 1.
Determinar valores de densidad mineral de
una población de adolescentes argentinos
sanos, sin factores de riesgo que afecten el
metabolismo fosfocálcico a fin de obtener
valores referenciales de normalidad. 2.
Determinar la relación existente entre los
valores de densidad mineral ósea (DMO) de
la estructura trabecular y compacta según
las etapas de desarrollo puberal en base a
Estadíos de Tanner. Se estudiaron 200 adolescentes, 100 de sexo femenino con edades
comprendidas entre 10 y 20 años. En la evaluación de los sujetos se consideraron los
siguientes
ítems:
entrevista
médica;
examen físico; determinaciones bioquímicas; encuenta alimentaria; densitometría
ósea. Resultados: Del análisis comparativo de los valores de densidad mineral ósea
en relación a los estadíos de Tanner surge:
I. Columna lumbar: Existió un incremento
progresivo de los valores de DMO desde
el Tanner I al V en el percentilo 50
(mujeres 0.795 a 1.115 gr/cm2; varones
0.743 a 1.166 gr/cm2). El mayor incremento se manifestó a partir del estadío
III. Los valores de mujeres fueron en todos
los casos menores a los de los varones.
Puberty is an intermediate stage of life
between infancy and adulthood. At this
time very important physiological changes
ocurr. Bone mass varies from childhood to
adulthood with a maximun development
between 20 and 22 years of age at the axial
skeleton. Risk to osteoporosis depends in
part upon maximun peak bone mass
reached during adolescence which is
directly related to puberal development.
The Aims of this study were: 1.To determine bone mineral density (BMD) values in a
population of healthy adolescents without
risk factors that might affect calcium or
bone metabolisms to obtain normal reference values. 2. To determine the relationship between BMD values ( cancellous and
compact bone) according to stages of
pubertal development based on Tanner´s
stages. We studied 200 adolescents, 100
girls and 100 boys (ages between 10 and 20
years) evaluated as follow: Medical Interview, Medical Examination, Dietary Questionnaire and BMD measurements (A P
lumbar spine cancellous bone and whole
body compact bone LUNAR DPX-L Madison WI, USA). BMD values were matched
to Tanner´s stages ( I-V ). Results: There
was a progressive increment of BMD values
from Tanner I to V ( percentile 50 ) ( Girls
0.795 to 1115 g/cm2 Boys 0.743 to 1.166
gr/cm2).Most important increase ocurred
from Tanner III. Girls showed lower BMD
values than boys in all cases. There was a
similar increment in BMD values in whole
body being BMD higher in boys than in girl.
For all Tanner´s stages increasing BMD
from Tanner I to V. (Girls 0.893 to 1078
g/cm2 Boys 0.913 to 1200 gr/cm2).
4
Revista Argentina de Osteología
II. Cuerpo entero: Se halló un incremento
similar en los valores de DMO de cuerpo
entero presentando los varones valores más
elevados que las mujeres en todos los estadios de Tanner hallándose un aumento progresivo desde el Tanner I al V (mujeres
0.893 a 1.078 gr/cm2, varones 0.913 a
1.200 gr/cm2). Esta diferencia entre ambos
sexos se relaciona a un mayor peso y BMI
en varones. Conclusiones: Existen estudios
que han evaluado el desarrollo esquelético
de acuerdo a la edad. Sin embargo la evolución esquelética debería hallarse relacionada con las etapas del desarrollo puberal.
These differences were related to a higher
body weight and Body Mass Index in Boys.
Both sexes reached BMD values similar to
adults in Tanner III-IV for cancellous and
compact bone. Conclusions: There are
several studies to evaluate the bone development according to age. However, we
believe bone development should be consdered related to Tanner puberal stages.
Introducción
La Pubescencia o Pubertad es una etapa de
la vida intermedia entre la infancia y la
adultez, en la cual ocurren modificaciones
fisiológicas sustanciales tanto somáticas,
endocrinológicas, químicas, histológicas y
antropométricas de capital importancia.
Este proceso está filogénicamente determinado y junto con el período postnatal son
considerados como las dos etapas dinámicamente más activas de la vida por su trascendencia y también por la velocidad con
que se llevan a cabo estos cambios1.
En la pubertad se produce un empuje puberal en el crecimiento (adolescent growth
spurt) constante en esta etapa de la vida
aunque variable en intensidad de uno a otro
individuo2.
Las modificaciones observadas en dicho
empuje del crecimiento incluyen un incremento del peso con un aumento promedio
de 20 Kg (rango: 7 a 30 Kg) y una elevación
promedio de 20 cm. en la talla (rango: 10 a
30 cm). El aumento inicial ocurre a nivel del
segmento inferior del cuerpo (pubis-planta)
y posteriormente del tronco (pubis-vertex).
De este último depende el pico máximo de
crecimiento en la pubertad, con notables
variaciones de la relación tronco- piernas en
esta etapa (3).
Luego del pico puberal , el crecimiento se
realiza por aposición endocondral y no
epifisaria ya que se han osificado los extremos de los huesos largos.
Vol. 10 Nº3 Año 2011
Sin embargo con criterio práctico puede
afirmarse que el crecimiento en talla persiste con un ritmo marcadamente inferior pero
presente hasta los 21.2 años (18.4- 23.5) en
los varones y 17.3 años (15.8-21.1) en las
mujeres, justificándose estas diferencias de
sexo presumiblemente debido al crecimiento postpuberal del tronco(4).
La mayor velocidad de crecimiento promedio
ocurre alrededor de los 13 años en los varones
con 6.9 cm. por año y a los 11 años en las
niñas con 6.4 cm. por año respectivamente5.
Todos los huesos presentan cambios cualitativos y cuantitativos durante este período
con un incremento de la densidad esquelética. Aproximadamente el 91% del contenido
mineral óseo total en mujeres se alcanza
alrededor de los 17 años y el 99% alrededor
de los 26 años (6,7). El comportamiento de
la masa ósea varía a lo largo de la vida,
observándose que llega a un desarrollo
máximo alrededor de los 20 años a nivel de
los cuerpos vertebrales. Por otra parte, el
incremento principal en la masa ósea periférica, ocurre aproximadamente 10 años
después que el crecimiento se ha detenido.
A su vez, se sabe que el pico de masa ósea
total es siempre menor en la mujer que en el
varón y en la raza blanca que en la negra 8.
Se considera que el riesgo de desarrollar
osteoporosis en la vida futura, dependerá de
la cantidad y resistencia ósea máxima alcanzada por una persona al llegar a la adultez,
5
Revista Argentina de Osteología
como así también de la tasa de pérdida ósea
subsecuente. Por ello es fundamental conocer los factores que intervienen en el pico
de masa ósea y en la pérdida posterior 9 ,
como se describe en la Figura 1.
El pico máximo de masa ósea está determinado por:
a) Factores raciales y genéticos: herencia
poligénica, proponiéndose variación en el
gen de la vitamina D, gen del colágeno,
regulador de PTH y de citoquinas, como
TGF beta, IL6 24.
b) Factores hormonales: que ocasionan
retraso en el desarrollo puberal por desnutrición, o ejercicios físicos de alta competencia, hipogonadismo primario y secundario (Klinefelter, Turner, anorexia, lactancia,
prolactinoma), por otra parte a partir del
aumento de los niveles hormonales en
nuestra población evidenciados por el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, se evidencia un aumento de masa ósea.
c) Factores nutricionales y actividad física:
En algunos ensayos clínicos se halló que el
suplemento de calcio y el ejercicio físico
pueden favorecer el aumento de la masa
ósea durante la infancia y especialmente en
la pubertad temprana (Southard et.al) posteriormrnte Mora y Gooman corroboraron
estas apreciaciones. La baja ingesta de
calcio,el insuficiente aporte de vitamina D
;así como la ingesta elevada de proteínas,
fosfatos, té, café, mate (todas dan hipercalciurias), alcohol; déficit de vitamina K ,C y
B6 actúan en forma negativa alterando la
cantidad y calidad de la masa ósea.
d) El estímulo mecánico que ejerce la tracción muscular sobre la estructura esquelética por medio del ejercicio ejerce un efecto
positivo favoreciendo un pico de masa ósea
óptimo. El sedentarismo y el reposo en
cama constituyen factores que disminuyen
la masa ósea, mientras que el ejercicio,
sobre todo de carga, tiene efecto positivo,
excepto en atletas, en quienes la causa de la
baja masa ósea sería la escasa ingesta
calórica17.
e) Las bebidas carbonatadas son ricas en
6
fosfatos que interfieren en la absorción intestinal del calcio 18.
Por otra parte, aproximadamente en la quinta
década de la vida comienza la pérdida ósea que
se mantiene durante todo el envejecimiento,
la cual a su vez tiene una fase adicional en
las mujeres, la que ocurre en los 10 primeros años posteriores a la menopausia.
En los últimos años, se han desarrollados
métodos no invasivos que permiten determinar el contenido mineral óseo y conocer
las características de la ganancia mineral en
el hueso a lo largo del desarrollo en niños y
adolescentes 10.
La edad cronológica de un púber brinda
solamente una información limitada de su
maduración fisiológica. Los estadios de
Tanner evalúan no solo los cambios antropométricos sino también la maduración
sexual, siendo esta última el resultado de
los cambios humorales, los que juegan un
papel protagónico en la formación de los
distintos tejidos del organismo.
Existen estudios que han evaluado el desarrollo esquelético de acuerdo a la edad. Sin
embargo la evolución esquelética debería
hallarse relacionada con las etapas del desarrollo puberal.
Este conocimiento adquiere fundamental
importancia acorde a lo expuesto anteriormente, ya que la inadecuada adquisición de
masa ósea en edades tempranas de la vida
ha sido relacionada con el riesgo futuro
para desarrollar osteoporosis en la vida
adulta 11.
La densidad mineral ósea (DMO) es el
mejor predictor de riesgo para desarrollar
futuras fracturas 12,13.
Los objetivos del presente estudio fueron:
1. Determinar valores de densidad mineral
de una población de adolescentes sanos,
sin factores de riesgo que afecten el metabolismo fosfocálcico a fin de obtener valores referenciales de normalidad.
2. Determinar la relación existente entre los
valores de densidad mineral ósea (DMO) de
la estructura trabecular y compacta según
las etapas de desarrollo puberal en base a
Estadíos de Tanner.
Revista Argentina de Osteología
Material Y Métodos
Se estudió una muestra aleatoria simple de
200 sujetos de edad comprendida entre 10 y
20 años, que concurrieron al consultorio de
médicos de adolescentes en Capital Federal
para control en salud. Se estableció un
tamaño muestral de 200 sujetos para este
grupo etario en base a datos censales
(Informe INDEC, Censo Nacional 1991)
para una población total de 300.000 sujetos
de dicha edad en la Capital Federal
(considerando una frecuencia esperada de
osteopenia del 10% y una peor frecuencia
aceptable de 15%, con un Intervalo de
Confianza del 95%).
Para la evaluación se establecieron criterios
de inclusión y exclusión que permitieran el
estudio de sujetos sanos y sin factores de
riesgo para el desarrollo de enfermedades
metabólicas óseas entre aquellos sujetos
que en forma voluntaria decidieran participar del estudio a fin de obtener patrones
referenciales de normalidad en cuanto a
DMO en adolescentes sanos.
En la evaluación de los sujetos se consideraron los siguientes ítems:
-
Entrevista médica
Examen Físico
Determinaciones bioquímicas
Encuenta alimentaria
Densitometría ósea
A)- Entrevista médica: Previo consentimiento informado, realizada por los especialistas en adolescentes en donde se elaboró una historia clínica con abordaje biopsico-social, consignando los antecedentes
médicos personales (accidentes, cirugía,
enfermedades crónicas, medicamentos,
internaciones, enfermedades renales, endócrinas, reposo prolongado en cama, tratamiento
con
corticoides),
familiares
(diabetes, hipertensión, obesidad, cáncer,
cirugías, fracturas), vida social (tiempo
libre, alcohol gimnasia, deportes, T.V., computación , trabajo, escolaridad), historia
sexual (edad de presentación de menarca,
telarca,
pubarca,
anticoncepción oral,
embarazos y abortos).
Vol. 10 Nº3 Año 2011
B)- Examen físico: se consignaron los estadíos de desarrollo puberal según el sistema
de clasificación de desarrollo sexual de
Tanner en cinco estadíos: Grado I, Grado II,
Grado III, Grado IV, Grado V. (Figura 2 y 3)
En las mediciones antropométricas se tuvieron en cuenta: peso, talla, IMC: Índice de
masa Corporal (peso/talla2): que es una
relación de uso práctico, simple, reproducible, con valor diagnóstico y pronóstico definido por el astrónomo belga Quetelet a
fines del siglo pasado, razón por la cual es
conocido con el nombre de Índice de Quetelet 14. Se consideran valores normales de
IMC entre 20 y 25.
También se constató peso y talla de padre y
madre con su respectivo IMC.
C)- Determinaciones bioquímicas: obtenidas a partir de una muestra de sangre
venosa se realizaron: hemograma, eritrosedimentación, colesterol total, lípidos de alta
densidad: HDL, lípidos de baja densidad:
LDL, triglicéridos, glucemia, creatinina,
uremia, calcemia, fosfatemia, proteinograma electroforético (como parte de la valoración nutricional y descartando patologías
metabólicas)
D)- Encuesta alimentaria: se realizó un
estudio descriptivo de corte transversal en
base a una encuesta semicuantitativa acotada mínima de frecuencia de ingesta de
lácteos y sus derivados como los alimentos
con alto contenido en calcio y el consumo
de bebidas carbonatadas sin alcohol.
E)- Determinación de densidad mineral
ósea: se realizó densitometría DEXA (Lunar
DPX L) de columna lumbar, de cuerpo
entero con composición corporal y resultados auxiliares.
La técnica de DEXA (dual energy X ray
absorptiometry) para la medicion de la densidad mineral ósea se basa en la utilización
de un doble haz de rayos X filtrado los
cuales atraviesan la estructura ósea en estudio. (Lunar DPX L Lunar Corporation Madison WI USA).
7
Revista Argentina de Osteología
F)- Los criterios de exclusión para este
estudio fueron:
- Tanner I: 11.7 (± 1.6) años
1) Antecedentes de enfermedades crónicas
que puedan afectar el metabolismo fosfocálcico; 2) Reposo prolongado en cama o
inmovilización; 3) Tratamientos prolongados con corticoesteroides, anticonvulsivantes, hormona tiroidea, anticoagulantes o
drogas que pudieran modificar el metabolismo óseo; 4) Trastornos de la conducta
alimentaria, obesidad, anorexia, bulimia,
beange eating; 5) Amenorrea secundaria y
6) Anticoncepción hormonal.
- Tanner III: 13.4 (±1.4) años
Análisis Estadístico
- Tanner II: 13.9 (± 1.4) años
- Tanner II: 13 (± 1.3) años
- Tanner IV: 14.8 (±1.0) años
- Tanner V: 17.8 (±1.5) años
La edad media de presentación de menarca
fue de 12.1 (± 1.0) años.
En el grupo de sexo masculino, la distribución por edades fue:
- Tanner I: 12.1 (± 1.0) años
- Tanner III: 14.2 (±1.1) años
Los valores obtenidos del Z-Score de DMO
fueron comparados con los diferentes estadios de Tanner según sexo y divididos
según valores extremos mínimos y máximos y valores de pecentilo 25 50 y 75.
Para el análisis de los resultados se consideró el percentilo 50.
Previo al análisis estadístico se evaluó la
consistencia interna de cada una de las
encuestas y se codificó e ingresó la información proveniente de las mismas a una ficha
elaborada para tal fin en el programa EPI
INFO Versión 5.0.
Se realizó un análisis univariado determinándose medidas de tendencia central y
dispersión.
Para la comparación de grupos se utilizó t
Test de Student.
En todos los casos se consideró como significativo un nivel inferior a p<0.05.
Resultados
Se estudiaron 200 adolescentes, 100 de
sexo femenino con edades comprendidas
entre 10 y 20 años.
En base al desarrollo de sus caracteres
sexuales secundarios, fueron categorizados
según Estadíos de Tanner.
Veinte sujetos de cada sexo fueron estudiados en cada Estadío.
En el grupo de sexo femenino, la edad
media (± Desvío Standard) fue de:
8
- Tanner IV: 15.2 (±1.3) años
- Tanner V: 17.1 (±1.6) años
En relación a la actividad física, el 63% de
las mujeres realizaban gimnasia en el
ámbito escolar y el 90% de los varones.
Los deportes extraescolares lo practicaban el
43% de las mujeres y el 82% de los varones.
En la Tabla Nº 1 y Nº 2 se describen los
valores de mediana de IMC (kg/m2), para
cada sexo según los estadíos de Tanner. En
ambos sexos los valores de IMC para estadíos de Tanner I y II son similares e indicadores de bajo peso corporal observándose
un incremento a partir del Tanner III en las
mujeres y en el Tanner V en los varones.
En las mujeres el aumento de los valores de
IMC se correlaciona con un aumento de la
masa grasa y con la aparición de la menarca.
En varones los mayores valores de IMC se
hallaron en Tanner V correlacionándose
con el desarrollo de la masa muscular y
ósea. Se consideran valores normales de
IMC entre 20 y 25.
El IMC de las madres presentó una media
de 23.7 ± 4.0 (rango 18-44).
El IMC de los padres presentó una media de
26.6 ± 3.7 (rango 18-43).
Los valores de los estudios complementarios de laboratorio se hallaron dentro del
rango aceptado para edad y sexo de los
sujetos en estudio. Esto permitió descartar
presencia de patologías asociadas que afecten el metabolismo óseo.
Revista Argentina de Osteología
Del análisis comparativo de los valores de
densidad mineral ósea en relación a los
estadíos de Tanner surgen las siguientes
consideraciones:
I. Columna lumbar: Z-Score de L2 L4 (Tabla
3 y 4)
Existió un incremento progresivo de los
valores de DMO desde el Tanner I al V en el
percentilo 50 (mujeres 0.795 a 1.115
gr/cm2; varones 0.743 a 1.166 gr/cm2).
Sin embargo el mayor incremento se manifestó a partir del estadío III donde se hallaron valores comparables a los del adulto
(1.000 gr/cm2). Los valores de mujeres
fueron en todos los casos menores a los de
los varones (Figuras 4 y 5).
II. Cuerpo entero:
Se halló un incremento similar en los valores del Z-Score de DMO de cuerpo entero
presentando los varones valores más elevados que las mujeres en todos los estadios de
Tanner hallándose un aumento progresivo
desde el Tanner I al V (mujeres 0.893 a
1.078 gr/cm2, varones 0.913 a 1.200
gr/cm2) (Tabla 5 y 6 y Figuras 6 y 7).
Esta diferencia entre ambos sexos se relaciona a un mayor peso e IMC en varones.
La ingesta promedio de calcio fue para el
sexo femenino de 573 mg/día, y para el
masculino de 768 mg/día, ambos valores
por debajo de las recomendaciones de FAO
y OMS de 1200 mg diarios para mantener
un balance cálcico y estructural equilibrado
para el adolescente en crecimiento. En relación a las bebidas carbonatadas surge que el
24% de las mujeres consumían una media
de 552 CC., y el 37% de los varones con
una media de 694 CC.
Discusión
La vulnerabilidad del Adolescente es debida
a que en este período es el segundo en
magnitud luego del postnatal en cuanto a
crecimiento; por lo que es el momento adecuado para realizar intervención a la hora
de planificar estrategias de prevención, a su
vez el aumento de las necesidades nutricionales por los cambios puberales hacen de
esta etapa un desafío para el logro del desarrollo esquelético adulto.
Vol. 10 Nº3 Año 2011
El pico de masa ósea que se alcanza aproximadamente al final de la pubertad en la
estructura trabecular y compacta es uno de
los principales factores que determinan el
riesgo de osteoporosis.
El pico de masa ósea es la cantidad de hueso
que se logra durante la fase de desarrollo y
maduración esqueléticas el hueso crece en
la niñez y adolescencia y en menor medida
hasta la mitad de la tercera década (23,24)).
Los hombres alcanzan un pico de masa y
resistencia óseas mayores que las mujeres,
como en la población estudiada los varones
presentaron valores absolutos de DMO
superior a la femenina independientemente al estadío de Tanner y estas diferencias
fueron mayores a partir del estadío III. Se
evidenciaron valores mayores , en términos
absolutos, de densidad mineral ósea para
varones cuando se considero un mismo
estadio de Tanner con respecto a las mujeres.
Esta diferencia entre ambos sexos se relacionó a un mayor peso y IMC en varones ,
descriptos por el aumento de los niveles de
testosterona plasmática con valores promedio de 50 ng por 100 ml en el grado I a
250 ng por 100 ml a partir del Tanner III,
con posterior ascenso progresivo a lo largo
de los demás estadios puberales lo que
aumenta la actividad osteoblástica con
aceleración del desarrollo esquelético produciéndose por esto un aumento mayor de
los tejidos que no tienen un alto consumo
de oxígeno , con un crecimiento inicial en
función del tejido óseo, colágeno, muscular
y graso al promediar y al finalizar la
pubertad. (26)
Teniendo en cuenta que la variación de la
densidad mineral es expresión de los cambios hormonales y no de la edad cronológica la maduración esquelética debería evaluarse según los Estadíos de Tanner.
Uno de los factores interesantes es la ingesta diaria de calcio. En el adolescente los
requerimientos cálcicos aumentan debido al
rápido crecimiento óseo longitudinal y aposición perióstica.
El National Institute of Health (NIH) ha
sugerido que una ingesta diaria entre 1200
y 1500 mg/día durante este período podría
contribuir a un incremento en el pico de
masa ósea.
9
Revista Argentina de Osteología
Si la ingesta cae por debajo de 500 mg/día,
el balance positivo de calcio se pierde ya
que se elimina principalmente por la orina.
Consecuentemente, muchos adolescentes
se encuentran en riesgo de desarrollar un
inadecuado pico de masa ósea.
La ingesta adecuada de lácteos a lo largo de
toda la vida ha sido descripta como factor
fundamental para el desarrollo de una adecuada masa ósea y más específicamente la
ingesta de calcio, dado que los productos
lácteos podrían favorecer la adquisición de
masa ósea a través de otros de sus componentes como la lactosa que aumenta la
absorción de calcio por difusión en el íleon.
El calcio acompañado de lactosa se absorbe
en un 60% frente a un 30% en el caso del
calcio sin lactosa.
En este estudio, fue llamativo el bajo nivel
de ingesta de calcio. El consumo promedio
representó un 48% de las recomendaciones
mínimos diarias en el sexo femenino y un
64% en el masculino.
Esto sugiriere que los hábitos alimentarios
de los sujetos jóvenes en nuestro país son
deficitarios en aporte cálcico. Estos datos
son coincidentes con el estudio de la situación nutricional de adolescentes urbanos
(Carmuega, Bianculli.) en donde el 93% de
la población femenina y el 86% de la población masculina no alcanzó a cubrir las recomendaciones mínimas.
Teniendo en cuenta que varios estudios en
adolescentes indican que existiría una
correlación entre alta ingesta de calcio y
adquisición de masa ósea, nuestros datos
son preocupantes.
La mayor densidad ósea asociada con el
consumo de calcio persiste hasta la edad
adulta solo si se mantiene como un hábito
durante toda la vida pero no como una
intervención temporal. Los requerimientos
de calcio permanecen elevados mientras los
huesos siguen ganando masa.
10
Aproximadamente 91% del contenido
mineral óseo en mujeres se alcanza alrededor de los 17 años y el 99% alrededor de
los 26 años .
Por esto es fundamental trabajar en la
prevención ya que este es el periodo más
crítico para determinar la integridad ósea
en los últimos años de la vida , debido a que
los actuales hábitos alimentarios de los
jóvenes son deficitarios en aporte cálcico
déficit que se acentúa con los años.
Conclusiones
Por todo lo anterior concluimos que:
1) La densidad mineral ósea del adolescentes debe correlacionarse con estadios de
Tanner y no con edad cronológica.
2) Los varones presentaron valores mayores de densidad mineral para un mismo
estadio de Tanner.
3) Estos valores de DMO presentan un
incremento a partir del estadio III coincidente con el aumento del IMC.
4) La población estudiada, en comparación
con otros estudios de poblaciones de adolescentes urbanos normales, presentaron
baja ingesta de calcio que no alcanzaron a
cubrir las recomendaciones mínimas.
Es la infancia y la adolescencia el periodo de
la vida en que se puede ejercer intervención
disminuyendo los factores de riego de un
inadecuado pico de masa ósea.
El conocimiento de valores referenciales
para nuestra población en este grupo etáreo
permitirá hacer un diagnóstico precoz y
planificar estrategias para la prevención de
osteoporosis .
Revista Argentina de Osteología
Figura 1.
Determinantes de Pico de Masa Osea en Adolescencia
FACTORES
NUTRICIONALES
ADOLESCENCIA
FACTORES
PICO DE MASA
GENETICOS
OSEA
CALCIO
FACTORES
FACTORES
MECANICOS
AMBIENTALES
DE CARGA
Figura 2.
Grados de Desarrollo Puberal Masculino
Estadíos de Tanner
Prepuber
1
Aguda
Puntiforme
VOZ
MAMA
PH SUDOR
4.5
4.5
2
3
Intermedia
Pezón
Areola
Saliente ↔ pigmentada
5.5-6
6.6-7
Entradas
Frontales
S. PILOSO Facial
Axilar
Pectoral
VELLO
PUBIANO
GENITALES
Vol. 10 Nº3 Año 2011
5
Grave
Puntiforme
7.5
7.5-8
--- --- --- ----- --- --- --- --- --- ----
0
0
0
0
PENE (cm)
4x3
TESTICULOS
Nº 1-2
(cm)
(orquidómetro)
ESCROTO
4
Barba
Bigote
Afeitada
0
0
--- --- --- ----- --- --- --- --- --- ----
0
0
--- ----
GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4
0
Limitado Esparcido Grueso
Enrulado
Aislado
Lacio
Ginecoide Androide
5x6
6x7
8x9
8x10
9x10
15
3
5
8-10
Nº 3-4
Nº 20
Nº 4
Nº 6
Nº 12-15
25
Amplio
Pliegues Más
velludo
ID:
vello
pliegues
rugoso
Congestión más
escaso
Pigmenamplios
Pigmentados
tados
0
Bozo
Patillas
Facial
11
Revista Argentina de Osteología
Figura 3.
Grados de Desarrollo Puberal Femenino
Estadíos de Tanner
AXILAR
1
0
2
0
S.PILOSO
PUBIANO
GRADO 0
3
0
GRADO 1
Lanugo
Interlabial
pH SUDOR
4.5
4.5-5
MAMAS
Plana
Prepúber
Botón
4
5
-------------------------------->
GRADO 4
GRADO 2
GRADO 3
Grueso
Cubre labios Esparcido
Enrrulado
y asciende
Lacio
Ginecoide
5-6
6-7
7
Pezón,
Botón y
Pezón y
areola y
areola
mama
mama
Tabla 1.
Valores de “Bmi Según Tanner - Mujeres”
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mín.
14
15
16
17
16
25
16
16
19
19.5
18.5
50
17.5
17.5
21
20.5
20
75
20
22
22
23.5
21
Máx.
25
30
25
25
27
50
18
19.5
19
20.5
22
75
19
22
21.5
23
24
Máx.
28
24
25
32
30
Valores de “Bmi Según Tanner - Varones”
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mín.
14
15
15
17
17
25
16.5
18
17.5
19
20.5
Tabla 2.
Correlacion Entre Valores de Imc y Estadios de Tanner
Mujeres
Varones
Tanner I
17.5
18
Tanner II
17.5
19.5
Tanner III
21
19
Tanner IV
20.5
20.5
Tanner V
20
22
12
Revista Argentina de Osteología
Tabla 3.
Valores de “L2-l4 Según Tanner - Mujeres”
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mín.
0.648
0.623
0.836
0.960
0.971
25
0.722
0.854
0.998
1.090
1.087
50
0.795
0.975
1.070
1.184
1.115
75
0.889
1.024
1.111
1.243
1.239
Máx.
1.103
1.101
1.249
1.453
1.364
50
0.743
0.895
0.946
1.075
1.166
75
0.819
1.010
1.007
1.159
1.254
Máx.
1.052
1.104
1.291
1.321
1.369
75
0.963
1.032
1.101
1.160
1.134
Máx.
1.097
1.101
1.193
1.274
1.252
75
0.946
1.071
1.062
1.180
1.231
Máx.
1.071
1.161
1.192
1.226
1.391
Tabla 4.
Valores de “L2-l4 Según Tanner - Varones”
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mín.
0.569
0.687
0.742
0.775
0.937
25
0.665
0.872
0.897
0.947
1.055
Tabla 5.
Valores de “Bmd Total Segun Tanner - Mujeres”
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mín.
0.792
0.852
0.910
0.927
1.020
25
0.866
0.930
1.006
1.187
1.059
50
0.893
0.981
1.060
1.133
1.078
Tabla 6.
Valores de “Bmd Total Segun Tanner - Varones”
Perc/Tanner
I
II
III
IV
V
Mín.
0.809
0.869
0.894
0.982
1.028
Vol. 10 Nº3 Año 2011
25
0.888
0.935
0.978
1.054
1.132
50
0.913
1.000
1.022
1.137
1.200
13
Revista Argentina de Osteología
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Vol. 10 Nº3 Año 2011
15
Artículo de Consenso
ENFERMEDAD ÓSEA ASOCIADA A DIABETES MELLITUS Y ENFERMEDAD RENAL.
Coordinadoras:
Rosa María Scuteri 1, Luciana González Paganti ²
1) Médica Nefróloga de Staff del Servicio de Nefrología del Hospital Alemán de la Ciudad de Buenos Aires.
2) Médica Nefróloga de Staff del Servicio de Nefrología del Hospital Militar Central. Coordinadora médica de Fresenius Medical
Care, Centro Pilar
Integrantes:
Gustavo Laham 3, Elisa Del Valle 4, Marta Pascale
5
3) Médico Nefrólogo de Staff del Servicio de Nefrología del Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC).
Coordinador médico de la unidad de diálisis de Cemic Saavedra.
4) Médica Nefróloga de Staff del Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM). Médica coordinadora en el área de metabolismo
óseo y mineral de Fresenius Medical Care, Argentina.
5) Médica Nefróloga del Hospital General de Agudos Dr. Dalmacio Vélez Sarsfield. Médica de Planta del Servicio de Hemodiálisis y
Diálisis peritoneal, Hemodiálisis Modelo.
Introducción
Los pacientes con enfermedad renal crónica
(ERC) desarrollan varias complicaciones
que están asociadas con la nefropatía de
base; las enfermedades sistémicas, como la
diabetes mellitus (DM), que involucran al
riñón; el tratamiento que reciben y también
por estado “urémico” per se.
Las complicaciones osteoarticulares han
sido algunas de las de mayor preocupación porque producen una importante
morbi-mortalidad y se asocian a dolor
crónico, deformidades óseas, aumento de
la incidencia de fracturas, retardo del
crecimiento en niños, calcificaciones vasculares, valvulares, en tejidos blandos y
órganos internos.
Ésta complicación contribuye a la alta
prevalencia y tiene un rol importante, en la
morbimortalidad cardiovascular de los
pacientes en diálisis (Wang YMA 2003, Scuteri RM 1993).
Las complicaciones óseas y extraóseas del
paciente con ERC, desde la estructuración
del grupo internacional que confeccionó las
guías KDIGO (Moe S 2009) reciben el
nombre de “enfermedad ósea metabólica
(EOM) asociada a ERC” (anteriormente
llamada osteodistrofia renal” (ODF)).
Se la define como el desorden sistémico del
metabolismo mineral debido a la ERC que
se manifiesta por una o varias de las
siguientes anomalías:
1-Anormalidades del calcio, el fósforo, la
PTH o la vitamina D.
2-Un amplio espectro de enfermedades
óseas: la osteítis fibrosa y la enfermedad
mixta (ambas formas de hiperparatiroidismo secundario (HPT2), osteomalacia, enfermedad ósea adinámica, anormalidades del
cartílago de crecimiento, las enfermedades
óseas post trasplante.
Nota: Trabajo publicado con autorización del los Editores.
TRABAJO ORIGINAL PUBLICADO EN LA REVISTA NEFROLOGIA ARGENTINA. Volumen 8 – Suplemento 1 – Año 2010 - Páginas 142-154.
Actualización parcial realizada por la Dra Rosa Maria Scuteri en Noviembre de 2011.
16
Revista Argentina de Osteología
3-Presencia de calcificaciones vasculares o
de otros tejidos blandos.
La enfermedad ósea asociada a la ERC se
clasifica en base a los hallazgos de la biopsia ósea con histomorfometría y marcada
con tetraciclinas, para este ítem anatomopatológico ha quedado restringido el
nombre de osteodistrofia renal (Goodman
WG 2001, Moe S 2009).
El paciente recibe las tetraciclinas por vía
oral en dos secuencias y luego se mide la
distancia en µm2/ mm2 área de tejido /día
de separación entre las mismas a nivel
microscópico; esta tasa de remodelado
óseo o turnover (medida por los parámetros de mineralización, volumen y tiempo)
permite clasificar a la enfermedad ósea
como de alto o de bajo remodelado, según
esta sea mayor o menor que los valores
establecidos como normales.
Se realizan además cortes teñidos para
descartar y cuantificar depósitos de aluminio y hierro, en este caso se mide el porcentaje del osteoide cubierto por cada uno o
ambos (son los más frecuentemente buscados, pero no los únicos).
De los estudios así efectuados surgen las
siguientes posibilidades de ODF:

Hueso normal.
 Osteítis fibrosa o enfermedad ósea
de alto recambio o remodelado óseo.*
 Osteomalacia (exceso de osteoide no
mineralizado).
Enfermedad ósea de bajo recambio o
bajo remodelado óseo o Enfermedad ósea
adinámica: asociada a metales o no.

 Enfermedad ósea mixta u osteítis
fibrosa mixta* (conjunción de la segunda y
tercera mencionadas en esta lista).
*Suele coincidir con la forma clínica que
llamamos hiperparatiroidismo secundario
moderado a severo y cuya PTHi es habitualmente mayor de 500 pg/ml.
Vol. 10 Nº3 Año 2011
Otra complicación osteoarticular que
suelen presentar estos pacientes es la
osteo-artropatía dialítica asociada con la
amiloidosis por depósito de β2 microglobulina.
En las últimas décadas se han producido
considerables progresos para entender que
varios factores están involucrados en la
patogenia de los diferentes subtipos de
enfermedad ósea que presentan los pacientes con ERC.
También nuevas drogas se han desarrollado
para la prevención y el tratamiento.
Las alteraciones del metabolismo mineral y
del tejido óseo, lo son desde el punto de
vista metabólico, funcional y estructural.
Generalmente llegan a su máxima expresión en los pacientes en diálisis de mantenimiento.
Se sabe que los disturbios metabólicos que
conducen a las lesiones óseas comienzan
tempranamente en el curso de la ERC.
Hay una amplia posibilidad de intervenciones preventivas y aún de tratamientos
durante el período inicial de la ERC y
durante el manejo conservador de la enfermedad renal (período pre-dialítico) (Heaf J
2001, Pei Y 1995, Rodriguez M 2001).
La ERC ya establecida está asociada a
disturbios metabólicos mayores, uno de los
más importantes es el hiperparatiroidismo
secundario: es decir el aumento de PTH
circulante. Esto se debe a que por la reducción de la síntesis renal de 1-25 (OH)2colecalciferol (1-25 CC) o calcitriol, ocurre
una disminución de la absorción intestinal
de calcio, consiguiente hipocalcemia y estímulo para la síntesis y secreción de PTH,
siendo éste al parecer, el primer evento que
conduce al HPT2, toda vez que ocurre
pérdida nefronal y de la microvasculatura
adyacente.
La enfermedad ósea asociada a hiperparatiroidismo secundario, en estos pacientes
aparece tempranamente en su evolución. Es
así que cuando el clearence de creatinina
(CCreat) cae por debajo de 80 ml/min, aparece el descenso de 1-25 CC, por el déficit
de la 1 α hidroxilasa, que se produce en la
corteza renal.
El hiperparatiroidismo inicial se pone en
evidencia cuando el Ccreat está entre 50 y
70 ml/min.
17
Revista Argentina de Osteología
Fisiopatología
Como mencionamos, el primer evento que
conduce a la EOM-ERC es la disminución
de la producción renal de 1-25 CC
(Rodriguez M 2001).
Este déficit de vitamina D disminuye la
absorción intestinal de calcio y el calcio
iónico extracelular.
El calcio iónico del fluido extracelular
regula la secreción de PTH, ya que las células paratiroideas son sensibles a pequeños
cambios, lo cual conduce en segundos al
aumento de la secreción de PTH; luego de
horas o días se estimula la síntesis, y finalmente en semanas a meses, se estimula la
proliferación celular. Todo esto se explica
porque las células paratiroideas tienen un
receptor/sensor sensible al calcio (CaSR) que
reconoce cationes bivalentes, trivalentes y
polivalentes a nivel extracelular. La regulación del receptor/sensor del calcio estaría
determinada por la 1-25 CC y el fósforo. Es
así que la hipocalcemia que sobreviene se
compensa con la salida de calcio óseo que se
produce por la reabsorción ósea inducida por
el aumento de la PTH. En esta etapa los
pacientes mantienen el calcio sanguíneo
normal a expensas del aumento progresivo
de la PTH que aumenta la destrucción de la
hidroxiapatita ósea vía la reabsorción
osteoclástica liberando calcio y fósforo a la
circulación. La hipocalcemia detectada en el
laboratorio, es tardía porque el aumento
constante de la PTH hace el esqueleto provea
calcio suficiente por aumento de la actividad
osteoclástica (hipótesis del trade-off).
La hiperfosfatemia, por pérdida de nefrones
funcionantes y por el aumento de PTH,
también es una manifestación tardía.
Esto se explica porque el progresivo aumento
de la PTH que estimula la fosfaturia a nivel
renal compensando el defecto de excreción
por pérdida de nefrones y por el aumento de
la fosfatonina FGF23, altamente fosfatúrica,
hasta que el clearence cae a 30 o 40 ml/min.
Esto se cumple siempre que la ingesta de
fosfatos esté controlada por la dieta (600-800
mg/24 hs). La acidosis metabólica es un
factor adicional que estimula a los osteoclastos y la reabsorción ósea con lo cual empeora
el hiperparatiroidismo secundario. El 1-25
CC inhibe la producción de PTH al actuar
sobre el receptor de calcitriol de las células
18
paratiroideas, y desencadena una serie de
eventos a nivel nuclear que conducen a la
inhibición a nivel del ARN mensajero de la
pre-pro-PTH. Finalmente el círculo anterior
de déficit de vitamina D, hiperfosfatemia e
hipocalcemia conducen a la proliferación
policlonal o hiperplasia difusa de las glándulas paratiroides. Con el tiempo se agregan otros eventos que conducen a la formación de zonas nodulares y/o mono o multiclonales, lo que es característico de las
formas severas y autónomas de hiperparatiroidismo secundario (Rodriguez M 2001,
Goodman WG 2001). A nivel celular estas
zonas tienen una marcada disminución del
número de receptores a la 1-25 CC y de la
expresión del receptor/sensor de calcio; lo
cual hace que estas regiones se vuelvan
“insensibles” a la inhibición por calcitriol o
calcio dentro de los valores normales.
El aumento progresivo de fósforo empeora
la hipocalcemia y disminuye los niveles
plasmáticos de 1-25 CC por reducir la actividad renal de la 1α hidroxilasa. Estudios
recientes demostraron que también estimula la síntesis del ARN mensajero de la PTH
(actuando a nivel post transcripcional) independientemente de los cambios de calcio y
de vitamina D. Adicionalmente aumenta en
forma directa la proliferación celular de las
glándulas paratiroideas. Otro factor que
contribuye a la hiperplasia paratiroidea es
la hipocalcemia. El déficit de 25 OH vitamina D también tiene un rol importante en la
patogenia de la enfermedad ósea, el aumento de PTH y la morbimortalidad cardiovascular (Baz-Hercht M, 2010). Así, estudios
de London (London GM, 2007) y Levin
(Levin N, 2006) en pacientes en HD y
población con diferentes FG estimado por
formulas respectivamente, mostraron que
aproximadamente el 40 % de los pacientes
no en diálisis y hasta cerca del 80% de
pacientes en HD, tienen valores de 25 OH
vitamina D menores de 30 ng/ml y en todos
los niveles de FG entre 10 y 20% tienen
menos de 15 ng/ml. Los datos disponibles
indican que las alteraciones óseas presentes
en la DM1 son en general un “defecto anabólico” más que un efecto catabólico. La
insulina es un agente anabólico para la
formación ósea (Thrailkill KM, 2005).
Revista Argentina de Osteología
La inhibición de la formación ósea en estos
pacientes tiene además de la insulinopenia
otros contribuyentes (también frecuentemente hallados en la DM2) tales como el
aumento de la adiposidad de la médula, la
hiperlipidemia, la reducción de la señal de
insulina, la hiperglucemia, la inflamación y
el estrés oxidativo (que inhibe la diferenciación osteoblástica y induce lesión y
apoptosis de los mismos), las alteraciones
de la adipocina y otros factores endócrinos,
el aumento de la muerte celular y otras
anomalías del metabolismo, son jugadores que “juegan” diferentes roles en las
complicaciones óseas de estos pacientes
(McCabe LR, 2007 y Hamana Y, 2009).
Tal es la complejidad de los elementos
mencionados anteriormente, que en estudios celulares experimentales “in vitro” de
osteoclastogénesis inducida por RANKL,
los niveles elevados de glucosa y los
AGES, pueden actuar para prevenir la
excesiva pérdida ósea mediada por la función de los osteoclastos en algunos casos
de DM. Estos hallazgos podrían modificar
el remodelado óseo por la disminución de
la diferenciación y la función de los
osteoclastos (Wittrant Y, 2008).
Tabla 1.
Factores que contribuyen a la EOM-ERC
Factor
Hiperparatiroidismo secundario
Deficiencia de 1,25(OH)2D3
Hiperfosfatemia
Hipocalcemia
Trastornos de la glándula paratiroides
Alteraciones cromosómicas: mono y
multiclonalidad
Deficiencia del receptor de
1,25(OH)2D3
Déficit del receptor/sensor del calcio
Intoxicación por metales
Aluminio
Hierro
Cadmio, estroncio, plomo, etc.
Deficiencia de 1,25(OH)2D3
Factores locales -citoquinas
Interleuquina 1
Factor de necrosis tumoral
Interleuquina 6
Interleuquina 4
Interleuquina 11
Prostaglandina E2
Endotelina
Factor de relajación derivado del
endotelio
OPG/OPGL* y RANKL
Vol. 10 Nº3 Año 2011
Rol
Contribuyen a la osteitis fibrosa/
enfermedad mixta, ambas de alto
remodelado óseo.
Trastornos de la mineralización
(osteomalacia)
Factores adicionales de la osteitis fibrosa
Inducen reabsorción ósea osteoclástica
Factores potenciales en la enfermedad
ósea adinámica
Regula el turnover óseo inducido por PTH
19
Revista Argentina de Osteología
Productos retenidos
Fosfato
Hidrogeniones: acidosis metabólica
β2microglobulina
PTHrp (fragmentos C terminal)
Factores de crecimiento
Deficiencia de proteína osteogénica I,
IGF I y II
Disfunción gonadal urémica
*Sistema Osteoprotegerina / Ligando de la
Osteoprotegerina
La incidencia de la enfermedad ósea en los
pacientes con diabetes ha sido variable en
distintas series (Andress DL 1987, Pei Y
1993). Hay bastante acuerdo sobre una
mayor incidencia de osteoporosis en la
DM1 (disminución de los factores de crecimiento insulino símil) y se discute en el
caso de la DM2, donde varias de las revisiones están afectadas por la variable simultánea del sobrepeso y la hiperinsulinemia.
La población de pacientes con diabetes que
evoluciona a la ERC, representa en nuestro
país entre el 27 y 30 % de los pacientes que
ingresan a diálisis.
Los pacientes con diabetes e ERC tienen, en
general, menor incidencia de hiperparatiroidismo secundario (HPT) severo que el resto
de la población de pacientes con ERC
(Cundy TF 1990, Vicenti F 1981).
Entre las causas conocidas para esa menor
secreción de PTH está la hiperglucemia
misma y la hipoinsulinemia, ambas comprobadas in vitro.
Los productos avanzados de glicación
(PGA) también se pueden acumular en las
glándulas paratiroideas, disminuir la producción de PTH (Yamamoto T 2001, Schinzel R 2001) y además tienen un rol importante en la patogénesis de las complicaciones vasculares aceleradas de la DM y la ERC
(Wallin R 2001, Varguese K 2001).
Los PGA activan monocitos/macrófagos que
liberan citokinas y factores de crecimiento,
20
Tiene efectos directos en la proliferación
de células paratiroideas, la secreción de
PTH y la inhibición de la síntesis de
1,25(OH)2D3,, además de causar
hipocalcemia
Estimula la reabsorción ósea
Osteoartropatía amiloidea
Activa el receptor de PTH 1
Contribuye a la enfermedad ósea
adinámica
Contribuye a la osteopenia
caumentan el stress oxidativo, la inflamación, la matriz extracelular y la proliferación celular, pero respecto del hueso, disminuyen la actividad osteoblástica (Schinzel R
2001).
Estudios en ratas diabéticas con ERC mostraron que la diabetes no afecta el desarrollo de HPT secundario a corto plazo, pero a
iguales elevaciones de PTH, el pobre control de la DM produce una disminución de
la superficie de los osteoblastos y la tasa de
formación ósea.
La enfermedad ósea de bajo recambio
parece ser, en este modelo, una consecuencia directa del estado insulinopénico, más
que el resultado de una disminución de los
niveles de PTH ya que pudo ser prevenida
con la administración de insulina y la normalización de la glucemia (Jara A 1995,
Hough S 1981).
En paciente con DM y ERC pre-diálisis, los
niveles de glucemia correlacionan inversamente con los niveles de PTH (Pabico RC 1983).
Los pacientes con ERC presentan además
resistencia a la acción de PTH que podría
estar vinculada a la uremia misma o la
disminución
de
los
receptores
de
PTH/PTHrp en el osteoblasto.
Podría haber además asociada una enfermedad microvascular ósea, producto de la
misma diabetes mellitus (Mielke CH 2001).
Al haber una disminución de los niveles de
factores de crecimiento insulino-simil: IGF
I, IGF II, se afecta su rol anabólico, parácrino y endócrino sobre el hueso con lo cual
disminuye la deposición de matriz ósea,
Revista Argentina de Osteología
el reclutamiento de los osteoblastos y
aumenta la degradación del colágeno.
El complejo de citoquinas formado por el
sistema de la osteoprotegerina/ligando de la
osteoprotegerina está implicado en la
osteoclastogénesis y a través de esto se
relaciona con la regulación del turnover
óseo inducido por PTH, las calcificaciones
vasculares y la osteoporosis, tanto en sujetos normales como en pacientes con ERC.
Los pacientes con enfermedad ósea adinámica y PTHi menor o igual a 300 pg/ml
tienen niveles de osteoprotegerina menores
que aquellos con hiperparatiroidismo
secundario o enfermedad ósea mixta (Coen
G 2002, Hass M 2002, Moe SM 2002).
El suero de pacientes con diabetes poco
controlados (HbA1C 9%) inhibe el crecimiento de osteoblastos humanos en cultivos, mientras valores normales (4.2%) no lo
hacen (Goodman WG 1984).
El déficit de 25 OH vitamina D y de 1-25
(OH)2 vitamina D son factores adicionales
e importantes a considerar y ser tratados,
en ésta afección ósea (Andress DL, 2008).
Resumiendo: los pacientes con diabetes
parecen tener un “Hipoparatiroidismo relativo” respecto a los no diabéticos, debido a
múltiples causas, entre ellas el pobre control glucémico, los productos avanzados de
glicación, el estado insulinopénico y a factores que directamente inhiben el remodelado
óseo, por afección de los osteoblastos y disminución de la tasa formación ósea (Holgado R
2000, Levin ME 1976, Mori H 1984).
Esta situación de menor nivel y/o actividad
de PTH se refleja en la mayor incidencia de
enfermedad ósea adinámica pre-diálisis y
durante el período dialítico (Pabico RC
1983, Mori H 1984, Hearcz G 1993).
La enfermedad ósea adinámica o de bajo
remodelado, se describe como un trastorno
de la formación y mineralización de la
matriz ósea sin modificación del volumen y
espesor del osteoide.
Se evidencia por la histomorfometría ósea
donde en la evaluación estática se observa
ausencia de fibrosis (típica del hiperparatiroidismo secundario) y disminución de la
celularidad, tanto de osteoblastos como de
osteoclastos.
Vol. 10 Nº3 Año 2011
En la histomorfometría dinámica (doble
marcación con tetraciclinas) se observa
disminución de la velocidad de aposición
mineral.
Los pacientes con enfermedad ósea adinámica presentan en el laboratorio niveles
normales
o apenas elevados de PTH
(considerar el límite superior normal para
cada método analítico bioquímico) (Heaf J
2001).
No obstante algunos pacientes con DM y
ERC pueden presentar PTHi
(ensayos
radioinmunométricos (IRMA) de primera
generación, tipo Nichols, M.R. de hasta 400
pg/ml, 5 a 6 veces el valor máximo normal
(Lepage R 1998).
Hoy se sabe que la PTHi (“intacta”)
sobrestima el valor de PTH “real” tanto en
sujetos con función renal normal como
con ERC, debido a que detecta fragmentos
inactivos circulantes de PTH (PTH 7-84)
(John MR 1999).
EL ensayo radioinmunométrico, como la
PTH Whole, detecta sólo la PTH 1-84, o
sea la realmente activa y sus valores son 40
a 50% menores respecto de la PTHi.
Los valores de PTHi generalmente predicen
el tipo de enfermedad ósea renal en pacientes no tratados o que reciben bajas dosis de
vitamina D por vía oral.
En los pacientes tratados con dosis altas
intermitentes de vitamina D o calcio ocurre
una disrupción de la relación entre los niveles de PTH y el remodelado óseo, debido a
la inhibición de la función de los osteoblastos, entonces la PTHi sobreestima el real
turnover óseo (Goodman WG 2003).
En estos casos los valores de fosfatasa alcalina total y ósea relativamente bajos o normales, son útiles para identificar la enfermedad ósea adinámica aún con PTHi tan
altas como 500 pg/ml o más (Couttenye
MM 1996, Negri AL 2001).
Los marcadores de formación: fosfatasa
alcalina, fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina, etc. y los de resorción ósea como la
TRAP (fosfatasa ácida tartratoresistente),
piridinolina y deoxipiridinolina (en suero y
no en orina) también son bajos, normales o
levemente aumentados, ya que ambos procesos están frenados (Schmidt-Gayk HE
2001).
21
Revista Argentina de Osteología
La forma de identificar a estos pacientes
con enfermedad ósea adinámica inicialmente es a través del laboratorio, porque tienen
los niveles de PTHi inadecuadamente bajos
para el bajo clearence o filtrado glomerular
calculado por fórmulas, así como tienen
niveles bajos de fosfatasa alcalina ósea
(Negri AL 2001). Los antecedentes clínicos,
como la no ingesta de antiácidos y ausencia
de ferropenia pueden ayudar a descartar en
parte la enfermedad ósea adinámica por
intoxicación alumínica y/ o déficit de hierro
que lleva a una mayor absorción del aluminio.
La fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina ósea
y osteocalcina suelen ser normales o estar
apenas elevadas, y la calcemia puede ser
normal o elevada.
Los niveles de fosfatemia son variables y
dependen en forma significativa de la ingesta de fósforo proveniente de los alimentos.
No es infrecuente encontrar en pacientes
con diabetes desnutridos con hipofosfatemia relativa o absoluta para el grado de ERC
(Lorenzo V 2001, Mitch WE 1991).
Los síntomas y signos clínicos de las EOMERC son los dolores óseos, las fracturas y
aplastamientos vertebrales, calcificaciones
metastásicas extraóseas: vasculares, valvulares y en tejidos blandos, todos los cuáles
son inespecíficos, es decir, el diagnóstico
depende de la sospecha y los marcadores de
laboratorio clásicos o los parámetros óseos
establecidos cuando se realice una biopsia
ósea con estudio histomorfométrico dinámico y de detección de metales.
En un estudio sistemático reciente de los
cambios del metabolismo mineral en
pacientes con ERC estadio 3 a 5 (no en
diálisis), un grupo español (Lorenzo Sellares V y Torregrosa V, 2008) mostró que los
estudios radiológicos son de baja utilidad
diagnóstica porque los cambios bioquímicos preceden en largo tiempo a esos cambios (téngase presente que si son de utilidad
frente a la aparición de nuevas manifestaciones clínicas y/o para evaluar la presencia
de calcificaciones vasculares o aplastamientos vertebrales silentes o artropatías agudas
o crónicas).
En el mismo trabajo, lo autores concluyen
que la densitometría ósea (DMO) por
DEXA, usualmente de columna vertebral y
cuello femoral, puede proveer información
22
de contenido mineral pero no de la patología ósea subyacente que da origen a esta
osteoporosis secundaria (alto o bajo remodelado sumado o no a osteoporosis primaria) y que por lo tanto, su valor predictivo
del riesgo de fractura, no ha sido establecido ni demostrado en estos pacientes con
enfermedad renal.
Este hecho podría deberse, entre otras
causas, al efecto sumatorio de “densidad” de
las calcificaciones vasculares o de los tejidos
blandos circundantes y porque los estudios
por DEXA no pueden discriminar la procedencia de contenido mineral, que si pueden,
los estudios de contenido mineral óseo por
tomografía cuantitativa vertebral (QCT).
La ISCD (International Society of Clinical
Desintometry) ha sugerido que en osteoporosis secundaria a ERC, la DMO que podría
aportar información del “contenido mineral” más real, seria la DMO de radio distal.
Un estudio de DMO con más de 6600
pacientes varones y mujeres, mayores de 55
años con DM2 e intolerancia a la glucosa,
encontró en ambas situaciones un aumento
de la DMO en fémur y columna vertebral,
pero los sujetos con intolerancia a la glucosa tenían un riesgo de fractura disminuida
en tanto que los DM2 tenían un riesgo
aumentado de fracturas no vertebrales y lo
asociaron a las otras complicaciones crónicas de la DM (de Liefde II y col, 2005).
Otro estudio de cohortes que incluyó prospectivamente 583 pacientes con DM2 y
1081 controles con una edad promedio de
70 años que vivían en instituciones de Austria y fueron seguidos por 2 años, encontraron que los bajos niveles de PTH y los altos
niveles de glucemia independientemente
contribuyeron al bajo remodelado óseo en
estos pacientes. Aun con alto contenido
mineral óseo y bajo remodelado, el riesgo
de fractura de cadera y otras fracturas no
vertebrales es comparable con el de mujeres
sin DM (Dobnig H y col, 2006).
El alto riego de fracturas en los pacientes
con DM estaría asociado al deterioro de la
calidad ósea, entendida como histoarquitectura, resistencia y elasticidad (por el
pobre control metabólico, el aumento de
glucemia crónica) más que a la reducción de
la masa ósea, entendida como cantidad de
mineral depositado.
Revista Argentina de Osteología
Por este motivo tanto los pacientes con
DM1 como DM2 con baja masa ósea o
normal, o aún “aumentada”, tienen mayor
riesgo de sufrir fracturas (Yamaguchi T,
2010 Khazai NB, 2009). Este riesgo de fracturas se ve aumentado por la neuropatía,
los trastornos visuales, los eventos de hipoglucemia, el déficit de vitamina D, la enfermedad renal, el tratamiento con tiazolidinedionas, etc, etc, (Khazai NB, 2009 ).
La biopsia ósea sigue siendo la única forma
de confirmación de la enfermedad ósea
adinámica. Sin embargo su realización no
es una práctica sistemática y queda reservada a criterios clínicos específicos y de laboratorio (por ejemplo valores discordantes de
marcadores y PTHi no concluyentes o
ambiguos) que la justifiquen y / o al pretrasplante o pre paratiroidectomia.
El control adecuado del paciente con DM y
ERC en cualquier estadio, implica el seguimiento periódico conjunto por el diabetólogo y el nefrólogo, de los niveles de PTHi
(al menos cada 6 meses, según la SAN y
cada 3 o 6 meses, según otras recomendaciones
internacionales como la KDIGO), a fin controlar que se encuentre dentro de los niveles sugeridos según el estadio de la ERC, ya
sea por el uso de vitamina D o compuestos
de calcio (ya sea medicación oral o baño de
diálisis) o exceso de magnesio, que también
frena la síntesis de PTH por la glándula
paratiroidea (Coen G 2001), o por el depósito de metales o déficit de 25 y/o de 1-25
(OH)2 Vitamina D. Los niveles de calcemia
y fosfatemia es conveniente monitorearlos
con cada control de laboratorio que el
paciente realice y deben mantenerse en
rangos normales (Ver Tabla 2), al igual que
el bicarbonato venoso con cada determinación del ionograma (el valor normal suele
ser 2 mEq/l superior a los valores de bicarbonato medido en sangre arterial) y se
acepta que se deben corregir cuando son
menores de 22 o 23 mEq/l. No solo por su
efecto deletéreo sobre la salud ósea, sino
también por el efecto altamente negativo
sobre el estado nutricional y los síntomas
de ERC, tales como nauseas y vómitos o
pituitas matinales (Mitch WE 1991).
Nota: Calcemia en mg/dl = Ca mMol/l X 4. Ejemplo: 2.4 mMol/l X 4 = 9.6 mg/dl Fosfatemia
en mg/dl = P mMol/l // 0.323). Ejemplo: 1.5 mMol/l // 0.323= 4,6 mg/dl
DIABETES MELLITUS ASOCIADA A ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO Y
MINERAL y VICEVERSA. ROL DE LA VITAMINA D Y LA PTH EN EL SÍNDROME
METABÓLICO Y LA DIABETES MELLITUS
En la última década una serie de trabajos
han puesto foco en el desarrollo de DM,
síndrome metabólico (SM) y obesidad mórbida y su asociación con el déficit de vitamina D y/o el exceso de PTH.
Se ha encontrado una asociación inversa de
los niveles de 25 OH vitamina D (25 OHD)
con el síndrome metabólico, independientemente de los potenciales confusores,
ingesta de Ca++ y PTH y una asociación
positiva de los niveles de PTH con el SM en
los hombres mayores en una cohorte de
adultos de Estados Unidos (Reis JP , 2008) y
en Europa, un estudio poblacional, crossseccional de más de 3300 hombres de 40
a 79 años, mostró una relación inversa
entre los niveles de 25 OHD y el SM, el fue
Vol. 10 Nº3 Año 2011
también independientes de los confusores y
los autores sugieren que la insulino resistencia explicaría parcialmente este hecho
(Lee DM, 2009)
La prevalencia de déficit de Vitamina D y de
hiperparatiroidismo secundario es alta en
pacientes con obesidad mórbida.
Bajos niveles de Vitamina D y magnesio
(Mg) están asociados con un aumento del
riesgo de padecer síndrome metabólico y
recientemente la PTH también.
La hipoMg crónica está relacionada con el
aumento del riesgo de insulino resistencia,
DM2, intolerancia a la glucosa, disfunción
endotelial, alteraciones del metabolismo
lipídico, inflamación, estrés oxidativo,
hipertensión arterial, stroke, aterosclerosis,
23
Revista Argentina de Osteología
trastornos cognitivos, fatiga crónica y
muerte cardiovascular (Bargallo M, 2009).
La PTH es un predictor independiente de SM
en obesos mórbidos (Hjelmesaeth J, 2009).
La PTH es una “toxina” que produce un
aumento del calcio intracelular y ha sido
demostrado que causa aumento de la fragilidad osmótica de los eritrocitos, disfunción
miocárdica e hipertrofia cardiaca, neuropatía periférica, intolerancia a la glucosa,
aumento de la secreción de aldosterona,
disminución de los niveles séricos de
testosterona, aumento de los niveles circulantes de prolactina, anormalidades del
sistema inmune, alteración del metabolismo de los lípidos (Rodriguez M, 2009).
La hiperinsulinemia estuvo asociada significativamente a los niveles de PTH en el estudio NHANES realizado entre 2003 y 2006
publicado por Zhao G y col (Zhao G 2009).
En ese estudio también se concluyó que las
bajas concentraciones de 25 OH Vitamina
D estaban asociadas a con los marcadores
de insulino resistencia.
La proteína relacionada con la PTH (PTHrp)
es postulada como candidata entre los péptidos insulinotropicos y tiene una fuerte
relación positiva con la glucosa. Se la
encontró aumentada en paciente con DM2
respecto de una cohorte sana en un estudio
donde se midió conjuntamente con la insulina y el péptido C en ayunas (Legakis I y
Mantouridis T, 2009).
La suplementación de vitamina D en la
infancia tiene un efecto protector por su
efecto modulador sobre el sistema inmune
y protege del desarrollo de DM1 en sujetos
susceptibles que sufren un insulto temprano de causa ambiental (The EURODIAB
Substudy 2, 1999). La suplementación de
vitamina D en la infancia temprana y durante el embarazo también están asociados a
disminución del riesgo de DM1 o DM2 relacionada con autoanticuerpos en niños
incluidos en estudios observacionales y en
algunos estudios de efecto dosis-respuesta
(Harris SS, 2005 , Zipitis CS, 2008). Su uso
durante el embarazo tiene el efecto de
disminuir el desarrollo de autoanticuerpos
en contra de la decarboxilasa del acido
glutámico o contra antígenos de los islotes
tipo 2 en el primer año post parto pero no
luego de 2,5 años (Brekke HK, 2007).
24
En el 2007 un metaanálisis de estudios observacionales y estudios clínicos en adultos,
Pittas AG y col (Pittas AG 2007), concluyeron que el déficit de vitamina D y calcio
podrían tener un influencia negativa sobre la
glucemia, la prevalencia de DM2 y SM, en la
población con alto riego (por ejemplo en
aquellos con intolerancia a la glucosa), mientras que la suplementación de ambos
nutrientes podrían ser beneficiosos para optimizar el metabolismo de la glucosa.
Resumiendo: el hueso está involucrado en
el desarrollo de la sensibilidad a la insulina,
similarmente el tejido adiposo ejerce una
importante influencia en la masa ósea, su
desarrollo y mantenimiento. Esta red relaciona la osteoporosis a la obesidad y la DM
y por lo tanto los fármacos utilizados en su
tratamiento influencian el metabolismo
óseo (Paula FJ, 2010). Esto ha llevado a
decir recientemente a algunos autores, que
“el hueso es el target para el tratamiento de
la DM2” (Lecka-Czerniuk B, 2009).
Este hecho es de la mayor importancia, ya
que puede modificar en forma negativa o
neutra o aún beneficiosa, la posibilidad
éstos factores comórbidos y de efecto negativo sobre la calidad de vida y la supervivencia, como son la osteoporosis y las fracturas óseas.
Tratamiento de la Eom-erc
Los principales objetivos del tratamiento
son (Coen G 2001, Ritz E 2001, Hörl WH
2002, Locatelli F 2002, Moe S 2009):
a. Mantenimiento de niveles normales de
calcio, fósforo sérico y producto fosfocálcico entre 45 y 55 (ver Tabla 2).
b. Control adecuado del hiperparatiroidismo secundario estimado por PTHi (o Whole
PTH cuando esté disponible para uso clínico generalizado).
c. Evitar la exposición a agentes tóxicos
como el aluminio o el hierro en exceso,
entre otros.
Revista Argentina de Osteología
d. Evitar las calcificaciones extraesqueléticas
(controlando estrictamente a, b y c, radioló
radiológicamente y/o ecocardiograficamente su
aparición y progresión) con sus manifestaciones
locales o sistémicas: subcutáneas, articulares,
cardiovasculares, pulmonares, etc. (Scuteri RM
1993).
e. Evitar la supresión excesiva (por vitamina D,
calcio y / o metales) del remodelado ósea a fin de
minimizar el riesgo de enfermedad ósea adinámica.
f. Suplementar vitamina D2 o D3 para mantener
los niveles plasmáticos de 25 OH Vit D
mayores a 30 ng/ml.
Manejo del Calcio.
La calcemia sugerida, en pacientes con ERC
(Enfermedad Renal Crónica) estadio 3-5D
debe estar dentro de valores séricos normales (2D) (Moe S 2009). En pacientes con
ERC estadio 5D (diálisis), se sugiere una
concentración de calcio en el dializado entre
1.25 y 1.50 mmol/L (2.5 y 3 mEq/L) (2D).
Para mantenerla se utilizarán lo compuestos de calcio, como el carbonato o acetato
de calcio, alejado de las comidas, aportando
hasta 1.5 gramos de calcio elemento por
día. Cada comprimido de carbonato de
calcio de 1250 mg, aporta 500 mg de calcio
elemento. El acetato de calcio de 500 mg
aporta 127 mg de calcio elemento.
Recordar que los valores de la calcemia
reflejan el calcio unido fundamentalmente a
la albúmina, a diferencia del calcio iónico.
Para ajustar la calcemia según niveles de
albuminemia y cuando sean menores a 4
gr/dl (frecuentemente encontrado en
pacientes con diabetes y ERC), se utilizará
la fórmula que ajuste por cada gramo de
descenso de albúmina, la calcemia aumentará en 0,8 mg/dl. Por ejemplo, un paciente
con 3 gr/dl de albúmina y una calcemia de
8,9 mg/dl, en realidad tendría 9,7 mg/dl y
estaría en los rangos sugeridos por el consenso de metabolismo óseo mineral, grupo
de MOM, Sociedad Argentina de Nefrología
2009 (www.san.org) y no para normas
DOQI (8,4- 9,5 mg/dl) ( Moe S 2009).
Vol. 10 Nº3 Año 2011
Manejo del Fosforo
En pacientes con ERC estadio 3-5 se sugiere
mantener valores de fósforo sérico dentro
límites normales (2C). En pacientes en estadio 5D (diálisis) se sugiere que los valores
de fósforo sérico elevados se disminuyan al
rango normal (2C), puesto que elevados
niveles séricos de éste, se asocian con un
aumento del riesgo de eventos cardiovasculares o mortalidad por todas las causas
(Moe S 2009).
El consenso de metabolismo óseo mineral
(MOM), de la Sociedad Argentina de Nefrología sugiere valores de fósforo séricos
hasta 5 mg/dl.
Para lograr estos objetivos será necesario
ajustar el contenido de fósforo de la dieta
para conseguir un aporte de fósforo de
entre 600 y 800 mg/día; como éste es difícil
de alcanzar y sostener en el tiempo, habitualmente se requerirá el uso de quelantes
del fósforo que disminuyan la absorción
intestinal, formando complejos insolubles
en la luz intestinal para su eliminación por
esta vía (Locatelli F 2002, Hergesell O 2002,
Mesa P 1998).
Cuando el paciente se encuentra en hemodiálisis (HD) y / o diálisis peritoneal (DP)
hay que recordar que la “dosis de diálisis
y/o eficiencia dialítica” es un factor muy
importante en el manejo de la hiperfosfatemia.
Se sabe que la intensificación del proceso
dialítico, es decir una dosis de diálisis
óptima, de alta eficiencia y/o con mayor
número de sesiones semanales (en el caso
de la HD), lleva a un mejor control de la
hiperfosfatemia.
Esto es debido a que el equilibrio del fósforo entre los diferentes compartimientos
corporales es un proceso lento, que puede
mejorarse con diálisis más frecuentes, más
que con un aumento del tiempo de diálisis,
del flujo sanguíneo o del clearence del dializador (Scuteri RM 2000, Mucsi I 1998).
Los estudios de cinética del fósforo demostraron que las 3 primeras horas de la sesión
son las que remueven la mayor parte del
fósforo disponible de ser dializado.
Entre los quelantes disponibles se encuentran:
25
Revista Argentina de Osteología
1)
Quelantes con aluminio: hidróxido, sucralfato, utilizados sólo por períodos
cortos, menor a 4 semanas, tiempo que
sugieren las normas DOQI y el consenso de
metabolismo óseo-mineral, grupo de
MOM, Sociedad Argentina de Nefrología, y
cuando no se puedan usar compuestos conteniendo calcio, ya que presentan un riesgo
severo de toxicidad. Los problemas más
frecuentes asociados al uso crónico de quelantes con aluminio, son la osteomalacia,
anemia microcítica y alteraciones del sistema nervioso central, por lo que el uso de
este tipo de quelante debe limitarse. El uso
en forma crónica en pacientes con ERC
estadios 3-5D debe evitarse, así como también el uso de agua contaminada con aluminio, con el fin de prevenir la intoxicación
por aluminio (5C) (Moe S 2009). El consenso de la Sociedad Argentina de Nefrología
sugiere una dosis diaria máxima de 1
gramo.
2)
Quelantes que contienen calcio:
carbonato y acetato de calcio; estos no sólo
quelan el fosfato a nivel intestinal, sino que
cuando son utilizados lejos de las comidas
constituyen la forma de aportar calcio sin
quelar el fosfato.
Recordar que el citrato de calcio debe ser
evitado ya que aumenta la absorción intestinal de aluminio en pacientes con ERC.
El acetato de calcio es más efectivo que el
carbonato, como quelante, pero su tolerabilidad digestiva es menor, lo que disminuye la adherencia al tratamiento (Hutchison
A 2009). El riesgo más importante de los
compuestos cálcicos es la hipercalcemia,
especialmente si se asocian con calcitriol,
con el consiguiente riesgo de calcificaciones
extraóseas (vasculares y valvulares). Motivo
por el cual se sugiere restringir la dosis de
estos quelantes en pacientes con calcificaciones arteriales (2C), y/o enfermedad ósea
adinámica (2C) y/o si los niveles de PTH
son persistentemente bajos (2C) (Moe S
2009). Por otra parte la hipercalcemia
inhibe a la PTH pudiendo producir enfermedad ósea adinámica o empeorando aún
más esta condición frecuente en pacientes
con DM y/o ancianos o que hayan recibido
un trasplante previo o corticoides, por esa u
otras causas.
26
3)
Quelantes con magnesio: el carbonato de magnesio puede utilizarse como
alternativa a los quelantes cálcicos, pero
son menos efectivos. Pueden producir
aumento de la
magnesemia y diarrea
(Hutchison A 2009). Estudios retrospectivos sugieren que el magnesio puede prevenir las calcificaciones vasculares en pacientes en diálisis, aunque esto es motivo de
controversia y no ha sido evaluado en estudios prospectivos. Por otra parte podría
reducir el riesgo de arritmias en estos
pacientes, pero esta hipótesis no ha sido
confirmada (Hutchison A 2009). A corto
plazo el carbonato de magnesio parece ser
efectivo como quelante, pero más estudios
se necesitan para evaluar los efectos a largo
plazo sobre las calcificaciones vasculares,
el hueso y la mortalidad.
4)
Quelantes no cálcicos: Carbonato
de Lantano (CL), es un catión trivalente,
con alta afinidad por el fosfato. Quelante
del fósforo que no contiene calcio ni aluminio, pero sí una “tierra rara o metaloide”. Es
mínimamente absorbido en el tracto gastrointestinal (< 0.0013%), no se excreta por
riñón sino por vía biliar, a diferencia del
aluminio, cuya excreción es por vía renal, lo
cual se asocia a un aumento del riesgo de
toxicidad en pacientes con ERC. Sin embargo estudios experimentales en ratas urémicas y no urémicas demostraron la acumulación de carbonato de lantano en distintos
tejidos como riñón, hueso e hígado, lo cual
se incrementó con el tiempo de tratamiento. Los efectos del carbonato de lantano a
largo plazo en pacientes con ERC necesitan
ser evaluados (Slatopolsky EZ 2005). Un
estudio realizado en pacientes en diálisis
tratados durante 6 años con carbonato de
lantano, demostró que es un quelante
eficaz y seguro (Hutchison A 2009). No
obstante más estudios clínicos en pacientes
con ERC se necesitan para evaluar los eventos adversos a largo plazo sobre la función
hepática, el hueso y el efecto sobre la
morbi-mortalidad de los pacientes en diálisis y pre-diálisis.
5)
Quelantes no cálcicos no metálicos
no absorbibles: sevelamer. Es un polímero,
quelante intestinal de fosfato que no contiene
Revista Argentina de Osteología
aluminio ni calcio, por lo que tiene la ventaja
de no producir hipercalcemia ni aportar
aluminio (Slatopolsky EZ 1999, Bleyer AJ
1999) siendo una alternativa segura y eficaz a
los quelantes que contienen calcio. Asimismo sevelamer disminuye los niveles de colesterol total y de colesterol LDL, por su unión a
ácidos biliares, que no pueden ser reabsorbidos, lo que proporciona beneficios adicionales (Chertow GM 1999).
Actualmente se encuentran dos formulaciones de Sevelamer, Clorhidrato de Sevelamer
(éste está siendo retirado del mercado local y
mundial) y Carbonato de Sevelamer.
La estructura polimérica es la misma en
ambos, con la diferencia de una modificación
en la composición de la sal, donde un carbonato reemplaza al cloro para formar la sal.
Trabajos recientes demuestran que el Carbonato de Sevelamer es equivalente al clorhidrato, en cuanto la reducción de los niveles
séricos de fósforo en pacientes en diálisis, así
como sus efectos sobre el colesterol total y
LDL. El carbonato tiene el beneficio de liberar el carbonato como sal/buffer, mejorando
los niveles séricos de bicarbonato y disminuyendo la acidosis metabólica, frecuente en
estos pacientes sobre todo en los estadios
pre-diálisis, 4 y 5. Los efectos adversos de
ambos fármacos son principalmente gastrointestinales, siendo más frecuentes con el
clorhidrato (Delmez J 2007). Varios trabajos
demostraron que sevelamer, al no aportar ni
metales ni calcio, disminuye la progresión de
las calcificaciones arteriales respecto de otros
quelantes del fósforo cálcicos (Chertow GM
2002). Posteriormente el estudio RIND,
demostró los mismo que el trabajo de Chertow, donde se evaluaron pacientes que
iniciaban diálisis en el momento de ingresar
al estudio, a diferencia del Treat to Goal en el
cual los pacientes ya estaban en diálisis en el
momento del estudio. Sevelamer se asoció
no solo con una menor progresión de la calcificación vascular sino también con una
disminución significativa del colesterol LDL
(Block GA 2005). En otro estudio, Suki WN
et al, evaluó el impacto de sevelamer y quelantes cálcicos sobre la morbilidad y mortalidad en pacientes en diálisis. Este estudio
DCOR no se encontró una diferencia significativa entre los pacientes tratados con sevelamer y con quelantes cálcicos en cuanto a la
Vol. 10 Nº3 Año 2011
mortalidad global (p=0,40), sin embargo al
efectuarse los análisis según edad, se
encontró una diferencia significativa en la
mortalidad global en los pacientes de 65 o
más
años. Ninguna otra característica
(raza, sexo, diabetes, causa de ERC y
tiempo en diálisis) tuvo impacto significativo sobre la mortalidad. Los pacientes con
65 años o más, tratados con sevelamer y
mejor aún si lo hacen por más de 2 años,
tuvieron una tasa de mortalidad global
menor comparada con los que recibían quelantes cálcicos (p=0.02). También se observó una menor tasa de hospitalización,
medida
como
el
número
de
hospitalizaciones/años-paciente y como en
el número de días que los pacientes pasaron
hospitalizados, siendo éste efecto más
importante en los pacientes de edad más
avanzada (Suki WN 2007).
Además, disminuiría la progresión de las
calcificaciones aórticas y coronarias y
preservaría el contenido mineral óseo en la
columna vertebral en pacientes en HD,
respecto de los pacientes que utilizaron
quelantes cálcicos, en quienes sí se observó
un descenso de la DMO (Raggi P 2005).
Uso de la Vitamina D y sus Análogos
No se conocen los valores óptimos de PTH
en pacientes con ERC estadios 3-5 sin diálisis. Sin embargo se sugiere mantener los
valores de PTH intacta (PTHi) por debajo
del límite superior. Ante la presencia de
valores superiores al normal, evaluar la
existencia de hiperfosfatemia, hipocalcemia
o deficiencia de 25 OH vitamina D (2C).
Corregido esto, si los valores de PTHi
demuestran un incremento progresivo o se
mantienen persistentemente por encima de
los valores normales del ensayo bioquímico
utilizado, se sugiere el tratamiento con
calcitriol o análogos de la vitamina D (2C)
(Moe S 2009).
En pacientes con ERC estadio 5D, se sugiere
mantener los valores de PTHi en un rango
de aproximadamente 2 a 9 veces los valores
normales superiores del ensayo bioquímico
utilizado (es decir entre 130 y aproximadamente 500, para el ensayo más frecuentemente utilizado en nuestro país) (2C).
27
Revista Argentina de Osteología
Se sugiere también, que en pacientes con
elevación o incremento progresivo de los
valores de PTHi, se debe utilizar calcitriol,
análogos de la vitamina D o calcimiméticos
(si el paciente está en diálisis), o una combinación de calcimiméticos y calcitriol o análogos de la vitamina D, para disminuir los
niveles elevados de PTHi (2B) (Moe S 2009).
La droga utilizada inicialmente para el
tratamiento de la elevación de la PTHi,
dependerá de los valores de calcio y fósforo, los cuales deben estar dentro de parámetros normales (sin grado de evidencia).
La indicación para el uso de calcitriol y sus
derivados aparece cuando la PTHi aumenta
persistentemente por encima del rango
normal para el nivel de ERC y siempre que
el calcio y fósforo sérico se encuentren dentro
de los valores detallados anteriormente.
El déficit de 25 (OH) colecalciferol (D3)
suele encontrarse muy frecuentemente en
pacientes con ERC tanto en período dialítico como pre-dialítico, y esto contribuye al
hiperparatiroidismo secundario (Ishimura E
1999) además de otras complicaciones propias del déficit, por el efecto pleotrópico de
la vitamina D a nivel muscular, cardiovascular, sobre los islotes pancreáticos, la
inmunidad, etc . Se sugiere en pacientes con
ERC 3-5D, los niveles de 25 (OH) Vitamina
D sean medidos y repetir dichas determinaciones de acuerdo a los niveles basales o las
intervenciones terapéuticas. La deficiencia
(< 15 ng/ml) o insuficiencia (15 – 30 ng/ml)
de vitamina D debe ser corregida, utilizando estrategias terapéuticas similares a las
aceptadas para la población general (2C)
(Moe S 2009).
La dosis diaria de Vitamina D puede estimarse entre 800 y 2000 UI, la misma puede
utilizarse como D2 (ergocalciferol) o D3
(colecalciferol). Algunos investigadores
sostienen que la D2 es 1/3 de potente
respecto de la D3. Actualmente ambos
están disponibles en nuestro país y se
pueden administrar en dosis total mensual,
por ejemplo 30000 UI por mes como recomiendan las guías de la Sociedad Española
de Nefrología o 50000 UI como recomienda
el Dr Slatopolsky en el capítulo de enfermedad ósea relacionada con la enfermedad
renal crónica en The Kidney – Editores
Brenner and Rector.
28
Esta dos dosis deben ser ajustadas en
función de las mediciones posteriores para
mantener un valor mayor de 30 ng/ml.
Recordar que los niveles de Vitamina D
dependen de la edad (menor síntesis en la
piel a medida que se envejece), la exposición solar, la estación del año, la latitud geográfica, el tipo de piel, la alimentación, etc.
Fue demostrado que la deficiencia de la Vitamina D altera la síntesis y secreción de insulina tanto en humanos como en animales.
La deficiencia de Vitamina D puede predisponer a intolerancia a la glucosa alterando
la secreción de insulina (Palomer X 2008).
La reposición de Vitamina D mejora la
glucemia y la secreción de insulina en
pacientes DM2 cuando se restablece la
hipovitaminosis D, lo que sugiere su rol en
la patogénesis de la DM2 (Borissova AM
2003).
La presencia de receptores para la Vitamina
D (VDR) y de la proteína ligadora de Vitamina D (DBP) en el tejido pancreático y la
relación entre alguna variación alélica en
los genes de la VDR y DBP con la tolerancia
a la glucosa y la secreción de insulina, tiene
fuerte soporte en esta hipótesis (Borissova
AM 2003).
El tratamiento de la hipovitaminosis D
mejora e incluso previene, la DM2 mejorando la función de las células β y la tolerancia
a la glucosa (Tai K 2008).
Esta revisión se enfoca en el rol de la Vitamina D como un factor genético y ambiental en la DM2.
La Vitamina D aumenta su número de
receptores intestinales (los upregula) y con
ello la absorción de calcio y fósforo intestinal proveniente de la ingesta y también la
absorción de calcio en el riñón, elevando
estos iones en plasma y manteniendo una
homeostasis en la remodelación ósea.
Solo un 30% de la Vitamina D proviene de
la dieta, el resto de sus requerimientos
están cubiertos por la conversión fotoquímica del 7-dehidrocolesterol. La vitamina D
debe hidroxilarse dos veces para producir la
forma biológicamente activa (1-25OH vitamina D u hormona D), la primera sucede en
el hígado y la segunda en el riñón. Su déficit
puede causar raquitismo en los niños y
osteomalacia en los adultos.
Estos efectos se ven también en pacientes
Revista Argentina de Osteología
con DM2 que presentan anormalidades
minerales que pueden producir osteopenia.
Existe una amplia evidencia que sugiere el rol
de la Vitamina D en la secreción de insulina,
ésta incluye la presencia de VDR en células β
de los islotes del páncreas y DBP en páncreas
(Palomer X 2008).
Se ha demostrado que la Vitamina D es esencial para la liberación de insulina en respuesta a la glucosa y en el mantenimiento de la
normal tolerancia a la glucosa (Borissova AM
2003). Ante un déficit de Vitamina D existe
intolerancia a la glucosa, con disminución de
la respuesta a la insulina exógena. En humanos, el aporte de Vitamina D estimula la
secreción de insulina en respuesta a la glucosa
oral en pacientes diabéticos y no diabéticos.
Existe evidencia de que esta vitamina influye
en las células beta para la secreción de insulina mediante un aumento del Ca++ intracelular.
Un tratamiento prolongado con Vitamina D
corrige la osteomalacia y mejora la tolerancia
a la glucosa cuando existe hipovitaminosis
(Borissova AM 2003).
Pero la administración de Vitamina D sin
hipovitaminosis, aumenta la glucosa en
pacientes con DM, por lo que no se ve un
efecto beneficioso en la tolerancia a la glucosa en estos sujetos.
En pacientes obesos se ha demostrado que
frecuentemente existe hipovitaminosis D y
se asocia al Síndrome metabólico, así esta
alteración puede aumentar la PTH y el hiperparatiroidismo secundario resultante, puede
producir o empeorar aún más la intolerancia
a la glucosa y la insulino resistencia (Csabe
2007).
La vitamina D también produce down regulation de la producción de sustancias inflamatorias, hecho que se traduce en una disminución del estado inflamatorio, medido
PCR, en pacientes con DM2.
La DBP funciona como un transportador
proteico de vitamina D en la circulación, una
alteración en la misma produce hipovitaminosis y su variación genética se asocia con
DM (Borissova AM 2003).
Los pacientes que presentan
nefropatía
diabética y proteinuria, debido a la pérdida
del transportador de vitamina D pueden
tener un factor adicional que empeora aún
más el déficit de vitamina D.
Es necesario tener en cuenta que el déficit de
Vol. 10 Nº3 Año 2011
25 OHCC se torna importante y mantiene
el hiperparatiroidismo secundario cuando
se utilizan compuestos como el 1αOHCC,
debido a que sólo el calcitriol (1-25
DiOHCC) sería parcialmente útil en los
pacientes con déficit asociado de 25 OHCC.
Tener en cuenta que 0,25 mcg de calcitriol
(1-25 (OH)2 D3) son equivalentes a 1 mcg
de 1 α D3 y que no son intercambiables,
por ser diferentes moléculas y porque este
último sólo será útil si la 25 OH vitamina D
es y se mantiene normal, ya que es su
sustrato para producir 1-25 (OH)2 CC a
nivel hepático (y por supuesto, siempre que
el paciente no presente una hepatopatía
concomitante).
Recordar que la vitamina D aumenta la
absorción
intestinal
de
calcio
(hipercalcemia), fósforo (hiperfosfatemia) y
aluminio, y disminuye el número de receptores disponibles de PTH en el osteoblasto,
con lo cual el dosaje de los niveles de calcemia y fosfatemia se deberán realizar al
menos mensualmente.
Los nuevos análogos de vitamina D son
19-nor-1,25-dihidroxivitaminaD2
(paricalcitol) y 1-alfa Hidroxivitamina D2
(doxercalciferol). Pueden utilizarse por vía
oral o intravenosa (cuando el paciente se
encuentra en hemodiálisis) y a diferencia
del calcitriol tienen menor efecto sobre la
concentración sérica de calcio y fósforo (Li
Yan Chun 2009). El doxercalciferol es activado por la enzima CYP 27 en el hígado,
dando lugar a 1 α 25 hidroxivitamina D2
(metabolito principal) y 1 α 24 hidroxivitamina D2 (metabolito menor). La activación
de este no requiere la participación del
tejido renal. La vida media de eliminación
es de 32 a 37 horas, y no es removido de la
sangre durante la hemodiálisis. De todos
ellos los actualmente disponibles en Argentina son el paricalcitol, vía oral, cápsulas de
2mcg y endovenoso, ampollas de 5mcg, y el
doxercalciferol, vía oral, cápsulas de 2,5
mcg. Para pacientes con ERC en estadios 3,
4 y 5 y en diálisis, la dosis inicial de ambos
compuestos dependerá de los valores de
PTHi basal. El tratamiento con vitamina
D y análogos de la vitamina D muestra
múltiples efectos beneficiosos en pacientes con ERC con o sin diálisis, aumentando la sobrevida.
29
Revista Argentina de Osteología
De acuerdo a los últimos trabajos, los beneficios sobre la mortalidad serían mayores
con los nuevos análogos de la vitamina D
(paricalcitol o doxercalciferol) cuando se
compara con calcitriol (Alborzi P 2008).
Teng et al, analizó retrospectivamente
durante 2 años la mortalidad en una cohorte de pacientes en hemodiálisis en EEUU,
quienes recibieron o no calcitriol o análogos
de la vitamina D y encontró que el grupo de
pacientes que recibió tratamiento tuvo una
sobrevida 20% mayor de quienes no recibieron dicho tratamiento (Li Yan Chun 2009).
Numerosos factores podrían estar involucrados en la diferencia de mortalidad entre
el calcitriol y análogos de la vitamina D,
uno de ellos podría estar relacionado con la
mayor tendencia a hipercalcemia, del
primero, lo que favorece las calcificaciones
vasculares, con el consiguiente incremento
en la mortalidad. Asimismo el impacto de
los análogos de la vitamina D sobre la calcificación vascular, la ateroesclerosis y la
inflamación, independiente de los efectos
sobre el calcio, el fósforo y la PTH, podrían
contribuir a las diferencias observadas en la
mortalidad. Por otra parte las diferencias en
la toxicidad celular reportadas con calcitriol
y paricalcitol en estudios animales, podrían
también contribuir a estas diferencias
(Tentori F 2006). Los efectos beneficiosos
del tratamiento con vitamina D y sus análogos, incluyen efectos hemodinámicos y no
hemodinámicos, estos últimos incluyen la
regulación de la proliferación celular, apoptosis, angiogénesis, efectos antitrombóticos,
antiaterogénicos, fibrinolíticos y antiinflamatorios. En un estudio doble ciego, randomizado y controlado, Alborzi et al, estudió el
efecto del paricalcitol sobre la albuminuria y
la inflamación en pacientes con ERC. En esta
breve (un mes) exposición a paricalcitol los
resultados encontrados en este estudio
fueron los siguientes: no hubo una mejoría
significativa en la función endotelial; efecto
antiinflamatorio y reducción de la albuminuria fue de un 50%. Estos cambios no son
atribuibles a modificaciones en la TA, en el
FG, ni en las concentraciones de PTH. Los
efectos antiinflamatorios y antialbuminúricos del paricalcitol, parecen estar mediados
por mecanismos no hemodinámicos e independientes de los efectos sobre el metabolismo mineral.
30
Así mismo estos efectos protegerían cardiovascularmente a los pacientes portadores de
ERC (Alborzi P 2008). Diferentes estudios
demuestran el efecto nefroprotector de los
análogos de la vitamina D, principalmente
en la nefropatía diabética (ND). Los principales mediadores de la injuria renal y de
progresión de la ERC en la nefropatía diabética son el sistema renina angiotensina
(SRA) y el factor de transcripción Kappa B
(NF-kB). (Li Yan Chun 2009).
Estudios in vitro demuestran que la exposición a altos niveles de glucosa, aumentan la
producción de renina, de angiotensina II
(ATII) y del NF-kB, lo cual provoca injuria
renal por diferentes vías (incremento de la
permeabilidad glomerular, daño en los
podocitos, inducción de stress oxidativo,
promueve la síntesis de factores pro inflamatorios y profibróticos, y proliferación de
la matriz extracelular), produciendo proteinuria, glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial (Zhang Y 2009). Tanto el calcitriol, como los análogos de la vitamina D,
suprimen la transcripción del gen de renina
(actuando sobre el AMPc) y suprimen la
activación del NF-kB. Estas drogas han
demostrado reducir la progresión de la
glomeruloesclerosis, la fibrosis tubulointersticial y la proteinuria en ND, efectos
independientes de los valores de PTHi. (Li
Yan Chun. 2009, Zhang Y, 2009, Zhang Z
2008). En otro reciente estudio, Zhang et
al, indujo en ratas nefropatía diabética. Las
trató con losartán y paricalcitol solos o
combinados. Encontró que el tratamiento
combinado produjo efectos sinérgicos
mejor que el tratamiento solo con losartán
o paricalcitol. Aunque el tratamiento con
losartán o paricalcitol, disminuyó moderadamente la injuria renal, la combinación de
ambos fármacos previno completamente la
albuminuria, restauró la estructura de la
barrera de filtración glomerular, disminuyó
la glomeruloesclerosis, y bloqueó el infiltrado de macrófagos. Esto se acompañó de
supresión de las proteínas de la matriz
extracelular y de citoquinas pro fibróticas y
pro inflamatorias como TGF-B (factor de
crecimiento transformante b), MCP-1
(proteína quimiotáctica de monocitos 1),
CTGF (factor de crecimiento del tejido
conectivo) y VEGF (factor de crecimiento
del endotelio vascular).
Revista Argentina de Osteología
Las bases moleculares del efecto sinérgico
entre ambas drogas, es el bloqueo del SRA.
Similar efecto es visto por Zhang en un
estudio recientemente publicado con losartán solo o combinado con doxercalciferol
en modelos experimentales en ratas (Zhang
Y 2009). El tratamiento combinado con
losartán y doxercalciferol, previno la albuminuria, la pérdida de podocitos, y restauró
la barrera de filtración glomerular, y fue
más efectivo que el losartán o doxercalciferol solos. Este trabajo mostró en este
modelo experimental, que las bases moleculares para el efecto sinérgico del tratamiento combinado, es la supresión del SRA
intrarrenal, el cual es el principal mediador
de la injuria renal en la diabetes. También
se pudo demostrar que doxercalciferol
bloquea la expresión de angiotensinógeno
inducida por la hiperglucemia.
La combinación de doxercalciferol y ARAII
produce efectos sinérgicos en la prevención
de la injuria renal en modelos experimentales. Este estudio permitió la evaluación de
los efectos de esta pro droga durante un
periodo de seguimiento de 20 semanas de
tratamiento, versus estudios previos de
menor duración (10 semanas) y concluyó
que a largo plazo, doxercalciferol y losartán, solos o combinados atenuaron la injuria renal de la diabetes.
Calcimiméticos y Drogas Calcimiméticas:
Debido a que la terapéutica utilizada en el
tratamiento del Hiperparatiroidismo secundario no ha sido muy exitosa en cuanto al
cumplimiento de las normas DOQI,
KDIGO, etc., en alcanzar valores de Ca, Pi y
PTH, el descubrimiento de un nuevo receptor de membrana, que es capaz de censar
mínimos
cambios
de
calcemia,
receptor/sensor de calcio (CaSR), pude ser
promisorio y por eso el estudio de la función y la modulación de su actividad, son
de suma importancia clínica y para el
desarrollo de nuevos fármacos (Messa P
2006). Los CaSR no solo se encuentran en
las células paratiroideas sino también en
células intestinales, osteoblastos y células
de diferentes segmentos del nefrón.
Vol. 10 Nº3 Año 2011
Una estimulación prolongada o corta de los
mismos es capaz de inducir una reducción
en la síntesis de PTH y de la proliferación
de las células paratiroideas.
Un gran número de cationes orgánicos e
inorgánicos pueden interactuar con los
CaSR realizando los mismos efectos del
calcio (calcimiméticos tipo I) pero tienen su
limitación en la práctica clínica debido a la
toxicidad (Straub SG 2000).
Por eso una segunda clase de sustancias fue
producida
(NPS-R467-S467-R568-S568AM607 o cinacalcet) para el uso clínico, son
los calcimiméticos tipo II que inducen en
su interacción con los CaSR cambios conformacionales aumentando su afinidad por
el calcio (Messa P 2006, Ureña P 2005). De
ellos sólo el cinacalcet ha sido estudiado
ampliamente y aprobado por la FDA para su
uso en hiperparatiroidismo secundario
(HPT2) de pacientes con ERC en diálisis.
El uso de calcimiméticos ha demostrado
que son efectivos en el descenso de los
niveles de PTH circulante previniendo el
desarrollo de HPT2, suprimiendo la proliferación celular paratiroidea y revirtiendo la
osteítis fibrosa en modelos animales.
El cinacalcet ha sido es el más utilizado en
los estudios realizados por su perfil farmacocinético y su seguridad (Messa P 2006).
Estudios probaron su eficacia en hiperparatiroidismo primario y secundario con el
descenso de PTH >=30% en el 50% de los
pacientes y donde se vio también, el
descenso del producto P-Ca en un 15%.
Dentro de los efectos adversos tener en
cuenta, están los episodios de hipocalcemia
(incluyendo la posibilidad de convulsiones) y
los síntomas gastrointestinales. No hay experiencia aún a largo plazo con su utilización.
Trabajos iniciales, estudiando la acción del
calcimimético R467, desechado para su uso
clínico en HPT2, habían mostrado que el
mismo potenciaba la secreción de insulina
en las células B del páncreas por medio de la
activación de canales inespecíficos.
El R467 estimula los CaRS aumentando el
efecto sobre la liberación de insulina por los
islotes pancreáticos, sólo ante la presencia de
glucosa (Straub SG 2000). Se podría, en un
futuro pensar en su utilización en el tratamiento de la DM2 sin causar hipoglucemia,
pero esto sólo es una hipótesis actualmente.
31
Revista Argentina de Osteología
Tabla 2.
Resumen de los valores sugeridos en las Guías KDIGO de calcemia, fosfatemia
y PTHi según el estadio de la ERC
Estadio
ERC
Calcio (mg/dl)
Fósforo (mg/dl)
PTH
3 (5930ml/min)
Valores normales
(dosar cada 6-12
meses)
Valores normales
(dosar cada 6-12
meses)
15 - 65
4 (29-15
ml/min)
Valores normales
(dosar cada 3-6
meses)
Valores normales
(dosar cada 3-6
meses)
15 -65
5 sin
diálisis(<
15ml/min)
Valores normales
(dosar cada 1-3
meses)
Valores normales
(dosar cada 1-3
meses)
15 -65
5 Diálisis
<15ml/min
Valores normales
(dosar
mensualmente)
Valores normales
(dosar
mensualmente)
2 a 9 veces valor
normal (dosar
cada 3-6 meses)
(pg/ml)
Metabolismo Mineral Oseo Post Trasplante Renal.
Cuando los pacientes con insuficiencia
renal crónica terminal (IRCT) reciben un
trasplante tanto renal como renopancreático, se corrigen la mayoría de las
anomalías del metabolismo óseo y mineral
que se desarrollaron durante la etapa dialítica. Si bien después del trasplante se corrigen la hiperfosfatemia, la calcemia, la capacidad de síntesis de calcitriol y la respuesta
del hueso y los túbulos renales a la hormona paratiroidea (PTH), se observan un buen
número de complicaciones
óseometabólicas. Es frecuente la persistencia del
hiperparatiroidismo (HPT), como también
la aparición de nuevas alteraciones secundarias a la inmunosupresión (esteroides y
32
anticalcineurinicos), persistencia de diferentes grados de insuficiencia renal, acidosis metabólica y uso de diuréticos de asa
(Torres A 2003).
Por lo tanto después de un trasplante
pueden aparecer los siguientes problemas
(Torres A 2002):
1) Hipercalcemia por HPT persistente;
2) Hipofosfatemia;
3) Pérdida de masa ósea y fracturas;
4) Necrosis ósea avascular;
5) Síndrome óseo doloroso.
Revista Argentina de Osteología
1) Hipercalcemia:
La hipercalcemia (calcio sérico mayor a 10.5
mg/dl) es una alteración frecuente. En general es consecuencia de la persistencia del
HPT secundario. Los niveles elevados de
PTH mantienen la reabsorción ósea y promueven el aumento de la síntesis de 1-25
HO CC renal, y llevan a un aumento de la
absorción de Ca y P a nivel intestinal. Otra
causa podría ser la reabsorción de calcificaciones ectópicas de tejidos blandos. Aproximadamente un 50 % de los pacientes
pueden desarrollar hipercalcemia en los
primeros 3 meses post-trasplante, de carácter transitoria y sin daño para el injerto. Un
5 % puede cursar con hipercalcemia prolongada (después del año del Tx) que puede
producir disfunción del injerto, nefrocalcinosis, pancreatitis y calcificaciones vasculares. Estos pacientes deben ser paratiroidectomizados (Torres A 2002).
2) Hipofosfatemia:
Aproximadamente un 90 % de los pacientes
trasplantados presenta hipofosfatemia en
los primeros meses post-trasplante. Las
causas pueden ser: disfunción tubular, PTH
persistentemente elevada, efecto de drogas
inmunosupresoras, diuréticos (Olgaard
1980). Actualmente se cree que es producida también por niveles elevados de factores
humorales fosfatúricos llamados fosfatonina como la FGF23, que son capaces de de
provocar hipofasfatemia a través de una
reducción de la reabsorción de renal de P y
de la supresión de la transformación de la
25 HO vitamina D en calcitriol a través de la
inhibición de la 1-alfa-hidroxilasa renal
(Rosembaum RW 1981, Levi M 2001, Green J
2001).
La hipofosfatemia crónica puede ser un
factor importante en el desarrollo de osteomalacia, por lo cual debe ser tratada tanto
en niños como en adultos, al igual que el
déficit de 25 HO vitamina D y 1,25 HO
vitamina.
3) Pérdida de masa ósea y fracturas:
Diferentes estudios demostraron que existe
una pérdida rápida de masa ósea en los
primeros 6 meses post-trasplante que afecta
principalmente al hueso trabecular.
Vol. 10 Nº3 Año 2011
A nivel de columna lumbar dicha perdida es
de 1.5 % por mes a diferencia de lo que
ocurre en mujeres menopáusicas en donde
la pérdida anual es de 1.7 % por año (Julian
BA 1991). Entre los 6 meses y el año la masa
ósea tiende a estabilizarse e incluso a recuperarse (Almond MK 1994). En estudios a
largo plazo algunos autores han documentado una persistente y progresiva pérdida
de masa ósea del 1.7 % anual, mientras que
otros describen una recuperación parcial
con densidad mineral ósea estable (Torres
2002)2. Estos diferentes hallazgos podrían
deberse a las distintas dosis recibidas de
esteroides y anticalcineurinicos (Grotz WH
1995), asi como la persistencia del HPT2.
Sí sabemos que la gran mayoría de los
pacientes trasplantados a los 5 años tienen
una densitometría ósea (DMO) reducida
con alteraciones de la arquitectura del
hueso trabecular (Grotz WH 1995).
Los factores de riesgo relacionados a una
disminución de la masa ósea son
(Torregrosa V 2006): 1) factores de riesgo
clásicos de la osteoporosis como la edad
avanzada, menopausia, inactividad física,
dieta pobre en Ca, déficit dietético de vitamina D, tabaco y el exceso de alcohol 2)
drogas asociadas a pérdida de masa ósea
como diuréticos de asa y anticoagulantes
(heparina) 3) Factores asociados al Tx como
la enfermedad ósea metabólica asociada a la
ERC previa al Tx, el grado de función renal
post-Tx y el tratamiento inmunosupresor
(esteroides y anticalcineurinicos) 4) Predisposición genética.
Describiremos solamente las condiciones
relacionadas al trasplante renal y reno pancreático y la predisposición genética.
a) Enfermedad ósea metabólica asociada
a la ERC
-Hiperparatiroidismo secundario.
En los primeros tres a seis meses post Tx
ocurre un descenso progresivo de los valores de PTH, sin embargo cerca de un 50 %
de los pacientes persiste con HPT al final
del primer año post Tx.
Los valores de PTH pueden normalizarse en
meses o incluso en años y dependerá de: el
tiempo en diálisis, duración y severidad del
HPT pre Tx, presencia de una hiperplasia
nodular, síntesis inadecuada de calcitriol,
33
Revista Argentina de Osteología
y el uso de drogas como los esteroides que
pueden aumentar la excreción urinaria de
Ca e impedir la absorción de calcio y/o
bloquear la síntesis de calcitriol (Torregrosa
JV, 2006).
Otra condición a tener en cuenta es la
función renal del injerto tras el trasplante,
ya que la mayoría de los pacientes receptores de un trasplante renal tiene un aclaramiento de creatinina menor a los 60 ml/min
(estadio III-V de ERC), lo que condicionara
cierto grado de HPT en conjunción con una
alteración del metabolismo de la vitamina
D (Torregrosa JV, 2006).
La mayoría de los estudios en trasplantados renales concluyen en que la persistencia del HPT2 severo cursa con aumento del
remodelado y disminución de la densidad
mineral ósea, principalmente a nivel de
cabeza de fémur.
En cambio en el HPT2 leve a moderado, el
efecto anabólico de la PTH prevalece, equilibrando el efecto catabólico de los esteroides (Torres A 2003, Torregrosa JV 1995).
Osteomalacia (OM)
La OM podría deberse a uno o varios de los
siguientes factores: hipofosfatemia, déficit
de vitamina D, depósitos de metales
(hierro, aluminio, estroncio, etc.).
La prevalencia de enfermedad ósea asociada al aluminio ha disminuido francamente gracias al empleo de
mejores
tratamientos de agua para hemodiálisis y
la disminución en el uso de quelantes del
P a base de aluminio.
Algunos autores sugieren que en el trasplante renal hay una recuperación total.
Esto estaría fundamentado en que la eliminación de aluminio aumenta en el periodo
inmediato post trasplante y que en meses o
anos, el aluminio depositado en el hueso
desaparece, excepto en pacientes con hipoparatiroidismo por paratiroidectomia total
en quienes la eliminación del aluminio es
más lenta (Monier-Faungere MC 2000).
La OM asociada al déficit de vitamina D,
déficit de 1,25 HO vitamina D, se podría
corregir con la adecuada recuperación de la
función renal, pero el déficit de 25 HO vitamina D, debe ser evaluado y tratado
siguiendo los lineamientos de los pacientes
con ERC (opinión).
34
Enfermedad ósea adinámica
Esta se resuelve después del Tx renal, salvo
en pacientes con un importante hipoparatiroidismo post-quirúrgico. El tratamiento
con altas dosis de esteroides puede condicionar su resolución (Monier-Faungere MC
2000) y hacer que persista un tiempo más
prolongado.
b) Tratamiento Inmunosupresor:
- Esteroides
La incidencia de osteoporosis inducida por
esteroides es aproximadamente del 50 % en
aquellos pacientes que los reciben por más
de 6 meses. Las dosis mayores a 7.5 mg/d se
asocian a una mayor pérdida de masa ósea
y fracturas patológicas. A mayor dosis el
riesgo aumenta de manera exponencial
(Saag KG 2003, Clowes JA 2001).
Es una de las causas más importantes de
pérdida de masa ósea en el post-trasplante.
Dicha pérdida es tanto trabecular como
cortical, aunque el hueso trabecular parece
ser más susceptible (Canalis E 1996).
El riesgo de fractura es mayor en los primeros meses, decreciendo si se suprime las
dosis de esteroides, sin embargo el riesgo
de fractura puede permanecer largo tiempo
(Torregrosa JV 1995).
Existirían dos fases asociadas a la pérdida
de masa ósea producida por esteroides: la
primera se caracteriza por un aumento en la
resorción ósea y la segunda que en general
es la predominante se debe a una disminución de la formación ósea. (King CS 1996)
Los esteroides inhiben la proliferación y
diferenciación de los osteoblastos e inducen apoptosis.
También pueden suprimir la actividad de
los osteoblastos a través de la inhibición de
la síntesis de osteocalcina, colágeno tipo 1,
fibronectina, alterando la transcripción de
genes de las mismas. (Doherty WJ 1995).
Recientemente se ha descripto que los esteroides tienen un efecto negativo sobre el
sistema osteoprotegerina-RANKL, con inhibición de la osteoprotegerina y estimulación de RANKL lo que conlleva a una disminución de la masa ósea. (Vidal NO 1998)
Por último los esteroides producen pérdida
de masa ósea a través de un mecanismo
indirecto que consiste en una disminución de
la absorción intestinal de Ca e hipercalciuria,
Revista Argentina de Osteología
lo que provocaría un HPT que en los
pacientes trasplantados y dificultaría la
normalización de la secreción de PTH
(Clowes JA 2001, Canalis E 1996).
-Anticalcineurínicos (Ciclosporina- Tacrolimus)
El rol de la ciclosporina (CSA) es controvertido. Estudios en ratas han demostrado que
tanto la CSA como el tacrolimus inducen
una enfermedad ósea de alto remodelado,
aunque esto no ha podido ser demostrado
en el hombre, ya que estudios en pacientes
trasplantados y en monoterapia con CSA
en un periodo de 12-18 meses la masa ósea
no sufrió cambios (Torregrosa JV 1995).
Algunos autores han aportado evidencias
indirectas de que la CSA puede incluso
aumentar la actividad osteoblástica y balancear el efecto deletéreo de los esteroides.
(Westeel 2000) Sin embargo esto es tema
de debate ya que otros estudios mostraron
que la CSA induce una supresión de la actividad osteoblástica. (Cueto-Manzano AM
1999) Por lo expuesto se necesitan más
estudios que aclaren el efecto de los anticalcineurínicos en el hombre.
Otros inmunosupresores como los ácidos
Micofenólicos (Micofenolato Mofetil y
Micofenolato sódico y los inhibidores de la
M-Tor (Sirolimus y Everolimus) no parecen
modificar el metabolismo mineral óseo.
(Dissanayake IR 1998).
Fracturas Óseas
En el trasplante se produce una rápida
pérdida de masa ósea que conlleva a una
elevada prevalencia (7-20 %) e incidencia
(3-4 % por año) de fracturas patológicas,
muy superior a la población general de la
misma edad y sexo. (Ramsey-Goldman R
1999, O`Shaughnessy EA 2002). Si comparamos con pacientes hemodializados la tasa
de fracturas en el trasplantado es 3 veces
superior. (Grotz WH 1994).
Las fracturas suelen ocurrir en el post trasplante tardío afectando al hueso trabecular
y preferentemente en tobillos y pies
(O`Shaughnessy EA 2002). Estas fracturas
son más frecuentes en pacientes con DM1.
(Torres A 2002).) Nisbeth y col demostraron que la prevalencia de fracturas entre los
diabéticos fue del 40 % comparado contra
Vol. 10 Nº3 Año 2011
un 11 % % en los no diabéticos (Nisbeth N
1999). Los pacientes portadores de un trasplante doble de riñón y páncreas son los
que presentan una mayor tasa de fracturas
(12 % anual). (Ramsey-Goldman R 1999)
También se sabe que el porcentaje de fracturas es mayor en mujeres post menopáusicas y menor en varones. (RamseyGoldman R 1999)
Un estudio retrospectivo de 1572 pacientes
mostró una prevalencia de fracturas del
19.1 % a los 6.5 años de seguimiento. 8.3 %
fueron fracturas de pies y tobillos, 5.5 %
osteonecrosis, 2.1 % de cadera, 1.8 % de
vértebras y 12.5 % en otras localizaciones.
(O`Shaughnessy EA 2002)
Los factores de riesgo de fracturas en los
pacientes
trasplantados
renales
son
(O`Shaughnessy EA 2002, Patel S 2001):
-Diabetes (tipo 1 y 2)
-Corticoterapia
-Mujeres > 46 años y post-menopáusicas
-Edad > 50 años
-Tiempo en diálisis pre trasplante
-Osteoporosis o fracturas pre trasplante
-Índice de masa corporal bajo
Densitometría ósea y riesgo de fractura
El valor predictivo de la densitometría por
DEXA en población trasplantada es inferior
a la de la población general, por lo que se
están buscando otros métodos diagnósticos
para evaluar la pérdida de la masa ósea
como la resonancia magnética de alta resolución de calcáneo o la tomografía axial
computada cuantitativa de columna lumbar
(QCT).
Las guías KDIGO en pacientes trasplantados
con ERC estadios IV/V sugieren que la DMO
no sea realizada de rutina dado que no predice riesgos de fracturas (2B) (Moe S 2009).
Marcadores óseos y pérdida de masa ósea
La mayoría de los estudios no demostraron
una correlación entre los marcadores
bioquímicos de formación o resorción ósea
con la histomorfometría osea en pacientes
trasplantados renales (Patel S 2001).
Cruz y col (Cruz DN 2001) demostró que
los pacientes con más de 1 año de trasplante
y elevación de los marcadores bioquímicos
35
Revista Argentina de Osteología
de remodelado óseo (osteocalcina y piridolinas en orina) tuvieron mas perdida ósea
durante un año que aquellos con valores
normales. Se necesitan más estudios para
definir la utilidad de estos marcadores en el
contexto de trasplante renal y Reno- Pancreático.
Por lo tanto sólo sugerimos considerar
como útiles en la práctica clínica los de uso
habitual: calcio, fósforo, PTHi, FAL (si es
posible fracción ósea), 25 HO vitamina D,
igual que en pacientes con ERC en estadio
3-5 (opinión).
c) Predisposición genética
En pacientes con una similar situación
pretrasplante y mismo régimen inmunosupresor se observa una amplia variabilidad
individual en la pérdida de masa ósea posttrasplante. Esto sugiere que en esta población existe un condicionante genético a la
pérdida ósea similar a la de la población
general. (Torres A 2003) Un estudio en 71
pacientes demostró que el polimorfismo
del receptor de vitamina D en el extremo
5”-UTR se asoció a los cambios de densidad ósea en el primer año post –Tx. (Torres
A 1996) Los esteroides disminuyen la
absorción intestinal de Ca y es posible que
esta situación se haga más evidente por la
influencia del polimorfismo. Todos los
autores coinciden en que se necesitan estudios adicionales que aclaren el papel del
polimorfismo en la pérdida de masa ósea
post trasplante.
4) Necrosis ósea avascular:
Se debe a necrosis de las trabéculas óseas y
la pérdida de los osteocitos y no está relacionada a infección bacteriana. El cuello del
fémur es el sitio afectado más frecuentemente, pero también se afectan el húmero,
el calcáneo, etc. Los esteroides son los principales agentes responsables, pero la etiología es multifactorial, interviniendo también
la dislipidemia, el sobrepeso, el síndrome
metabólico, el consumo de alcohol y tabaco,
etc. El advenimiento de nuevas drogas
inmunosupresoras llevó a una disminución
en el uso de corticosteroides lo cual hizo
que la incidencia pase de 15 a 5 %. En casos
graves el tratamiento es la artroplastia con
colocación de prótesis en el sitio afectado.
36
5) Síndrome óseo doloroso:
Las principales causas de dolores óseos
agudos son las fracturas o la necrosis ósea
avascular.
También existen otras causas de dolor óseo
como la secundaria a vasoconstricción e
hipertensión intra ósea, en los pacientes
tratados con ciclosporina en altas dosis. El
tratamiento para estos casos es el uso de
bloqueantes cálcicos y el descenso de la
dosis de ciclosporina. También se ha
descripto el síndrome distrófico simpático
reflejo, el cual se acompaña rash cutáneo y
responde a una reducción de ciclosporina o
al uso de calcitonina.
Prevención y tratamiento
Análogos de vitamina D y calcitriol
Los metabolitos de la vitamina D probablemente reducen la pérdida de masa ósea post
trasplante normalizando la absorción de Ca
que es reducida por los esteroides y suprimiendo directa o indirectamente los niveles
séricos de PTH. (Derieux S 2002) Estudios
previos demostraron que el uso de alfacalcidol o calcitriol durante 6 meses preserva en
forma parcial o total la densitometría ósea a
nivel de columna y cadera (DMO) en comparación con grupos control. (De Sevaux
RG 2002) En el estudio de Cueto-Manzano
(Cueto-Manzano AM 2000) 30 pacientes
fueron aleatorizados a recibir calcitriol
(0.25 ug/día) y Ca (0.5 g/d) o placebo. Se
realizaron a nivel basal y al año DMO y
biopsia ósea. En el grupo de calcitriol se
observó una reducción del número de
osteoclastos y una tendencia a la preservación del volumen óseo trabecular. No hubo
diferencias significativas en los cambios en
la DMO al año a nivel de columna, cuello
de fémur y antebrazo.
El riesgo de hipercalcemia ha limitado el
uso sistemático de metabolitos de la vitamina D. Torres y col (Torres A 2004) en otro
estudio comparó calcitriol oral más Ca
elemental vs placebo más Ca elemental en
los 3 primeros meses post-trasplante y
demostró que el grupo calcitriol no sufrió
más episodios de hipercalcemia que el
grupo placebo y por otro lado la pérdida
ósea de cadera se previno completamente.
Revista Argentina de Osteología
Bifosfonatos
El empleo de bifosfonatos ha demostrado
un incremento de la densidad mineral ósea
en los primeros 6 meses a un año posttrasplante. Este efecto se observó principalmente en los sitios del hueso trabecular. Se
debe evitar en los pacientes con enfermedad adinámica previa al trasplante y en
aquellos con aclaramiento de creatinina
menor a 50 ml/min. En las normas K/DOQI
(2003) no existe una recomendación para el
tratamiento de la enfermedad ósea posttrasplante renal. Se propone el uso de vitamina D activa en pacientes con función
renal en estadios 3, 4 y 5, cuando la PTH
esta elevada y el Ca y P controlado. Su uso
en la actualidad se encuentra en discusión
para este grupo de pacientes.
Las KDIGO menciona a los bifosfonatos en
el tratamiento de pacientes con FG estimado mayor a 30ml/min y baja densidad
mineral ósea. En estos pacientes se debe
indicar calcio, vitamina D, calcitriol o α
calcidiol y considerar la utilización de bifosfonatos (2D).
Siendo en este caso recomendada la realización de una punción biopsia ósea para guiar
el tratamiento previo al uso de bifosfonatos
debido a la alta de incidencia de enfermedad ósea adinámica. (Moe S 2009)
Recomendaciones para prevenir la pérdida ósea precoz post-trasplante renal y
tratamiento de la osteoporosis establecida en etapas tardías. (Torres A 2003).
- Mantener niveles óptimos de hormona
paratiroidea intacta (PTHi) según el estadio
de la ERC (ver Tabla 2).
- Utilizar dosis reducidas de esteroides (no
superar los 5 mg/d) en etapa de mantenimiento.
- Tratar la hipofosfatemia con suplementos
de P en las etapas iniciales del Tx. Evitar
reposición de P en etapas tardías en contexto de HPT ya que puede empeorar el
estimulo para la elevación de las cifras de
PTH y empeoramiento del HPT2.
Vol. 10 Nº3 Año 2011
- Todos los pacientes que reciban esteroides
deben ser tratados con aportes de calcio y
dosis bajas de calcitriol, siempre que no
haya hipercalcemia.
- Mantener niveles adecuados de 25 OH
vitamina D . Suplementar si fuera necesario.
- Modificar el estilo de vida: evitar consumo de alcohol y tabaco y hacer ejercicio sin
carga.
- Monitorizar la densidad mineral ósea por
DMO de columna lumbar y del cuello de
fémur en el post-trasplante en la primera
semana o basal, luego repetirla a los 3-6
meses y luego a los 2 años.
- Si hay pérdida ósea rápida en los primeros 3-6 meses post-trasplante usar agente
anti-resortivo adicional como los bifosfonatos, si la función renal estimada (FGe)
por fórmula MDRD es mayor de 30ml/min
o la reposición hormonal en mujeres postmenopáusicas, si no está contraindicada.
Tiazolidinedionas y Riesgo de Fracturas.
Las Tiazolidinedionas (TZD), son ligandos
selectivos de activación de receptores de
proliferación de peroxisomas y se vio que
reducen la densidad de mineralización ósea
aumentando el riesgo de fracturas comparados con otros agentes antidiabéticos.
En un estudio de cohorte se analizaron
20.964 pacientes con DBT y 686 (3,3%)
experimentaron una fractura durante su
seguimiento en 10 meses (Salomon D 2009).
A pesar de no ser significativamente satisfactorio el porcentaje, se vio que los pacientes que fueron tratados con TZD experimentaron una fractura con respecto a los
que utilizaron metformina o sulfonilurea en
su tratamiento. El riesgo ajustado de fractura asociado a TZD fue elevado en relación a
los tratados con metformina para pacientes
diabéticos no insulino requirientes tanto en
hombres como en mujeres.
37
Revista Argentina de Osteología
Algunas preguntas son importantes cuando
uno decide entre los agentes hipoglucemiantes:
El riesgo de fractura,
significativo ?
¿es clínicamente
El riesgo, ¿es similar entre Rosiglitazona y
otra glitazona ?
El riesgo, ¿está restringido a un subgrupo
de pacientes específico ?
con tioglitazona, rosiglitazona o pioglitazona durante un año.
También relacionaron las fracturas con
otras drogas anti-diabéticas como sulfonilureas y metformina. Hallaron que se producían mayor cantidad de fracturas con
rosiglitazona.
También se produjeron otros efectos
adversos con las glitazonas, como cardiovasculares, hepatotoxicidad.
El riesgo, ¿se vio en todas las zonas anatómicas ?
Diabetes y Litiasis Renal
En este estudio se hallaron en pacientes
mayores de 65 años fracturas de cadera,
húmero, costilla y vertebrales. Se incluyó a
pacientes con diagnóstico de DM por lo
menos 6 meses antes del estudio.
Se vio que el efecto de las TZD sobre el
metabolismo óseo aparece luego de los 90
días de tratamiento.
Los resultados de dicho estudio fueron:
experimentaron fractura con TZD un 28.7
x1000/año, con sulfonilureas un 23.7
x1000/año, con metformina un 19,7
x1000/año.
Este patrón se vio en todos los sitios anatómicos salvo con sulfonilureas que fue
mayor en cadera (Salomon D 2009).
En un grupo de pacientes diabéticos existe
una predisposición a fractura mayor asociada a glitazonas en comparación con otros
hipoglucemiantes, en múltiples sitios anatómicos debido a que reduce la densidad
ósea mineral por lo que se debería limitar
su uso en pacientes con riesgo de fractura
y no utilizar en aquellos con insuficiencia
cardíaca (Salomon D 2009, Meier C 2008,
Cauley J 2008).
En las últimas décadas la prevalencia de la
litiasis renal (LR) en los países occidentales
(Stamatelou KK 2003) aumentó un 37%
paralelamente con el crecimiento en la tasa
de sobrepeso /obesidad (Flegal KM 2002,
Ogden CL 2006). Estudios epidemiológicos
han mostrado una significativa asociación
entre nefrolitiasis y obesidad (West B 2008,
Curhan GC 1998).
Taylor estudió la asociación entre obesidad, ganancia de peso y riesgo de litiasis
renal en 3 grandes estudios de cohorte,
Nurses´Health Study I y II ( NHS I y NHS
II) y Health Professional Follow-up
Study(HPFS), donde pudieron observar
como a medida que aumenta el BMI
aumenta el riesgo de formación de cálculos
y en aquellos sujetos con un BMI > 30 el
riesgo
fue significativamente mayor en relación a
los sujetos con normal BMI (Taylor EN
2005).
Este incremento en la obesidad se asocia
con un aumento en la prevalencia de
síndrome metabólico (SM) y DM2 y estas
asociaciones sugieren que podría haber una
relación entre LR, SM y DM2.
En los últimos años se han publicado una
serie de estudios sugiriendo que DM2 y el
síndrome metabólico también están relacionados a un aumento en el riesgo de litiasis úrica (LU).
Taylor utilizando datos de los estudios
NHS (I y II) y HPFS encontró un aumento
en el riesgo relativo de formación de cálculos en aquellos sujetos que reportaron
tener diabetes comparados a los que no
Diferentes Glitazonas y Riesgo de Fracturas:
Un estudio realizado en Inglaterra en 1020
pacientes DM2, con diagnóstico reciente
de trauma y fractura de cadera, muñeca,
vértebras, antebrazo, húmero proximal y
costilla. Se tomó en cuenta el tratamiento
38
Revista Argentina de Osteología
tenían (Taylor EN 2005) sin embargo como
no se realizó el análisis de los cálculos renales no quedó claro si los diabéticos tenían
riesgo aumentado para todos o algún tipo
de LR.
Distintos autores pudieron observar que los
pacientes con diabetes presentan mayor
riesgo para formar cálculos de ácido úrico.
Daudon (Daudon M 2006) mostró con el
análisis de 2464 cálculos de pacientes litiásicos, que aquellos que tenían DM2 presentaban una proporción de cálculos de ácido
úrico 3 veces mayor que los pacientes litiásicos no diabéticos.
Hallazgo similar fue observado por Pak (Pak
CY 2003) en los pacientes litiásicos con
DM2, el 34% formaron LU mientras que los
pacientes litiásicos no diabéticos sólo el
6,2% formó cálculos de ácido úrico.
Sakhaee (Sakaee K 2002) por su lado,
observó en 21 pacientes con LU, que 33%
eran diabéticos y el 24% presentaban intolerancia a la glucosa.
La cristalización del ácido úrico depende de
3 factores: pH urinario, excreción de ácido
úrico y volumen urinario. Pero la presencia
de un pH urinario ácido es el requisito sine
qua non para la formación de cálculos
úricos porque el pH urinario es el principal
determinante de la solubilidad del ácido
úrico en orina y la mayoría de los pacientes
con LU presentan excreción de ácido úrico
normal mientras que el pH urinario está
marcadamente disminuido.
Diferentes autores han investigado la relación entre obesidad, DM, SM y pH urinario.
El primer estudio que estudio la relación
entre pH urinario y obesidad abarcó una
gran población, 4883 pacientes con nefrolitiasis provenientes de dos centros de referencia de USA y observaron una correlación
inversa significativa entre pH urinario y
peso corporal.
Esta correlación persistió luego de ajustar el
pH por edad, creatinina y sulfato. Este
último indica que este pH bajo no se explica
totalmente por la carga ácida proteica
(Maalouf NM 2004).
Por otro lado Cameron (Cameron MA 2006)
comparó el pH urinario en pacientes con
DM2 sin litiasis renal, pacientes con LU y
sujetos controles.
Se observó una relación inversa significativa
Vol. 10 Nº3 Año 2011
entre pH y peso corporal en todos los
grupos y los pacientes con LU y DM2
presentaron un pH urinario muy similar y
significativamente más ácido que los sujetos normales controles.
La relación entre SM y pH urinario fue evaluada en 148 sujetos no litiásicos, de los
cuales 44 presentaban características de SM
y pH urinario significativamente menor.
(Maalouf NM 2007).
Todos estos estudios muestran que el pH
urinario ácido es un hallazgo frecuente en la
obesidad, SM y DM2 y podría ser secundario a insulino resistencia.
La insulina aumenta la síntesis y secreción
de amonio a nivel renal y estimula el intercambio Na/H+ (o Na/NH4+) en TCP favoreciendo la secreción de NH4+ a éste nivel,
estas acciones de la insulina favorecen la
amortiguación de iones de hidrógeno.
De esta manera la resistencia a la insulina
se acompaña de una menor excreción de
amonio y podría ser en parte responsable
de la acidez urinaria en esos pacientes
(Chobanian MC 1987, Gesek FA 1991).
Durante
el
estudio
de
clampeo
hiperinsulinémico-euglucémico comparando pacientes con LU y sujetos no litiásicos
se pudo observar que los pacientes con LU
presentan resistencia a la insulina y en los
sujetos no litiásicos el menor requerimiento
de glucosa se asoció a menor pH urinario,
favoreciendo la hipótesis que la insulino
resistencia juega un rol en la generación de
pH urinario ácido en estos pacientes (Abate
N 2004).
Recientemente un estudio en pacientes con
DM2 sin LR y pH urinario ácido, comparados con sujetos normales ajustados por
edad, sexo e IMC y sometidos a una dieta
metabólica fija, mostró que la orina excesivamente ácida en los pacientes con DM2 se
debería a la combinación de una relativa
supresión en la excreción de amonio y una
mayor excreción neta de ácidos en relación
a los sujetos normales. (Naim M 2010)
predisponiendo a los pacientes con DM2 a
la formación de cálculos de ácido úrico.
Si el aumento en la excreción neta de
ácidos es atribuida a menor pérdida urinaria de aniones no medidos o a una sobreproducción de ácidos orgánicos aún no se
ha determinado.
39
Revista Argentina de Osteología
Resumen de Lr y Dm.
La DM2 está asociada a un aumento en el
riesgo de LR particularmente a la litiasis
úrica
Un pH urinario excesivamente ácido es
reconocido como el principal factor de
riesgo para la precipitación del ácido úrico y
formación de cálculos.
Los factores que favorecen la presencia de
un pH urinario ácido en estos pacientes son:
1- la insulino resistencia que provoca una
menor excreción de amonio
2- una mayor excreción neta de ácido.
Conclusión Final
Finalmente es fundamental el control de la
enfermedad de base , DM, con insulina
cuando y como corresponda según el estadio de la ERC (ver Tratamiento Insulínico
del Paciente con Diabetes Mellitus y ERC) a
fin de evitar el “freno” de la actividad de
formación/remodelación ósea y la función
paratiroidea por la hiperglucemia, la insulinopenia, los productos avanzados de glicación y/o la inflamación crónica (arterio o no
arteriosclerótica) y/o el estrés oxidativo
local y general, que estos pacientes suelen
presentar.
La insulina tiene un efecto anabólico sobre el
hueso y efectos cualitativamente diferentes
en la DM1 y DM2 y sobre la masa ósea, que
son consistentes con el estado secretorio
40
opuesto de hipoinsulinemia vs hiperinsulinemia, pero esta última también tiene efectos deletéreos sobre la salud ósea, vía otros
mecanismos que hemos mencionado.
Los datos de los antidiabéticos orales como
metformina y glibenclamida sugieren que
disminuyen el riesgo de fractura, en tanto
que las tiazolidinedionas lo aumentan
(además de otros efectos adversos potencialmente peligrosos en pacientes con DM y
ERC, como la retención hidrosalina) y
deben usarse con precaución en mujeres
post menopáusicas con baja masa ósea y en
pacientes con fracturas previas (Adami S,
2009).
Recordar además que la edad, la desnutrición calórico-proteica, el exceso de ingesta
de alcohol, el tabaquismo, el déficit de vitamina K, el uso de corticoides, la inmovilidad y la falta de ejercicios, el déficit hormonal femenino y masculino (asociado a
menopausia precoz, meno/ andropausia y
empeorado por la ERC), las catecolaminas y
las hormonas tiroideas, son los otros factores que predisponen, sostienen y empeoran
la enfermedad ósea de bajo remodelado y la
osteoporosis secundaria, que tienen los
pacientes con DM y ERC y que por supuesto, deben ser estudiados y corregidos según
corresponda y en forma conjunta, no olvidando que el adecuado manejo de la acidosis metabólica, del metabolismo del calcio,
fósforo, PTH y vitamina D/hormona D, es
la primera línea de tratamiento cuando el
enfermo tiene ERC.
Revista Argentina de Osteología
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47
Artículo de Revisión
Fox01: UNA MOLÉCULA CON FUTURO.
Dr Fabio Massari
Instituto de Investigaciones Metabolicas
Introducción
El Fox01 pertenece a una familia de factores
de transcripción, llamada Forkhead Box
Protein, con una casi inalterable presencia
en diferentes especies animales, debido a su
gran capacidad de adaptación a lo largo del
proceso evolutivo lo que le permitió mantener su influencia en importantes vías
funcionales.
Es así que los miembros de esta familia
participan en la diferenciación, proliferación y supervivencia de variadas estirpes
celulares como adipocitos, hepatocitos,
células B pancreáticas, mioblastos, timocitos y hasta células neoplásicas.
Inicialmente se localizan a nivel citoplasmático, localización facilitada por diferentes factores de crecimiento y por la insulina,
pero su verdadera acción es realizada en el
núcleo celular. Esta translocación es facilitada por protein kinasas que estimulan su
fosforilacion, y le permiten definir el destino celular a través de diferentes acciones
como, transactivación de ciclinas específicas, inhibición de kinasas ciclinasdependientes, reparación de ADN, y regulación de genes que controlan apoptosis y
enzimas antioxidantes.
Se han descripto hasta ahora 4 tipos de
moléculas Fox: la Fox01, Fox03, Fox04 y
Fox06, siendo cada una codificadas por
diferentes genes, a pesar de tener gran
semejanza estructural (excepto la 06 que es
diferente del resto de las isoformas).
Sin dudas de todas ellas, es la Fox01 la más
estudiada y conocida, y es a la cual se refiere éste escrito.
Fuera de todas las potenciales funciones
biológicas que ejercería esta molécula, es
bien reconocida su acción en tres vías
supervivencia celular; la resistencia al stress
oxidativo, el metabolismo glucidico y en la
supresión de la tumorgenesis.
48
No hace mucho se comenzó a evaluar si
además, no tendría algún papel en la fisiología ósea dado que la osteoporosis es una
enfermedad relacionada al envejecimiento
y esta molécula participa activamente en
dicho proceso.
Al igual que otras enfermedades asociadas
al envejecimiento, la osteoporosis involucra
un incremento en los niveles de stress
oxidativo celular, en este caso de los osteoblastos, lo cual ha demostrado tener un
impacto negativo en la masa ósea.
Coincidentemente, el stress oxidativo, produce una activación transcripcional de los
factores FoxO, con una mayor expresión de
sus 3 elementos efectores: la enzima superóxido dismustasa 2 mitocondrial, la
enzima peróxido catalasa y la GADD45 (de
su nomenclatura en ingles Growth-arrest
and DNA damage inducible protein). Todos
estos mecanismos contribuyen a la defensiva antioxidante intracelular.
El Fox01 es sin duda, el principal regulador
del balance redox en los osteoblastos y de
su impacto en el control de la masa ósea.
Esto esta respaldado, por lo observado
luego de la delecion del gen del Fox01 en
osteoblastos y sus progenitores, lo que
genera disminución en el numero de estas
células, en la formación ósea y en el volumen óseo. En los modelos de knock-out
para este gen, el deterioro esquelético se
correlaciona con el incremento de productos de stress oxidativo en la línea celular
osteoblastica, tales como las ROS: Especies
Reactivas al Oxigeno y los productos de
peroxidación lipídica. También ejercería
una acción antiresortiva, interactuando
con la B catenina, encargada de suprimir
la formación de osteoclastos, al incrementar los niveles de osteoprotegerina en
osteoblastos.
Revista Argentina de Osteología
Mecanismos postulados y otros efectos
La explicación mas vigente de esta capacidad del Fox01 para organizar la defensa
antioxidativa y mantener la proliferación
osteoblastica, seria por un lado a través de
la promoción de la síntesis proteica al interactuar con el ATF4, un factor de transcripción que regula la importación de aminoácidos y la síntesis de colágeno en osteoblastos, y por otro lado, por la inhibición de la
vía stress-dependiente de acción inhibitoria
sobre la proteína p53, de conocido efecto
antioxidativo.
Lo interesante de esta molécula, es que a
través de su acción fisiológica ósea, ejercería influencia sobre otros órganos, y orquestaría ciertas funciones endocrinas en el
hueso que influirían la regulación del metabolismo energético. Para ello interactuaría
con la osteocalcina, que en estado descarboxilado, ya ha demostrado favorecer la
proliferación de las células B, y la secreción
y sensibilidad insulínica.
La carboxilación de la osteocalcina es promovida por una proteína tirosin fosfatasa
(en humanos seria la PTP-1B) y por el gen
Esp (de su nomenclatura en ingles Proteína
de Superficie Enterococcica), que a su vez
codifica a la protein fosfatasa y que normalmente es un inactivador del receptor
insulínico.
La señal insulínica en el osteoblasto, promueve la resorción ósea vía Fox01. Al
unirse a su receptor en el osteoblasto, la
insulina produce una disminución en la
concentración de Fox01 (también disminuye la expresión del Esp), lo que conlleva a
una disminución de la Osteoprotegerina y
la consiguiente facilitación de la acción del
RANKL, reconocido estimulador de la
función osteoclastica (vía catepsina y
tcirg1), produciéndose así la acidificación
de la matriz ósea extracelular. El ambiente
acido generado (pH 4.5)
promueve la
decarboxilación de la osteocalcina, convirtiéndola en su forma metabólicamente
activa y encargada de estimular la secreción
insulínica.
La secreción osteoblastica de osteocalcina,
también esta regulada por el tono simpático, que a su vez es controlado por la leptina, vía serotonina, a nivel hipotalámico.
Vol. 10 Nº3 Año 2011
Esta función esquelética del Fox01, termina
de completar su acción principal que es ser
el factor transcripcional de la señal insulínica en todos los tejidos target. Tiene una
acción supresora sobre la proliferación y
secreción de la célula B y es un regulador
negativo de la sensibilidad insulínica en
dichas células, y también en adipocitos y
hepatocitos (en estos últimos también promueve la gluconeogenesis).
Así el Fox01 controlaría al menos 3 pasos
importantes del metabolismo glucídico;
sensibilidad insulínica, producción de insulina y producción hepática de glucosa.
Lo novedoso fue encontrar evidencia, que
esta función depende de los efectos esqueléticos del Fox01, tal como se observo en
los ratones con osteoblastos con knock-out
de Fox01, en los que se detectaron menores
concentraciones de glucemia en ayunas y
postprandiales y mejoría de la tolerancia a
la glucosa.
Profundizando el conocimiento del modelo
pudo definirse que esto se debe a una
mayor producción de insulina (mayor
numero de células B y del tamaño del
islote), acompañada de una mayor sensibilidad tisular (ya que aumenta la actividad
mitocondrial en el musculo) y al haber
mayor concentración de insulina circulante
una mayor supresión de la gluconeogenesis
hepática (además de disminuir su contenido
graso). Esto seria independiente de la
acción de otras hormonas contrarreguladoras de la insulina, como el glucagón y la
hormona de crecimiento, o de la acción
hipotalámica del Fox01, ya que hay evidencias que regula la ingesta de alimentos interactuando con la leptina.
Una nueva perspectiva
Actualmente existe la hipótesis que una
variedad de condiciones que generen un
stress leve, provocarían una respuesta de
supervivencia en el organismo, de modo tal,
que alterándose determinadas vías metabolicas, se incrementarían las defensas orgánicas contra distintas agresiones asociadas
con el envejecimiento.
49
Revista Argentina de Osteología
El esqueleto no quedaría fuera de esta
teoría, ya que al ser un órgano dinámico,
sometido a diferentes tipos de stress,
biomecánico, oxidativo y metabólico, generalmente sostenidos y de baja intensidad,
sufriría cambios celulares que favorecerían
su regeneración y la preservación de la
masa ósea.
La identificación del Fox01 como mediador
crucial de la señal de ROS en osteoblastos
avalaría el impacto del stress oxidativo
generado por el incremento de los radicales
libres asociado con el envejecimiento en la
actividad celular ósea. La activación del
Fox01 ante niveles bajos y fisiológicos de
stress, ayudaría a prevenir el daño que
pueden producir los ROS dentro del osteoblasto a nivel del ADN, proteínas y lípidos.
Para concluir, el Fox01 es un importante
mediador de los efectos insulínicos en páncreas e hígado, y es un factor transcripcional de la señal insulínica en los osteoblastos. Recientemente se ha demostrado la
presencia de receptor insulínico en osteoblastos, y a través de ellos la insulina regula
la función osteoblástica y el metabolismo
glucídico. Pero esta acción se debe a la
inducción de la resorción osteoclástica, lo
cual acidifica el medio y favorece la decarboxilación y activación metabólica de la
osteocalcina. Comienza a gestarse el concepto que existiría un mecanismo molecular
patogénico común en las alteraciones del
metabolismo glucídico, lipídico y óseo y
que ante situaciones de stress, el hueso, al
igual que el páncreas y el hígado, podría
constituirse en otro órgano que favorecería
al aporte energético al organismo.
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Óseo y Mineral del Mercosur
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Palais Rouge, Capital Federal
IIX Curso de Actualización
Densitometría Ósea
PRESENTACION DE TRABAJOS LIBRES
Sociedad Argentina de Osteoporosis
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