rEVISIÓN Farmacorresistencia en epilepsia. Conceptos clínicos y neurobiológicos Camilo A. Espinosa-Jovel, Fidel E. Sobrino-Mejía Resumen. La epilepsia farmacorresistente es una condición definida por la Liga Internacional contra la Epilepsia como la persistencia de crisis epilépticas a pesar de haber utilizado al menos dos tratamientos con fármacos antiepilépticos apropiados y adecuados. Cerca de un 20-30% de los pacientes con epilepsia van a ser resistentes a los fármacos antiepilépticos, con diferentes patrones de presentación clínica, los cuales están en relación con las bases biológicas de esta enfermedad (resistencia de novo, recaída-remisión y progresiva). La farmacorresistencia en epilepsia impacta negativamente en la calidad de vida y aumenta significativamente el riesgo de muerte prematura. Desde el punto de vista neurobiológico, esta condición clínica es el resultado de la interacción de múltiples variables relacionadas con la enfermedad de base, las interacciones medicamentosas y los aspectos genéticos propios de cada paciente. Gracias a los avances en la investigación farmacogenética y de biología molecular, actualmente se plantean algunas hipótesis que podrían explicar la causa de esta condición y que promueven el estudio de nuevas opciones terapéuticas. En la actualidad, la sobreexpresión de transportadores de membrana, como la glucoproteína P, parece ser uno de los mecanismos más importantes en el desarrollo de la farmacorresistencia en epilepsia. El objetivo de esta revisión es profundizar en los aspectos generales de esta condición clínica, abordando la definición, los aspectos epidemiológicos, los diagnósticos diferenciales y las bases fisiopatológicas. Palabras clave. Calidad de vida. Epilepsia. Fármacos antiepilépticos. Glucoproteína P. Neurobiología. Resistencia farmacológica. Introducción Definición Actualmente contamos con más de 25 medicamentos para el control de las crisis epilépticas; sin embargo, a pesar de las múltiples opciones terapéuticas, cerca de un 25% de los pacientes con epilepsia son resistentes a los fármacos antiepilépticos (FAE) [1]. La farmacorresistencia en epilepsia es una condición crónica, frecuente, costosa y discapacitante, que representa un reto terapéutico y que implica una aproximación integral y multidisciplinaria. Esta condición clínica predispone a múltiples comorbilidades neuropsiquiátricas, impacta de forma significativa en la calidad de vida del paciente y aumenta la morbimortalidad relacionada con la epilepsia [2]. El objetivo de esta revisión es profundizar en los aspectos generales de la farmacorresistencia en epilepsia, abordando la definición, los aspectos epidemiológicos, los diagnósticos diferenciales y las bases fisiopatológicas. Teniendo en cuenta que las opciones terapéuticas son muy variadas y requieren una aproximación clínica amplia y detallada, no se mencionarán en este artículo. En el año 2010, la Liga Internacional contra la Epilepsia estandarizó la definición de epilepsia farmacorresistente [3]. Esta nueva propuesta permite clasificar la respuesta terapéutica en tres grupos: libertad de crisis epilépticas (epilepsia controlada), fallo terapéutico (epilepsia farmacorresistente) y respuesta indeterminada. Esta definición se fundamenta en dos grandes dominios: el dominio de los medicamentos utilizados y el dominio de libertad de crisis. Con respecto al primer dominio, el FAE utilizado debe ser apropiado para el tipo de epilepsia y el tipo de crisis epiléptica de cada paciente. El término ‘apropiado’ hace referencia a que el medicamento utilizado ha demostrado ser efectivo en el control de las crisis epilépticas, preferiblemente en un estudio aleatorizado y controlado [3]. El FAE también debe ser adecuado, es decir, adecuadamente administrado, logrando dosis terapéuticas por un lapso de tiempo prolongado, y adecuadamente tolerado, haciendo énfasis en que la suspensión de un medicamento debido a efectos adversos no debe www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (4): 159-166 Posgrado de Neurología; Facultad de Medicina; Universidad de la Sabana (C.A. Espinosa-Jovel, F.E. Sobrino-Mejía). Servicio de Neurología. Hospital Occidente de Kennedy (C.A. Espinosa-Jovel, F.E. Sobrino-Mejía). Bogotá, Colombia. Correspondencia: Dr. Camilo Alfonso Espinosa Jovel. Hospital Occidente de Kennedy. Cll 116, n.º 48-12. Bogotá (Colombia). E-mail: [email protected] Agradecimientos: A los integrantes del Servicio de Neurología y el programa de posgrado de neurología de la Universidad de la Sabana (E. Sánchez, D. Hedmont, G. Barrios, J. Vicini, J. Vergara, M.C. Angulo, R. Baquero). A los residentes del programa de neurología de la Universidad de la Sabana. A la Facultad de Medicina de la Universidad de la Sabana (F. Ríos, M.J. Maldonado). A los directivos del Hospital Occidente de Kennedy (J.E. Oviedo, W.D. Bustos). Al personal de enfermería y médicos en formación del Hospital Occidente de Kennedy. Aceptado tras revisión externa: 15.05.15. Cómo citar este artículo: Espinosa-Jovel CA, Sobrino-Mejía FE. Farmacorresistencia en epilepsia. Conceptos clínicos y neurobiológicos. Rev Neurol 2015; 61: 159-66. © 2015 Revista de Neurología 159 C.A. Espinosa-Jovel, et al formar parte del concepto de fallo terapéutico [3]. El segundo dominio de la definición de epilepsia farmacorresistente hace referencia a la libertad de crisis. Se define como la ausencia de crisis epilépticas durante al menos tres veces el período máximo libre de crisis durante el último año, o 12 meses, cualquiera de los dos que sea más largo [3]. Por ejemplo, si un paciente presenta un período máximo libre de crisis de seis meses, debería estar sin crisis durante 18 meses después de la nueva intervención para considerar que se encuentra con una epilepsia controlada. De esta forma, la definición actual considera que un paciente presenta epilepsia farmacorresistente cuando no logra la libertad de crisis epilépticas después de haber utilizado al menos dos tratamientos apropiados y adecuados (en monoterapia o politerapia). La decisión de considerar fallo terapéutico después de haber utilizado al menos dos tratamientos se fundamenta en algunos estudios que demostraron que la probabilidad de lograr libertad de crisis disminuye significativamente según el número de medicamentos utilizados previamente. Kwan y Brodie demostraron que el 47% de los pacientes se puede controlar con un solo medicamento, el 13% va a necesitar cambiar a un segundo FAE para lograr el control de las crisis, y solamente un 4% se controlará con un tercer FAE o la combinación de dos FAE [4]. Estos datos son similares a los descritos recientemente por Brodie et al, quienes documentaron que el 49,5% de los pacientes está libre de crisis después del primer régimen de FAE, y solamente el 13,3% y el 3,7% logran el control de las crisis después del segundo y tercer régimen, respectivamente [5]. Existe un grupo adicional de pacientes que puede clasificarse con una respuesta ‘indeterminada’, la cual se presenta cuando no se han cumplido los criterios de la definición, ya sea para el dominio de medicamentos o para el dominio de libertad de crisis; pero posteriormente, durante el seguimiento, estos pacientes se podrán clasificar como controlados o como farmacorresistentes. Aspectos epidemiológicos La farmacorresistencia en epilepsia es una condición frecuente Se ha demostrado en múltiples grupos poblacionales que el 20-40% de los pacientes con epilepsia son resistentes a los FAE. Brodie et al demostraron en población escocesa que cerca del 25% de los pacientes son farmacorresistentes y un 16% fluctúa entre 160 períodos libres de crisis que duran más de un año y recaídas [5]. Picot et al demostraron en población francesa que cerca del 22,5% de los pacientes con epilepsia son farmacorresistentes y documentaron una prevalencia de 1,36 por 1.000 (intervalo de confianza al 95%: 1,07-1,66) [6]. Espinosa-Jovel et al demostraron, en una población de bajos recursos económicos en Bogotá, que cerca del 15,4% de los pacientes son resistentes a los FAE y el 14,4% tiene una respuesta indeterminada [7]. Con base en los datos mencionados, y teniendo en cuenta que la epilepsia es una enfermedad frecuente, con una prevalencia aproximada de 10,3 por cada 1.000 (para países de bajos recursos económicos), podemos asumir que el número de pacientes resistentes a los FAE es significativamente alto [8]. La farmacorresistencia en epilepsia aumenta el riesgo de muerte prematura Está claramente demostrado que los pacientes con epilepsia farmacorresistente tienen de dos a diez veces más riesgo de muerte prematura en comparación con la población general [9]. Este aumento significativo en la tasa de mortalidad está influido principalmente por el riesgo de muerte súbita inesperada en epilepsia. Esta última representa la principal causa de muerte en pacientes con epilepsia farmacorresistente [10]. Algunos estudios recientes han demostrado que el riesgo de muerte súbita inesperada en epilepsia es mucho mayor en aquellos pacientes que tienen un perfil clínico caracterizado por: epilepsia farmacorresistente de inicio temprano, que se encuentren en politerapia y que presenten frecuentes crisis tonicoclónicas generalizadas [10]. El número de crisis tonicoclónicas generalizadas en comparación con la politerapia parece ser mucho más influyente en el riesgo de muerte súbita inesperada en epilepsia. Debido a esto, uno de los principales objetivos terapéuticos en este grupo de pacientes es disminuir la frecuencia de este tipo de crisis epilépticas [11]. La farmacorresistencia en epilepsia es una condición discapacitante y costosa Múltiples estudios han demostrado que la epilepsia farmacorresistente impacta negativamente en la calidad de vida de los pacientes, disminuyendo significativamente la capacidad laboral y académica, y aumentando las comorbilidades neuropsiquiátricas y la discriminación social [12]. En este grupo de pacientes, las crisis epilépticas, aunque son un determinante importante de la calidad de vida, no son el www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (4): 159-166 Farmacorresistencia en epilepsia único, y existen múltiples condiciones asociadas (efectos adversos de los medicamentos, depresión, trastornos del sueño, entre otros) que deben tomarse en cuenta con la misma importancia que la frecuencia de las crisis epilépticas [12]. La farmacorresistencia en epilepsia también es una condición costosa. Para Estados Unidos, el coste general de la epilepsia se estima en 12.500 millones de dólares anuales, dentro de los cuales, los costes indirectos (ausentismo laboral, incapacidades, discapacidad, entre otros) representan el 85% del total, mientras que los directos se concentran, en su gran mayoría, en los pacientes con epilepsia farmacorresistente [13]. En España, el estudio ESPERA demostró el impacto económico y en la calidad de vida de los pacientes con epilepsia farmacorresistente, y documentó un coste aproximado de 6.304 euros anuales para un paciente con epilepsia farmacorresistente, en comparación con 4.146 euros anuales de un paciente con epilepsia controlada [14]. En los últimos años se han documentado múltiples factores de riesgo para farmacorresistencia en epilepsia. En el 2007, Brodie et al, en una cohorte de 780 pacientes, demostraron que el número de crisis (> 10) antes del inicio de los FAE, la historia familiar de epilepsia, el antecedente de crisis febriles, el traumatismo craneoencefálico como causa de la epilepsia, el consumo de drogas y la comorbilidad psiquiátrica, especialmente la depresión, eran los principales predictores de farmacorresistencia en epilepsia [15]. Uno de los hallazgos más interesantes en este estudio fue la correlación entre la comorbilidad psiquiátrica y el fallo terapéutico a FAE, y planteó la hipótesis de que los procesos neurobiológicos implicados en la depresión, la ansiedad y la psicosis pueden interactuar con los procesos involucrados en las crisis epilépticas, aumentando la disfunción cerebral y la probabilidad de presentar resistencia a los FAE [15]. Aunque se han descrito múltiples predictores de farmacorresistencia, los estudios futuros deben encaminarse a documentar factores de riesgo modificables y marcadores biológicos que permitan una identificación temprana de pacientes en alto riesgo de desarrollar esta condición, e impactar de forma positiva en el curso neurobiológico de la enfermedad. Patrones de resistencia en epilepsia Toda la información mencionada previamente demuestra que la epilepsia farmacorresistente es una condición frecuente, costosa y discapacitante; sin embargo, a pesar de los grandes avances en el cono- www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (4): 159-166 Figura 1. Patrones de resistencia en epilepsia. Resistencia de novo (línea continua). Resistencia progresiva (línea punteada), típica de los pacientes con esclerosis mesial temporal. Tiempo de latencia entre el inicio del medicamento y el desarrollo de la farmacorresistencia (flecha). Resistencia recaída-remisión (línea discontinua) (adaptado de [18]). cimiento de esta enfermedad, todavía existen múltiples preguntas sin respuesta. Weaver y PohlmannEden plantearon, en 2013, una lista de necesidades insatisfechas en epilepsia farmacorresistente, dentro de las cuales llama la atención la necesidad de conocer la historia natural de la enfermedad, así como su progresión y respuesta terapéutica a lo largo del tiempo [16]. Este interrogante ha sido resuelto parcialmente gracias a algunos estudios epidemiológicos que han demostrado tres patrones de farmacorresistencia en epilepsia (Fig. 1): – Resistencia de novo. Algunos pacientes presentan farmacorresistencia desde el inicio del tratamiento con FAE. Esta hipótesis está fundamentada en algunos estudios que demostraron que la probabilidad de lograr un control de crisis en un paciente en el cual el primer medicamento ha fallado es sólo del 11%, mientras que la probabilidad de lograr el control de crisis en un paciente en el cual el primer medicamento se tuvo que suspender por efectos adversos o intolerancia es del 41-55% [4]. Camfield et al también documentaron, en población pediátrica, que la respuesta al primer FAE es altamente predictora del desenlace terapéutico, y demostraron que, de los pacientes que responden al primer medicamento, cerca del 61% puede lograr una remisión de la enfermedad, mientras que de los pacientes que presentan fallo terapéutico con el primer medicamento, solamente el 42% puede lograr la remisión [17]. Estos estudios observacionales plantean la hipótesis de que muchos pacientes están 161 C.A. Espinosa-Jovel, et al Tabla. Factores que contribuyen a las bases biológicas de la epilepsia farmacorresistente (adaptado de [2]). Etiología de las crisis (síndrome de Lennox-Gastaut, encefalopatías mioclónicas, entre otras) Alteraciones estructurales (displasias corticales, esclerosis hipocampal, entre otras) Canalopatías Factores relacionados con la enfermedad Autoinmunidad (anticuerpos anti-GAD, anticuerpos anti-GM1, anticuerpos anti-GluR3, entre otras) Alteraciones en la penetración de los fármacos antiepilépticos (sobreexpresión de glucoproteína P y MRP) Alteraciones en la barrera hematoencefálica Polimorfismos genéticos en el gen ABCB1 Factores relacionados con el paciente Polimorfismos genéticos en el gen SCN2A Alteraciones en la expresión de los receptores GABAA Influencias ambientales (enfermedad perinatal, entre otras) Interacciones farmacológicas Factores relacionados Modificaciones de aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos con el medicamento Carencia de propiedades ‘modificadoras de enfermedad’ GABAA: ácido γ-aminobutírico del tipo A; MRP: proteínas de multirresistencia a medicamentos. destinados a presentar farmacorresistencia incluso antes de iniciar el tratamiento con FAE. – Resistencia progresiva. En algunos pacientes, las crisis epilépticas pueden ser controladas inicialmente, pero después volverse resistentes al tratamiento. Este patrón puede ser frecuente en algunas epilepsias de la infancia o en pacientes con esclerosis mesial temporal [16]. Este tipo de resistencia está fundamentada en algunos estudios que han demostrado que cerca del 9% de los pacientes puede lograr una remisión inicial antes de desarrollar la farmacorresistencia, lo que es un patrón frecuente en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, en donde las crisis responden inicialmente a la medicación, que logra la remisión durante varios años, para posteriormente volverse resistentes a los medicamentos [18]. Berg et al documentaron que cerca de un 8,5% de los pacientes con epilepsia farmacorresistente candidatos a cirugía de epilepsia presentaba un período de remisión de más de cinco años, y demostraron que el período de latencia entre el inicio del medicamento y el desarrollo 162 de la farmacorresistencia es de aproximadamente 9,1 años [19]. – Resistencia recaída-remisión. En este tipo de resistencia, la respuesta terapéutica de los pacientes se alterna entre períodos de remisión (epilepsia controlada) y períodos de recaída (farmacorresistencia). Aunque los mecanismos implicados en este patrón de resistencia no son claros, se propone que los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los medicamentos, así como las interacciones medicamentosas, pueden ser los responsables de este patrón de respuesta terapéutica [20]. Algunos estudios han demostrado que, en pacientes con epilepsia farmacorresistente, la probabilidad acumulada de remisión de crisis durante 12 meses es del 34,6% a los siete años; sin embargo, el riesgo de recaída después de un período de remisión de 12 meses es del 71,2% a los cinco años de seguimiento [20]. Estos patrones de respuesta a FAE fueron descritos recientemente por Brodie et al en una cohorte de 1.098 pacientes, en donde documentaron cuatro tipos diferentes de respuesta terapéutica, que incluían: remisión temprana y sostenida en un 37%; remisión tardía, pero sostenida, en un 22%; fluctuación entre períodos libres de crisis y recaídas en un 16%; y farmacorresistencia sin libertad de crisis desde el inicio en un 25% [5]. Diagnósticos diferenciales Múltiples condiciones clínicas pueden simular un fallo terapéutico en epilepsia. Este concepto se conoce como pseudorresistencia y hace referencia a una condición clínica en la cual las crisis epilépticas persisten, ya sea porque el diagnóstico de la enfermedad es erróneo o porque el tratamiento ha sido inadecuado e inapropiado, y se presenta hasta en el 20% de los pacientes remitidos con diagnóstico de epilepsia farmacorresistente [21]. Las principales causas de farmacorresistencia son un diagnóstico erróneo, así como un tratamiento farmacológico inadecuado [21]. Dentro de los diagnósticos diferenciales se encuentran los ataques isquémicos transitorios, la migraña, el síncope y los trastornos del sueño. Sin embargo, siempre se debe descartar la presencia de crisis psicógenas no epilépticas, las cuales son las imitadoras más frecuentes de crisis epilépticas [22]. Se definen como episodios transitorios de alteración en los movimientos, en las sensaciones y en las experiencias vividas que no son secundarios a descargas neuronales hipersincrónicas, sino a un proceso www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (4): 159-166 Farmacorresistencia en epilepsia psicopatológico. La incidencia aproximada es de 1,44,6 por cada 100.000 personas, y son más prevalentes en mujeres que en hombres [22]. El diagnóstico definitivo siempre debe incluir videoelectroencefalograma. El principal reto clínico radica en que el 5-40% de los pacientes con crisis psicógenas no epilépticas tiene diagnóstico concomitante de epilepsia, con crisis epilépticas verdaderas [22]. Otras posibles causas de pseudorresistencia pueden estar relacionadas con el estilo de vida del paciente, el consumo de drogas y la mala adhesión terapéutica. Bases fisiopatológicas de la farmacorresistencia en epilepsia La farmacorresistencia no es una condición exclusiva de la epilepsia y se ha reconocido ampliamente en otras enfermedades, como la depresión, la esquizofrenia, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y muchas formas de cáncer. Desde el punto de vista biológico, la farmacorresistencia se caracteriza por una insensibilidad a un gran número de medicamentos de amplio espectro, que actúan sobre diferentes receptores y a través de diferentes mecanismos [23]. Los FAE tienen una tasa de eficacia con un alto grado de variabilidad interindividual, y esta gran variabilidad en la respuesta terapéutica puede ser el fundamento biológico de la farmacorresistencia, que está atribuida a múltiples factores relacionados con la enfermedad, factores relacionados con el paciente (farmacogenética) y factores relacionados con el medicamento [23]. Es difícil explicar la farmacorresistencia en epilepsia con un único modelo fisiopatológico, por lo que se debe pensar en esta condición como el resultado de múltiples interacciones neurobiológicas entre variables relacionadas con la enfermedad de base, con el medicamento y con los aspectos farmacogenéticos propios de cada paciente (Tabla). Desde el punto de vista molecular, se plantean algunas hipótesis que intentan explicar el fenómeno de farmacorresistencia en epilepsia. Dentro de estas hipótesis, las más reconocidas actualmente son la hipótesis de los transportadores, la hipótesis del sitio de acción alterado y la hipótesis que apoya la idea de que los medicamentos no actúan sobre el proceso fisiopatológico de base, sino que solamente previenen las crisis epilépticas [24]. La hipótesis de los transportadores es la más estudiada actualmente y plantea la posibilidad de que exista una sobreexpresión de transportadores de flujo de medicamentos en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica, de los astrocitos y de las neuronas, lo que explicaría por qué un gran núme- www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (4): 159-166 ro de medicamentos liposolubles, que en teoría tendrían una alta difusión al sistema nervioso central, presentan baja eficacia y bajas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (Fig. 2) [24]. Estas moléculas transportadoras de flujo forman parte de un grupo de proteínas transmembrana dependientes de trifosfato de adenosina, que se denominan ABC [25]. Dentro de este grupo, las proteínas más estudiadas son la glucoproteína P y las proteínas de multirresistencia a medicamentos (MRP), específicamente la MRP1, la MRP2 y la MRP5 [25]. Estas proteínas tienen la función de promover el flujo de las sustancias lipofílicas que atraviesan la barrera hematoencefálica, devolviéndolas al torrente sanguíneo, y funcionan como un mecanismo de defensa para evitar efectos adversos y complicaciones derivadas de la toxicidad de estos fármacos [25]. Actualmente, existe evidencia significativa que ha demostrado una sobreexpresión de estos transportadores de flujo sobre el tejido cerebral epileptogénico de pacientes con epilepsia farmacorresistente que han sido llevados a cirugía [26]. La sobreexpresión de la glucoproteína P y de las MRP también se ha demostrado en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, lo que explica por qué estos pacientes presentan los mismos efectos adversos que los pacientes farmacorrespondedores, pero carecen de la efectividad del medicamento [26]. La sobreexpresión de la glucoproteína P puede ser adquirida (por crisis epilépticas recurrentes) o constitutiva (como resultado de polimorfismos en el gen que codifica para la glucoproteína P) [27]. Actualmente se conocen más de 50 polimorfismos de nucleótido simple y polimorfismos de inserción/deleción sobre el gen ABCB1 que codifica para la glucoproteína P [27]. Dentro de todas estas alteraciones, el polimorfismo de nucleótido simple C3435T es el que más se ha estudiado, y se ha relacionado con alteraciones en la expresión de la glucoproteína P. Sin embargo, actualmente existe mucha controversia y no se cuenta con datos concluyentes que permitan determinar si este polimorfismo genético es un factor de riesgo para epilepsia farmacorresistente [27]. A pesar de que los estudios al respecto han tenido resultados contradictorios, un metaanálisis reciente que incluyó un análisis de subgrupos demostró que existe una significación estadística entre el polimorfismo C3435T del gen ABCB1 y la farmacorresistencia en epilepsia, principalmente en pacientes adultos, caucásicos, que se encuentren en politerapia y que presenten más de 10 crisis epilépticas en un año [28]. Adicionalmente, estudios en modelos animales con sobreexpresión de la glucoproteína P han demostrado que la 163 C.A. Espinosa-Jovel, et al Figura 2. a) Expresión normal de los transportadores de flujo. Representación esquemática de las células endoteliales que conforman la barrera hematoencefálica y la función de las proteínas transportadoras de flujo de medicamentos. Las células endoteliales tienen unas fuertes uniones intercelulares, y se encuentran rodeadas por astrocitos perivasculares y extensiones gliales. Todas estas estructuras restringen el paso de moléculas hidrofílicas y de gran tamaño, mientras que las moléculas lipofílicas difunden fácilmente a través de la barrera hematoencefálica. El objetivo de las moléculas transportadoras de flujo como la glucoproteína P o las proteínas de multirresistencia a medicamentos (MRP) es actuar como bombas de flujo, que devuelven parte del medicamento al torrente sanguíneo, limitando la difusión al parénquima cerebral, y funcionando como un mecanismo de defensa para evitar efectos adversos y complicaciones derivadas de la toxicidad de los fármacos; b) Sobreexpresión de los transportadores de flujo en el tejido cerebral epileptogénico. En el tejido cerebral epileptogénico, se presenta una sobreexpresión de estas moléculas transportadoras de flujo sobre las células endoteliales, los astrocitos y las neuronas. Esta sobreexpresión puede ser adquirida (inducida por crisis epilépticas recurrentes) o constitutiva (como resultado de polimorfismos en el gen que codifica para la glucoproteína P y las MRP). El resultado de esta sobreexpresión anormal es una disminución en la efectividad del medicamento, así como una disminución en su difusión hacia el parénquima cerebral. La glucoproteína P actúa sobre muchos fármacos antiepilépticos, principalmente fenitoína, carbamacepina, fenobarbital, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, topiramato y felbamato. Hasta el momento, uno de los pocos medicamentos que no utiliza estas moléculas transportadoras de flujo es el levetiracetam (adaptado de [18]). a inhibición selectiva de esta proteína con tariquidar (15-20 mg/kg) es suficiente para mejorar el efecto anticonvulsionante de los FAE y lograr períodos libres de crisis sin alterar las condiciones farmacocinéticas ni la neurotoxicidad de los medicamentos [29]. Los datos mencionados abren la posibilidad de investigaciones futuras que permitirán confirmar la relación entre los polimorfismos del gen ABCB1 y la epilepsia farmacorresistente. La implicación clínica de estos estudios podría modificar la manera como se trata la epilepsia farmacorresistente. Tal vez en un futuro tendremos que realizar genotipificación a estos pacientes para determinar si existe una sobreexpresión de estas moléculas y, de esta forma, iniciar inhibidores selectivos de la glucoproteína P o de las MRP como terapia coadyuvante con los FAE. La hipótesis del sitio de acción alterado plantea la posibilidad de que existan alteraciones en el sitio 164 b de acción de los FAE, lo cual genera una reducción en su efectividad. Esto ha quedado demostrado a través de algunos estudios de polimorfismos genéticos que alteran la conformación de canales iónicos o de receptores postsinápticos, disminuyendo significativamente la respuesta terapéutica de los medicamentos que actúan sobre dichas estructuras [30]. Un ejemplo de esta hipótesis es el polimorfismo del gen SCN2A, que codifica para la subunidad α2 de los canales neuronales de sodio y que se ha asociado con resistencia a los FAE que actúan sobre estas estructuras [31]. La última hipótesis fisiopatológica en epilepsia farmacorresistente plantea la posibilidad de que los FAE actuales no actúen sobre los procesos patológicos involucrados en la generación de las crisis epilépticas, como el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial o la respuesta hiper­ inmune con disfunción de la barrera hematoence- www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (4): 159-166 Farmacorresistencia en epilepsia fálica, sino que simplemente prevengan las crisis epilépticas [32]. Como se ha explicado, la gran variabilidad en la respuesta terapéutica de los FAE puede estar influida por múltiples variables. Además de las tres hipótesis mencionadas, existen múltiples polimorfismos genéticos que modifican no sólo el transporte del medicamento a través de la barrera hematoencefálica y su efecto sobre los diferentes receptores en el sistema nervioso central, sino que también pueden alterar su metabolismo y excreción [33]. Se ha demostrado que la variabilidad genética en el sistema de citocromos –los cuales se encargan del metabolismo hepático de algunos FAE– altera el perfil farmacocinético y la toxicidad inducida por estos medicamentos, y promueve en algunos casos un patrón de farmacorresistencia. Estas enzimas (sistema de citocromos) están codificadas por una superfamilia de genes denominados CYP [33]. El CYP2C9 y el CYP2C19 son las principales isoenzimas involucradas en la variabilidad farmacocinética de los FAE. La mayoría de las personas en todas las poblaciones tiene el fenotipo de CYP2C9 y CYP2C19 tipo metabolizador extenso; sin embargo, múltiples variaciones y polimorfismos de estos genes pueden asociarse a un fenotipo de metabolizador lento, lo cual puede modificar el perfil de efectos adversos y respuesta clínica de los medicamentos que utilizan estas isoenzimas [33]. Los principales medicamentos relacionados con los polimorfismos y las variaciones genéticas de CYP2C9/CYP2C19 son la fenitoína, el fenobarbital y el diacepam, entre otros [33]. Conclusión La epilepsia farmacorresistente es una condición frecuente, costosa y discapacitante, que impacta negativamente en múltiples aspectos biopsicosociales del paciente. Se debe realizar un abordaje clínico integral que permita un diagnóstico específico a través de las recomendaciones y las definiciones de la Liga Internacional contra la Epilepsia, haciendo énfasis en los diagnósticos diferenciales y en las causas de pseudorresistencia. La farmacorresistencia es el resultado de múltiples interacciones neurobiológicas entre variables relacionadas con la enfermedad de base, con el medicamento y con los aspectos farmacogenéticos propios de cada paciente. Bajo esta perspectiva, se deberá promover la investigación en los aspectos fisiopatológicos de esta condición, con el objetivo de implementar terapias innovadoras que mejoren la calidad de vida y el pronóstico en estos pacientes. www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (4): 159-166 Bibliografía 1. Kwan P, Schachter SC, Brodie MJ. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011; 365: 919-26. 2. Pati S, Alexopoulos AV. Pharmacoresistant epilepsy: from pathogenesis to current and emerging therapies. Cleve Clin J Med 2010; 77: 457-67. 3. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51: 1069-77. 4. 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Approximately 20-30% of patients with epilepsy are going to be resistant to antiepileptic drugs, with different patterns of clinical presentation, which are related to the biological basis of this disease (de novo resistance, relapsing-remitting and progressive). Drug resistant epilepsy, impacts negatively the quality of life and significantly increases the risk of premature death. From the neurobiological point of view, this medical condition is the result of the interaction of multiple variables related to the underlying disease, drug interactions and proper genetic aspects of each patient. Thanks to advances in pharmacogenetics and molecular biology research, currently some hypotheses may explain the cause of this condition and promote the study of new therapeutic options. Currently, overexpression of membrane transporters such as P-glycoprotein, appears to be one of the most important mechanisms in the development of drug resistant epilepsy. The objective of this review is to deepen the general aspects of this clinical condition, addressing the definition, epidemiology, differential diagnosis and the pathophysiological bases. Key words. Antiepileptic drugs. Drug resistance. Epilepsy. Neurobiology. P-glycoprotein. Quality of life. 166 www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (4): 159-166