obesidad, resistencia a la insulina y caracteristicas del musculo

MEDICINA
Acta Científica Venezolana, 50: 34–41, 1999
OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y
CARACTERISTICAS DEL MUSCULO ESQUELETICO
Sonia H. Torres
Sección para el Estudio de la Adaptación Muscular, Instituto de Medicina Experimental,
Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, Apdo. 50587 Sabana Grande, Caracas 1050.
e-mail: [email protected]
Recibido: 06/10/98 ; Revisado: 11/11/98 ; Aceptado: 12/01/99
RESUMEN: La obesidad se encuentra asociada frecuentemente con la resistencia a la insulina. Esta a su vez puede
encontrarse también en la diabetes no dependiente de insulina, la hipertensión, las dislipidemias y la aterosclerosis. La
distribución del tejido adiposo tiene importancia en la relación de la obesidad con la resistencia a la insulina, siendo la
obesidad central o androide la que presenta mayor relación con la insulino-resistencia y las enfermedades mencionadas.
La captación de la glucosa en el músculo esquelético y en el tejido adiposo es dependiente de la insulina; al ser el músculo
el tejido de mayor masa, se ha buscado en él los mecanismos responsables de la resistencia a la insulina. El músculo
esquelético no es uniforme sino que está compuesto por fibras musculares de diferentes características metabólicas y
circulatorias; se ha relacionado la proporción de los distintos tipos de fibras con la resistencia a la insulina, ya que las de
tipo IIB son menos sensibles a su efecto. Los posibles factores que pueden explicar la falla de la acción de la insulina
en el músculo son: un menor acceso de la insulina circulante al músculo debido a pobre vasodilatación o aumento de
la vasoconstricción por mayor tono simpático; aumento de la distancia de difusión desde el capilar a la célula muscular
por disminución del número de capilares o aumento del grosor de la fibra muscular; disminución de los receptores a la
insulina; cambios en la composición fosfolipídica de la membrana de la célula muscular; disminución del transportador de
glucosa GLUT4 y/o de la enzima hexoquinasa; fallas en las rutas metabólicas de la glucosa dentro del músculo, como
disminución de la enzima glucógeno sintetasa. Como la resistencia a la insulina se acompaña de lipólisis exagerada,
también el aumento de la disponibilidad de ácidos grasos libres y otros lípidos puede modificar la tasa de oxidación de la
glucosa en el músculo. Palabras clave: Obesidad, insulino-resistencia, hiperinsulinemia, fibras musculares, Sindrome X.
OBESITY, INSULIN RESISTANCE AND SKELETAL MUSCLE CHARACTERISTICS
ABSTRACT: Insulin resistance seems to be a metabolic aberration associated with obesity. Impaired insulin action is also
central to a cluster of diseases including non-insulin dependent diabetes, hypertension, dyslipidemias and atherosclerosis.
Body fat distribution, especially upper body segment obesity is related to insulin-resistance. Glucose uptake is insulin
dependent in skeletal muscle and adipose tissue. From a quantitative standpoint, skeletal muscle has the greater impact
on whole body glucose economy, therefore the cause of altered insulin sensitivity has been looked for in this tissue. The
skeletal muscle is composed of different types of fibers with specific metabolic and circulatory characteristics; type IIB
fibers are less insulin-sensitive and their proportion has been related to obesity and insulin resistance. The different factors
that may impair insulin action and alter glucose uptake in skeletal muscle are: lower blood flow to muscle, produced by
either decreased vasodilation or by increased sympathetic nerve activity; augmented diffusion distance from capillaries to
muscle due to a decrease in capillary number or to enlarged muscle cells; decrease of insulin receptors; change in the fatty
acid profile of major membrane structural phospholipids; decrease in glucose transporters (GLUT 4) and/or hexokinase;
impairment in metabolic routes of glucose in muscle as reduction in glycogen synthase. Also, the high rate of lipolysis
present in obesity and in insulin resistance could lead to an impaired glucose oxidation in muscle. Key Words: Obesity,
insulin-resistance, hyperinsulinemia, muscle fibers, Syndrome X.
OBESIDAD Y DISTRIBUCION DE LA GRASA
Se define la obesidad como un exceso de grasa corporal.
Normalmente la mujer tiene mayor cantidad de grasa, en
ella es el 25% de su peso, mientras que en el hombre
es el 15%. Los límites, algo arbitrarios, para considerar
que existe obesidad son de una proporción de grasa por
encima del 20% del peso corporal en el hombre y del 30%
en la mujer. Otros la definen como un 20% por encima
del peso ideal. Si se miden los pliegues cutáneos con
una pinza especial y se suman resultados obtenidos en la
región del triceps y del subescapular, un valor por encima
de 38 mm se considera anormal. Otra definición se refiere
al número de células adiposas, considerándose que más
de 40 a 60 x 109 adipocitos es obesidad8 .
Para medir la grasa corporal pueden usarse varias técnicas complicadas como son: la medida de la densidad
corporal, pesando al sujeto sumergido en agua y determinando el volumen residual pulmonar; la determinación
de la grasa o el agua usando métodos de dilución de isótopos u otras substancias marcadoras; por determinación
del 40 K existente normalmente, o por el análisis de la impedancia bioeléctrica. El número de células adiposas se
puede determinar por biopsia del tejido adiposo, contando
Obesidad, resistencia a la insulina y músculo
las células, teniendo en cuenta el peso de la muestra y sabiendo el valor de la masa total del tejido adiposo. Estos
métodos no son de uso corriente. Sin embargo con algo
tan sencillo como pesar y medir la talla de un sujeto podemos calcular el "índice de masa corporal" (IMC) dividiendo
el peso en kg entre el cuadrado de la talla en metros. El
IMC se correlaciona tan estrechamente con el contenido
de grasa del cuerpo que se puede usar como indicativo
de este valor4;8 .
De una forma general se considera que un IMC de 25
a 30 es sobrepeso y si pasa de 30 es obesidad, pero si
tomamos en cuenta las variaciones de peso que normalmente se producen con la edad, para 19-24 años es deseable un IMC de 19 a 24; entre 25 y 29 años debe ser de
20 a 25 y así sucesivamente hasta que los mayores de 65
años pueden tener un IMC de 24 a 29.
La obesidad puede clasificarse a) según la época de
su inicio (infancia, pubertad, embarazo, etc.), b) según
su etiología (neuroendocrinas, por desbalance nutricional,
por inactividad física, genéticas, etc.), c) dependiendo de
si hay aumento del número de adipocitos (hiperplásica), o
si el número permanece igual pero aumenta el contenido
de grasa de las células adiposas (hipertrófica), d) según
la distribución de la grasa en el organismo (ver a continuación).
DISTRIBUCION DE LA GRASA EN EL ORGANISMO
La ubicación del tejido adiposo se encuentra asociada al
riesgo de otras condiciones patológicas. La grasa en exceso puede estar situada 1) en todo el cuerpo, 2) en la
parte alta del abdomen (abdominal), 3) en la parte baja
del tronco, 4) dentro del abdomen (grasa visceral).
La distribución de predominio abdominal se refiere a la
grasa subcutánea más la intra-abdominal; también se le
llama obesidad central, androide, en manzana o del segmento superior del cuerpo (UBSO), aunque en realidad se
refiere a la parte media del tronco. Otro tipo de localización es la de la parte baja del tronco, llamada periférica,
lo cual también es un mal uso del término ya que se refiere a la acumulación de grasa en la región glútea y en los
muslos, también se le denomina ginecoide, en pera o del
segmento inferior (LBSO)8;22 .
La distribución de la grasa en el organismo se puede estimar por medidas simples como los pliegues cutáneos y
las circunferencias, o con técnicas más sofisticadas como
el ultrasonido, la tomografía computarizada, la resonancia
magnética nuclear y la absorciometría de rayos X de doble
energía (DEXA-scanning); ésta última permite medir distribución y también calcular la grasa total. La resonancia
magnética nuclear y la tomografía computarizada permiten por ejemplo separar la grasa abdominal subcutánea
de la grasa visceral, lo cual no es posible con la DEXA.
La tomografía computarizada del muslo sirve para medir
el área transversal de hueso, músculo y tejido adiposo y
además para caracterizar la atenuación muscular, lo cual
da información del contenido de grasa intramuscular, sien-
35
do menor la atenuación cuando el músculo contiene mayor
cantidad de tejido adiposo13 .
Las medidas de circunferencia más usadas son la de la
cintura (la parte más angosta del torso vista desde adelante y sin contraer los músculos abdominales), la de la
cadera (medida en el plano horizontal al nivel máximo, incluyendo la protuberancia de las nalgas), y la del muslo
midiendo su contorno en la distancia media entre la cresta
ilíaca y la rótula.
Aunque algunos autores consideran que la circunferencia de la cintura es el mejor indicativo de la obesidad
abdominal20 , lo que más se usa para ello es la relación
circunferencia de la cintura/circunferencia de la cadera (índice cintura/cadera o ICC). Para el hombre se considera
asociado con riesgo aumentado de sufrir varias enfermedades cuando es mayor de 0,90 y en la mujer por encima de 0,804;8 . También ha sido usada la relación de las
circunferencias cintura/muslo y de los pliegues cutáneos
subescapular/triceps.
RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina puede ser definida operativamente como una respuesta menor de la esperada a esta
hormona5 y es el eje central en un grupo de enfermedades que incluyen la obesidad, la diabetes no dependiente
de insulina (tipo II), la hipertensión, las dislipidemias y la
enfermedad coronaria38;43 . Se manifiesta como una disminución de la captación de glucosa en todo el organismo.
Hay dos sistemas celulares en el organismo que son estrictamente dependientes de la glucosa: el cerebro y los
glóbulos rojos, pero cuyo consumo de glucosa no es dependiente de la insulina. Los tejidos que dependen de la
insulina para utilizar la glucosa son el músculo y el tejido
adiposo. En una persona de 70 kg de peso, el citoplasma
libre de grasa que en el tejido adiposo es la masa que puede metabolizar la glucosa, es de unos 0,7 a 0,8 kg, mientras que el tejido muscular alcanza unos 28 kg5 . No es
de extrañar que el sitio más importante donde se ubica la
resistencia a la insulina sea el músculo. La captación irreversible de glucosa en el músculo se realiza por la pareja
funcional que forman el GLUT4 y la hexoquinasa II, que
introduce la glucosa a la célula y la fosforiliza a glucosa6-fosfato. Una vez dentro del músculo la glucosa puede
seguir dos caminos principales: hacia la oxidación o hacia
el depósito bajo la forma de glucógeno42 . De haber impedimento en estas vías, se produciría una acumulación
de glucosa-6-fosfato, lo cual llevaría a la disminución de la
actividad de la hexoquinasa y de la tasa de fosforilación
de la glucosa5 .
El hígado también juega un papel importante en la disposición del exceso de carbohidratos, estando interpuesto
entre el intestino, donde se absorben y la circulación general. Una fracción menor del 30% de una carga oral de
glucosa es metabolizada por el hígado. El hígado responde tanto a la insulina como directamente al nivel de glucosa que viene en la sangre portal. Si bien la insulina inhibe
36
la salida de glucosa del hígado, en caso de hipoglicemia
marcada producida por la insulina, el hígado libera glucosa
a la circulación cumpliendo así un papel autorregulatorio
de glucostato. Hay evidencias de que en la diabetes no insulino dependiente y en la obesidad, los sujetos presentan
una respuesta hepática defectuosa a la insulina, liberando
un exceso de glucosa en la presencia de hiperinsulinemia
y teniendo además una captación aumentada de precursores neoglucogénicos, como el lactato y la alanina5 .
RELACIONES ENTRE OBESIDAD Y RESISTENCIA A LA
INSULINA
La obesidad se asocia frecuentemente a la resistencia a
la insulina. Al disminuir la captación de la glucosa se produce hiperglicemia, la cual se compensa con un aumento
de la insulina en plasma, se dice entonces que la hiperinsulinemia acompaña a la obesidad como un marcador
de la resistencia a la insulina32 . No todos los sujetos obesos tienen una tolerancia glucosada alterada, ya que si
tienen una buena secreción de insulina, su respuesta a la
sobrecarga glucosada es normal. Tampoco todos los obesos tienen el mismo grado de resistencia a la insulina. Es
allí donde ha cobrado importancia la distribución del tejido
adiposo: En un grupo de 20 mujeres obesas, Pedersen
y colaboradores36 encontraron que al practicar el clamp
euglicémico en hiperinsulinemia, la utilización de glucosa
estaba correlacionada negativamente con el ICC y no con
el IMC ni con el porcentaje de grasa del organismo. Kissebah y colaboradores22 han hecho estudios prospectivos
en individuos sanos y han encontrado que la distribución
de la grasa en el cuerpo medida por el ICC es un predictor
fuerte de la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia
y la intolerancia a la glucosa; ellos encuentran que esta
relación es independiente y aditiva a la encontrada con
el nivel de obesidad; además el aumento del ICC estuvo
acompañado de niveles crecientes de glucosa e insulina
en ayunas y de respuestas mayores a la sobrecarga glucosada oral.
En un principio se pensó que la resistencia a la insulina
estaba más relacionada con la grasa visceral, sin embargo, tanto la grasa visceral como la abdominal subcutánea
se correlacionan con la resistencia a la insulina y esta última en mayor grado13 . Además, también Goodpaster y
colaboradores demostraron que la mejor correlación de la
resistencia a la insulina fue con el aumento de la grasa
dentro del propio tejido muscular.
Lönnroth32 refiere un trabajo en el cual se estudió un
grupo de sujetos con diferente distribución de la grasa, y
se demostró que los que tenían un peso normal no presentaron insulino-resistencia; los sujetos obesos que presentaban una disposición androide de la grasa corporal
mostraron resistencia a la insulina, y los obesos que tenían la grasa en disposición ginecoide, tenían valores de
glucosa e insulina en ayunas mayores que los de los no
obesos con igual distribución de la grasa. Esto sugiere
Torres
que tanto la obesidad como el ICC son dos factores de
riesgo independientes para la insulino-resistencia que presentan los sujetos obesos.
No está claro aún cómo la obesidad y la distribución de
la grasa corporal pueden llevar a la resistencia a la insulina. Tampoco se sabe si en los obesos la resistencia a
la insulina precede a la hiperinsulinemia, o si la hiperinsulinemia produce la resistencia a la insulina, como parecen indicar algunos estudios agudos. Para que aumente
el nivel de la insulina en plasma su secreción debe estar
aumentada y/o su clearance debe estar disminuido. Ambas cosas suceden en el sujeto obeso, pero la hipersecreción es más importante. Krotkiewski26 afirma que el
binomio hiperinsulinemia-resistencia a la insulina puede
desarrollarse por una mezcla de tres factores: sobrealimentación, disminución de la actividad física y predisposición genética, y que la hiperinsulinemia crónica conduce
a la resistencia a la insulina. La hiperinsulinemia actúa
también sobre el hígado suprimiendo la síntesis de la globulina ligadora de la hormona sexual (SHBG), lo cual a su
vez conduce a un aumento de la testosterona libre. Existe
la posibilidad de que la distribución central de la grasa esté asociada al aumento del cortisol y de los andrógenos.
Los andrógenos suprarrenales están elevados en la obesidad abdominal. La testosterona está baja en los hombres
obesos, pero está elevada en las mujeres con alto ICC.
En estas mujeres puede presentarse hirsutismo e irregularidades menstruales, además de que tienen un aumento
de la masa muscular4 .
El efecto antilipolítico de la insulina es normalmente más
marcado en los adipocitos abdominales que en los de la
región glútea o en el muslo, sin embargo en los sujetos
obesos la actividad lipolítica es mayor y es especialmente
marcada en las células adiposas abdominales, sean viscerales o subcutáneas4;32;36 . Esto puede interpretarse como
una resistencia a la insulina en el tejido adiposo. La lipólisis exagerada conduce a un nivel alto de los ácidos grasos
libres y éste a su vez lleva a un uso preferencial de las grasas en el músculo, con disminución de la oxidación de la
glucosa37 . Por otra parte los ácidos grasos libres elevados también producen una disminución del clearance de
insulina en el hígado, aumentando la hiperinsulinemia32 .
La testosterona también puede aumentar la lipólisis, contribuyendo al aumento de los ácidos grasos libres4 .
EL MUSCULO ESQUELETICO Y LA RESISTENCIA A LA
INSULINA
El otro tejido blanco de la acción de la insulina es el músculo esquelético, el cual por su gran masa es el sitio más
importante para la utilización de la glucosa. En efecto,
cerca del 70% de una carga oral de glucosa y hasta el
85% de la glucosa infundida en los estudios de clamp son
captadas por el tejido muscular5;17 . Es por ello que las
causas de la resistencia a la insulina han sido buscadas
en el músculo esquelético.
Obesidad, resistencia a la insulina y músculo
Tipos de fibras musculares
El músculo esquelético no es uniforme. Está formado por
una mezcla de varios tipos de fibras que tienen características diferentes. Se distinguen fundamentalmente 3 tipos
de fibras I, IIA y IIB. Las fibras tipo I son ricas en enzimas
oxidativas, necesitan del oxígeno para su metabolismo,
son de contracción lenta, no se fatigan, y están rodeadas
de abundantes capilares; las fibras tipo IIB son anaeróbicas, glicolíticas, de contracción rápida, se fatigan rápidamente, y tienen menos capilares adyacentes; las IIA son
de contracción rápida, medianamente fatigables, poseen
tanto capacidad glicolítica como oxidativa y otras características intermedias entre las I y las IIB. La mayoría de los
músculos posee los 3 tipos de fibras, pero la proporción
de ellas en determinado músculo varía de un individuo a
otro, lo cual está determinado genéticamente. Mediante el
ejercicio, y según el tipo de éste, se puede transformar el
tipo de fibras IIB en IIA y viceversa, pero los cambios entre
las fibras de tipo I y las de tipo II son difíciles y limitados40 .
Se ha encontrado experimentalmente diferencia en la
captación de glucosa entre los músculos que tienen predominancia de un tipo de fibra u otro. En ratas, las membranas plasmáticas de la parte roja del músculo gastrocnemio, en la cual predominan las fibras tipo IIA, la velocidad máxima del transporte de glucosa y el número de
transportadores de ésta, fueron aproximadamente el doble que en membranas preparadas de la parte blanca de
ese músculo, en la cual predominan las fibras tipo IIB14 .
Podría entonces pensarse que la resistencia a la insulina
pudiera estar asociada a una mayor proporción de las fibras IIB en los músculos esqueléticos de una determinada
persona.
Hiperinsulinemia, tipos de fibra y obesidad
A fines del año 70, el grupo de Krotkiewski y
colaboradores26 encontró en pacientes con claudicación
intermitente que la captación de insulina y de glucosa estaba en proporción inversa al porcentaje de fibras IIB, a la
vez que estaba en relación directa con el número de capilares en el músculo. Continuaron con una serie de trabajos en mujeres obesas y encontraron que la proporción de
fibras I decrece a medida que aumenta el ICC y que además la proporción de fibras IIB se correlaciona significativa y directamente con la hiperinsulinemia, la resistencia a
la insulina, la tensión arterial y de manera inversa con la
utilización de glucosa medida con el clamp insulínico17;26 .
Más aún, en la población obesa femenina el mayor porcentaje de fibras IIB se correlacionó directamente con la
concentración de testosterona libre, y de forma inversa
con la globulina sérica transportadora de hormonas. La
testosterona libre a su vez también se correlacionó directamente con el ICC.
Lillioja y Bogardus30 , estudiando los Indios Pima del suroeste de USA han encontrado tal prevalencia en ellos de
obesidad y diabetes que han calificado estas enfermedades de "epidémicas" (obesidad en 33% de la población,
37
diabetes en 40% de los hombres y en 68% de las mujeres). Estos investigadores encontraron una correlación
inversa entre el porcentaje de fibras tipo I y la relación de
las circunferencias cintura-muslo. Estos estudios dieron
los mismos resultados en individuos caucásicos30 . También hallaron que la acción de la insulina, medida por la
utilización de glucosa en el clamp euglicémico, está correlacionada directamente con el porcentaje de fibras tipo
I y la densidad capilar, e inversamente con el porcentaje
de fibras IIB. Además, las concentraciones plasmáticas de
glucosa e insulina en ayunas estaban en relación inversa
con la densidad capilar.
Trabajos posteriores han corroborado la relación entre
el mayor porcentaje de fibras tipo II y obesidad46 , y además han demostrado que mientras mayor el porcentaje de
fibras II, menor cantidad de lípidos se utiliza durante un
ejercicio moderado. Hickey y colaboradores16 midieron el
transporte de glucosa estimulado por la insulina en biopsias de músculo recto abdominal y determinaron en el mismo músculo los tipos de fibras, en tres grupos de sujetos:
obesos, obesos con diabetes tipo II y controles no obesos; el grupo de obesos diabéticos tenía menos fibras tipo
I que el grupo obeso, y esos dos grupos a su vez tenían
menos fibras tipo I que los normales; en cuanto al transporte de glucosa estimulado por la insulina, era menor en
los obesos con y sin diabetes, al ser comparado con los
sujetos controles.
Para explorar si la proporción de un determinado tipo de
fibras confiere la facilidad para aumentar de peso, Abou
Mrad y colaboradores1 suministraron una dieta alta en grasa a 48 ratas, y después de 4 semanas las separaron
haciendo un grupo con las 12 que más aumentaron de
peso, para compararlo con el grupo de las 12 que menos aumentaron de peso. Encontraron que las que menos
aumentaron de peso eran las que tenían mayor proporción
de fibras musculares del tipo I.
No todos los trabajos reportan relación entre los tipos de
fibras y la grasa corporal. El grupo de Melichna33 encuentra una baja relación entre estos parámetros en sujetos
sanos tanto entrenados como no entrenados.
Capilares
Los capilares musculares constituyen otro factor importante que influye en la sensibilidad a la insulina. La distancia
de difusión entre la circulación y la fibra muscular viene
dada por el número de capilares que rodea una fibra y
el tamaño de ésta. Son varios los trabajos que demuestran la disminución de los capilares en los músculos de
las personas obesas y su correlación inversa con las concentraciones de insulina y de glucosa en ayunas27;30;31 . A
su vez en los más obesos el tamaño de la fibra muscular
puede estar aumentado30;31 . El aumento de la distancia
de difusión trae como consecuencia que para tener una
acción equivalente de la insulina, o una captación similar
de glucosa por unidad de masa muscular, la insulina debe
aumentar.
38
Torres
Flujo muscular y actividad de sistema nervioso simpático
En la obesidad existe en el músculo una disminución de
la captación de glucosa producida por la insulina. Esta
captación es el producto de la diferencia arterio-venosa
de glucosa a través del músculo (o sea la extracción tisular de glucosa) y del flujo sanguíneo muscular (es decir
la oferta de glucosa). A pesar de la información contradictoria, trabajos como los de Laakso y colaboradores28;29
parecen indicar que, al menos parte de la disminución de
la captación muscular de la glucosa en individuos obesos,
se debe al menor flujo sanguíneo que un mismo nivel de
insulina produce en tales sujetos.
La actividad del sistema nervioso simpático produce vasoconstricción en el músculo. Se ha encontrado que la actividad del simpático está correlacionada con la grasa abdominal (medida por la circunferencia de la cintura), con el
IMC, y que aumenta con la edad20 . En un grupo de hombres jóvenes sometidos a un estrés mental se encontró
que el nivel de insulina sérica se correlacionó directamente con el aumento de la resistencia periférica producida
por el estrés, y que el ICC estaba asociado con una mayor
resistencia vascular19 .
Receptores a la insulina y composición lipídica de la membrana muscular
Si bien se ha demostrado una disminución de los receptores a la insulina en sujetos obesos, se piensa que el
mecanismo más importante de la resistencia a la acción
de la insulina está más allá del receptor, ya que la captación total de glucosa está disminuida en los obesos en
todo un amplio rango de niveles séricos de insulina23 . Es
posible que el defecto esté, aunque sea parcialmente, en
el sistema transportador de glucosa.
Por otra parte hay una serie de estudios que relacionan
la sensibilidad a la insulina con la composición fosfolipídica de las membranas, las cuales, al menos en células en
cultivo, al aumentar su contenido de ácidos grasos poliinsaturados aumentan su fluidez, el número de receptores
a la insulina y su respuesta a ella. Al suministrar a ratas
niveles altos de grasa ricas en ácidos grasos mono (! -9)
o poli-insaturados (! -6) se produce resistencia a la insulina; pero si parte de los ácidos grasos se substituyen con
ácidos grasos de cadena larga ! -3 de aceite de pescado,
se produce la normalización de la acción de la insulina44 .
Posteriormente se determinó en humanos que la resistencia a la insulina está asociada con concentraciones bajas
de ácidos grasos poli-insaturados en los fosfolípidos del
músculo esquelético6 . Para que las grasas de la dieta, exceptuando el aceite de pescado, se transformen en ácidos
grasos poli-insaturados se necesita que sean desaturadas
y elongadas; la actividad de la 5 desaturasa se encontró inversamente correlacionada con la obesidad y directamente con la acción de la insulina, en un estudio hecho
con los Indios Pima35 . Además, en otro estudio realizado
igualmente en los Indios Pima se encontró relación entre
el porcentaje de fibras tipo I y los ácidos grasos ! -3 de los
lípidos de las membranas del músculo24 , lo cual ya había
sido demostrado en ratas25 .
Analizando la composición de fosfolípidos en membrana
de músculo de niños menores de 2 años se encontró que
los que habían sido amamantados tenían un mayor porcentaje de ácidos grasos poli-insaturados de cadena larga
y valores menores de glicemia en ayunas2 . La composición de los ácidos grasos de la membrana de ratas no se
modificó por el ejercicio, pero si con la dieta25 .
Triglicéridos en músculo
En estudios recientes13;34 se reportó que la sensibilidad
a la insulina está profundamente influenciada por la cantidad de triglicéridos que hay en el músculo. Sin embargo,
no existe relación entre los triglicéridos musculares y las
medidas de obesidad total o su distribución corporal.
Es posible que el músculo sobrecargado de triglicéridos
los utilice preferentemente como fuente de energía, inhibiendo la utilización de la glucosa37;45 .
GLUT 4 y hexoquinasa II
El transporte de la glucosa en el músculo esquelético
se hace por difusión facilitada mediante una glicoproteína transportadora llamada GLUT 4. Tanto la insulina como el ejercicio aumenta la tasa de transporte de glucosa,
al causar la translocación de los transportadores hacia la
membrana plasmática14 . Los efectos de la insulina y de
la contracción muscular son aditivos, lo cual hace pensar
que existen dos pooles separados de transportadores de
glucosa. Henriksen y colaboradores15 encontraron que la
cantidad de GLUT 4 era mayor en los músculos de rata
que tienen mayor proporción de fibras tipo I y que igualmente estos músculos presentan un mayor transporte de
glucosa producido por la combinación de la estimulación
por insulina y la actividad contráctil.
El transporte de glucosa estimulado por la insulina está
disminuido en músculos de sujetos extremadamente obesos (obesidad mórbida, IMC mayor de 46), con o sin diabetes tipo II9 .
Por otra parte, en pacientes hipertensos insulinoresistentes no se encontraron diferencias en los genes
que codifican la GLUT 4 comparados con un grupo de
hombres normales18 .
En cuanto a la hexoquinasa II, se la ha encontrado disminuida en el músculo cuadriceps de ratones con diabetes
no insulino-dependiente7 . Hay poca información de cómo
pueda estar la hexoquinasa II en los obesos.
Glucógeno sintetasa
La glucosa dentro del músculo puede seguir dos caminos: ser oxidada a dióxido de carbono y agua, o ser almacenada como glucógeno. Tanto los obesos como los
diabéticos tipo II presentan impedimento en ambas rutas
metabólicas5 .
Obesidad, resistencia a la insulina y músculo
La enzima glucógeno sintetasa es activada por la infusión de insulina en proporción a la capacidad de la insulina
para estimular la captación de glucosa30 . Esto se encontró sólo en sujetos jóvenes, ya que esta relación se perdió en un grupo de mayores de 46 años41 . Pedersen y
colaboradores36 demuestran la correlación negativa entre
el ICC y la estimulación de la glucógeno sintetasa producida por la insulina, en un grupo de mujeres obesas. A
su vez, esta actividad de la glucógeno sintetasa estuvo directamente correlacionada con el uso no oxidativo de la
glucosa.
Los ácidos grasos libres produjeron una disminución de
la utilización de glucosa, cuando fueron mantenidos elevados mediante el uso de una infusión, al suministrar insulina
a sujetos sanos. Esto fue debido a la supresión de la enzima piruvato dehidrogenasa y en un mayor grado a la inhibición del almacenamiento del glucógeno, al producirse
la disminución de la actividad de la glucógeno sintetasa21 .
Estos resultados sugieren que cambios en la glucógeno
sintetasa pueden estar involucrados en la resistencia a la
insulina.
Como contraparte, en la resistencia a la insulina encontrada en familiares de hipertensos, no se hallaron alteraciones en la actividad de la glucógeno sintetasa11 .
De forma similar, los genes que codifican esta enzima
no se encontraron afectados en un grupo de pacientes
hipertensos18 .
Asociación de la obesidad con otras enfermedades
La relación de la obesidad con otras enfermedades parece estar centrada en muchos casos en la hiperinsulinemia
y la resistencia a la insulina. Esto parece ser así con la
diabetes no insulino dependiente, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares y las dislipidemias.
La obesidad también se ha encontrado asociada con los
carcinomas de ovario y endometrio en la mujer, con algunas enfermedades psicosomáticas como la úlcera péptica, y con problemas psicológicos y psiquiátricos. En estos
casos parece ser que el punto de unión está en el desbalance de las hormonas estrogénicas y androgénicas, el
cortisol y el manejo defectuoso de situaciones de estrés4 .
Obesidad y diabetes tipo II
La hiperinsulinemia es un fuerte predictor del desarrollo
de la diabetes en algunos grupos humanos en los cuales
existe una predisposición genética, como en los Indios Pima y en los Norteamericanos de origen mexicano5 .
Los sujetos obesos no diabéticos son insulinoresistentes, pero mantienen una tolerancia glucosada normal porque las células del páncreas son capaces de
compensar esa resistencia a la insulina con un aumento
de la secreción de ella. Para llegar a producirse la diabetes, tiene que haber la falla de esa secreción aumentada
de insulina por las células , la cual desciende por debajo de lo normal, aumentando la hiperglicemia. Se agrega
39
que al disminuir los niveles de insulina, disminuye el efecto antilipolítico en el tejido adiposo, aumentando los ácidos
grasos libres, lo cual aumenta su utilización disminuyendo
la de la glucosa en músculo. En el hígado aumenta la
neoglucogénesis y hay una mayor liberación de glucosa
en ese órgano; esta neoglucogénesis aumentada se debe al aumento del aporte de precursores de tres carbonos
(lactato y alanina provenientes del músculo esqulético) y
a un aumento de la eficiencia de la conversión de éstos a
glucosa5 . Como tercer factor se suma que los bajos niveles de insulina producen una menor captación de glucosa
mediada por ésta.
Obesidad e hipertensión
En algunos estudios de poblaciones se demuestra que el
aumento de la presión arterial está asociado con el peso
corporal. En personas jóvenes con sobrepeso la prevalencia de la hipertensión es el doble y en el grupo de 40 a 64
años es por lo menos 50% mayor en los obesos que en
los individuos de peso normal10 . La distribución abdominal de la grasa también ha sido asociada con la hipertensión arterial4 . Sin embargo no todos los hipertensos son
obesos y no todos los obesos son hipertensos, lo que hace que en estudios de poblaciones completas se pierda la
correlación entre el IMC y la presión arterial10 .
Existen muchos estudios que encuentran relación entre la insulino-resistencia, la hiperinsulinemia y la hipertensión arterial, aún en la ausencia de obesidad12 .
Reaven38 postuló que la resistencia a la insulina es un
fenómeno común y central en varias enfermedades. A partir de ella, los pacientes pueden compensar con hiperinsulinemia, pero si las células del páncreas no son capaces
de secretar grandes cantidades de insulina, se produce la
hiperglicemia, la cual posiblemente lleva al paciente a la
diabetes tipo II. Pero los pacientes que mantienen la hiperinsulinemia también pagan un precio, ya que la compensación de la insulino-resistencia pone en juego una
serie de eventos que pueden conducir al desarrollo de la
hipertensión y de la enfermedad coronaria. A pesar de
que la insulina por si misma no aumenta la tensión arterial, se piensa que podría actuar a través de varios mecanismos que a la larga produzcan el aumento de ésta:
a) aumentando la actividad del sistema nerviosos simpático, b) produciendo retención renal de sodio y c) estimulando el transporte de sodio/hidrógeno en el músculo liso
vascular3;39;43 .
Hiperinsulinemia, dislipidemia y aterosclerosis
Se han descrito anormalidades del metabolismo de las lipoproteínas en la hiperinsulinemia como lo son la elevación de los triglicéridos y el aumento de la tasa de secreción de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Además se ha encontrado una correlación inversa
entre la concentración de la lipoproteína de alta densidadcolesterol (HDL-colesterol) y la hiperinsulinemia38 , en individuos hipertensos. Todo este conjunto de anormalida-
40
Torres
des: resistencia a la captación de glucosa inducida por
la insulina, tolerancia glucosada anormal, hiperinsulinemia, aumento de VLDL-triglicérido, disminución del HDLcolesterol e hipertensión arterial, ha sido denominado por
Reaven Sindrome X38 .
sos sanguíneos, captación y esterificación aumentada de
lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-colesterol)
en células musculares lisas y macrófagos, y aumento de
liberación de factores de crecimiento3;43 .
Por otra parte, hay una serie de efectos de la insulina
que eventualmente podrían estar involucrados en la génesis de la ateromatosis, como son el aumento de la biosíntesis de lípidos en la pared arterial, proliferación de células
musculares lisas y fibroblastos en las paredes de los va-
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. F. Xavier Pi-Sunyer por despertar mi interés hacia
el tema de la obesidad. A los Dres. Mercedes Schnell e
Ildemaro Torres, por la lectura crítica del manuscrito.
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