Versión en PDF

CONFERENCIA DE EPIDEMIOLOGIA Y PREVENCION
La obesidad hoy. Develando ciertos enigmas, revelando otros.
JORGE BRAGUINSKY
Universidad Favaloro, Buenos Aires, Argentina.
La obesidad se presenta ante la medicina hoy como una entidad singular y desafiante.
Singular
Definida como exceso de grasa corporal, hace ya mucho se vio que esa afirmaci ón era muy poco precisa:
a. ¿Cuánto es "exceso"? O sea debe ser m ás normativa, esto es con una norma que precise el exceso,
ejemplo ≥ 26% del peso en el hombre, = 30% en la mujer.
b. Eso supone un segundo problema, la medición de la grasa corporal, que no puede realizarse en el
consultorio.
b1. Con la bioimpedancia, una técnica disponible para el consultorio, se logra una estimación
validada, independiente del observador en la medida que se observen cuidados en su
determinaci ón. Por ello es "probablemente la única técnica que puede cubrir los criterios de ser
simple, rápida y libre de la variabilidad por el operador" [1], aunque a nivel individual su nivel de
precisión no es absoluto. Algunos antropometristas discuten todavía sus resultados.
b2. Se ha propuesto la fórmula antropométrica de Deuremberg: % grasa corporal =1,2 (IMC) +
0,23 (edad) -10,8 (sexo) - 5,4, donde sexo es 0 (femenino) o 1 (masculino). El error calculado
es de un 4%, pero no cuenta con validaciones suficientes.
b3. Puede utilizarse la medici ón de los pliegues en personas no obesas, pero el margen de error
es mayor.
b4. El índice de masa corporal (IMC o BMI, en inglés) es de utilizaci ón universal y sumamente
útil, con aceptable correlación con la grasa corporal, pero está lejos todavía de ser una medida
satisfactoria de la grasa corporal.
O sea que la obesidad se define por un elemento que no medimos. Pero además:
c. ¿Hasta que punto el exceso de grasa corporal es en sí mismo un dato patológico y no simplemente uno
anatómico?
Por eso la Organización Mundial de la Salud [2], (siguiendo a John Garrow [3]) define a la obesidad como
"una condición dada por la anormal o excesiva acumulación de grasa en el tejido adiposo, en la medida que
sea un perjuicio para la salud". Como veremos más adelante, hoy, 2003, prestamos también mucha atención
al depósito graso en otros sitios, por ejemplo en el hígado (esteatosis hepática) y en el m úsculo, factores
intervinientes muy probablemente en la génesis de la insulinorresistencia.
Por nuestra parte, en nuestro libro "Obesidad", la obesidad fue definida como un incremento en el porcentaje
del tejido adiposo corporal, frecuentemente acompañado de aumento de peso, cuya magnitud y distribución
condicionan la salud del individuo [4] . Aquí ya figura la noción de riesgo, más allá del rasgo anatómico.
Desafiante
A veces sin duda simplemente a condition (como se expresa mejor en inglés), y mucho más frecuentemente
una enfermedad, el exceso de peso a expensas de la grasa corporal desafía una ubicación exacta, salvo
cuando es verdaderamente significativa o se acompaña de comorbilidades. Pero la relación de la obesidad
con estas comorbilidades, por ejemplo la hipertensión arterial, muy frecuente, la diabetes mellitus, ciertas
dislipidemias, es evidente la asociaci ón, pero la índole de ésta sigue siendo aún poco clara. Y la prevención y
el tratamiento son los mayores desafíos ya que todavía ambas son empresas frustrantes. Los resultados del
tratamiento siguen siendo generalmente desalentadores en el mediano/largo plazo.
Nuestra idea, sin embargo, respecto de esto último es que es más bien un problema de objetivos. Fijados
como una fantaseada "normalización del peso", la frustración es casi segura. Fijar ese objetivo es desconocer
la naturaleza misma de la obesidad: genéticamente poligénica, entrecruzándose profundamente con factores
poderosos del medio que llevan al sobreconsumo alimentario y obligan al sedentarismo, factores biológicos a
los que muchas veces se pretende superar con estrategias basadas en el voluntarismo y el exitismo, sin
conocimiento de esa estructura biológica. Aliados con la biología, en cambio, pueden obtenerse resultados
cl ínicamente ponderables y perdurables.
El problema actual de la obesidad
El fenómeno del aumento acelerado de la prevalencia de la obesidad en gran número de países, no sólo
desarrollados sino también aquellos en vías de desarrollo ha sido denominado epidemia global de
obesidad, configurando quizás la primera oportunidad en la que se caracteriza como epidemia una
enfermedad no transmisible: en este caso, la obesidad, una enfermedad metabólica crónica. En el momento
actual muchos autores adjudican la categoría de epidemia también a la diabetes tipo 2 y a la hipertensión.
Precisamente la OMS y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) caracterizan a un grupo de
enfermedades (diabetes tipo 2, hipertensión, obesidad, dislipidemias, aterosclerosis) como ECNT, o sea
enfermedades crónicas no transmisibles , a las que hay que prestar especial atenci ón dada su asociación con
mortalidad precoz.
Para dar algunos ejemplos de la prevalencia actual de la obesidad hemos tomado ciertos datos de los
Estados Unidos, y, como lugares muy diferenciados, a la ciudad argentina de Venado Tuerto y la ciudad
paraguaya de Asunción.
En primer lugar, obsérvese en la Tabla 1 el aumento de prevalencia en los Estados Unidos en los diferentes
estudios poblacionales. Puede observarse que desde el estudio NHANES II (1980) al NHANES III (1990) el
aumento ha sido del 50%.
Cifras recientes llevan el porcentaje de obesidad en los EEUU a cerca del 30% de la poblaci ón y el
porcentaje de sobrepeso (recuérdese que se define así a quienes tienen un IMC = 25) al 62%.
Parecen convenientes las siguientes sugerencias: no tomar con naturalidad estas cifras; conservar la
capacidad de asombro.
Observemos en la Tabla 2, los resultados del Estudio Ciudad de Venado Tuerto (Argentina), incluyendo
hipertensi ón y diabetes.Sumando preobesidad y obesidad, tenemos una prevalencia de sobrepeso (IMC ≥
25) del 59,3%.
Finalmente mostramos, en la Tabla 3, las cifras de Asunción como ejemplo de la magnitud que puede tener
este desarrollo epid émico.
Teoría del genotipo ahorrador
La similitud de las cifras de sobrepeso en estos lugares así como en otros muchos, tal como puede
observarse en la Figura 1, debe llevar a pensar que existen ciertas tendencias propias del genotipo humano
que se expresan como respuesta al actual modo de vida, en este caso como nivel de peso, expresado esto
en la teoría formulada en 1963 por el genetista y diabet ólogo Neel como del thrifty gene (teoría del gen
ahorrador) y revisada por él mismo en 1998. Es improbable que un gen sea responsable de esta compleja
respuesta humana, por lo que espreferible entenderla como una estrategia genómica y de ahí la teoría del
genotipo ahorrador.
Figura 1
En efecto, puede verse que poblaciones tan distintas entre sí como la muestra representativa de la población
de Estados Unidos, de Bolivia, de la ciudad argentina de Venado Tuerto, y de la pequeña isla de Seycheles,
para tomar cuatro lugares totalmente disímiles (aunque muchos otros muestran porcentajes similares), tienen
niveles de sobrepeso casi idénticos. La pregunta se impone: ¿qué tienen en común?
Nuestra opinión (siguiendo a Neel) es que tienen en común una misma respuesta genómica a la situaci ón de
disponiblidad alimentaria y sedentarismo obligado que se presenta por primera vez en la historia y la
prolongadísima prehistoria humana. Ese genoma fue disponiéndose, en forma muy lenta, a tener una
capacidad para enfrentar la carencia alimentaria (hambrunas frecuentes) con la estrategia de
l
l
l
comer si hay alimentos;
seleccionar preferentemente la grasa, más calorías en menor volumen;
atesorar en el organismo el surplus calórico en forma de grasa corporal.
La obesidad se expande. V éase el fenómeno en los EEUU (Figura 2).
Figura 2
Se observa que el número de estados con más del 20% de obesidad aparece recién en 1995 y llega
rápidamente al 50% del país. Pero también en la población infantil aparece el fenómeno y en países en vías
de desarrollo. Por ejemplo, en China la obesidad infantil ha aumentado en los últimos años un 18%. Esto
último da razón a las proyecciones que preven un 50% de obesidad médica (IMC ≥ 30) para el año 2020. El
ritmo creciente de aumento de prevalencia permite suponer que quizás se llegue antes a ese porcentaje; si
es así el mundo tendrá cerca del 80% de la población con sobrepeso (IMC > 25). Será entonces un mundo
de gordos. Si es así, la obesidad pasa a ser ya no un problema de especialistas sino de toda la medicina.
También, entonces, de la cardiolog ía. Pero nosotros creemos que el tratamiento, con todos los elementos de
especificidad que contiene sigue siendo un problema de especialistas.
Concepción de la obesidad a comienzos del siglo XXI
Es posible, apoyándonos en lo anterior, imaginar un modelo conceptual de la obesidad.
La obesidad es una condici ón epidémica, metabólica, crónica, heterogénea, estigmatizada y con frecuentes
co-morbilidades, definida por el exceso de grasa corporal, cuya magnitud y distribución condicionan la salud
del individuo.
La obesidad resulta de factores:
l
l
genéticos (enzimas, hormonas, etc.) y
del medio (alimentación hipercalórica e hipergrasa prolongada, con exceso de azúcares, falta de fibra
dietaria y sedentarismo obligado).
Pueden existir otros factores involucrados: cesaci ón de tabaquismo, alcohol, y disbalance de neuroquímicos
aún no terminados de reconocer (por ejemplo, mutaci ón del receptor del MCR4).
Las características señaladas arriba permiten tener un encuadre adecuado de la concepci ón actual de la
obesidad. Esta hoy es:
1.
2.
3.
4.
Epidémica (primera enfermedad no transmisible calificada como epidémica).
Metabólica (o sea no psicogénica).
Crónica (señalando lo irrisorio de los tratamientos agudos).
Heterogénea (por ser poligénica y mostrando que diversas formas de obesidad suponen patogenias,
cl ínica, pronóstico y tratamiento diferentes).
5. Estigmatizada, y de ahí culpógena con disminución de la autoestima y desadaptación social.
Clínica de la obesidad. El síndrome metabólico
Nos referiremos a los trastornos metabólicos que acompañan a las formas centrales o abdominales de
obesidad, principalmente a la diabetes tipo 2, ciertas dislipidemias, hipertensi ón arterial, y finalmente la
enfermedad aterogénica y cardioisquémica. Este cluster o asociación de enfermedades es conocido como
síndrome metabólico o síndrome de insulinorresistencia, en la medida que esta última pareciera ser el rasgo
que tienen en común todas ellas.
Obesidad, insulinorresistencia y diabetes
La razón principal para la asociación entre la obesidad y la DM2 es la capacidad de la primera para
engendrar insulinorresistencia.
El primer concepto moderno de insulinorresistencia lo aportaron Yalow y Berson cuando consideraron que se
trata de un estado (en una célula, tejido u organismo) en el que se requieren cantidades anormalmente
mayores de insulina, para provocar una respuesta cuantitativamente normal. En la actualidad, usualmente se
la considera como anormalidades en la captación, metabolismo o almacenamiento de la glucosa como
consecuencia de la resistencia a los efectos de la insulina, por trastornos en la señal de la hormona. En la
obesidad y la DM2, la insulinorresistencia se manifiesta por disminuci ón del transporte y metabolismo
estimulado por la insulina en el adipocito y el músculo esquelético y por la alteraci ón en la supresi ón de la
excreción de la glucosa hepática.
Pero las consecuencias de la insulinorresistencia exceden las manifestaciones moleculares y genéticas
antedichas e implica un cuadro clínico multifacético que incluye a la DM2, a la enfermedad vascular y otras
que se verán posteriormente.
La insulinorresistencia es un aspecto fundamental en la etiología de la DM 2. La mayoría de los diabéticos
tipo 2 tienen insulinorresistencia y es un hallazgo casi universal en personas con DM2 que son (o han sido)
obesos. Pero para que se manifieste la DM2 es esencial que aparezca el fallo de la célula beta.
La insulinorresistencia está ligada también a muy diversas circunstancias patofisiológicas que constituyen el
síndrome metabólico y que se presentan sin diabetes, como la obesidad simple central, el síndrome de ovario
poliquístico y el envejecimiento. Aunque se ignoran muchos de los mecanismos, hoy se jerarquiza el rol del
eje adipo-insulina, pues la insulina es un regulador biológico cr ítico del adipocito y éste, a su vez, es una de
las células con mayor respuesta a la insulina.
Tal como se verá enseguida, la producción de AGL por parte del adipocito, podría tener un papel clave en el
inicio de los fenómenos de insulinorresistencia. Pero en los últimos años se ha visto la gran importancia de
los productos derivados de la función endocrina en el tejido adiposo, tales como la leptina, con m últiples
efectos, y las adipocitoquinas del tipo factor de necrosis tumoral.
Acidos grasos libres, leptina, FNTalfa, adiponectina
Hoy se conoce que además de la tradicional función de depósito de energía como triglicéridos (TG) y la
consecuente producci ón de ácidos grasos libres (AGL) de enorme importancia metabólica, el adipocito
posee actividad de c élula secretora, con producción de numerosas sustancias hormonales como la leptina, el
PAI-1, el angiotensinógeno II. También sintetizan citoquinas (llamadas también adipocitoquinas):
adiponectina, FNTa, y hormonas esteroides como estrógenos y cortisol. A través de estas sustancias, puede
influir sobre la propia biología adipocitaria y en el metabolismo sistémico, en diversos lugares como músculo,
cerebro, células beta, órganos linfoides, hígado y gónadas y sistema vascular.
Quizás las tres sustancias que interese destacar sean adiponectina, TNFalfa; y la leptina:
La adiponectina, tiene una acción antagónica con la insulinorresistencia. El mecanismo que hoy se acepta
es que actuando sobre los PPAR favorece la replicación celular, con generación de nuevos adipocitos de
menor tamaño (hiperplasia), inhibiendo el depósito de grasas en sitios ectópicos (músculo e h ígado).
Adiponectina, PPARs e insulinorresistencia por depósito ectópico de la grasa.
El factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa) tiene muchos efectos sobre los adipocitos, aunque son difíciles de
demostrar porque sus niveles en sangre están en el l ímite de detecci ón y quizás su función sea sólo
paracrina. En obesos, los adipocitos sobreexpresan al TNF y esto podría favorecer la insulinorresistencia al
alterar la señal por modificaciones en el receptor de la insulina y en la expresi ón génica del transportador de
glucosa (GLUT-4).
La leptina aumenta la sensibilidad a la insulina por mecanismos aún no del todo conocidos. Se ha propuesto
que lo haría a través de dos vías: una por una acción central con actividades en el hipotálamo y la hormona
melanocito-estimulante, quizás otra que incluiría al eje hipofisocorticoadrenal y también por influencias sobre
el sistema autonómico. Tendría efectos periféricos al actuar en tejidos blanco, músculo, tejido adiposo e
hígado como la c élula.
Lip ólisis y papel patogénico de los ácidos grasos libres (AGL)
Hoy se reconoce que la grasa intraabdominal, llamada también vísceroportal, es de alto riesgo en razón de
que sus adipocitos tienen un metabolismo extraordinariamente activo, con intensa lipogénesis y lipólisis. Este
reconocimiento tiene su historia, cuyo punto clave es, sin duda, la figura señera de Jean Vague (nuestro
maestro), de la ciudad de Marsella, que en 1947 ya señaló la importancia de las formas androide y ginoide de
distribución de la grasa corporal como causa de las diferencias metabólicas, cl ínicas y pronósticas en
obesidad.
Los AGL, producto de la lipólisis, van directamente por vía porta hacia el h ígado.
La llegada masiva de AGL al hígado (y posteriormente al m úsculo) puede ser la clave para explicar los
principales hechos que conducen a la IR.
La llegada masiva de AGL al hígado tiene tres consecuencias principales (Figura 3):
Figura 3. Resistencia a la insulina en el obeso y en el normopeso. Siguiendo a
Reaven, el s índrome X corresponde a la resistencia a la insulina en la persona con
peso normal. TAG: tolerancia alterada a la glucosa. DM2: diabetes tipo 2. HTA:
hipertensi ón arterial.
Siguiendo a Reaven, el síndrome X corresponde a la resistencia a la insulina en la persona con peso normal.
TAG: tolerancia alterada a la glucosa. DM2: diabetes tipo 2. HTA: hipertensión arterial.
Se sabe que la insulina por acción directa sobre el hígado, limita la producción hepática de glucosa, acción
que se altera por la insulinorresistencia. Sin embargo, otros autores han demostrado un mecanismo indirecto
de producci ón del fen ómeno. También Rossetti y su equipo han demostrado que la regulaci ón de la
producción endógena de glucosa, que normalmente es función del nivel de la glucosa circulante, se altera en
la diabetes tipo 2.
Las alteraciones funcionales hepáticas recién descriptas, originadas en gran medida en la llegada muy
aumentada de AGL al hígado y por mecanismos no terminados de conocer, producen perturbaciones
significativas en la homeostasis glucosa/insulina: aumento de la glucemia, disminución de la
glucogenogénesis y aumento de la insulina circulante.
Otros factores a tener en cuenta
El descubrimiento de una serie de hechos importantes ha irrumpido en los últimos dos años ofreciendo
nuevos aspectos en este tema. Son los siguientes.
Celularidad, PPARy, glitazonas
A partir del reconocimiento del papel de las glitazonas en la mejoría del sindrome de insulinorresistencia, se
centró la atención en los PPARs (peroxisome proliferator -activated receptors, o receptores del proliferador
activado del peroxisoma) que son receptores nucleares, hallados en diferentes células del organismo y
particularmente significativas en el tejido adiposo. Recién en 1990 se tuvo una mayor certeza acerca de su
papel, concluyendo con 25 años de interrogantes acerca de esta organela, los peroxisomas y el rol de su
proliferaci ón. La activaci ón de los PPAR, en particular del gamma tiene como resultado la maduración de la
línea adipoblástica de los fibroblastos indiferenciados, o sea el surgimiento de nuevos adipocitos. Esto
permite la recolocación de las grasas dentro del tejido adiposo y su mayor o menor desaparición de los sitios
vicariantes de ubicación, en particular m úsculo e h ígado. La grasa en estos sitios es originada por uno u otro
mecanismo, de insulinorresistencia. Un tratamiento que disminuya esa localización ectópica de la grasa
disminuye como consecuencia, la insulinorresistencia.
Aportes de JD Mc Gary. Por su parte el gran investigador norteamericano J. Denis Mc Garry ha introducido
nuevas y brillantes ideas en este tema, en particular en su notable Banting Lecture del 2001 (Mc Garry.-
Banting Lectura.- "Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 Diabetes", publicada en
Diabetes 51 (1): 7-18, 2002-07-08). Sin embargo nosotros traeremos acá conceptos claves de un trabajo
anterior: "Glucose-fatty interactions in health and disease", Am J Clin Nutr. 67 (suppl: 500S -4S;1998).
Aquí Mc Garry, después de señalar las evidencias a cerca del papel de la IR en la obesidad y la DM2,
explora otro escenario alternativo (aunque todavía especulativo) y sugiere que la IR y el hiperinsulinismo
nacerían simultánea o secuencialmente de algún defecto preexistente en la vía leptinérgica.
El componente central de este modelo es que la perturbación de la homeostasis de la glucosa, característica
de la diabetes, es secundaria a alteraciones en el metabolismo lipídico. Existe la posibilidad de que
concentraciones anormalmente altas de malonyl Co-A en el hígado y m úsculo esquelético suprima la
actividad de la carnitina palmitoil transferasa I y así la normal oxidación de AGL en esos sitios. Se sugiere
que la acumulación de grasa dentro del músculo (causada en parte por el excesivo delivery desde el h ígado)
interfiere con el metabolismo o el transporte de glucosa (o de ambos), produciendo IR.
La excesiva concentración de AGL se implicaría también en la etiología de la DM2 en virtud de:
1. su poderoso efecto agudo insulinotrópico;
2. su capacidad de exacerbar la IR en músculo y
3. su actividad de deterioro sobre la función de la célula beta.
Puede observarse que, en lo fundamental, la perturbación del metabolismo de la glucosa por la entrada de
AGL al miocito sigue totalmente en pie, aunque algunos de sus pasos intermedios están en discusión.
Ahora bien, espontáneamente la DM2 es un fenómeno generalmente tardío en la obesidad y es precedida
por años de intolerancia a la glucosa. Del mismo modo, si se actúa sobre la obesidad puede prevenirse o
retardar el inicio de ambas situaciones .
Estas perturbaciones a nivel del tejido adiposo, hígado y músculo constituyen probablemente el trait d'union
entre la obesidad y las distintas alteraciones (hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, intolerancia a la
glucosa) que con frecuencia concluyen en la DM2.
Pero estos procesos también pueden ser vistos como la amplificación de una secuencia fisiológica.
En efecto, la absorci ón de sustratos, en especial glucosa y TG y su ulterior distribuci ón por el organismo para
su utilización exige contar primero con un tejido de gran disponibilidad y dinámica metabólica como es la
grasa visceral (cuyas lipogénesis y lipólisis son muy activas). Luego es necesario que el hígado disponga de
un mecanismo para el envío a la periferia de la glucosa y los TG (como VLDL), para lo cual se requiere una
disminución del efecto de la insulina sobre el hepatocito.
Otros factores deben también ser tenidos en cuenta. As í, la grasa intraabdominal, como ya se describió, es
fuente de citoquinas, principalmente el TNFalfa, que pueden interferir con la sensibilidad a la insulina y con la
función endotelial. También es productora del PAI-1, que se asocia con el síndrome de insulinorresistencia.
Predisposición genética
El agrupamiento familiar de manifestaciones de la DM2 y del síndrome metabólico implica que hay un
componente genético significativo en estos cuadros, aunque no se sabe exactamente qué es y cuánto se
hereda (diversos modos de transmisi ón y penetrancia variable). En el Estudio Bosnia, Groop y colaboradores
examinaron la distribución de la grasa en individuos sanos con historia familiar de DM y a sus esposas (sin
historia de DM). Los dos grupos tuvieron la misma masa grasa; sin embargo hubo una significativa
predisposición a la obesidad abdominal en quienes tenían una historia familiar de DM. La obesidad
abdominal era el rasgo de heredabilidad m ás consistente, seguida por la secreción de insulina y la
sensibilidad a la insulina. Finalmente, se comprobó que los individuos sanos con historia familiar de DM
tenían un gasto metabólico de base inferior al de sus esposas, un rasgo sin duda favorecedor de su
obesidad.
Síndrome metabólico de la obesidad. Síndrome de insulinorresistencia (SIR)
En 1988 Reaven propuso la existencia de un síndrome metabólico al que denominó síndrome X, sugiriendo
que un conjunto de alteraciones metabólicas interactuaban en la producci ón de la enfermedad coronaria.
Este agrupamiento (o cluster) de manifestaciones ha incluido lo siguiente:
-Intolerancia glúcida o diabetes tipo 2.
-Hipertensión arterial.
-Hiperlipidemia familiar combinada: hiperTG, hiper apo B, hipo HDL colesterol.
-Hiperinsulinismo, resistencia a la insulina.
Reaven expresamente aclaró en ese trabajo, que los pacientes que describ ía eran magros, no obesos. Sin
embargo, casi siempre las obesidades centrales entran en las descripciones de este cuadro. Esta dualidad es
importante, tal como se verá más abajo.
Ya en 1879 Lancereux y Lapiette hablaron de thin diabetes y fat diabetes, pero la primera referencia directa
al concepto de sensibilidad o resistencia a la insulina pertenece a Himsworth, que en 1936 describió dos
formas de diabetes: la "insulino-sensitiva" y la "insulino-no sensitiva". En la tabla 4 se presentan algunas de
las denominaciones con que se ha caracterizado a este cuadro:
Hanefeld y Leonhard caracterizaron a este cluster como Síndrome Metabólico siete años antes que Reaven,
o sea que probablemente no hubiera habido necesidad de llamarlo s índrome X. Sin embargo quizá sea
razonable disponer de ambas denominaciones. Como ya se señaló, Reaven se refería a individuos no
obesos; en ellos este cuadro tiene muy probablemente un origen fuertemente genético y provisoriamente
correspondería llamarlo síndrome X. Pero la gran mayoría de quienes presentan resistencia a la insulina y
varias de las alteraciones que conforman el s índrome son obesos y en ellos correspondería el nombre de
síndrome metabólico m últiple o síndrome metabólico de la obesidad visceral . En la obesidad el factor
clave es la producción exagerada de AGL y su acción en el hígado y el m úsculo es uno de los puntos de
partida del cuadro.
La figura 3 muestra el posible doble origen del síndrome, que una vez desarrollado, cualquiera sea el origen,
sigue una vía final común. Le damos mucha importancia porque muestra que el sindrome metabólico tiene su
origen habitualmente en la obesidad central, y al mecanismo productor de un exceso de AGL que invaden el
hígado y el m úsculo, generando insulinorresistencia.
El fenómeno de la insulinorresistencia constituye un verdadero síndrome y es común a la DM2, las
obesidades centrales, ciertas dislipidemias, etc. A diferencia quizás del s índrome X de Reaven, en el que no
se incluye la obesidad, el SIR admitiría un número alto de componentes, que incluso podrían dividirse en tres
categorías: una primera, de componentes esenciales; una segunda con participantes hemorreológicos,
hematológicos y renales; y una tercera, con recién llegados al síndrome (tabla 5). Algunos autores han
denominado a este listado ampliado como Síndrome X(plus).
Síndrome de Insulinorresistencia. Conclusiones
Si bien la hiperglucemia sólo aparece cuando la célula beta fracasa en cubrir los requerimientos de insulina
de los diversos tejidos corporales, es indudable que, de por sí, el SIR constituye un defecto que está en la
base no sólo de la DM2 sino también de otras anormalidades tales como los trastornos de la funci ón
endotelial, lipídicos, de la presión arterial, hemorreológicos, etc. Hasta el momento no se conoce cual de
estas anomalías es la causa primaria del síndrome. En el texto se ha atribuido esa causa en gran medida al
aumento de AGL circulantes.
Clínicamente esta última idea se ve sustentada por la fuerza predictiva de otros correlatos de la obesidad: el
papel pronóstico del índice de masa corporal, la distribuci ón de la grasa corporal y el aumento de peso en el
desarrollo de la DM2, tal como se ha informado en numerosos estudios prospectivos.
El papel causal de la obesidad en el SIR se ve sustentado por la eficacia del tratamiento exitoso de la
obesidad en la prevenci ón del síndrome. Por otra parte la mejor ía en el dismetabolismo hidrocarbonado y en
la diabetes determinado por descensos de peso muy significativos (y reducci ón del ingreso calórico) lograda
por la cirugía en obesos mórbidos diabéticos nos parece claramente demostrativa de la íntima relación de
ambos procesos.
Esta relación, sin embargo, no es lineal: por ejemplo, la relación del grado de obesidad con el síndrome,
aunque generalmente presente, no tiene un nivel de asociación muy estrecho, sugiriendo que existe otra
variable (o factor) facilitadora, más que una relación directamente causal entre uno y otro cuadro. Hansen B.
Finalmente no puede dejar de señalarse que si bien los rasgos aislados del SIR constituyen factores de
riesgo vascular y de diabetes, la existencia misma del síndrome como tal, exige todavía nuevas
confirmaciones.
Bibliografía recomendada
1. Barzilai N, Gaurev N: The interaction between aging and syndrome X: new insights on the pathophysiology of fat distribution.
Loc. cit, february 1999.
2. Bergman RN, Mittelman S y col: Role of adipose tissue in whole -body glucose homeostasis. Obesity Research 1999; 7 (Suppl
1): 11S.
3. Berson S.A, Yallow R.S: Insulin 'antagonists' and insulin resistance. En Ellenberg M, Rifkin H. (eds): Diabetes Mellitus: theory
and practice. New-York, McGraw-Hill 1970; pp 388-423.
4. Bjöntorp P: Regional Obesity. En: B öntorp P, Brodoff BN (eds): Obesity. Lippincot Co 1992.
5. Braguinsky J, Marin P, Mollerach M.: Obesidad abdominovisceral. En: J Braguinsky: Obesidad. Buenos Aires, El Ateneo
1996.
6. Braguinsky J, Rodriguez Zia A: El "S índrome X metab ólico de la obesidad visceral". Revista de la Soc Arg de Nutr 1993; 4:
59 -67.
7. Burchfield CM, Curb JD y col: Incidence and predictors of diabetes in Japanese -American men. The Honolulu Heart Program.
Am J Epidemiol 1995; 5: 33-43.
8. De Fronzo RA, Ferranini E: Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM obesity, hypertension,
dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14: 173-94.
9. Despres JP: The insulin resistance-dyslipidemia syndrome: the most prevalent cause of coronary artery disease? Can Med
Assoc 1993; 148: 1339-1340.
10. Després JP y col: Regional distribution of fatty acids, plasma lipoproteins and cardiovascular disease. Arterioesclerosis 1990;
10: 497 -511.
11. Ferranini E: Closing remarks. Diabetes, Obesity and Metabolism 1999; 1 (Suppl 1): S49-S50.
12. Foley J: Increased fatty acids release drom intra-abdominal adipocytes. Proceedings of the IBC's 2nd Ann Int Symposium:
Obesity. Washington, marzo 1996.
13. Foley J: Rationale and application of fatty acid oxidation inhibitors in treatment of NIDDM. Diabetes Care 1992; 15: 773-782.
14. Groop LC y col: Metabolic consequences of a family history of NIDDM (The Bosnia Study).- Diabetes 1996; 45: 1585-1593.
15. Hansen BC: The Metabolic Syndrome X.- Ann Acad Sci 1999; 892: 1-24.
16. Himsworth HP: Diabetes Mellitus: a differentiation between insulin -sensitive and insulin -insensitive types. Lancet 1936; 1:
127 -130.
17. Hotaminsligil G y col: Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in obesity -diabetes. Am J Clin Invest 1994; 94:
1543 -1549.
18. Hotaminsligil G, Spiegelman B: Tumor necrosis factor alfa: a key component of the obesity -diabetes link. Perspect in diabetes
1994; 43: 1271-1277.
19. Jager A, Kostence PJ y col: Microalbuminuria is strongly associated with NIDDM and hypertension but not with the insulin
resistance syndrome: The Hoorn Study. Diabetologia 1998; 41: 694-700.
20. Jallut D, Golay A y col (J èquier, Felber): Impaired glucose tolerance and diabetes: a 6 ys. follow-up study of glucose
metabolism. Metabolism 1990; 39: 1068-1075.
21. Kahn BB, Flier J.S: Obesity and insulin resistance. J Clin Invest 2000, 106: 473 -481.
22. Kaplan NM: The deadly quartet: upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch Intern
Med 1989; 149: 1514 -1520.
23. Kesäiniemi YA y col: Multiple metabolic syndrome: aspects of genetic epidemiology and molecular genetics. Ann Med 1992;
24: 461 -464.
24. Lillioja S y col: Insulin resistance and insulin secretory disfunction as precursors of non -insulin dependent diabetes mellitus:
prospective studies of Pima Indians. N Eng J Med 1993; 329: 1988-1992.
25. Mevorach M y col (L Rossetti): Regulation of endogenous glucose production by glucose per se is impaired in type 2 diabetes
mellitus. J Clin Invest 1998; 102: 744-753.
26. Mittelman SD y col: Indirect effect of insulin to supress endogenous glucose production is dominant, even with
hyperglucagonemia. J Clin Inv 1997; 100: 3121 -3130.
27. NY Academy of Sci Conference: The Metabolic Syndrome X (abstracts). February 1999.
28. Ohlson LO, Larsson B y col:The influence of body fat distribution on the incidence of diabetes mellitus. Diabetes 1985; 34:
1055 -1058.
29. Olefsky JM: Treatment of insulin resistance with peroxisome proliferator-activated receptor agonists. J Clin Invest 2000; 106:
467 -472.
30. Reaven GM: Role of insulin resistance in human disease (Banting Lecture). Diabetes 1988; 37: 1595 -1607.
31. Rebrin K y col: Causal linkage between insulin supression of lipolysis and supression of liver glucose output in dogs. J Clin
Invest 1996; 98: 741 -749.
32. Shafrir E: Animal models of Syndrome X. Curr Top Diab Research 1993; 12: 165 -181.
33. Tooke JE: The association between insulin resistance and endotheliopathy. Diabetes, obesity. Metabolism 1999; 1 (Suppl 1):
S17-S22.
34. Van Gaal L: Hyperinsulinism, insulin resistance and syndrome X. Relationship with diabetes and atherosclerosis. Glucoscope,
August 1994.
35. Zimmet P: The etiology of the metabolic syndrome. Potential role of insulin resistance, leptin resistance and other possible
players (Abstract). The Metabolic Syndrome. A NY Academy of Sci Conference. Jacksonville, February 1999.
Tope
- Volver al Sumario Analítico
© 1994 -2004 CETIFAC
- Bioingeniería UNER. Reservados todos los derechos