EL EQUIPO MEDICO−ENFERMERIA DE EVALUACIÓN Y MANTENIMIENTO DEL DONANTE DE ÓRGANOS ANTONIO LÓPEZ−NAVIDAD, francisco caballero, jesús leal, pilar morillas La evaluación y mantenimiento precoces del donante potencial de órganos son dos actividades determinantes del número final de donantes reales y de la viabilidad de los órganos obtenidos para trasplante. El adecuado y correcto mantenimiento del donante potencial de órganos determina favorablemente la evolución del órgano trasplantado, la morbimortalidad del trasplantado, la estancia hospitalaria, los costes del trasplante y la supervivencia actuarial del injerto. El soporte clínico del donante potencial de órganos en muerte encefálica y a corazón latiente es sustancialmente diferente al de cualquier paciente crítico(l). El donante potencial de órganos es un cadáver cuyo soporte orgánico es exclusivamente extemo; el control del encéfalo sobre el organismo se ha perdido completa e irreversiblemente. Todas las funciones encefálicas han de ser extema y puntualmente sustituidas y adecuadamente ajustadas minuto a minuto, de lo contrario sobrevendrá de forma más o menos precoz la asistolia irreversible condicionada por la hipotermia, los trastornos hidroelectrolíticos, los trastornos hemodinámicos y del ritmo cardíaco y las alteraciones ventilatorias e infecciosas; o bien, el fracaso multiorgánico irrecuperable condicionado por los mismos factores. Si el soporte clínico no es el adecuado, a uno de cada cinco donantes potenciales les sobreviene la asistolia irreversible en las seis primeras horas tras el ingreso hospitalario y a la mitad de ellos en las primeras 24 horas(l,2). El control precoz de aquellos pacientes críticos con lesión cerebral grave y pronóstico inexorable hacia la muerte encefálica es fundamental para evitar la pérdida de un alto número de donantes de órganos y para evitar el compromiso en la viabilidad de los órganos que van a ser ulteriormente trasplantados. Uno de los momentos más críticos en el mantenimiento del potencial donante de órganos se produce durante el proceso de enclavamiento encefálico, durante el cual son frecuentes las alteraciones graves del ritmo cardíaco que se sigue de asistolia o bien de hipotensión severa, cambas complicaciones(l). Si no se ha realizado antes de iniciarse esta fase un apoyo clínico adecuado, o bien no se ha mantenido durante esta fase un control estrecho de las constantes cardiacas y hemodinámicas y si no se responde terapéuticamente de forma inmediata a las alteraciones de las mismas, la asistolia irreversible es una constante. No obstante, frecuentemente, al ingreso hospitalario los pacientes con lesiones cerebrales graves son ya cadáveres. En estos casos la evaluación y mantenimiento de los mismos alcanza una mayor dificultad e implica una actividad profesional frenética contra el reloj(l,3). EVALUACIÓN DEL DONANTE POTEN-CIAL DE ÓRGANO Evaluación clínica como donante de órganos La revisión de la historia clínica y la evaluación de las pruebas biológicas y diagnósticas por la imagen del paciente crítico con lesión encefálica de pronóstico inexorable se ha de realizar con la mayor precocidad posible al objeto de estimar al mismo como donante potencial. Esta evaluación la ha de realizar el coordinador médico de trasplantes como experto en la selección de donantes y en la selección de los órganos tributarios de ser trasplantados conjuntamente con el médico responsable del donante potencial. Si por la historia y resultados biológicos existiera una contraindicación absoluta para ser donante, entonces finaliza el control del coordinador de trasplantes sobre dicho paciente. Si por el contrario no se advirtiera contraindicación para la donación una vez sucedida la muerte se debe establecer un control estrecho de la evolución clínica del mismo(4). Diagnóstico precoz de la muerte encefálica 1 El diagnóstico confirmatorio de la muerte encefálica no se debe demorar. El mantenimiento clínico correcto de un paciente con graves lesiones cerebrales requiere una atención constante y ajustada. El mantenimiento del cadáver en muerte encefálica y a corazón latiente es muy difícil debido a la ausencia de control homeostático del encéfalo, por lo cual, demoras en el diagnóstico de la muerte de un paciente inciden negativamente en el ulterior ajuste fisiológico adecuado,apareciendo hipotermias severas con graves repercusiones sobre el ritmo cardíaco y el estado hemodinámico del donante que pueden provocar la inviabilidad del donante o de alguno de los órganos para trasplante(l,3). En pacientes con lesiones cerebrales graves, es frecuente el tratamiento con fármacos protectores del encéfalo como los barbitúricos que son utilizados para disminuir la presión intracerebral. El uso estos fármacos enmascara el diagnóstico clínico y electroencefalográfico de la muerte encefálica. En estas circunstancias, el diagnóstico de la muerte encefálica se puede confirmar mediante estudio de flujo encefálico que demuestre la ausencia de flujo sanguíneo encefálico, el cual es diagnósticamente definitivo. En los pacientes que llevan registro de la presión de perfusión cerebral, el dato clínico indicativo de la probable ausencia de flujo sanguíneo encefálico viene determinado cuando la presión de perfusión cerebral se iguala a cero. En nuestro centro, la posibilidad de determinar por procedimiento de urgencia el flujo sanguíneo encefálico nos ha permitido reducir el tiempo diagnóstico de confirmación de la muerte encefálica a un tercio del tiempo que se requería cuando no disponíamos de dichas técnicas. De esta manera, en dos años (de 1994 a 1996), se consiguió reducir de 34 a 12 horas el periodo medio de observación en los pacientes con lesiones cerebrales que habían sido sometidos a coma barbitúrico y que cumplían criterios clínicos, neurológicos yelectroencefalográficos de muerte encefálica, con presiones de perfusión cerebral de cero (Fig. 1)(5,6). MANTENIMIENTO DEL DONANTE PO-TENCIAL DE ÓRGANOS Control y tratamiento médico del donante potencial de órganos Una vez se ha realizado el diagnóstico de la muerte encefálica del donante potencial de órganos estamos ante un cadáver, no ante un paciente. Las medidas terapéuticas que hasta entonces se habían estado administrando han de ser inmediatamente revisadas. Deben ser suspendidas aquellas que no procedan, sustituidas aquellas que pudieran ser lesivas para la adecuada viabilidad de los órganos para trasplante, e introducidas aquellas medidas terapéuticas que se consideren necesarias o adecuadas. Las características inherentes al estado de la muerte encefálica, tales como la hipotermia, trastornos hidroelectroliticos y hematológicos y de la coagulación, hemodinámicas y del ritmo cardiaco, y los transtomos ventilatorios e infecciosos obligan a un estrecho control y dedicación al donante potencial de órganos de un médico experto. El coordinador médico de trasplantes, por su experiencia clínica con los cadáveres donantes de órganos y por sus conocimientos técnicos en la evolución e idoneidad del tratamiento de los donantes con vistas a la evolución ulterior de los órganos trasplantados, debe ser el responsable del control y mantenimiento del cadáver donante potencial de órganos, asistido por el médico responsable del hasta entonces paciente, aliora cadáver, y asistido también por cualquier otro profesional facultativo, de enfermería o técnico cuya colaboración precise para la correcta evaluación, control y tratamiento del donante potencial de órganos(4). Enfermería para el control y mantenimiento del donante potencial de órganos La inestabilidad cardiocirculatoria del donante potencial de órganos suele ser la regla. El control y el mantenimiento del donante potencial de órganos requieren la atención estrecha y la dedicación en exclusiva de una enfermera experta en la atención al donante potencial de órganos. Por un lado, para la vigilancia de las constantes vitales tales como presión arterial, frecuencia cardíaca, presión venosa, saturación de oxígeno, temperatura, y diuresis; el control estrecho de las constantes biológicas tales como la gasometría arterial, 2 hemoglobina, coagulación, glicemia, urea, sodio, potasio, magnesio y fosfato; y el ajuste fisiológico tanto de las constantes vitales como de las constantes biológicas que requieren acciones terapéuticas inmediatas. Por otro lado, el sinfín de pruebas dignósticas al que se somete al donante potencial de órganos para la evaluación completa del mismo y las pruebas diagnósticas de selección de los diferentes órganos tributarios de ser extraídos para trasplante obliga a la disponibilidad completa de la enfermera colaborando con los múltiples facultativos y técnicos que intervienen en las actividades habituales tales como cateterizaciones centrales, radiología simple, ecografías y ecocardiografías, broncoscopia, y extracciones ganglionares para tipaje inmunológico, y traslados; además, se pueden añadir otros procedimientos diagnósticos no liabituales que pudieran ser requeridos de forma especifica. Enfermería para el mantenimiento del donante potencial de órganos del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP) A mediados de 1993 se crea en nuestro centro un equipo de enfermería inédito en el mundo del trasplante. Su función primordial: el control y mantenimiento de los donantes potenciales de órganos. La creación de diclio equipo viene motivada por un problema reconocido y de carácter universal: las graves dificultades en el control de los donantes por las enfermeras que lian sido responsables del hasta entonces paciente crítico. Por un lado, estas enfermeras prestan su atención al menos a dos pacientes críticos simultáneamente. Conceptualmente en el control y vigilancia entre un paciente crítico y un cadáver se decantan sin excepción por la atención del vivo. Por otro lado, la complejidad clínica del cadáver en muerte encefálica y el sinfín de pruebas diagnósticas que se le practican al donante potencial de órganos las desborda profesionalmente, realizan una tarea intensísima cuya evaluación al final de la jomada es habitualmente insatisfactoria. No pueden realizar puntual y correctamente la atención al donante de órganos, con el que además no tienen gran familiaridad clínica puesto que pueden pasar muchos meses en la atención entre dos donantes, y tampoco pueden atender correctamente al otro paciente del que son responsables. Estas fueron las condiciones básales que propiciaron la creación de un equipo estable de enfermería para el mantenimiento especifico y exclusivo de los donantes potenciales de órganos(4). Selección de la enfermería del mantenimiento del donante de órganos La enfermería del mantenimiento del donante de órganos fue seleccionada entre el personal de plantilla de la enfermería del centro que ejercía de forma regular su labor profesional en las áreas de pacientes críticos. Se aplicó entre este personal un protocolo de selección previamente diseñado bajo la dirección de la enfermera jefe del área implicada que fue elaborado en colaboración con la Unidad de Coordinación de Trasplantes. Se exigía entre otros méritos curriculares curso oficial teórico−práctico de enfermería de unidades de críticos, conocimiento técnico en la ejecución del electroencefalograma, experiencia reconocida en la atención de los pacientes críticos, conocimiento y empatia hacia los programas de trasplantes, y calidad reconocida en la atención de las familias de los pacientes criticos(7). En el curso de dos años quedó seleccionado y constituido un equipo estable de enfermería para el mantenimiento del donante de órganos compuesto por seis miembros, todos ellos procedentes de las tres áreas de críticos del hospital donde tiene lugar el 95% de las situaciones de muerte encefálica. Organización de la enfermería del manteni-miento del donante de órganos La enfermería de mantenimiento del donante potencial de órganos de la unidad de Coordinación de Trasplantes turna guardias de localización de trasplantes de forma ininterrumpida, todas las horas del día de todos los días del año. Los seis miembros de este equipo realizan su jomada laboral habitual en las unidades de críticos, con llorarlos regulares distribuidos en tres tumos, de mañana, tarde y noche, que afectan a dos miembros de la enfermería del donante por tumo regular. Uno de ellos está de guardia localizada, con busca−personas permanente, durante toda una semana natural. Si coincide la incorporación al mantenimiento de un donante potencial durante su jomada laboral, una de las enfermeras que pertenece a otro tumo laboral de 3 jomada regular inicia la actividad hasta el momento en que la enfermera de guardia finaliza su jomada regular y puede incorporarse a la atención del donante. La incorporación de la enfermería de mantenimiento del donante potencial de órganos se inicia a partir del preciso momento en el que se realiza el diagnóstico clínico de la muerte encefálica. Desde entonces y hasta el pase del donante potencial al quirófano para proceder a la extracción de órganos, o bien, en los casos de negativa familiar hasta que de forma definitiva se pronuncia ésta, la enfermería de mantenimiento es la única enfermera que asiste al donante potencial de órganos, salvo en situaciones especiales y puntuales donde se requiera el concurso de personal de enfermería adicional donde entonces la enfermería regular de la unidad de críticos donde se encuentra el donante colabora con dicha enfermera. Funciones de la enfermería de mantenimiento del donante de órganos del HSCSP Dedicación exclusiva al donante La enfermería de mantenimiento del donante de órganos se dedica en exclusiva al donante de órganos, no tiene responsabilidad alguna sobre la asistencia de cualquier otro paciente que se encuentre en la dependencia de críticos donde está el donante. Control clínico y analítico del donante, y colaboración con el personal facultativo y técnico que realiza ¡a evaluación y tratamiento del donante La enfermería de mantenimiento controla clínicamente al donante, ejecuta las extracciones sanguíneas y de otras muestras humorales para estudios diagnósticos del donante según el protocolo establecido para los donantes de órganos, realiza aquellas otras medidas que según el caso fueran recomendables e indicadas por el coordinador médico de trasplantes, ejecuta las medidas terapéuticas indicadas por el coordinador médico de trasplantes, y colabora con todo el personal facultativo o técnico en los procesos diagnósticos y terapéuticos que requieren la evaluación y tratamiento del donante de órganos. Proceso técnico de registro del electroence-falograma La realización técnica del registro electroencefalográfíco es responsabilidad de la enfermera de mantenimiento del donante. Asistencia a la familia del donante La enfermería de mantenimiento del donante son los profesionales que de forma ininterrumpida mantienen contacto con el donante, y conocen puntualmente todo el procedimiento técnico protocolario del mismo. Esta enfermería facilita y controla el acceso de los familiares y allegados del donante a la estancia donde éste se encuentra. Igualmente deben tener todo el conocimiento técnico preciso para contestar a las preguntas que los familiares del donante realicen. Preparación y traslado del donante al quirófano La enfermería de mantenimiento del donante prepara al donante para su traslado al quirófano desde la unidad de críticos. Rasura la superficie cutánea sobre la que va a ser intervenido. Dispone de la monitorización móvil de las constantes vitales del donante durante el periodo de traslado. Confirma la disposición de espera del personal de quirófano del donante y coordina al personal de traslados para que se proceda al traslado del donante acompañado siempre de un facultativo, ya sea el coordinador médico de trasplantes, el anestesiólogo responsable del proceso de extracción o del médico responsable de la unidad de críticos. Resultados del equipo médico−cnfermería de mantenimiento del donante de órganos del HSCSP 4 Desde julio de 1993 hasta setiembre de 1996 el equipo de enfermería especializado en el mantenimiento del donante ha sido el responsable del mantenimiento de 164 donantes potenciales de órganos, de los cuales 133 fueron donantes reales (81%) y en 31 de ellos la familia no autorizó la donación (19%). La atención del equipo de enfermería de mantenimiento al donante potencial se realizó desde el momento en que fue diagnosticada la muerte encefálica hasta la entrada en quirófano para proceder a la extracción de órganos en los que fueron donantes reales, o bien, hasta que la decisión de la familia de negativa a la donación de órganos fue definitiva. En la Fig. 1 se detallan las horas de mantenimiento del equipo de enfermería de mantenimiento del donante de órganos desde el diagnóstico de la muerte encefálica hasta el pase a quirófano de los donantes reales en el periodo 1994−1996, desglosadas según no estuvieran bajo la acción de drogas depresoras del sistema nervioso central (NB), hubieran sido sometidos previamente a tratamiento con barbitúricos (B) y en función de haberse procedido a estudios complementarios de confirmación de la muerte encefálica mediante estudios de flujo sanguíneo encefálico (EFsE). Los resultados clínicos más sobresalientes han sido: ninguna asistolia irreversible durante el manteimiento de los 164 donantes potenciales habidos, estabilidad hemodinámica y diuresis conservada en el 95% de los donantes de órganos durante el mantenimiento, 2% de asistolias irreversibles durante el proceso de extracción de órganos, incremento en la generación de órganos por donante, función renal inmediata en el 90% de los trasplantados renales, y descenso de la morbimortalidad del trasplante renal y de los costes del trasplante, e incremento de la esperanza de supervivencia del injerto. Ninguna asistolia irreversible durante el mantenimiento del donante potencial Durante el mantenimiento de los 164 cadáveres en muerte encefálica y a corazón latiente donantes potenciales de órganos (133 donantes reales y 31 negativa familiar a la donación) con un tiempo medio de mantenimiento por donante potencial de 11.6−15 horas (Fig. 1), se produjo en dos ocasiones la asistolia afectando a un donante real y a una negativa familiar. En ambas ocasiones se recuperó el ritmo propio tras las maniobras avanzadas de reanimación cardiopulmonar. En el que fue finalmente donante real de órganos, la muerte tuvo como origen un traumatismo craneal grave más politraumatismo aconteciendo la asistolia a las seis horas del diagnóstico de la muerte encefálica. La otra asistolia aconteció a las doce horas del diagnóstico de la muerte encefálica y tuvo su origen en la anoxia encefálica secundaria al paro cardiorrespiratorio que le sobrevino al paciente tras infarto agudo de miocardio, y que requirió la implantación de un marcapasos endocavitano. En contraste, la asistolia irreversible que se presenta durante el mantenimiento del donante potencial de órganos según las múltiples series publicadas en la literatura nunca es inferior al 10%, e incluso supera el 25%(8−14). Estabilidad hcmodmámica y diuresis conservada en el 95% de los donantes de órganos durante el mantenimiento De los 133 donantes reales de órganos 126 (94.8%) mantuvieron una diuresis lloraría superior a 50 mL, con una diuresis horaria media sobre 200 mL. En los otros siete donantes (5.2%) la diuresis horaria fue inferior a 50 mL, dos de ellos en anuria en la hora precedente a la extracción de órganos. Los donantes que mantuvieron una diuresis conservada mantuvieron igualmente una tensión arterial sistólica superior a 80 mm de Hg ininterrumpidamente, en tanto que de los siete donantes que habían presentado oligoanuria cinco de ellos requirieron adrenalina en perfusión continua para mantener una tensión sistólica igual o superior a 80 mmHg. La anuria y la inestabilidad hemodinámica que requerían tratamiento catecolamínico combinado de dopamina y adrenalina constituyó un criterio de urgencia para proceder lo más inmediatamente posible a la extracción de órganos. El 2% de asistolias irreversibles durante el proceso de extracción de órganos 5 El periodo de extracción de los órganos del donante en muerte encefálica y a corazón latiente es muy prolongado. Durante el mismo se ha de mantener de forma ininterrumpida la correcta perfusión y oxigenación de los órganos del donante. El tiempo medio desde el inicio de la incisión en el cadáver para proceder a la extracción de órganos para trasplante hasta el clampaje vascular del donante de órganos en nuestro centro fue de 4.4 lloras por donante, tres horas para los donantes no multiorgánicos y cinco horas por donante multiorgánico (Figs. 2 y 3). De los 133 donantes reales que entraron a quirófano en nuestro centro para proceder a la extracción de órganos para trasplante en los últimos 38 meses en tan solo tres casos (2.2%) se produjo la asistolia irreversible entre los 10 y 15 minutos de su llegada al quirófano, durante el periodo de preparación prequirúrgica, antes de que se iniciara la incisión sobre el cadáver. Dos de los donantes presentaban traumatismo craneoencefálico y politraumatismo con lesiones de órganos abdominales y coagulación intravascular severa, y habían ingresado cadáver en el hospital, produciéndose el pase a quirófano a las diez lloras del ingreso. El tercer donante que realizó la asistolia era un traumatismo craneoencefálico que llevaba una semana ingresado en el hospital y que se había complicado con una neumonía bilateral con insuficiencia respiratoria grave que requería de fío; al 100% para mantener una PaO^ del 60 mmHg. Los tres casos requirieron dosis elevadas decatecolaminas, dopamina más adrenalina, durante su mantenimiento. En los tres casos el traslado hasta el quirófano fue determinante de la parada cardíaca. Aquellos donantes que se habían mantenido estables durante la fase previa a la extracción permanecieron estables durante la intervención quirúrgica. Incremento en la generación de órganos por donante Estar en disposición de demorar la intervención quirúrgica de la extracción de órganos permite una mayor posibilidad en la distribución de órganos para trasplante, y redunda en un mayor número final de órganos trasplantados por donante. Los factores que determinan la liora de inicio de la extracción de órganos de un donante cadáver en muerte encefálica y a corazón latiente son múltiples. La fijación de la hora de extracción debe venir determinada por la correcta y definitiva distribución de órganos. Debe ser premisa básica que ningún órgano tributario de ser trasplantado deje de serlo por no habérsele concedido el tiempo suficiente a cualquiera de los equipos trasplantadores tributarios de un centro generador. Hay dos factores que interfieren y condicionan esta premisa. En primer lugar y por orden de frecuencia, la inestabilidad hemodinámica del donante que obliga a proceder a la extracción lo antes posible lo que imposibilita se pueda aguardar a un equipo trasplantador distante pues de lo contrario comprometería gravemente todo el proceso y la espera podría implicar la inviabilidad de todos los órganos. Por otro lado, la decisión de la familia del donante que puede obligar a proceder a la extracción lo antes posible por motivos múltiples. Salvo las dos circunstancias descritas, en nuestro centro la hora de inicio de la extracción de los órganos de un donante no se fija hasta que se lia dado la oportunidad a todos los equipos trasplantadores potencialmente tributarios de decidir sobre la extracción y trasplante de cada uno de los órganos, ya sean equipos locales, nacionales o europeos. Por otro lado, procuramos establecer una hora de inicio de la extracción al objeto de que las intervenciones, extracción e implante, se realicen durante el periodo de luz solar, con el fin de facilitar los traslados de los equipos trasplantadores asi como una mayor operatividad de los mismos y además afectar lo menos posible el ritmo circadiano de los profesionales trasplantadores. En la Fig. 4 se puede apreciar el horario de inicio de la extracción de órganos en nuestro centro en el periodo 1994−1996. Además, la demora en la entrada al quirófano del donante de órganos permite la realización del tipaje completo de los antígenos de histocompatibilidad del donante, la selección y preparación adecuada de los receptores para el trasplante renal y permite disminuir el periodo de isquemia fría del injerto, lo que se traduce en un mejor pronóstico para el trasplante. En 1995, en nuestro centro se generaron más de cuatro órganos por donante para trasplante de los donantes 6 menores de 50 años y más de tres órganos por donante en los mayores de 50 años (50−80 años), y fueron finalmente trasplantados más de cuatro órganos por donante menor de 50 años y más de 2.6 órganos por donante de los donantes mayores de 50 años (Tabla 1). Por otro lado, a pesar de ser el HSCSP el centro catalán con la edad media de los donantes adultos más elevada, 53.5 años, fue el centro catalán del que se obtuvo y trasplantó el mayor número de órganos por donante(15). Desde la incorporación de la enfermería de mantenimiento del donante de órganos al programa de extracción de órganos del HSCSP se ha incrementado el número de órganos generados en nuestro centro a expensas de equipos de trasplantes europeos, especialmente procedentes de Francia, Alemania y Austria, de manera que la generación de órganos ha pasado desde el periodo previo a la incorporación de la enfermería, años 1990−1992, del 5−6.8%al 7.7−11.4%en el periodo de incorporación, 1993−1995(16). Función renal inmediata en el 90% de los trasplantados renales Desde 1994, los trasplantados renales en nuestro centro, HSCSP−Fundación Puigvert, cuyos ríñones proceden de cadáveres generados en nuestro propio centro presentan una función inmediata del injerto que no requiere ninguna sesión de diálisis del 90%. La función inmediata es del 85% cuando el riñon procedió de donantes mayores de 60 años, y es superior al 90% cuando el riñon procedía de donantes menores de 60 años. Al contrario, la función renal inmediata de los trasplantados renales con injertos procedentes de cadáveres a corazón latiente descrita en la literatura es del 40−75%(10,17−20). Los factores que influyen en la función inmediata del injerto renal son múltiples, entre ellos es relevante el correcto mantenimiento del donante de órganos. De entre los factores analizados en nuestra serie (características del donante y receptor, tiempo de isquemia fría, etc) con respecto a las series de otros centros, la única diferencia la determinaba el equipo de enfermería de mantenimiento del donante (datos no publicados). Descenso de la morbimortalidad del trasplantado renal y de los costes del trasplante, e incremento de la esperanza de supervivencia del injerto La función inmediata del injerto renal permite un tratamiento inmunosupresor inmediato más intenso y una más pronta y fácil identificación y tratamiento de un posible rechazo al no quedar éste solapado sobre una necrosis tubular. Todo ello implica globalmente un más fácil control y manejo del receptor y un mejor pronóstico, lo que a su vez implica una menor morbilidad del trasplantado, una menor estancia hospitalaria, un menor coste sanitario y una mayor esperanza de supervivencia actuarial del injerto(21,22). 7