MEDICINA Acta Científica Venezolana, 50: 34–41, 1999 OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y CARACTERISTICAS DEL MUSCULO ESQUELETICO Sonia H. Torres Sección para el Estudio de la Adaptación Muscular, Instituto de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, Apdo. 50587 Sabana Grande, Caracas 1050. e-mail: [email protected] Recibido: 06/10/98 ; Revisado: 11/11/98 ; Aceptado: 12/01/99 RESUMEN: La obesidad se encuentra asociada frecuentemente con la resistencia a la insulina. Esta a su vez puede encontrarse también en la diabetes no dependiente de insulina, la hipertensión, las dislipidemias y la aterosclerosis. La distribución del tejido adiposo tiene importancia en la relación de la obesidad con la resistencia a la insulina, siendo la obesidad central o androide la que presenta mayor relación con la insulino-resistencia y las enfermedades mencionadas. La captación de la glucosa en el músculo esquelético y en el tejido adiposo es dependiente de la insulina; al ser el músculo el tejido de mayor masa, se ha buscado en él los mecanismos responsables de la resistencia a la insulina. El músculo esquelético no es uniforme sino que está compuesto por fibras musculares de diferentes características metabólicas y circulatorias; se ha relacionado la proporción de los distintos tipos de fibras con la resistencia a la insulina, ya que las de tipo IIB son menos sensibles a su efecto. Los posibles factores que pueden explicar la falla de la acción de la insulina en el músculo son: un menor acceso de la insulina circulante al músculo debido a pobre vasodilatación o aumento de la vasoconstricción por mayor tono simpático; aumento de la distancia de difusión desde el capilar a la célula muscular por disminución del número de capilares o aumento del grosor de la fibra muscular; disminución de los receptores a la insulina; cambios en la composición fosfolipídica de la membrana de la célula muscular; disminución del transportador de glucosa GLUT4 y/o de la enzima hexoquinasa; fallas en las rutas metabólicas de la glucosa dentro del músculo, como disminución de la enzima glucógeno sintetasa. Como la resistencia a la insulina se acompaña de lipólisis exagerada, también el aumento de la disponibilidad de ácidos grasos libres y otros lípidos puede modificar la tasa de oxidación de la glucosa en el músculo. Palabras clave: Obesidad, insulino-resistencia, hiperinsulinemia, fibras musculares, Sindrome X. OBESITY, INSULIN RESISTANCE AND SKELETAL MUSCLE CHARACTERISTICS ABSTRACT: Insulin resistance seems to be a metabolic aberration associated with obesity. Impaired insulin action is also central to a cluster of diseases including non-insulin dependent diabetes, hypertension, dyslipidemias and atherosclerosis. Body fat distribution, especially upper body segment obesity is related to insulin-resistance. Glucose uptake is insulin dependent in skeletal muscle and adipose tissue. From a quantitative standpoint, skeletal muscle has the greater impact on whole body glucose economy, therefore the cause of altered insulin sensitivity has been looked for in this tissue. The skeletal muscle is composed of different types of fibers with specific metabolic and circulatory characteristics; type IIB fibers are less insulin-sensitive and their proportion has been related to obesity and insulin resistance. The different factors that may impair insulin action and alter glucose uptake in skeletal muscle are: lower blood flow to muscle, produced by either decreased vasodilation or by increased sympathetic nerve activity; augmented diffusion distance from capillaries to muscle due to a decrease in capillary number or to enlarged muscle cells; decrease of insulin receptors; change in the fatty acid profile of major membrane structural phospholipids; decrease in glucose transporters (GLUT 4) and/or hexokinase; impairment in metabolic routes of glucose in muscle as reduction in glycogen synthase. Also, the high rate of lipolysis present in obesity and in insulin resistance could lead to an impaired glucose oxidation in muscle. Key Words: Obesity, insulin-resistance, hyperinsulinemia, muscle fibers, Syndrome X. OBESIDAD Y DISTRIBUCION DE LA GRASA Se define la obesidad como un exceso de grasa corporal. Normalmente la mujer tiene mayor cantidad de grasa, en ella es el 25% de su peso, mientras que en el hombre es el 15%. Los límites, algo arbitrarios, para considerar que existe obesidad son de una proporción de grasa por encima del 20% del peso corporal en el hombre y del 30% en la mujer. Otros la definen como un 20% por encima del peso ideal. Si se miden los pliegues cutáneos con una pinza especial y se suman resultados obtenidos en la región del triceps y del subescapular, un valor por encima de 38 mm se considera anormal. Otra definición se refiere al número de células adiposas, considerándose que más de 40 a 60 x 109 adipocitos es obesidad8 . Para medir la grasa corporal pueden usarse varias técnicas complicadas como son: la medida de la densidad corporal, pesando al sujeto sumergido en agua y determinando el volumen residual pulmonar; la determinación de la grasa o el agua usando métodos de dilución de isótopos u otras substancias marcadoras; por determinación del 40 K existente normalmente, o por el análisis de la impedancia bioeléctrica. El número de células adiposas se puede determinar por biopsia del tejido adiposo, contando Obesidad, resistencia a la insulina y músculo las células, teniendo en cuenta el peso de la muestra y sabiendo el valor de la masa total del tejido adiposo. Estos métodos no son de uso corriente. Sin embargo con algo tan sencillo como pesar y medir la talla de un sujeto podemos calcular el "índice de masa corporal" (IMC) dividiendo el peso en kg entre el cuadrado de la talla en metros. El IMC se correlaciona tan estrechamente con el contenido de grasa del cuerpo que se puede usar como indicativo de este valor4;8 . De una forma general se considera que un IMC de 25 a 30 es sobrepeso y si pasa de 30 es obesidad, pero si tomamos en cuenta las variaciones de peso que normalmente se producen con la edad, para 19-24 años es deseable un IMC de 19 a 24; entre 25 y 29 años debe ser de 20 a 25 y así sucesivamente hasta que los mayores de 65 años pueden tener un IMC de 24 a 29. La obesidad puede clasificarse a) según la época de su inicio (infancia, pubertad, embarazo, etc.), b) según su etiología (neuroendocrinas, por desbalance nutricional, por inactividad física, genéticas, etc.), c) dependiendo de si hay aumento del número de adipocitos (hiperplásica), o si el número permanece igual pero aumenta el contenido de grasa de las células adiposas (hipertrófica), d) según la distribución de la grasa en el organismo (ver a continuación). DISTRIBUCION DE LA GRASA EN EL ORGANISMO La ubicación del tejido adiposo se encuentra asociada al riesgo de otras condiciones patológicas. La grasa en exceso puede estar situada 1) en todo el cuerpo, 2) en la parte alta del abdomen (abdominal), 3) en la parte baja del tronco, 4) dentro del abdomen (grasa visceral). La distribución de predominio abdominal se refiere a la grasa subcutánea más la intra-abdominal; también se le llama obesidad central, androide, en manzana o del segmento superior del cuerpo (UBSO), aunque en realidad se refiere a la parte media del tronco. Otro tipo de localización es la de la parte baja del tronco, llamada periférica, lo cual también es un mal uso del término ya que se refiere a la acumulación de grasa en la región glútea y en los muslos, también se le denomina ginecoide, en pera o del segmento inferior (LBSO)8;22 . La distribución de la grasa en el organismo se puede estimar por medidas simples como los pliegues cutáneos y las circunferencias, o con técnicas más sofisticadas como el ultrasonido, la tomografía computarizada, la resonancia magnética nuclear y la absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA-scanning); ésta última permite medir distribución y también calcular la grasa total. La resonancia magnética nuclear y la tomografía computarizada permiten por ejemplo separar la grasa abdominal subcutánea de la grasa visceral, lo cual no es posible con la DEXA. La tomografía computarizada del muslo sirve para medir el área transversal de hueso, músculo y tejido adiposo y además para caracterizar la atenuación muscular, lo cual da información del contenido de grasa intramuscular, sien- 35 do menor la atenuación cuando el músculo contiene mayor cantidad de tejido adiposo13 . Las medidas de circunferencia más usadas son la de la cintura (la parte más angosta del torso vista desde adelante y sin contraer los músculos abdominales), la de la cadera (medida en el plano horizontal al nivel máximo, incluyendo la protuberancia de las nalgas), y la del muslo midiendo su contorno en la distancia media entre la cresta ilíaca y la rótula. Aunque algunos autores consideran que la circunferencia de la cintura es el mejor indicativo de la obesidad abdominal20 , lo que más se usa para ello es la relación circunferencia de la cintura/circunferencia de la cadera (índice cintura/cadera o ICC). Para el hombre se considera asociado con riesgo aumentado de sufrir varias enfermedades cuando es mayor de 0,90 y en la mujer por encima de 0,804;8 . También ha sido usada la relación de las circunferencias cintura/muslo y de los pliegues cutáneos subescapular/triceps. RESISTENCIA A LA INSULINA La resistencia a la insulina puede ser definida operativamente como una respuesta menor de la esperada a esta hormona5 y es el eje central en un grupo de enfermedades que incluyen la obesidad, la diabetes no dependiente de insulina (tipo II), la hipertensión, las dislipidemias y la enfermedad coronaria38;43 . Se manifiesta como una disminución de la captación de glucosa en todo el organismo. Hay dos sistemas celulares en el organismo que son estrictamente dependientes de la glucosa: el cerebro y los glóbulos rojos, pero cuyo consumo de glucosa no es dependiente de la insulina. Los tejidos que dependen de la insulina para utilizar la glucosa son el músculo y el tejido adiposo. En una persona de 70 kg de peso, el citoplasma libre de grasa que en el tejido adiposo es la masa que puede metabolizar la glucosa, es de unos 0,7 a 0,8 kg, mientras que el tejido muscular alcanza unos 28 kg5 . No es de extrañar que el sitio más importante donde se ubica la resistencia a la insulina sea el músculo. La captación irreversible de glucosa en el músculo se realiza por la pareja funcional que forman el GLUT4 y la hexoquinasa II, que introduce la glucosa a la célula y la fosforiliza a glucosa6-fosfato. Una vez dentro del músculo la glucosa puede seguir dos caminos principales: hacia la oxidación o hacia el depósito bajo la forma de glucógeno42 . De haber impedimento en estas vías, se produciría una acumulación de glucosa-6-fosfato, lo cual llevaría a la disminución de la actividad de la hexoquinasa y de la tasa de fosforilación de la glucosa5 . El hígado también juega un papel importante en la disposición del exceso de carbohidratos, estando interpuesto entre el intestino, donde se absorben y la circulación general. Una fracción menor del 30% de una carga oral de glucosa es metabolizada por el hígado. El hígado responde tanto a la insulina como directamente al nivel de glucosa que viene en la sangre portal. Si bien la insulina inhibe 36 la salida de glucosa del hígado, en caso de hipoglicemia marcada producida por la insulina, el hígado libera glucosa a la circulación cumpliendo así un papel autorregulatorio de glucostato. Hay evidencias de que en la diabetes no insulino dependiente y en la obesidad, los sujetos presentan una respuesta hepática defectuosa a la insulina, liberando un exceso de glucosa en la presencia de hiperinsulinemia y teniendo además una captación aumentada de precursores neoglucogénicos, como el lactato y la alanina5 . RELACIONES ENTRE OBESIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA La obesidad se asocia frecuentemente a la resistencia a la insulina. Al disminuir la captación de la glucosa se produce hiperglicemia, la cual se compensa con un aumento de la insulina en plasma, se dice entonces que la hiperinsulinemia acompaña a la obesidad como un marcador de la resistencia a la insulina32 . No todos los sujetos obesos tienen una tolerancia glucosada alterada, ya que si tienen una buena secreción de insulina, su respuesta a la sobrecarga glucosada es normal. Tampoco todos los obesos tienen el mismo grado de resistencia a la insulina. Es allí donde ha cobrado importancia la distribución del tejido adiposo: En un grupo de 20 mujeres obesas, Pedersen y colaboradores36 encontraron que al practicar el clamp euglicémico en hiperinsulinemia, la utilización de glucosa estaba correlacionada negativamente con el ICC y no con el IMC ni con el porcentaje de grasa del organismo. Kissebah y colaboradores22 han hecho estudios prospectivos en individuos sanos y han encontrado que la distribución de la grasa en el cuerpo medida por el ICC es un predictor fuerte de la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia y la intolerancia a la glucosa; ellos encuentran que esta relación es independiente y aditiva a la encontrada con el nivel de obesidad; además el aumento del ICC estuvo acompañado de niveles crecientes de glucosa e insulina en ayunas y de respuestas mayores a la sobrecarga glucosada oral. En un principio se pensó que la resistencia a la insulina estaba más relacionada con la grasa visceral, sin embargo, tanto la grasa visceral como la abdominal subcutánea se correlacionan con la resistencia a la insulina y esta última en mayor grado13 . Además, también Goodpaster y colaboradores demostraron que la mejor correlación de la resistencia a la insulina fue con el aumento de la grasa dentro del propio tejido muscular. Lönnroth32 refiere un trabajo en el cual se estudió un grupo de sujetos con diferente distribución de la grasa, y se demostró que los que tenían un peso normal no presentaron insulino-resistencia; los sujetos obesos que presentaban una disposición androide de la grasa corporal mostraron resistencia a la insulina, y los obesos que tenían la grasa en disposición ginecoide, tenían valores de glucosa e insulina en ayunas mayores que los de los no obesos con igual distribución de la grasa. Esto sugiere Torres que tanto la obesidad como el ICC son dos factores de riesgo independientes para la insulino-resistencia que presentan los sujetos obesos. No está claro aún cómo la obesidad y la distribución de la grasa corporal pueden llevar a la resistencia a la insulina. Tampoco se sabe si en los obesos la resistencia a la insulina precede a la hiperinsulinemia, o si la hiperinsulinemia produce la resistencia a la insulina, como parecen indicar algunos estudios agudos. Para que aumente el nivel de la insulina en plasma su secreción debe estar aumentada y/o su clearance debe estar disminuido. Ambas cosas suceden en el sujeto obeso, pero la hipersecreción es más importante. Krotkiewski26 afirma que el binomio hiperinsulinemia-resistencia a la insulina puede desarrollarse por una mezcla de tres factores: sobrealimentación, disminución de la actividad física y predisposición genética, y que la hiperinsulinemia crónica conduce a la resistencia a la insulina. La hiperinsulinemia actúa también sobre el hígado suprimiendo la síntesis de la globulina ligadora de la hormona sexual (SHBG), lo cual a su vez conduce a un aumento de la testosterona libre. Existe la posibilidad de que la distribución central de la grasa esté asociada al aumento del cortisol y de los andrógenos. Los andrógenos suprarrenales están elevados en la obesidad abdominal. La testosterona está baja en los hombres obesos, pero está elevada en las mujeres con alto ICC. En estas mujeres puede presentarse hirsutismo e irregularidades menstruales, además de que tienen un aumento de la masa muscular4 . El efecto antilipolítico de la insulina es normalmente más marcado en los adipocitos abdominales que en los de la región glútea o en el muslo, sin embargo en los sujetos obesos la actividad lipolítica es mayor y es especialmente marcada en las células adiposas abdominales, sean viscerales o subcutáneas4;32;36 . Esto puede interpretarse como una resistencia a la insulina en el tejido adiposo. La lipólisis exagerada conduce a un nivel alto de los ácidos grasos libres y éste a su vez lleva a un uso preferencial de las grasas en el músculo, con disminución de la oxidación de la glucosa37 . Por otra parte los ácidos grasos libres elevados también producen una disminución del clearance de insulina en el hígado, aumentando la hiperinsulinemia32 . La testosterona también puede aumentar la lipólisis, contribuyendo al aumento de los ácidos grasos libres4 . EL MUSCULO ESQUELETICO Y LA RESISTENCIA A LA INSULINA El otro tejido blanco de la acción de la insulina es el músculo esquelético, el cual por su gran masa es el sitio más importante para la utilización de la glucosa. En efecto, cerca del 70% de una carga oral de glucosa y hasta el 85% de la glucosa infundida en los estudios de clamp son captadas por el tejido muscular5;17 . Es por ello que las causas de la resistencia a la insulina han sido buscadas en el músculo esquelético. Obesidad, resistencia a la insulina y músculo Tipos de fibras musculares El músculo esquelético no es uniforme. Está formado por una mezcla de varios tipos de fibras que tienen características diferentes. Se distinguen fundamentalmente 3 tipos de fibras I, IIA y IIB. Las fibras tipo I son ricas en enzimas oxidativas, necesitan del oxígeno para su metabolismo, son de contracción lenta, no se fatigan, y están rodeadas de abundantes capilares; las fibras tipo IIB son anaeróbicas, glicolíticas, de contracción rápida, se fatigan rápidamente, y tienen menos capilares adyacentes; las IIA son de contracción rápida, medianamente fatigables, poseen tanto capacidad glicolítica como oxidativa y otras características intermedias entre las I y las IIB. La mayoría de los músculos posee los 3 tipos de fibras, pero la proporción de ellas en determinado músculo varía de un individuo a otro, lo cual está determinado genéticamente. Mediante el ejercicio, y según el tipo de éste, se puede transformar el tipo de fibras IIB en IIA y viceversa, pero los cambios entre las fibras de tipo I y las de tipo II son difíciles y limitados40 . Se ha encontrado experimentalmente diferencia en la captación de glucosa entre los músculos que tienen predominancia de un tipo de fibra u otro. En ratas, las membranas plasmáticas de la parte roja del músculo gastrocnemio, en la cual predominan las fibras tipo IIA, la velocidad máxima del transporte de glucosa y el número de transportadores de ésta, fueron aproximadamente el doble que en membranas preparadas de la parte blanca de ese músculo, en la cual predominan las fibras tipo IIB14 . Podría entonces pensarse que la resistencia a la insulina pudiera estar asociada a una mayor proporción de las fibras IIB en los músculos esqueléticos de una determinada persona. Hiperinsulinemia, tipos de fibra y obesidad A fines del año 70, el grupo de Krotkiewski y colaboradores26 encontró en pacientes con claudicación intermitente que la captación de insulina y de glucosa estaba en proporción inversa al porcentaje de fibras IIB, a la vez que estaba en relación directa con el número de capilares en el músculo. Continuaron con una serie de trabajos en mujeres obesas y encontraron que la proporción de fibras I decrece a medida que aumenta el ICC y que además la proporción de fibras IIB se correlaciona significativa y directamente con la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina, la tensión arterial y de manera inversa con la utilización de glucosa medida con el clamp insulínico17;26 . Más aún, en la población obesa femenina el mayor porcentaje de fibras IIB se correlacionó directamente con la concentración de testosterona libre, y de forma inversa con la globulina sérica transportadora de hormonas. La testosterona libre a su vez también se correlacionó directamente con el ICC. Lillioja y Bogardus30 , estudiando los Indios Pima del suroeste de USA han encontrado tal prevalencia en ellos de obesidad y diabetes que han calificado estas enfermedades de "epidémicas" (obesidad en 33% de la población, 37 diabetes en 40% de los hombres y en 68% de las mujeres). Estos investigadores encontraron una correlación inversa entre el porcentaje de fibras tipo I y la relación de las circunferencias cintura-muslo. Estos estudios dieron los mismos resultados en individuos caucásicos30 . También hallaron que la acción de la insulina, medida por la utilización de glucosa en el clamp euglicémico, está correlacionada directamente con el porcentaje de fibras tipo I y la densidad capilar, e inversamente con el porcentaje de fibras IIB. Además, las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina en ayunas estaban en relación inversa con la densidad capilar. Trabajos posteriores han corroborado la relación entre el mayor porcentaje de fibras tipo II y obesidad46 , y además han demostrado que mientras mayor el porcentaje de fibras II, menor cantidad de lípidos se utiliza durante un ejercicio moderado. Hickey y colaboradores16 midieron el transporte de glucosa estimulado por la insulina en biopsias de músculo recto abdominal y determinaron en el mismo músculo los tipos de fibras, en tres grupos de sujetos: obesos, obesos con diabetes tipo II y controles no obesos; el grupo de obesos diabéticos tenía menos fibras tipo I que el grupo obeso, y esos dos grupos a su vez tenían menos fibras tipo I que los normales; en cuanto al transporte de glucosa estimulado por la insulina, era menor en los obesos con y sin diabetes, al ser comparado con los sujetos controles. Para explorar si la proporción de un determinado tipo de fibras confiere la facilidad para aumentar de peso, Abou Mrad y colaboradores1 suministraron una dieta alta en grasa a 48 ratas, y después de 4 semanas las separaron haciendo un grupo con las 12 que más aumentaron de peso, para compararlo con el grupo de las 12 que menos aumentaron de peso. Encontraron que las que menos aumentaron de peso eran las que tenían mayor proporción de fibras musculares del tipo I. No todos los trabajos reportan relación entre los tipos de fibras y la grasa corporal. El grupo de Melichna33 encuentra una baja relación entre estos parámetros en sujetos sanos tanto entrenados como no entrenados. Capilares Los capilares musculares constituyen otro factor importante que influye en la sensibilidad a la insulina. La distancia de difusión entre la circulación y la fibra muscular viene dada por el número de capilares que rodea una fibra y el tamaño de ésta. Son varios los trabajos que demuestran la disminución de los capilares en los músculos de las personas obesas y su correlación inversa con las concentraciones de insulina y de glucosa en ayunas27;30;31 . A su vez en los más obesos el tamaño de la fibra muscular puede estar aumentado30;31 . El aumento de la distancia de difusión trae como consecuencia que para tener una acción equivalente de la insulina, o una captación similar de glucosa por unidad de masa muscular, la insulina debe aumentar. 38 Torres Flujo muscular y actividad de sistema nervioso simpático En la obesidad existe en el músculo una disminución de la captación de glucosa producida por la insulina. Esta captación es el producto de la diferencia arterio-venosa de glucosa a través del músculo (o sea la extracción tisular de glucosa) y del flujo sanguíneo muscular (es decir la oferta de glucosa). A pesar de la información contradictoria, trabajos como los de Laakso y colaboradores28;29 parecen indicar que, al menos parte de la disminución de la captación muscular de la glucosa en individuos obesos, se debe al menor flujo sanguíneo que un mismo nivel de insulina produce en tales sujetos. La actividad del sistema nervioso simpático produce vasoconstricción en el músculo. Se ha encontrado que la actividad del simpático está correlacionada con la grasa abdominal (medida por la circunferencia de la cintura), con el IMC, y que aumenta con la edad20 . En un grupo de hombres jóvenes sometidos a un estrés mental se encontró que el nivel de insulina sérica se correlacionó directamente con el aumento de la resistencia periférica producida por el estrés, y que el ICC estaba asociado con una mayor resistencia vascular19 . Receptores a la insulina y composición lipídica de la membrana muscular Si bien se ha demostrado una disminución de los receptores a la insulina en sujetos obesos, se piensa que el mecanismo más importante de la resistencia a la acción de la insulina está más allá del receptor, ya que la captación total de glucosa está disminuida en los obesos en todo un amplio rango de niveles séricos de insulina23 . Es posible que el defecto esté, aunque sea parcialmente, en el sistema transportador de glucosa. Por otra parte hay una serie de estudios que relacionan la sensibilidad a la insulina con la composición fosfolipídica de las membranas, las cuales, al menos en células en cultivo, al aumentar su contenido de ácidos grasos poliinsaturados aumentan su fluidez, el número de receptores a la insulina y su respuesta a ella. Al suministrar a ratas niveles altos de grasa ricas en ácidos grasos mono (! -9) o poli-insaturados (! -6) se produce resistencia a la insulina; pero si parte de los ácidos grasos se substituyen con ácidos grasos de cadena larga ! -3 de aceite de pescado, se produce la normalización de la acción de la insulina44 . Posteriormente se determinó en humanos que la resistencia a la insulina está asociada con concentraciones bajas de ácidos grasos poli-insaturados en los fosfolípidos del músculo esquelético6 . Para que las grasas de la dieta, exceptuando el aceite de pescado, se transformen en ácidos grasos poli-insaturados se necesita que sean desaturadas y elongadas; la actividad de la 5 desaturasa se encontró inversamente correlacionada con la obesidad y directamente con la acción de la insulina, en un estudio hecho con los Indios Pima35 . Además, en otro estudio realizado igualmente en los Indios Pima se encontró relación entre el porcentaje de fibras tipo I y los ácidos grasos ! -3 de los lípidos de las membranas del músculo24 , lo cual ya había sido demostrado en ratas25 . Analizando la composición de fosfolípidos en membrana de músculo de niños menores de 2 años se encontró que los que habían sido amamantados tenían un mayor porcentaje de ácidos grasos poli-insaturados de cadena larga y valores menores de glicemia en ayunas2 . La composición de los ácidos grasos de la membrana de ratas no se modificó por el ejercicio, pero si con la dieta25 . Triglicéridos en músculo En estudios recientes13;34 se reportó que la sensibilidad a la insulina está profundamente influenciada por la cantidad de triglicéridos que hay en el músculo. Sin embargo, no existe relación entre los triglicéridos musculares y las medidas de obesidad total o su distribución corporal. Es posible que el músculo sobrecargado de triglicéridos los utilice preferentemente como fuente de energía, inhibiendo la utilización de la glucosa37;45 . GLUT 4 y hexoquinasa II El transporte de la glucosa en el músculo esquelético se hace por difusión facilitada mediante una glicoproteína transportadora llamada GLUT 4. Tanto la insulina como el ejercicio aumenta la tasa de transporte de glucosa, al causar la translocación de los transportadores hacia la membrana plasmática14 . Los efectos de la insulina y de la contracción muscular son aditivos, lo cual hace pensar que existen dos pooles separados de transportadores de glucosa. Henriksen y colaboradores15 encontraron que la cantidad de GLUT 4 era mayor en los músculos de rata que tienen mayor proporción de fibras tipo I y que igualmente estos músculos presentan un mayor transporte de glucosa producido por la combinación de la estimulación por insulina y la actividad contráctil. El transporte de glucosa estimulado por la insulina está disminuido en músculos de sujetos extremadamente obesos (obesidad mórbida, IMC mayor de 46), con o sin diabetes tipo II9 . Por otra parte, en pacientes hipertensos insulinoresistentes no se encontraron diferencias en los genes que codifican la GLUT 4 comparados con un grupo de hombres normales18 . En cuanto a la hexoquinasa II, se la ha encontrado disminuida en el músculo cuadriceps de ratones con diabetes no insulino-dependiente7 . Hay poca información de cómo pueda estar la hexoquinasa II en los obesos. Glucógeno sintetasa La glucosa dentro del músculo puede seguir dos caminos: ser oxidada a dióxido de carbono y agua, o ser almacenada como glucógeno. Tanto los obesos como los diabéticos tipo II presentan impedimento en ambas rutas metabólicas5 . Obesidad, resistencia a la insulina y músculo La enzima glucógeno sintetasa es activada por la infusión de insulina en proporción a la capacidad de la insulina para estimular la captación de glucosa30 . Esto se encontró sólo en sujetos jóvenes, ya que esta relación se perdió en un grupo de mayores de 46 años41 . Pedersen y colaboradores36 demuestran la correlación negativa entre el ICC y la estimulación de la glucógeno sintetasa producida por la insulina, en un grupo de mujeres obesas. A su vez, esta actividad de la glucógeno sintetasa estuvo directamente correlacionada con el uso no oxidativo de la glucosa. Los ácidos grasos libres produjeron una disminución de la utilización de glucosa, cuando fueron mantenidos elevados mediante el uso de una infusión, al suministrar insulina a sujetos sanos. Esto fue debido a la supresión de la enzima piruvato dehidrogenasa y en un mayor grado a la inhibición del almacenamiento del glucógeno, al producirse la disminución de la actividad de la glucógeno sintetasa21 . Estos resultados sugieren que cambios en la glucógeno sintetasa pueden estar involucrados en la resistencia a la insulina. Como contraparte, en la resistencia a la insulina encontrada en familiares de hipertensos, no se hallaron alteraciones en la actividad de la glucógeno sintetasa11 . De forma similar, los genes que codifican esta enzima no se encontraron afectados en un grupo de pacientes hipertensos18 . Asociación de la obesidad con otras enfermedades La relación de la obesidad con otras enfermedades parece estar centrada en muchos casos en la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina. Esto parece ser así con la diabetes no insulino dependiente, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares y las dislipidemias. La obesidad también se ha encontrado asociada con los carcinomas de ovario y endometrio en la mujer, con algunas enfermedades psicosomáticas como la úlcera péptica, y con problemas psicológicos y psiquiátricos. En estos casos parece ser que el punto de unión está en el desbalance de las hormonas estrogénicas y androgénicas, el cortisol y el manejo defectuoso de situaciones de estrés4 . Obesidad y diabetes tipo II La hiperinsulinemia es un fuerte predictor del desarrollo de la diabetes en algunos grupos humanos en los cuales existe una predisposición genética, como en los Indios Pima y en los Norteamericanos de origen mexicano5 . Los sujetos obesos no diabéticos son insulinoresistentes, pero mantienen una tolerancia glucosada normal porque las células del páncreas son capaces de compensar esa resistencia a la insulina con un aumento de la secreción de ella. Para llegar a producirse la diabetes, tiene que haber la falla de esa secreción aumentada de insulina por las células , la cual desciende por debajo de lo normal, aumentando la hiperglicemia. Se agrega 39 que al disminuir los niveles de insulina, disminuye el efecto antilipolítico en el tejido adiposo, aumentando los ácidos grasos libres, lo cual aumenta su utilización disminuyendo la de la glucosa en músculo. En el hígado aumenta la neoglucogénesis y hay una mayor liberación de glucosa en ese órgano; esta neoglucogénesis aumentada se debe al aumento del aporte de precursores de tres carbonos (lactato y alanina provenientes del músculo esqulético) y a un aumento de la eficiencia de la conversión de éstos a glucosa5 . Como tercer factor se suma que los bajos niveles de insulina producen una menor captación de glucosa mediada por ésta. Obesidad e hipertensión En algunos estudios de poblaciones se demuestra que el aumento de la presión arterial está asociado con el peso corporal. En personas jóvenes con sobrepeso la prevalencia de la hipertensión es el doble y en el grupo de 40 a 64 años es por lo menos 50% mayor en los obesos que en los individuos de peso normal10 . La distribución abdominal de la grasa también ha sido asociada con la hipertensión arterial4 . Sin embargo no todos los hipertensos son obesos y no todos los obesos son hipertensos, lo que hace que en estudios de poblaciones completas se pierda la correlación entre el IMC y la presión arterial10 . Existen muchos estudios que encuentran relación entre la insulino-resistencia, la hiperinsulinemia y la hipertensión arterial, aún en la ausencia de obesidad12 . Reaven38 postuló que la resistencia a la insulina es un fenómeno común y central en varias enfermedades. A partir de ella, los pacientes pueden compensar con hiperinsulinemia, pero si las células del páncreas no son capaces de secretar grandes cantidades de insulina, se produce la hiperglicemia, la cual posiblemente lleva al paciente a la diabetes tipo II. Pero los pacientes que mantienen la hiperinsulinemia también pagan un precio, ya que la compensación de la insulino-resistencia pone en juego una serie de eventos que pueden conducir al desarrollo de la hipertensión y de la enfermedad coronaria. A pesar de que la insulina por si misma no aumenta la tensión arterial, se piensa que podría actuar a través de varios mecanismos que a la larga produzcan el aumento de ésta: a) aumentando la actividad del sistema nerviosos simpático, b) produciendo retención renal de sodio y c) estimulando el transporte de sodio/hidrógeno en el músculo liso vascular3;39;43 . Hiperinsulinemia, dislipidemia y aterosclerosis Se han descrito anormalidades del metabolismo de las lipoproteínas en la hiperinsulinemia como lo son la elevación de los triglicéridos y el aumento de la tasa de secreción de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Además se ha encontrado una correlación inversa entre la concentración de la lipoproteína de alta densidadcolesterol (HDL-colesterol) y la hiperinsulinemia38 , en individuos hipertensos. Todo este conjunto de anormalida- 40 Torres des: resistencia a la captación de glucosa inducida por la insulina, tolerancia glucosada anormal, hiperinsulinemia, aumento de VLDL-triglicérido, disminución del HDLcolesterol e hipertensión arterial, ha sido denominado por Reaven Sindrome X38 . sos sanguíneos, captación y esterificación aumentada de lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-colesterol) en células musculares lisas y macrófagos, y aumento de liberación de factores de crecimiento3;43 . Por otra parte, hay una serie de efectos de la insulina que eventualmente podrían estar involucrados en la génesis de la ateromatosis, como son el aumento de la biosíntesis de lípidos en la pared arterial, proliferación de células musculares lisas y fibroblastos en las paredes de los va- AGRADECIMIENTOS Al Dr. F. Xavier Pi-Sunyer por despertar mi interés hacia el tema de la obesidad. A los Dres. Mercedes Schnell e Ildemaro Torres, por la lectura crítica del manuscrito. REFERENCIAS 1. Abou Mrad, J., Yakubu, F., Lin, D., Peters, J.C., Atkinson, J.B. and Hill, J.O. Skeletal muscle composition in dietary obesity-susceptible and dietary obesity-resistant rats. Am. J. Physiol. 262: R684-R688, 1992. 2. Baur, L.A., O’Connor, J., Pan, D.A., Kriketos, A.D. and Storlien, L.H. The fatty acid composition of skeletal muscle membrane phospholipids: its relationship with the type of feeding and plasma glucose levels in young children. Metabolism 47: 106-112, 1998. 3. Berne, C. 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