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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Revisión de conjunto Síndrome del ovario poliquístico Polycystic ovary syndrome Santos, E.*; Laparte, C.* y Salvador, J. * Departamento de Endocrinología y Nutrición. ** Departamento de Ginecología y Obstetricia. Clínica Universitaria de Navarra. RESUMEN En el Síndrome del Ovario Poliquístico (SOPQ) concurren una serie de alteraciones hormonales que motivan consultas diversas por obesidad, acné, hirsutismo o infertilidad a distintos especialistas. El conocimiento de los fenómenos de insulinorresistencia independientes de la obesidad e implicados en su fisiopatología ha abierto una nueva ventana terapéutica que nos permite actuar modificando la actividad de otro factor regulador de la síntesis androgénica. Cada día se publican mayor número de evidencias que indican que estas pacientes, que habitualmente consultan considerando que su problema es estético, presentan un riesgo aumentado de desarrollar diabetes mellitus o enfermedad coronaria. La obesidad está presente en un 60%, ejerciendo probablemente un efecto sinérgico sobre las manifestaciones del SOPQ. Su distribución es central y también está presente en aquellas con un índice de masa corporal normal, confirmando la asociación entre hiperandrogenismo y distribución centrípeta de la grasa con la mayor morbilidad que comporta dicha alteración. Es importante conocer la fisiopatología del SOPQ para modular las diferentes alteraciones presentes según las necesidades de la paciente en cada momento. El manejo del SOPQ en el futuro probablemente consistirá en mantener regímenes terapéuticos con efecto multifactorial a largo plazo realizando revisiones periódicas que incluyan el estudio y la prevención de enfermedad cardiovascular. PALABRAS CLAVE Insulinorresistencia. Obesidad. Hirsutismo. Infertilidad. Diabetes mellitus. Riesgo cardiovascular. SUMMARY Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) gathered several hormonal disturbances that cause medical consulta- 29 tions for obesity, hirsutism or infertility. The knowledge that insulin resistance, regardless obesity, is involved in its pathophysiology has brought a new therapeutic key to modify androgen biosynthesis. The evidence according to which these patients, who think that their problem is only aesthetic, have an increased risk of developing diabetes or cardiovascular disease is stronger from day to day. Obesity is present in 60% of cases and probably exerts a synergic effect on PCOS manifestations. Its distribution is central and is also present in women with normal body mass index, corroborating the association between hyperandrogenism and centripetal fat distribution with the morbidity that this pattern of body fat distribution implies. It is important to know the pathophysiology of PCOS in order to modulate the different influences which are involved depending on patient’s complaints. The management of PCOS in the future will consist probably of long-term multifactorial treatment with periodical examinations that include the study and prevention of cardiovascular disease. KEY WORDS Insulin resistance. Obesity. Hirsutism. Infertility. Diabetes Mellitus. Cardiovascular risk. INTRODUCCIÓN Probablemente Stein y Leventhal nunca imaginaron las numerosas publicaciones y debates que surgirían en torno al síndrome que describieron en 19351. Es posible que tampoco pensaran en la posibilidad de que dicho síndrome asociase un mayor riesgo cardiovascular. Hoy sabemos que las pacientes que describieron Stein y Leventhal constituyen una manifestación extrema de una enfermedad con un amplio espectro clínico cuya fisiopatología implica numerosos sistemas, hormonas y péptidos interregulándose de modo complejo. Para explicar el cuadro clínico postu- Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 467 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO Hipotálamo-hipófisis PRL DA Leptina ¿? Tono opioide ? Anovulación E2 FSH LH E1 Tejido periférico Aromatización extraglandular Ovario Maduración folicular Actividad aromatasa Estímulo estroma y teca Insulinorresistencia Obesidad Insulina Hígado SR SHBG Hiperandrogenemia IGFBP-1 IGF 1 Fig. 1.—Elementos implicados en la fisiopatología del ovario poliquístico. PRL: prolactina, DA: dopamina, E1: Estrona, E2: Estradiol, SHBG: Proteína transportadora de hormonas sexuales, SR: Glándula suprarrenal. laron la existencia de una barrera mecánica, la túnica engrosada, que no permitía a los folículos alcanzar la superficie ovárica. Los estudios más recientes ofrecen una perspectiva funcional diferente de la teoría mecánica de Stein y Leventhal, describiendo la fisiopatología del Síndrome del Ovario Poliquístico (SOPQ) como una disrregulación androgénica asociada a anovulación de elevada prevalencia (5-10%) entre las mujeres premenopáusicas. Los ovarios de apariencia poliquística alcanzan una prevalencia de hasta el 20% entre mujeres jóvenes. Sin embargo, sólo de un 5 a un 10% de estas mujeres presentarán las características clínicas del síndrome como amenorrea, infertilidad o manifestaciones hiperandrogénicas sobre la unidad pilosebácea3. Por este motivo, los datos obtenidos con ecografía no poseen la especificidad suficiente como para ser recomendados dentro de los criterios diagnósticos. DEFINICIÓN DEL SÍNDROME. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS FISIOPATOLOGÍA Aunque hoy en día persiste la controversia sobre el diagnóstico de SOPQ, la definición actual utilizada por la mayoría de los investigadores deriva de la reunión de expertos convocada el 1990 por el National Institute of Child Health and Human Development de EE. UU.2. De acuerdo con estos criterios, el diagnóstico de SOPQ se basa en tres criterios: 1. Alteraciones menstruales: oligomenorrea/anovulación. 2. Evidencia de hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico. 3. Exclusión de otras causas: déficit parcial de 21-hidroxilasa, tumores secretores de andrógenos, prolactinoma, síndrome de Cushing. 468 Son numerosos los estudios publicados tratando de esclarecer los mecanismos implicados en la génesis de este complejo síndrome. Hipótesis clásicas como la del exceso de estrona (derivado de la aromatización periférica de androstendiona) o la que propugna una alteración primaria en la secreción de gonadotropinas (elevación en la concentración de LH junto con un descenso de FSH durante la fase folicular) han sido rebatidas en otros estudios. En la actualidad los trabajos publicados apuntan a un trastorno primario en la síntesis de andrógenos como causa de la anovulación crónica4. En la figura 1 se muestran los elementos implicados y las relaciones entre ellos. Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 30 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO Hipotálamo-hipófisis La prevalencia en la elevación de LH se encuentra entre un 30 y un 90% según las series. Probablemente se debe a la heterogeneidad del síndrome y a la relación inversa existente entre el índice de masa corporal y la concentración de LH. Habitualmente se usa el cociente LH/FSH como criterio diagnóstico. Es evidente que una elevación significativa de esta fracción promoverá una síntesis androgénica dominante, ya que la hormona luteinizante favorece la producción androgénica en la teca ovárica y el descenso de FSH disminuye la actividad de la aromatasa y con ello la síntesis estrogénica a partir de los precursores androgénicos. De hecho, la administración de FSH a dosis bajas repetidamente en pacientes con SOPQ aumenta la concentración de estradiol, disminuye la de andrógenos y restaura la ovulación. puestas de dicha hormona a GnRH7. La infusión intravenosa de estrona a pacientes con SOPQ y controles no se siguió de elevación en la concentración de LH8, devaluando el posible papel de este estrógeno débil sobre la fisiopatología del desequilibrio LH/FSH. Algunos estudios postulan que elevaciones en la concentración de andrógenos pueden modificar la pulsatilidad de GnRH, aumentando la concentración de LH. La administración de flutamida, antiandrógeno no esteroideo que bloquea el receptor androgénico, conseguía disminuir en un 40% la concentración de andrógenos y LH e incrementar los niveles de proteína trasportadora de hormonas sexuales9. Sin embargo, otros estudios en los que se administraba una infusión de testosterona y dihidrotestosterona no observaron cambios en la concentración de gonadotropinas. Insulina Neurotransmisores Dopamina. La presencia de alteraciones en la respuesta de LH a la administración de sus agonistas y antagonistas orientó a una posible disminución en el tono dopaminérgico como causa de la elevación de LH. Posteriormente, otros estudios no objetivaron cambios en la concentración de gonadotrofinas tras la administración de bromocriptina5. La disminución en el tono dopaminérgico podría explicar, además, la presencia de hiperprolactinemia objetivada en el 5-30% de las pacientes según las series. Tono opioide. La ausencia de elevación de LH tras la administración de naloxona en mujeres con SOPQ sugirió la participación de una disminución en el tono opioide en el aumento de hormona luteinizante6. Sin embargo, la aparente reducción del tono opioide hipotalámico en SOPQ de debe probablemente a alteración en el ambiente estrógenos/progesterona y no representa una alteración intrínseca del hipotálamo (tanto los estrógenos como la progesterona son requeridos para reducir la secreción de GnRH a través de la regulación opioide). Estrógenos y andrógenos Según la hipótesis de la estrona, la elevación de estrógenos originada por una mayor aromatización periférica de androstendiona a estrona estimularía la secreción de LH. Sin embargo, estudios posteriores empleando la administración de testolactona (inhibidor de la aromatasa), no consiguieron demostrar una reducción en la pulsatilidad de LH o modificar las res- 31 La insulina no sólo tiene un papel importante en la fisiopatología del ovario poliquístico por sus acciones sobre hígado y ovario. A nivel central aumenta la pulsatilidad de la hormona luteinizante, promoviendo de este modo la síntesis androgénica ovárica. Ausencia de feedback negativo de estradiol y progesterona El principal inhibidor de la frecuencia de la pulsatilidad de GnRH durante los ciclos ovulatorios es el incremento de estradiol y progesterona que tiene lugar durante la fase lútea. Las alteraciones en este fenómeno pueden promover la elevación en la concentración de LH y producción de andrógenos por parte de la teca. Leptina Aunque la leptina fue descubierta a través de su relación con la obesidad y ha sido conceptuada como una señal molecular para la regulación del balance energético, varios estudios sugieren que la leptina puede jugar un papel en la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Las mujeres con SOPQ presentan obesidad, insulinorresistencia y alteraciones menstruales, signos y síntomas que recuerdan a los observados en ratones leptino deficientes ob/ob. Algunos estudios han demostrado concentraciones elevadas de leptina sérica, mientras que otros no confirman dicho hallazgo cuando las cifras se ajustan por el índice de masa corporal10,11. Existen evidencias del posible Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 469 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO papel estimulador de la leptina en la liberación de GnRH, LH y FSH. La presencia de obesidad atenúa la hipersecreción de LH y su respuesta a GnRH y algún estudio ha postulado una posible relación de la leptinorresistencia con estas alteraciones. Prolactina Entre un 5 y un 30% de las mujeres con SOPQ presentan hiperprolactinemia. El principal inhibidor de la secreción de prolactina es la dopamina. Varios investigadores han sugerido que es posible que exista un control dopaminérgico sobre la secreción de gonadotropinas, de modo que una disminución en el mismo podría explicar un aumento en la liberación de prolactina y LH, tal y como se observa en muchas pacientes con SOPQ. La prolactina estimula la producción de DHEAS por parte de la glándula suprarrenal y frecuentemente se acompaña de descenso en la concentración de SHBG con aumento en la fracción de testosterona libre. Se han descrito casos de mujeres con prolactinomas que presentaban SOPQ asociado. Probablemente, la hiperprolactinemia observada constituya un epifenómeno consecuente con la disminución del tono dopaminérgico o el aumento de estrógenos circulantes. No obstante, en algunas series la administración de agonistas dopaminérgicos se ha mostrado eficaz en el tratamiento del SOPQ. El uso de cabergolina en el manejo de estas pacientes reduce la respuesta ovárica a FSH, sin afectar la tasa de embarazo o aumentar la probabilidad de un embarazo múltiple, limitando el riesgo de hiperestimulación ovárica12. GH Diversos estudios han objetivado disminución en la concentración de hormona de crecimiento en las pacientes con SOPQ. Sin embargo, parece una alteración que acompaña fundamentalmente a la obesidad cuya prevalencia es alta entre las mujeres con SOPQ. del citocromo P450c 17α, paso limitante en la tasa de síntesis androgénica. La respuesta exagerada de 17 hidroxiprogesterona al estímulo con agonistas de GnRH es un estigma propio del aumento en la actividad del citocromo P450c 17α y define el Hiperandrogenismo Funcional Ovárico, concepto que describe mejor el trastorno funcional que la propia denominación de SOPQ. Algunos estudios sugieren que este aumento de actividad no es un defecto genético heredado sino inducido por la hiperinsulinemia y, por lo tanto, es la capacidad por parte de la insulina de estimular el citocromo P450c 17α, lo que puede constituir un marcador biológico de las mujeres con SOPQ13. Alteraciones metabólicas: insulinorresistencia En 1980 se publicó por primera vez la existencia de hiperinsulinemia entre las mujeres con SOPQ. Posteriormente se ha demostrado que existe importante insulinorresistencia14 como fenómeno independiente de la obesidad y, por lo tanto, también presente en las mujeres delgadas con SOPQ. Dicha insulinorresistencia parece originarse por una disminución en la autofosforilación del receptor insulínico, o bien por alteraciones en la señalización de la cascada post-receptor. La unión de insulina al receptor de IGF-1 estimula la producción de andrógenos en la teca y estroma ováricos. En el hígado, la hiperinsulinemia inhibe la producción de SHBG e IGFBP-1, de modo que aumenta la fracción libre de andrógenos, así como la concentración de IGF-1 biológicamente activa y, con ello, la respuesta androgénica de la teca a LH. Además, la insulina actúa a nivel central aumentando la amplitud de pulsos de hormona luteinizante. Son varios los estudios que han observado un aumento de prevalencia de SOPQ en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, posiblemente secundario al exceso de insulina exógena al que se ven sometidas para conseguir un control metabólico óptimo. MANIFESTACIONES CLÍNICAS PRINCIPALES Esteroidogénesis ovárica-suprarrenal Unidad pilosebácea La alteración central del síndrome está constituida por una excesiva secreción de andrógenos de origen ovárico y, en un número significativo de pacientes, también de procedencia suprarrenal. La causa más probable de este aumento en la secreción androgénica en ambas glándulas parece ser una alteración en la regulación de las actividades 17-hidroxilasa y 17,20-liasa 470 Uno de los principales tejidos diana de los andrógenos es la unidad pilosebácea (UPS), en donde pueden originar hirsutismo, acné, seborrea y alopecia. Dichas alteraciones resultan del aumento en la producción androgénica y/o de una mayor sensibilidad androgénica en la UPS. Los andrógenos más activos a este ni- Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 32 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO Síndrome del ovario poliquístico Obesidad Insulina Resistencia insulínica Enfermedad vascular Suprarrenal Hígado Alteración Metabolismo Carbohidratos Ovario SHBG IGFBP-1 Actividad androgénica Hipertensión arterial SAOS Dislipemia Alteraciones sistema fibrinolisis y coagulación Manifestaciones clínicas Infertilidad Oligomenorrea Hirsutismo, acné, seborrea Secuelas a largo plazo Fig. 2.—Manifestaciones clínicas del síndrome del ovario poliquístico. SAOS: síndrome de apneas obstructivas del sueño. vel son la testosterona y su metabolito dihidrotestosterona, sintetizado a partir del efecto de la isoforma 2 de la 5α-reductasa en la papila dérmica. El aumento de actividad de IGF-1 presente en estas pacientes estimula la actividad de la 5α-reductasa y, con ello, la respuesta androgénica de la unidad pilosebácea. Es frecuente que la expresión clínica del efecto androgénico sobre la UPS sea variable dependiendo de la localización, aspecto relacionado con la sensibilidad androgénica tisular. En algunas UPS, como las localizadas en algunas áreas del cuero cabelludo, la estimulación androgénica provoca una involución del vello que se traduce en alopecia. En otras zonas denominadas andrógeno-dependientes (cara, brazos, tórax, muslos) se produce desarrollo del vello terminal, mientras que en otras regiones tiene lugar la hipertrofia de la glándula sebácea que constituye la base para la aparición de acné. 33 Alteraciones menstruales e infertilidad Las pacientes con SOPQ presentan con frecuencia sangrado uterino irregular e impredecible. Tanto la oligomenorrea, que se define como la presencia de ciclos mayores de 36 días, como la amenorrea, que implica ausencia de ciclos durante al menos 6 meses seguidos, son frecuentes en el SOPQ. La producción estrogénica en el SOPQ es constante y no contrapuesta a la acción de la progesterona debido a la ausencia de ovulación, así que la presencia de metrorragia o polimenorrea debe hacer sospechar hiperplasia endometrial. Probablemente la anovulación constituye el defecto primario responsable de la infertilidad en las pacientes con este síndrome. La tasa de embarazo es significativamente menor que la tasa de éxito en la inducción de la ovulación, y existe una mayor prevalencia de aborto espontáneo. Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 471 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO Consecuencias cardiovasculares y metabólicas del SOPQ En los últimos 20 años un número creciente de estudios15,16 ha demostrado la asociación del SOPQ con obesidad, resistencia insulínica, diabetes mellitus, dislipemia, hipertensión arterial, alteraciones en la fibrinolisis y otros factores de riesgo vascular. Como consecuencia, el enfoque en el manejo de estas pacientes ha cambiado. No se trata únicamente del problema estético al que se enfrenta una mujer con hirsutismo y acné ni de regularizar los ciclos menstruales. Dichas pacientes deben ser seguidas a largo plazo prestando especial atención al desarrollo de diabetes o de enfermedad coronaria. La obesidad probablemente ejerce un efecto sinérgico en las manifestaciones del SOPQ (fig. 2). Ehrmann16 estudió la prevalencia de alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado en una cohorte de 122 mujeres con SOPQ. El 35% presentaba intolerancia hidrocarbonada (la glucemia basal resultó ser escasamente predictiva de la concentración de glucemia a las dos horas tras la sobrecarga oral de glucosa) y el 10% diabetes mellitus tipo 2. Hoy en día existen pocos estudios epidemiológicos a largo plazo. En un estudio retrospectivo reciente realizado por Wild17, el riesgo relativo para diabetes mellitus tipo 2 en una cohorte de mujeres con SOPQ de mediana edad resultó ser tres veces superior al de la población de referencia. El impacto de la insulinorresistencia es notable, incluso en las pacientes no diabéticas. Por ejemplo, la insulinorresistencia aumenta la secreción hepática de VLDL, lo que origina mayor transferencia del éster de colesterol desde HDL a VLDL y una consiguiente reducción en la concentración de HDL. La propia insulinorresistencia favorece la actividad simpática y con ello la hipertensión a través del aumento del gasto cardíaco, la vasoconstricción y la mayor reabsorción de sodio. La hiperinsulinemia compensadora ha demostrado estimular la síntesis de PAI-1 en algunos estudios18,19, situación que inhibe la fibrinolisis en respuesta a la oclusión venosa. La persistencia de microtrombos en los vasos puede acelerar la aparición de enfermedad macrovascular a través de la liberación de mitógenos. La insulinorresistencia también puede afectar a la función plaquetaria, de modo que alteraciones en la señalización insulínica pueden resultar paradójicamente en activación plaquetaria a pesar de la presencia de altas concentraciones de insulina en sangre. Si consideramos que las plaquetas pueden ser consideradas 472 generadores de trombina, las alteraciones plaquetarias potenciarán la cascada de la coagulación. En pacientes con diabetes se han observado elevaciones de fibrinógeno, factor Von Willebrand y factor VII de coagulación, asociados con aumento de riesgo de enfermedad macrovascular. Los mecanismos potenciales de dislipemia en la paciente con SOPQ incluyen la presencia de hiperinsulinemia e hiperandrogenismo. La administración de flutamida, antiandrógeno no esteroideo puro, durante doce meses consiguió una mejoría notable del perfil lipídico en pacientes con SOPQ y dislipemia, siendo dicho efecto independiente de la presencia de obesidad o insulinorresistencia20. El patrón lipídico más frecuente entre las mujeres con SOPQ consiste en descenso en la concentración de HDL colesterol, elevación de triglicéridos y VLDL colesterol y, en algunos casos, aumento en la concentración de apolipoproteína B y LDL colesterol. La acción de los estrógenos y los andrógenos sobre la función vascular también está siendo objeto de investigación. Los estrógenos, como antioxidantes, influyen en las respuestas inflamatorias y afectan a la cascada de la coagulación. Disminuyen la acumulación de LDL colesterol sobre la pared vascular, aumentan los niveles de HDL, descienden los de LDL y endotelina. Además tienen efecto vasodilatador, antagonista del calcio y aumentan los niveles de prostaciclina. Los niveles circulantes de estradiol en las mujeres con SOPQ son menores que los que alcanzan las mujeres que ovulan con normalidad, por lo tanto las mujeres con SOPQ son hipoestrogenémicas y esto probablemente aumenta su riesgo vascular. En cuanto a los andrógenos y su efecto directo sobre la pared vascular, parece que podría aumentar la adhesión monocitaria en las células endoteliales, un efecto proaterogénico mediado, al menos en parte, por un aumento en la expresión de la molécula de adhesión VCAM-1 en la superficie endotelial. La hiperandrogenemia a largo plazo desciende la capacidad de unión de la SHBG, aumentando la biodisponibilidad de la testosterona. Recientemente se ha descrito un riesgo aumentado de síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS) en mujeres obesas con SOPQ al compararlas con controles también obesas pero con ciclos ovulatorios21. Hoy en día está demostrado que la presencia de SAOS se asocia con mayor riesgo de hipertensión, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Su mayor frecuencia entre las pacientes con SOPQ probablemente se debe al exceso crónico de andrógenos que a su vez ocasiona una distribución central de la grasa que se traduce en un aumento del índice cintu- Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 34 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO ra-cadera. Un estudio reciente que comparaba la presencia de alteraciones metabólicas entre mujeres con hirsutismo idiopático y aquellas con hiperandrogenemia y ciclos menstruales regulares pero con hiperrespuesta de 17 hidroxiprogesterona tras leuprolide y/o ovarios de apariencia poliquística mediante ecografía (definido como SOPQ leve) mostraba que estas últimas presentaban mayor insulinemia basal, menor cociente glucosa/ insulina, niveles aumentados de HDL colesterol y disminuidos de LDL colesterol22. También se han objetivado alteraciones ecocardiográficas (tendencia a disfunción diastólica no restrictiva) en mujeres con SOPQ23. Teniendo en cuenta que la disfunción diastólica es considerado como un signo precoz de enfermedad coronaria, dicha alteración contribuiría a aumentar el riesgo cardiovascular. Las pacientes con SOPQ con frecuencia presentan varios factores de riesgo cardiovascular. Lo que queda por determinar es si el diagnóstico de SOPQ constituye un factor independiente de riesgo vascular. EVALUACIÓN DE LA PACIENTE CON SOPQ Anamnesis La historia de las pacientes con SOPQ se caracteriza por aparición gradual de las manifestaciones típicas de hiperandrogenismo en el período peripuberal, de modo que la historia clínica representa la primera aproximación al diagnóstico. En la historia deben estar registrados datos como la edad de menarquia, regularidad menstrual, fertilidad previa, edad de aparición y evolución a lo largo del tiempo de hirsutismo, acné, seborrea facial y/o capilar y alopecia de distribución androgénica. Es importante recoger las enfermedades metabólicas presentes y los factores de riesgo vascular de la paciente en estudio. Preguntaremos si la paciente ronca y si presenta hipersomnia diurna o cefalea matutina. Se deben anotar los antecedentes familiares de hiperandrogenismo, de cáncer hormono-dependiente, así como la presencia de enfermedades metabólicas y cardiovasculares. Exploración física Un 50-65% de las mujeres con SOPQ presentan obesidad en la mayoría de los casos de distribución central. En pacientes delgadas la distribución centrípeta de la grasa corporal también está presente. Estas pacientes presentan mayor porcentaje de grasa corporal cuando se comparan con controles ajustados por 35 edad, peso e índice de masa corporal. Además este aumento de grasa sigue una distribución preferentemente abdominal confirmando la asociación entre hiperandrogenismo y aumento del índice cintura-cadera, a pesar de encontrarse en normopeso según los datos antropométricos24. Es frecuente la presencia de acantosis nigricans, lesión de hiperqueratosis y papilomatosis con frecuencia hiperpigmentada, clásicamente asociada a situaciones de insulinorresistencia25. Podemos localizar dichas lesiones en la región cervical posterior, axilas, en los pliegues submamarios y otras áreas intertriginosas, así como en zonas de roce como codos y nudillos. En la mayoría de las pacientes con SOPQ la principal manifestación hiperandrogénica es el hirsutismo que debe valorarse según escalas como la de FerrimanGallwey. El hirsutismo se evalúa desde 0 (ausencia) hasta 4 (abundante vello terminal) en las diferentes áreas andrógeno-dependientes (labio superior, submentoniano, tórax anterior, abdomen, muslos y brazos), obteniendo una puntuación final que definirá la existencia de hirsutismo por encima de un valor según la escala utilizada. El exceso de vello en antebrazos, piernas y espalda se define como hipertricosis. La exposición prolongada al exceso de andrógenos circulantes puede inducir, paradójicamente, caída capilar de distribución androgénica. Debemos buscar lesiones acneiformes, seborrea y alopecia de distribución androgénica. Explorar la presencia de galactorrea a la expresión puede orientarnos hacia una posible hiperprolactinemia concomitante. Laboratorio El diagnóstico clínico de hiperandrogenismo debe acompañarse del estudio de andrógenos en sangre con el objeto de aproximarse lo máximo posible a la alteración principal que permita descartar otras entidades causantes del cuadro (tabla 2) e instaurar de este modo el tratamiento más adecuado. El diagnóstico del SOPQ en ocasiones es de exclusión, y requiere completar el estudio bioquímico en busca de alteraciones metabólicas o factores de riesgo vascular. Durante el estudio inicial se aconseja determinar testosterona total, SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales), androstendiona, DHEA-S, 17-hidroxiprogesterona, LH, FSH y prolactina. No debe medirse la testosterona libre directamente si no se dispone de un método de equilibrio de diálisis. Para calcular la fracción libre es más exacto el índice de andrógenos libres (IAL: [T(nmol/L) x 100] / SHBG Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 473 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO TABLA 1 TABLA 2 EVALUACIÓN DE LA PACIENTE CON SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO 1. Anamnesis a) Alteraciones menstruales: oligomenorrea, infertilidad. b) Unidad pilosebácea: hirsutismo, acné, seborrea, alopecia. c) Factores de riesgo vascular: diabetes, dislipemia, hipertensión arterial, tabaquismo, sedentarismo. d) Antecedentes familiares de hirsutismo o alteraciones menstruales, así como de cáncer hormono dependiente, cardiopatía isquémica y factores de riesgo vascular. 2. Exploración física a) Peso, talla e índice de masa corporal. b) Índice cintura-cadera. c) Presión arterial. d) Acantosis nigricans. e) Hirsutismo. f) Acné. g) Seborrea capilar. h) Alopecia de distribución androgénica. i) Galactorrea a la expresión. j) Estigmas de síndrome de Cushing. 3. Laboratorio a) Testosterona total. b) SHBG. c) Androstendiona. d) 17 hidroxiprogesterona. e) DHEA-S. f) Prolactina. g) FSH. h) LH. i) TSH. j) Glucosa basal. k) Insulina basal. l) Colesterol total y fracciones, triglicéridos. 4. Ecografía a) Tamaño y volumen ovárico. b) Número de folículos, tamaño y localización. c) Hiperecogenicidad del estroma. d) Línea endometrial. (nmol/L)). Es interesante conocer la fracción de testosterona libre porque en presencia de obesidad, la hiperinsulinemia desciende la concentración de SHBG y las pacientes presentan aumento de testosterona libre aunque la determinación de testosterona total se encuentre dentro de la normalidad. La concentración de 17 hidroxiprogesterona nos ayudará a descartar un déficit parcial de 21 hidroxilasa, pudiendo realizar un test de estimulación con ACTH en caso de presentar valores intermedios que resulten confusos (habitualmente superiores a 3 ng/mL). Niveles extremadamente elevados de testosterona (7.000 ng/mL) o DHEA-S (200 ng/dL) orientan a una producción de origen tumoral, siendo preciso completar el estudio con métodos de imagen en busca de una neoplasia ovári- 474 1. Hirsutismo idiopático. 2. Deficiencia enzimática suprarrenal. 3. Tumores ováricos y suprarrenales productores de andrógenos. 4. Hipertecosis estromal. 5. Síndrome de Cushing. 6. Prolactinoma. 7. Acromegalia. 8. Yatrogenia. ca o suprarrenal. Las alteraciones en la función tiroidea se asocian con cierta frecuencia a irregularidades menstruales y aunque otros hallazgos en la anamnesis o en la exploración física ofrecen datos orientativos, es aconsejable determinar la concentración de TSH para asegurar que la paciente está eutiroidea. La utilidad de un cociente LH/FSH superior a 2,5 como criterio diagnóstico de SOPQ en pacientes con hiperandrogenismo es limitada hasta tal punto que existen estudios que muestran que un tercio de las pacientes con SOPQ no presentan esta característica bioquímica. La presencia de hiperprolactinemia asociada al SOPQ es, según las series, de hasta el 35%, siendo su concentración habitualmente inferior a 100 ng/ml. Asimismo, los prolactinomas se asocian a hirsutismo, ya que la hiperprolactinemia estimula la producción adrenal de DHEA-S. Cuando se diagnostica a una paciente de SOPQ, es necesario evaluar variables que nos ayuden a conocer su riesgo cardiovascular. Para estudiar el metabolismo hidrocarbonado unos autores consideran que una determinación de glucemia e insulinemia basales son suficientes para estimar el grado de insulinorresistencia o insulinosensibilidad a través del cálculo de índices como el cociente glucemia/insulinemia, el método HOMA (k/[glucosa basal x insulina basal], k=22,5 x 18) o el QUICKI (1 / [log (glucosa basal) + log (insulina basal)]), mientras que otros sugieren realizar un test de tolerancia oral a la glucosa. Dunaif26 propuso calificar a las pacientes con SOPQ de insulinorresistentes si presentaban un cociente glucosa /insulina menor de 4,5, siendo este colectivo de pacientes las que con mayor probabilidad responderían a intervenciones terapéuticas que modulen la insulinosensibilidad. Además es conveniente solicitar un perfil lipídico que incluya colesterol HDL, LDL y triglicéridos. Actualmente se continúa buscando la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular. Algunos estudios han demostrado elevaciones significativas de homo- Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 36 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO cisteína y ácido úrico entre pacientes con SOPQ. Recientemente se ha publicado un estudio que muestra una elevación significativa de proteína C reactiva entre las mujeres con SOPQ27, proponiendo que un grado leve de inflamación podría constituir un nuevo mecanismo en la contribución del aumento de riesgo de enfermedad coronaria y diabetes mellitus tipo 2. Asimismo, la hiperinsulinemia produce alteraciones en los sistemas de fibrinolisis (PAI-1) y coagulación que son objeto de continua investigación. Medidas generales Métodos de imagen El abandono del hábito tabáquico es una medida aconsejable si consideramos que el SOPQ acompaña a la paciente de por vida y sus consecuencias deletéreas pueden aparecer en el período perimenopáusico en forma de patología cardiovascular. La ecografía transvaginal es actualmente el método de elección para el diagnóstico de los ovarios de apariencia poliquística. Los ovarios de apariencia poliquística se caracterizan por numerosas sonoluscencias en el límite de resolución de los ultrasonidos (ovario multifolicular), entre 3 y 8 mm, con un estroma hiperrefringente, aumentado en cantidad y refuerzo perifolicular. Estas alteraciones ecográficas no siempre se acompañan de las características propias del SOPQ. Otras alteraciones similares pueden visualizarse en otras patologías como el déficit parcial de 21 hidroxilasa, hiperprolactinemia, disfunción tiroidea y período perimenárquico. Su significado en mujeres asintomáticas es hoy en día tema de investigación. Dicho hallazgo en mujeres diagnosticadas de SOPQ no parece incrementar su riesgo cardiovascular28. A pesar de la ausencia de especificidad, la ecografía transvaginal nos permite visualizar el tamaño ovárico, la naturaleza de los folículos ováricos y el estroma, el estado del endometrio, la respuesta al tratamiento y nos ayuda en el diagnóstico de neoplasias ováricas primarias. TRATAMIENTO La complejidad en la etiología del síndrome ha motivado que el tratamiento de estas pacientes dependa de la sintomatología que presenten y el momento de la vida en que se encuentren (fig. 3). En la adolescencia habitualmente consultan por hirsutismo, acné o alteraciones menstruales y más adelante por infertilidad. No debemos perder la pista a estas pacientes en edades más avanzadas a fin de evaluar su riesgo vascular con objeto de reducir la aparición de enfermedad coronaria. 37 La normalización del peso mediante la modificación en los hábitos de vida, siguiendo un plan de alimentación equilibrado y practicando ejercicio físico con regularidad, disminuye la resistencia insulínica y la hiperinsulinemia. Como consecuencia, aumenta la producción hepática de SHBG e IGFBP-1, disminuyendo las fracciones libres de andrógenos e IGF-1 y la producción androgénica. Dichas modificaciones probablemente explican la asociación entre la disminución de peso y el retorno de la ovulación. Unidad pilosebácea: hirsutismo, acné, seborrea y alopecia Estas manifestaciones se pueden tratar con medidas cosméticas y farmacológicas. Los métodos de depilación pueden resultar eficaces, siendo de elección la electrolisis. No existen de momento estudios sobre la eficacia del tratamiento con láser. A pesar de las creencias populares, la depilación no aumenta la velocidad de crecimiento del vello. Sin embargo, esto no modifica las alteraciones hormonales presentes, siendo lo más probable que el vello vuelva a aparecer. Los fármacos antiandrógenos bloquean la acción androgénica inhibiendo la unión de testosterona o dihidrotestosterona al receptor androgénico o bloqueando la conversión de testosterona a dihidrotestosterona mediante la inhibición de la 5-α reductasa29. Entre los que bloquean el receptor humano androgénico se encuentran la espironolactona, el acetato de ciproterona y la flutamida. El principal inhibidor de la 5-α reductasa es el finasteride. Otros bloqueadores del receptor androgénico como la bicalutamida y la nilutamida han sido aprobados para el tratamiento del cáncer prostático, pero no se han utilizado en el hirsutismo. Si además de bloquear el receptor androgénico o inhibir la 5-α reductasa, suprimimos la secreción de andrógenos ováricos, aumentaremos notablemente la respuesta al tratamiento. Esto habitualmente se realiza administrando compuestos que contienen estrógenos y progestágenos, que además corrigen un efecto secundario frecuente bajo tratamiento con espironolactona y acetato de ciproterona como es la irregularidad menstrual. Además aumentan la concentración Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 475 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO Normopeso Medidas generales Abandono tabaco Unidad pilo-sebácea Alteraciones menstruales Medidas cosméticas Tratamiento de anovulación Medidas farmacológicas No Sí Estrógeno-progestágenos Citrato de clomifeno Acetato de ciproterona Gonadotropinas Espironolactona Agonistas dopaminérgicos si hiperprolactinemia Flutamida Finasteride Alteraciones metabólicas Compuestos estrógeno-gestagénicos Metformina Tiazolidindionas Acarbosa Estatinas Cirugía si fracaso Eflornitina Fig. 3.—Tratamiento del síndrome del ovario poliquístico. de SHBG, disminuyendo la fracción libre de andrógenos. Sin embargo, el uso de estos compuestos se ha asociado con efectos adversos sobre el metabolismo hidrocarbonado y lipídico en mujeres normales, pudiendo agravar la presencia de hiperinsulinemia y dislipemia en mujeres con SOPQ. La magnitud y variabilidad de los efectos metabólicos adversos observados con estos compuestos dependen fundamentalmente del componente progestágeno. No se han observado alteraciones en los niveles de glucemia e insulinemia con dosis de etinil estradiol menor o iguales a 35 µg por día. Un estudio que administraba un contraceptivo oral trifásico conteniendo noretindrona (un progestágeno con una potencia androgénica relativa alta) en mujeres con SOPQ y controles, objetivó un descenso de insulinosensibilidad en ambos grupos. Posteriormente, otro estudio en el que se administraba un contraceptivo oral conteniendo un progestágeno con escasa potencia androgénica (norgestimato) no se siguió de deterioro en la insulinosensibilidad. Probablemente, el compuesto estrógeno-gestagénico más adecuado para las mujeres hirsutas es el Diane 35®, ya que contiene acetato de ciproterona como progestágeno. 476 Acetato de ciproterona El acetato de ciproterona (ACP) es un potente progestágeno, con efecto antiandrógeno moderadamente potente y débil acción glucocorticoide. Bloquea la unión de dihidrotestosterona (DHT) a su receptor con una afinidad del 12,5% (comparada con la DHT). Además reduce la actividad de la 5-α reductasa y altera la producción de andrógenos. De este modo, suprime la producción androgénica de origen ovárico y desciende la testosterona plasmática además de bloquear el receptor androgénico. Presenta una vida media biológica larga, en parte porque se almacena en tejido adiposo. Está disponible a dosis de 2 mg combinado con 35 µg de etinil estradiol (Diane 35®) o en comprimidos de 50 mg. Aunque bajo tratamiento con 2 mg de ACP y 35 µg de etinil estradiol (Diane 35®) el crecimiento del vello se reduce, habitualmente es necesario utilizar dosis más elevadas de ACP para tratar el hirsutismo. La pauta habitual consiste en administrar 50-100 mg de ACP en los primeros 10 días del ciclo menstrual junto con un estrógeno los días 1-21 del ciclo, suspendiendo durante 7 días ambas medicaciones. Esta combinación ha demostrado ser tan eficaz como los agonistas de GnRH en suprimir los niveles de LH Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 38 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO y testosterona, siendo los resultados clínicos de ambos tratamientos similar. Normalmente es bien tolerado. Si se administra sin estrógenos, con cierta frecuencia produce irregularidades menstruales, spotting y amenorrea. A altas dosis favorece el aumento de peso, probablemente derivado de su efecto glucocorticoide. Se ha publicado algún caso de hepatotoxicidad severa, siendo poco frecuente su aparición cuando se administra cíclicamente. En ocasiones produce descensos en la concentración de HDL y LDL colesterol. Espironolactona La espironolactona es un antagonista de la aldosterona originalmente comercializado para tratar la hipertensión por su antagonismo mineralocorticoide. Posteriormente se observó que las pacientes hirsutas que tomaban este fármaco presentaban un descenso en el crecimiento del vello, ya que se unía al receptor androgénico con una afinidad relativa (comparada con DHT) del 67%. Además es un progestágeno muy débil, inhibe directamente la 5 α- reductasa e inhibe las enzimas 17-hidroxilasa y 17,20-lyasa, ambas necesarias para la síntesis androgénica, resultando en un descenso moderado en los niveles de testosterona. La eficacia del tratamiento con espironolactona se relaciona directamente con la dosis, siendo máxima a dosis de 100-200 mg/día. Posteriormente se puede dejar una dosis de mantenimiento de 25-50 mg/día. Algunos autores recomiendan administrar tratamiento cíclico durante los primeros 21 días de cada mes, pero no hay evidencia sobre la aparición de menos efectos secundarios con esta pauta y la eficacia debería ser mayor si bloqueamos el receptor androgénico continuamente. En mujeres con SOPQ, es conveniente asociar un compuesto estrogénico para combinar el bloqueo antiandrógeno con la menor producción androgénica. De este modo, también se evita la aparición de polimenorrea e irregularidades menstruales, extremadamente frecuentes en las pacientes que toman espironolactona de forma exclusiva. Otros efectos secundarios son poliuria (habitualmente desaparece en unas semanas), nauseas, mastodinia, cefalea y disminución de líbido. Su uso está contraindicado en la insuficiencia renal por el riesgo de hiperpotasemia. próstata. Su afinidad relativa por el receptor androgénico es de 0,08%. La dosis habitual es de 125-250 mg dos veces al día, siendo conveniente asociar estrógenos porque la flutamida carece de efecto antigonadotrófico. La tolerancia farmacológica es buena en líneas generales, siendo el efecto secundario más frecuente la sequedad cutánea. Otros efectos posibles son el descenso de líbido, aumento de apetito e inducción de amenorrea. El principal problema que presenta es el riesgo de hepatotoxicidad, que aparece en menos del 0,5% de las pacientes, y que aconseja realizar un control de pruebas de función hepática a las dos semanas de iniciar el tratamiento. Por este motivo, y por su elevado coste, no se encuentra entre los fármacos de primera elección para tratar las manifestaciones del hiperandrogenismo. Finasteride El finasteride es un inhibidor de la 5 α-reductasa que bloquea la conversión intracelular de testosterona a dihidrotestosterona. Finasteride tiene un efecto predominante sobre la isoenzima tipo 2, expresada en la glándula sebácea. Esta isoenzima también es la responsable de la masculinización del feto varón, y por lo tanto el finasteride puede causar genitales ambiguos en el feto varón si se administra durante el primer trimestre de embarazo. La dosis habitualmente utilizada son 5 mg diarios. Los niveles plasmáticos de testosterona pueden aumentar durante el tratamiento, mientras que los de dihidrotestosterona disminuyen. Presenta mínimos efectos secundarios gastrointestinales y no altera la ciclicidad menstrual, únicamente debe utilizarse con precaución en mujeres en edad fértil advirtiéndoles de la necesidad de usar un método de contracepción eficaz. En general el tratamiento farmacológico del hirsutismo requiere períodos prolongados de administración, advirtiéndose mejoría clínica a partir del tercero o cuarto mes de iniciado el mismo. La respuesta en las manifestaciones androgénicas menores, como acné o seborrea, tienen lugar de forma más precoz. Dado que el tratamiento antiandrógeno constituye una medida sintomática, es conveniente combinar los procedimientos físicos que conduzcan a la eliminación definitiva del hirsutismo. Anovulación e infertilidad Flutamida La flutamida es un antiandrógeno no esteroideo ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer de 39 Para regularizar el ciclo menstrual con frecuencia se utilizan compuestos estrógeno-gestagénicos, siendo conveniente elegir un progestágeno de baja actividad Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 477 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO androgénica. Estos fármacos suprimen la secreción de LH y aumentan la producción de SHBG, reduciendo la síntesis de andrógenos y su fracción libre circulante. Reducen el riesgo de carcinoma endometrial que puede ocurrir en presencia de una estimulación estrogénica prolongada en ausencia de progesterona. Sin embargo, no conseguimos corregir la ausencia de ovulación. Deben contraindicarse en aquellas mujeres con trastornos protrombóticos o en las fumadoras mayores de 35 años. Si el objetivo es conseguir ovulación y no ha sido posible tras una disminución de peso adecuada, podemos recurrir a otras medidas como el citrato de clomifeno, metformina, gonadotropinas, técnicas laparoscópicas dirigidas a los ovarios o técnicas de reproducción asistida. Drilling ovárico laparoscópico El multi-drilling ovárico vía laparoscópica es una alternativa quirúrgica para aquellas mujeres que presentan anovulación resistente a la administración de clomifeno. Las adherencias cicatriciales postquirúrgicas pueden ser también causa de infertilidad, si bien su frecuencia es mucho menor con laparoscopia que con laparotomía. Algunos autores proponen realizar un drilling ovárico por hidrolaparoscopia transvaginal con el objeto de reducir la frecuencia de adherencias postquirúrgicas. Algún estudio ha demostrado que entre las mujeres con SOPQ e hiperinsulinemia, la cirugía desciende las respuestas de glucosa e insulina tras el TTOG, sin modificar la respuesta esteroidea tras la estimulación con ACTH. Tratamiento de las alteraciones metabólicas Citrato de clomifeno El citrato de clomifeno bloquea la señal estrogénica inhibidora en el eje hipotálamo-hipofisario, incrementando la secreción de FSH, la cual estimula la síntesis de estrógenos; éstos, a través de un mecanismo de retroalimentación positiva, provocan una descarga de LH y la ovulación. La dosis inicial es de 50 mg diarios de los días 2 al 6 del ciclo menstrual y puede aumentarse progresivamente hasta 200 mg si no conseguimos inducir la ovulación. Se estima que un 80% de las mujeres con SOPQ consiguen ovular con clomifeno, pero las tasas de embarazo son mucho menores. Gonadotropinas La administración de FSH humana de origen recombinante purificada permite corregir el desequilibrio existente entre FSH y LH. Parece que las pautas que utilizan FSH a bajas dosis se asocian con menor riesgo de desarrollo folicular múltiple e hiperestimulación ovárica. Es conveniente realizar monitorización ecográfica de la morfología ovárica porque las pacientes con SOPQ presentan mayor predisposición para desarrollar síndrome de hiperestimulación ovárica. En pacientes con hiperprolactinemia la administración previa de cabergolina mejora la respuesta ovárica a la administración de gonadotropinas y reduce el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica sin disminuir la tasa de embarazo. 478 La presencia de insulinorresistencia es una pieza clave en la fisiopatología del SOPQ. Por este motivo, los agentes insulinosensibilizadores constituyen un arma terapéutica fundamental. La metformina pertenece al grupo de las biguanidas y es capaz de aumentar la sensibilidad insulínica además de inhibir la producción hepática de glucosa. Estudios realizados tanto en pacientes obesas como en delgadas con SOPQ han demostrado un descenso en la insulinemia basal y una reducción en la concentración de andrógenos circulantes (menor actividad ovárica del citocromo P450c 17α) bajo tratamiento con 1.500 mg diarios de metformina30. Además, este fármaco mejora la respuesta ovulatoria inducida por el citrato de clomifeno31. Las tiazolidindionas constituyen otro grupo de fármacos insulinosensibilizadores que aumentan la insulinosensibilidad en músculo y tejido adiposo, además de inhibir la gluconeogénesis. La administración de troglitazona en un estudio realizado en 1997 sobre pacientes con SOPQ, demostraba mejoría en la insulinorresistencia y en la fibrinolisis (disminución de PAI1) en estas mujeres 32 . Dicha medicación ha sido retirada por inducir hepatotoxicidad. Recientemente se ha publicado el caso de una paciente con SOPQ en la que tras 5 meses de tratamiento con rosiglitazona, se objetivó aumento de la insulinosensibilidad, reducción en la concentración de testosterona plasmática y ovulación espontánea, quedando gestante. Es necesario realizar más estudios con este grupo farmacológico para evaluar su eficacia en el SOPQ. También se han realizado ensayos con otros fármacos como la acarbosa, inhibidor de las α-glicosidasas intestinales en pacientes hiperinsulinémicas con Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 40 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 30/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. SANTOS E, ET AL. SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO SOPQ. Tras administrar 300 mg de acarbosa diariamente durante tres meses a estas pacientes, se objetivó una reducción significativa en la concentración de LH, testosterona total y androstendiona junto a un aumento significativo de SHBG, sin que se produjeran modificaciones significativas en el peso durante el seguimiento33. El hirsutismo, sin embargo, no mejoró en absoluto. periódico son herramientas necesarias que permitirán un manejo clínico adecuado, incluyendo la prevención de enfermedad vascular entre las pacientes con SOPQ. El reconocimiento de la importancia del papel fisiopatológico que la hiperinsulinemia-insulinorresistencia ejerce sobre el desarrollo y la perpetuación del SOPQ ofrece una nueva alternativa terapéutica con impacto sobre la hiperandrogenemia, anovulación, infertilidad y el aumento de riesgo vascular. 1. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935;29: 18191. Es posible que, al igual que en otras patologías, en algunos casos debe plantearse un tratamiento multifactorial que permita obtener una respuesta óptima. En este esquema, los fármacos insulinosensibilizadores ocupan un destacado lugar entre las medidas higiénico dietéticas, antiandrógenos, clomifeno y gonadotropinas. SEGUIMIENTO DE LA PACIENTE CON SOPQ El SOPQ es, probablemente después de la obesidad, el trastorno endocrinológico más frecuente entre las mujeres de edad fértil. Es posible que aún sea demasiado pronto para asegurar la existencia de una clara asociación entre riesgo vascular y SOPQ. Quizá también sea demasiado pronto para entender los numerosos mecanismos implicados y su alcance en los diferentes órganos. Sin embargo, es absurdo además de negligente esperar a que se publiquen más estudios retrospectivos y a largo plazo demostrando la mayor prevalencia de infarto agudo de miocardio, diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipemia para actuar. Ya se ha demostrado el notable impacto de las modificaciones en el estilo de vida de estas pacientes (especialmente la dieta) sobre las alteraciones metabólicas con la consecuente reducción en el riesgo vascular. Además disponemos de numerosos fármacos con distintos mecanismos y lugares de acción capaces de modificar muchas de las alteraciones presentes en este síndrome. Por lo tanto el SOPQ, presente en un 5-10% de las mujeres en edad fértil, no debe ser considerado como un problema benigno y estético sino como una alteración endocrinológica que puede comprometer la fertilidad y asociarse a complicaciones cardiovasculares en etapas avanzadas. El diagnóstico precoz, la modificación del tratamiento en función de las necesidades de la paciente a lo largo de la vida y un seguimiento 41 BIBLIOGRAFÍA 2. Zawadki JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary síndrome: Towards a rational approach. En: Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merriam GR, eds. Polycystic ovary syndrome. Boston: Blackwell Scientific Publications, 1992. p. 377-84. 3. Lakhani K, Seifalian AM, Atiomo WU, Hardiman P. Polycystic ovaries. Br J Radiol 2002;75:9-16. 4. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion. Endocr Rev 1995;16:322-53. 5. Buvat J, Buvat-Herbaut M, Marcolin G, et al. A double-blind controlled study of the hormonal and clinical effects of bromocriptine in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:119-24. 6. Barnes RB, Lobo RA. 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Salvador Departamento de Endocrinología y Nutrición Clínica Universitaria de Navarra Apartado 4209 31080 Pamplona (Navarra) Toko-Gin Pract, 2002;61(8):467-481 42
