Hepatitis C Estado del Arte

ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Hepatitis C Estado
del Arte
Pérez Hernández JL, Espinosa López FR, Limón Rojas A,
Salgado Galicia NA, Pérez Soto F, Lupian Sánchez Andrés.
Hospital Central Sur de Alta Especialidad de Petróleos Mexicanos
Palabras clave: virus hepatitis C,
hepatitis No-A, No-B,
periodo de ventana, Child B o C.
L
a infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud a nivel
mundial que afecta a más 170 millones de personas,
lo que representa una prevalencia del 2,5% de la
población mundial. Más de 53,700 muertes al año
pueden ser directamente atribuibles al VHC, aunque
la OMS estima que más de 308,000 muertes al año
son probablemente debidas al cáncer de hígado
causado por el VHC, junto a una proporción significativa de 785,000 muertes por cirrosis. En conjunto,
estos datos sugieren que el VHC es responsable de
aproximadamente un millón de muertes al año.1 El
descubrimiento del virus y posterior caracterización
no fue fácil y marcó un nuevo camino para la identificación de nuevos virus mediante técnicas moleculares. En 1975 S. M. Feinstone y sus colaboradores del Royal Free Hospital (London UK) publicaron
un trabajo sobre hepatitis relacionado a transfusión
designándolo como hepatitis No-A No-B, incluyeron
a 22 pacientes a los que se documentó incremento
de aminotransferasas en picos bimodales, se buscó evidencia de infecciones por virus capaces de
producir hepatitis, mediante las pruebas de AgsHB,
Anti VHA, Anti CMV, Anti EB, con resultados negativos, por lo que no fue posible establecer la etiología
de la enfermedad.2 En forma similar varios autores
trabajaron arduamente en desentrañar el misterio
de la hepatitis No-A No-B. Fue hasta 1988 que el
grupo de Houghton y sus colaboradores de Chiron
Corporation, después de 3 años de investigación
lograron aislar un virus que inducía modificaciones
ultraestructurales en hepatocitos, extrajeron RNA de
un plasma con un carga viral alta de este virus, esta
RNA se sometió a la acción de una transcriptasa reversa para la obtención de cDNA con el que se formó una genoteca que posteriormente se transfectó
en una cepa de Escherichia coli para sintetizar las
proteínas virales, estas proteínas posteriormente se
enfrentaron con suero de pacientes en fase de convalescencia de hepatitis post-transfusional No-A NoB, con lo cual se pudo demostrar la presencia de anticuerpos contra las proteínas virales y así demostrar
que se trataba del agente causal de la enfermedad.
El genoma del virus de hepatitis C está constituido
por RNA de cadena abierta con 10 000 nucleótidos.
Este nuevo agente fue nombrado hepatitis C, el virus
causante de la mayoría de las hepatitis post-transfusionales, el primer comunicado fue publicado en
Wall Street Journal y después en la revista Science.3
El VHC se logró describir, caracterizar y diagnosticar antes de su aislamiento, su visualización se realizó con la aplicación de las técnicas tradicionales
de virología.4 La clasificación del virus se realizó mediante la comparación de la secuencia nucleotídica
del genoma completo con las referidas para otros virus. Mediante el análisis de los perfiles de hidrofobicidad de la poliproteína completa, se predijeron las
posiciones de los sitios de corte y la función de las
proteínas resultantes y se concluyó que se parecía al
género Flavivirus.5 Por numerosos experimentos se
pudo comprobar que la NS5 se procesa y que la NS1/
E2 corresponde más a una proteína estructural, como
la E2 de los Pestivirus. Debido a su organización genómica y homología parcial ha sido clasificado en el
género Hepacivirus dentro de la familia Flaviviridae.6
Correspondencia: Dr. José Luis Pérez Hernández, Hospital Central Sur de Alta Especialidad, Petróleos Mexicanos, Periférico Sur 4091.
Col.Fuentes del Pedregal, Delegación Tlalpan, C.P. 14140, tel. 55 56 45 16 84, ext. 5 16 00 e-mail. [email protected]
12
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El grupo Chiron usó esta información para desarrollar una serie de pruebas sanguíneas y diagnósticas de VHC (virus de la hepatitis C) que actualmente
se utilizan para el diagnóstico de personas infectadas por el VHC, así como para descartar esta infección en los donadores de sangre. Asimismo, se utilizan para monitorizar la respuesta de los pacientes
con VHC que reciben tratamiento farmacológico.
Estas pruebas han sido muy valiosas para demostrar
que la infección por el virus de la Hepatitis C no solamente causa hepatitis, sino también cirrosis hepática, cáncer de hígado, crioglubulinemia, linfoma no Hodgkins,
así como otras enfermedades. Unas pruebas detectan
anticuerpos anti-VHC, mientras que otras detectan la
cantidad de genomas de RNA viral del VHC en sangre.
miR-122
3´
El genoma viral, figura 1 está constituido por una
cadena única de RNA de polaridad positiva, de algo
menos de 10.000 bases, con una única estructura de
lectura (ORF, open reading frame) que expresa una proteína de aproximadamente 3.011 aminoácidos. El RNA
funciona como mensajero y su traducción conduce a
un precursor poliproteico a partir del cual se producen
las distintas proteínas funcionales, estructurales y no
estructurales, por la acción de proteasas celulares y de
codificación vírica. Los genes estructurales (core, C;
proteínas de la envoltura, E1 y E2 que forman un complejo estructural que constituyen las proteínas antigénicas del virus), están localizados en la zona próxima al
extremo 5’ del genoma, mientras que los genes no estructurales (NS2 que codifica a la autoproteasa y factor
de ensamblaje, NS3 codifica a una serinproteasa y helicasa, NS4A codifica a un cofactor de la proteasa NS3,
NS4B codifica a la proteína organizadora del complejo
de replicación y red membranosa, NS5A codifica a una
proteína reguladora de la replicación y del ensamblaje
viral y NS5B que codifica a la RNA polimerasa dependiente de RNA viral) que se encuentran adyacentes a
la región 3’. Los extremos 5’ y 3’ son secuencias no codificadoras (UTR, untranslated region) que flanquean
la ORF (región de inicio de lectura). La porción 5’-UTR,
también conocida como 5’-NCR (non-coding región).
IRES
/C)
AR y (U
3´V Pol
ORF
5´
3´X
La partícula viral tiene un diámetro entre 30-60
nm. El VHC circula de dos maneras: una con el virión intacto y otra formada por la cápside nuclear con
pérdida de la envoltura lipídica. La forma genómica
que tiene cadena positiva y una forma replicativa del
virus de cadena negativa, estas estructuras pueden
ser detectadas en el tejido hepático mediante las técnicas de biología molecular como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación in situ.7
5´
miR-122
5´
3´
STOP
5´UTR
miR-122 estabiliza
el genoma de HCV
AUG
3´UTR
Traducción mediada por IRES
Proteinas estructurales
Proteinas no estructurales
Complejo de replicación
Ca
1
C
192
E1
384
E2
747 810
NS2
1027
1558 1712
NS3
NS4B
1973
NS5A
NS4A
Capside
Regulador de la
Serin proteasa NS3 proteasa
Glicoproteínas Viroponina y
replicación y del
y helicasa
de la envoltura factor de
co-factor
ensamblaje
ensamblaje viral
Autoproteasa y
Organizador del complejo
factor de
de replicación y red
ensamblaje
membranosa
Rompimiento C-terminal por la
peptidasa del péptido señal del core
Sitio de rompimiento del péptidio señal
Sitio de rompimiento proteasa NS2-NS3
Sitio de rompimiento proteasa NS3-NS4
2421
3011
NS5B
RNA polimerasa
dependiente de RNA
figura 1. Genoma viral
13
Artículos de revisión
Se inicia con una región de unas 341 bases que
precede el codón de arranque de la poliproteína. Esta
secuencia, muy bien conservada, con analogías de
superiores al 98% entre todas las cepas hasta ahora
secuenciadas, contiene regiones importantes para la
traducción, replicación y ensamblaje del genoma. Su
principal función es permitir la unión al ribosoma de la
célula huésped en la estructura conocida como IRES
(internal ribosome entry site). La región codificadora del
VHC termina en un único codón final seguido por la región no codificadora 3’-URT, de 27-51 bases, de la cual
depende su vida media dentro del interior de la célula.8
El conocimiento de las funciones de las proteínas virales es la base para el desarrollo de nuevos fármacos
dirigidos contra estos blancos específicos que constituyen las terapias modernas contra la infección crónica por VHC, las cuales se mencionan más adelante.
La clasificación de los genotipos de VHC se realiza
en base a lo propuesto por Simmonds.9 Que los cataloga
en tipos y subtipos. La heterogeneidad genética puede
ser clasificada en cuatro niveles de homología genómica,
dando lugar a tipos, subtipos, aislados y cuasiespecies.
Si existe homología del genoma entre 66-69%, se le llama tipo y se designa con número arábigo actualmente se
han descrito;11 si la homología es de 77-80%, se clasifica en subtipo designándose con una letra después del
número del genotipo (a, b, c, d, e, f, g y h); si dentro de
un mismo subtipo existe una homología de 81-90% se
denominan aislados. En cambio el grado de homología
genómica de 91-99% da lugar a cuasiespecies que son
el resultado de la acumulación de mutaciones generadas
durante la replicación viral en un individuo.10
La infección en el 60-70% de los casos, se adquiere por vía parenteral, por transfusiones de sangre y el uso compartido de material para drogas
tanto intravenosas como de otro tipo, las agujas contaminadas utilizadas para hacer tatuajes, perforación
y acupuntura.11 Un pequeño porcentaje de personas
(1-3%) pueden contraer el virus mediante prácticas
sexuales sin protección. La transmisión perinatal de
madres infectadas por el VHC a sus hijos, antes o
durante el parto, es menor del 5% y entre el 30-40%
de los casos aún no han sido identificados los factores de riesgo.9 El uso compartido de objetos personales tales como navajas de afeitar, cepillos de dientes y cortaúñas es menos peligroso, pero aún así es
una vía potencial de transmisión. El virus no puede
transmitirse por contactos casuales tales como estornudos, abrazos, tos, ni por compartir utensilios
de comida o vasos. Es por eso que los grupos de
mayor incidencia son los receptores de sangre o
sus derivados, los usuarios de drogas intravenosas,
los pacientes en hemodiálisis con diálisis renal, los
hemofílicos, así como los profesionales del sistema
médico debido a los accidentes por punción con
agujas y por estar expuestos a situaciones inevitables que dan lugar al contacto directo con la sangre
de personas infectadas. Se ha observado una tendencia a contraer la infección por el VHC en pacientes con muchas parejas sexuales. Debido al uso de
la misma vía de transmisión, la coinfección por el
VHC y el VIH es muy frecuente, donde la mayoría
de los pacientes infectados por el VIH son o han
sido usuarios de drogas por vía parenteral. Según
un estudio de EuroSIDA, más del 75% de los usuarios de drogas por vía parenteral con infección por
el VIH están infectados por el VHC.12 Después de la
exposición al virus, el período de incubación oscila
entre 2 y 26 semanas. La fase inicial de la enfermedad por el VHC se denomina infección aguda,
la que normalmente desaparece después de 2-12
semanas. El 80-85% de las personas inicialmente
infectadas no eliminan el virus de su organismo y
quedan crónicamente infectadas, casi todas libres
de síntomas y con una vida normal. Sin embargo,
en el 10-25% la enfermedad sigue progresando durante un período de 10-40 años, lo cual puede ocasionar cirrosis (20%), cáncer de hígado (carcinoma
hepato-celular 4%) e incluso la muerte.13
La respuesta inmunológica contra el VHC es policlonal y multiespecífica, en términos de anticuerpos
y de respuesta inmunológica celular. Los individuos
que se recuperan de una infección aguda tienen una
respuesta proliferativa de células T CD4+ más vigorosa contra una o más proteínas del VHC, comparada con los pacientes que sufren una enfermedad
crónica. Las células T CD8+ participan en limitar la
replicación viral. Estas respuestas son insuficientes
para erradicar el virus, permiten que se establezca
la infección crónica,14 y el subsecuente daño hepático. La carga viral en el hígado se correlaciona en
forma inversa con la respuesta inmunológica específica al virus; si ocurre una insuficiente o inadecuada
respuesta de células T(CD4+ y CD8+) específicas
del virus, el RNA de VHC persiste en células T hepáticas, situación que se observa incluso en individuos
que alcanzan respuesta viral sostenida. El virus de
la hepatitis C ha desarrollado varias estrategias
para evitar la erradicación mediada por las células
T, incluyendo la interferencia con la vía de aparición
de las moléculas de histocompatibilidad (MHC) clase I del huésped o teniendo un escondite en células a las que les falta la expresión de MHC clase I.
14
Hepatitis C Estado del arte
Bajo intensa inmunosupresión, la reactivación de
la replicación viral puede ocurrir y es una amenaza
para el huésped. 15 Las células mononucleares y
los linfocitos infiltrantes en el hígado son reservorios
extra-hepáticos del VHC. Por hibridación in situ se ha
observado que el RNA viral está en casi 1% de los
linfocitos en nódulos linfáticos, las células infectadas
pueden convertirse en una fuente de replicación viral
periférica y así favorecer la selección y persistencia
de variantes genómicas del VHC.16 El TNF- alfa es
una citocina pro inflamatoria que primero secretan los
macrófagos activados y linfocitos T en respuesta a las
infecciones virales, incluida la hepatitis C. Éste puede
inhibir la replicación viral o inducir la apoptosis de células infectadas. Además, contribuye a la coordinación
de la actividad de las células inmunológicas. Por tanto,
el TNF-alfa tiene un papel dual en la infección por VHC
que está involucrado en mecanismos responsables de
la eliminación del virus y en la patogénesis de la infección crónica por VHC.17 La inmunidad adaptativa está
compuesta por la respuesta inmunológica humoral
(producción de anticuerpos por linfocitos B). La infección por VHC resulta en la producción de anticuerpos
a varias proteínas virales en casi todos los pacientes
inmunocompetentes. Los anticuerpos específicos
para VHC son, por lo común, detectables entre las siete u ocho semanas después de la infección. La función
de estos anticuerpos en la protección ha sido cuestionada porque no previenen la reinfección y no correlacionan con resultados favorables.18 En pacientes
con hepatitis crónica por virus C se ha observado incremento en la expresión de citocinas intrahepáticas,
como: TNF-, interleucina IL-1a y b, IL-2, IL-6, IFN-alfa/
beta , y algunas quimiocinas, como CXCR3 y CXCL810. También las células mononucleares de la sangre
periférica (CMNs) producen varias citocinas que están potencialmente involucradas en el daño hepático
inducido por el virus de la hepatitis C. Las citocinas
producidas por las células T son importantes para el
control de la replicación viral del VHC. Cuando sucede
la infección viral, la interacción de las proteínas de la
superficie viral con las proteínas de la superficie celular se inicia una reacción en las células que conduce a la primera onda de producción de citocinas.19
La infección con VHC se diagnostica por la presencia de anticuerpos específicos utilizando inmunoensayos. La presencia de anticuerpo VHC muestra que una
persona ha estado infectada con el virus VHC, pero no
indica si la infección es aguda, crónica, o si ya se ha
resuelto. Los anticuerpos tal vez no sean detectables
durante las primeras semanas luego de la infección
inicial debido al denominado “período de ventana”,
15
que corresponde al periodo de tiempo que tarda un
individuo en producir anticuerpos una vez que ha
estado en contacto con el virus, o si el paciente está
inmunocomprometido. En contraste con la infección
aguda del virus de hepatitis A y hepatitis B, cuyo diagnóstico se basa en la detección de anticuerpos tipo
IgM, no hay ningún marcador serológico para la infección aguda por VHC. Las pruebas de tamizaje para la
infección crónica por VHC son el inmunoensayo enzimático (EIA) o el inmunoensayo por quimioluminiscencia (CIA) para anti-VHC y verificación mediante un ensayo adicional más específico, por ejemplo, pruebas
para detección del RNA de VHC. El diagnóstico de la
hepatitis C aguda se basa en: elevación marcada de
alaninoaminotransferasa (ALT; más de 10X), con o sin
ictericia, RNA de VHC detectable en suero, seguido
de seroconversión anti-VHC semanas más tarde.20
Los pacientes en los que se resuelve la infección
aguda por VHC sin tratamiento no necesitan medicamento antiviral. Dependiendo de los autores, hay publicaciones que mencionan que entre 15% y hasta un
50% de los pacientes se recuperan espontáneamente.
La meta en el tratamiento de VHC es reducir las complicaciones vinculadas al virus. Esta meta se logra erradicando el virus para lograr una respuesta viral sostenida
(RVS). Los pacientes que alcanzan una RVS muestran
desaparición del virus y las probabilidades de reactivación del mismo son no significativas. En los pacientes
que logran una RVS se han demostrado mejoría en la
inflamación por necrosis y fibrosis del hígado, y disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular.21
En todos los pacientes candidatos a recibir tratamiento es indispensable una anamnesis y examen
clínico completo, pruebas de laboratorio basales
que incluyan: bioquímica hepática, tiempo de protrombina, función renal, hemograma completo, TSH
(hormona estimulante de tiroides) y glicemia. RNA
de VHC cuantitativo (carga viral), genotipo y subtipo VHC. La biopsia hepática se recomienda en
algunos casos, por ejemplo, en pacientes con condiciones comórbidas tales como diabetes mellitus,
obesidad, coinfección con VIH o VHB. En pacientes
sin otras comorbilidades, la evaluación no invasiva
de la fibrosis hepática se puede realizar con índices como el APRI, índice de Forns, o biomarcadores sanguíneos como el FibroTest, Fib-4 o también
elastografía transitoria (Fibroscan). La prueba de
embarazo si está indicada. En grupos de alto riesgo
deben realizarse pruebas de VIH, HBsAg, ferritina
sérica y ANA (anticuerpos antinucleares) para descartar otras enfermedades hepáticas coexistentes.
Artículos de revisión
El ultrasonido abdominal es útil para evaluar y estadificar a los pacientes con enfermedad hepática, la interleucina 28B es opcional, es necesario una endoscopía alta en pacientes cirróticos para descartar várices.22
El tratamiento ahora se divide en aquel que utiliza
interferón y las terapias actuales libres de interferón.
La indicación para tratamiento es para todos aquellos
pacientes con hepatitis C crónica con enfermedad
hepática compensada, sin contraindicaciones para
PEG-IFN/RBV (interferón pegilado/Ribavirina). Se
debe considerar también para los pacientes con fibrosis moderada a avanzada (grados F2–F4 de la escala METAVIR. A los pacientes con enfermedad leve
(F0–F1) deben considerarse para tratamiento de manera individual teniendo en cuenta su edad, género,
síndrome metabólico y síntomas. La crioglobulinemia
sintomática es una indicación para terapia antiviral
independientemente de la etapa de la enfermedad
hepática. En la tabla 1 se muestran las abreviaturas y
definiciones operacionales utilizadas en el tratamiento en pacientes con hepatitis crónica por virus C.
En los pacientes con hepatitis C aguda se debería considerar la terapia antiviral (PEG-IFN alfa-2 alfa
a dosis de 180 μg/semana o PEG-IFN alfa-2b a dosis de 1.5 μg/kg/semana, durante 24 semanas) para
evitar la progresión a la hepatitis C crónica. La RVS
alcanza hasta un 90% con PEG-IFN alfa como mo-
noterapia, independientemente del genotipo de VHC.
Algunos expertos recomiendan hacer sólo el seguimiento de estos pacientes, cuantificando el RNA de
VHC cada 4 semanas y realizando el tratamiento sólo
en los pacientes en los que se sigue detectando viremia a las 12 semanas después de su presentación
inicial. Los primeros artículos sobre el tratamiento de
la hepatitis crónica por virus C, utilizaron interferón
en monoterapia por 6 meses, después por un año,
después se agregó Ribavirina con una tasa de respuesta de 40-50% en pacientes con el genotipo 1
y una respuesta viral de hasta 70-80% en pacientes
con los genotipos 2/3.23
En 2002 salió al mercado PEG-IFN (interferón pegilado)/RBV pero su costo limita su disponibilidad tan
sólo a una pequeña proporción de sujetos, y si bien
su uso resulta más conveniente, no mejora en forma
significativa la eficacia del tratamiento. En ensayos clínicos pivote, los pacientes infectados con genotipos
2 y 3 de VHC lograron una tasa de RVS de 80% con
PEG-IFN/ RBV. Sin embargo, en una serie de estudios
regionales se describió una tasa de RVS de 30–50%.24
La dosificación recomendada de PEG-IFN alfa-2a
es 180 μg una vez por semana, mientras que para
PEG-IFN alfa-2b debería utilizarse una dosificación
basada en el peso de 1.5 μg/kg por semana.
Abreviación
Descripción
Definición de nivel del ARN
del VHC
BCV
Baja carga viral
< 400.000 Ul/mL
ACV
Alta carga viral
> 400.000 Ul/mL
RVR
Respuesta viral rápida
No detectable
Después de 4 semanas de
tratamiento
RVRe
Respuesta viral rápida
extendida
No detectable; utilizado para terapia triple con telaprevir
A las 4 semanas y en la semana 12
RVT
Respuesta viral temprana
No detectable (< 50 Ul/mL)
Despues de 12 semanas
de tratamiento
RN
Respuesta nula
RVTard
Respuesta viral tardía
Disminución de más de 2 log10
Detectable despues de 12
semanas de terapia
RVRet
Respuesta viral retardada
Disminución de más de 2 log10
No detectable después de 12
semanas de tratamiento
RFT o RVFT
Respuesta (viral) de final
de tratamniento
No detectable
Al final del tratamiento
RVS
Respuesta viral sostenida
No detectable
24 semanas después del
final del tratamiento
No detectable
Al final del tratamiento
Reaparición
Después del final del tratamiento
Recidiva
Recidiva
Disminución menor de 2 log10
(Ul/mL) a partir de la línea base
tabla 1
16
Oportunidad
Despues de 12 semanas
de tratamiento
Hepatitis C Estado del arte
La dosificación de Ribavirina depende del genotipo de VHC. Los pacientes con genotipo 1 y 4–6 de
VHC deben recibir una dosis basada en el peso del
paciente, Rivabirina: 15 mg/kg de peso corporal por
día. Los pacientes infectados con los genotipos 2 y
3 se pueden tratar con una dosificación fija de 800
mg de Ribavirina al día, a no ser que haya factores
de base que sugieran una baja capacidad de respuesta, es decir, índice de masa corporal (IMC) > 25,
resistencia a la insulina, síndrome metabólico, fibrosis o cirrosis severa, edad avanzada; en esos casos
se debería administrar una dosificación de Ribavirina
basada en el peso, como en los genotipos 1 y 4.24
Predictores de mala respuesta: Obesidad, síndrome metabólico/resistencia a la insulina, raza negra, fibrosis hepática avanzada, coinfección con VHB o VIH
factores favorables: genotipo del huésped IL28B, baja
carga viral (< 400.000 UI/mL), genotipo VHC: no-1.
Adherencia a la dosis de tratamiento y duración, respuesta viral rápida (RVR).
Durante el tratamiento se deben realizar las siguientes pruebas: valoración de efectos secundarios y examen clínico en cada visita, hemograma completo a las 2,
4 y 6 semanas y luego cada 4 semanas hasta el final del
tratamiento. De allí en adelante: Seguimiento del RNA de
VHC sérico (cualitativo) para cuantificación de la terapia
guiada por la respuesta a las 4 y 12 semanas, pruebas
de hormona estimulante de la tiroides (TSH) a los 3 y 6
meses (si estuviera indicado clínicamente), evaluación
psiquiátrica (si está indicado, por ejemplo, depresión).25
Monitoreo post tratamiento: si se logra una respuesta de fin del tratamiento (RFT), el paciente debe
ser controlado y se debe volver a determinar el RNA
del VHC sérico (cualitativo) 24 semanas después de
finalizar el tratamiento para documentar la RVS. Los
pacientes que hayan recibido Ribavirina deben continuar con un control de la natalidad efectivo durante
por lo menos seis meses.
Casi todos los pacientes tratados con PEG-IFN y
RBV presentan uno o más efectos colaterales adversos
durante el curso del tratamiento, incluyendo: síntomas
pseudogripales, efectos colaterales neuropsiquiátricos,
anomalías hematológicas (anemia, neutropenia, y trombocitopenia) e inducción de trastornos autoinmunes.
El uso de Ribavirina se asocia con anemia hemolítica.
Dado que es depurada por los riñones, la Ribavirina debería ser utilizada con extrema cautela en los pacientes
con falla renal. También es teratogénica, y hay que evitar el embarazo durante el tratamiento y hasta 6 meses
después en las pacientes mujeres y en las parejas de
pacientes de sexo masculino.26
En los últimos años ha crecido la disponibilidad
de los tratamientos libres de interferón, en forma muy
destacada en pacientes con genotipo 1, por lo que
cada vez es mayor la posibilidad de un tratamiento
curativo y oral para la vasta mayoría de los pacientes.
La gran limitación del tratamiento es el costo de los
medicamentos, por lo que se debe priorizar el manejo a los pacientes que más se puedan beneficiar. La
selección del régimen de manejo debe tener en consideración la eficacia, duración, efectos adversos, interacciones medicamentosas, historia de tratamientos
previos y estado de la fibrosis hepática. Los tratamientos antivirales de acción directa (DAA, por sus siglas
en inglés) pueden incluir regímenes con o sin interferón. Su eficacia puede ir entre el 80% en el primer
caso hasta más de 95% en el segundo que además
evita los efectos tóxicos del interferón y por tanto es
el tratamiento más recomendable en la actualidad.
Regímenes con interferón
En las regiones donde se tiene disponibilidad de los
tratamientos libres de interferón, aquellos basados en interferón no deben ser usados en pacientes con genotipo
1. Sólo está justificado su uso en regiones donde no hay
disponibilidad de los nuevos tratamientos. (Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C.
Joint panel from the American Association of the Study
of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of
America. January 2014. http://www.hcvguidelines.org).
Sofosbuvir/peg-interferón y Ribavirin este régimen
puede usarse en regiones donde no hay acceso a los
nuevos tratamientos. Es efectivo para pacientes vírgenes a tratamiento y en pacientes con respuesta parcial
o con recaída. Puede esperarse una RVS de 85% a las
12 semanas de tratamiento.
Las tasas de respuesta en pacientes sin tratamiento
previo va del 67 al 75%; pacientes con recaída previa:
69 - 88%; respondedores parciales previos: entre 40 59%; Previamente no respondedores: 23 – 38%.27, 28, 29
Régimen de tratamiento en
pacientes con genotipo 1
Telaprevir o Boceprevir más interferón pegilado
más Ribavirina: El Telaprevir y Boceprevir fueron los
primeros inhibidores de proteasas disponibles y re-
17
Artículos de revisión
sultaron en una eficacia sustancialmente mayor
que el interferón pegilado con Ribavirina solos. Sin
embargo, debido a la disponibilidad de los nuevos
tratamientos con mejor tolerancia y efectividad, estos han caído en desuso y su disponibilidad sólo
persiste en aquellas regiones donde los nuevos
tratamientos aún no se encuentran disponibles.30
abuvir con o sin Ribavirina. Es un tratamiento altamente efectivo en pacientes sin tratamiento previo
o en aquellos que han experimentado fallas a manejos previos con o sin cirrosis. En pacientes sin
tratamiento previo la duración y la adición de Ribavirina dependerá del subtipo viral y la presencia de
cirrosis. En el caso del subtipo 1a se debe adicionar Ribavirina en un régimen de 12 semanas en pacientes sin cirrosis y por 24 semanas en pacientes
con cirrosis con una expectativa de RVS de más de
95%. En pacientes con subtipo 1b el régimen es
libre de Ribavirina independientemente de la presencia de cirrosis con tasas de RVS de 99-100%. En
ningún caso este régimen se debe usar en pacientes con cirrosis descompensada (Child B o C). 32,33
Ledipasvir/Sofosbuvir: Es uno de los manejos
preferidos en la mayoría de los pacientes con hepatitis crónica por VHC. Se administra en una sola
dosis al día en una tableta combinada (90 gr de
Ledipasvir y 400 mg de Sofosbuvir). En pacientes con cargas virales menores a 6 millones de
UI/mL y sin cirrosis la duración del tratamiento
es de 8 semanas. Si el mismo paciente tiene varios factores de mal pronóstico (masculino, añoso, obeso, raza negra) se recomienda extender el
manejo a 12 semanas. En pacientes con cirrosis
o con una carga viral de más de 6 millones de UI/
mL el tratamiento se administra por 12 semanas.
La efectividad que puede alcanzar este régimen para llegar a una RVS es de más del 94%. 31
Simeprevir/Sofosbuvir: Este régimen parece ser
altamente efectivo para la mayoría de los pacientes
con VHC pero por el momento los datos son limitados en comparación con otras opciones terapéuticas. Es administrado por 12 semanas en pacientes
que ya han recibido tratamientos previos sin cirrosis y por 24 semanas si el paciente tiene cirrosis. El
Simeprevir no debe usarse en pacientes con Child
B o C. En pacientes sin respuesta al tratamiento
previo, este régimen se asocia a una tasa de RVS
de más del 90% aún con fibrosis avanzada. 33,34,35,36
Ombistavir/Paritaprevir/Ritonavir/Dasabuvir: La
formulación incluye una tableta combinada de Ritonavir, Ombistavir y Paritaprevir más otra de Das-
Conclusiones
La infección por virus de hepatitis C crónica
representa un problema de salud mundial muy
importante, la atención de las complicaciones de
esta enfermedad (cirrosis, ascitis, encefalopatía
hepática, sangrado variceal, hepatocarcinoma,
etc). requieren una cantidad importante de recursos económicos y humanos, la muerte por esta infección tiene una tasa significativa. Si bien su descubrimiento y posterior caracterización fue difícil,
en la actualidad se cuentan con métodos diagnósticos muy eficaces para conocer a detalle su biología molecular. El espectro de la enfermedad es
ya bien conocida asi como los factores de riesgo
para adquirir la enfermedad; la respuesta inmune
está caracterizada y se saben los factores que influyen para que el paciente pueda aclarar al virus
o en su defecto, aquellos factores que hacen que
el paciente desarrolle enfermedad hepática crónica (incluyendo manifestaciones extra-hepáticas).
Con las nuevas técnicas de biología molecular se
alcanzó un grado muy alto de conocimiento del
virus, lo que permitió desarrollar nuevos trata-
mientos farmacológicos cada vez más efectivos,
que han logrado pasar desde la monoterapia de
interferón clásico (no pegilado) con tasas de respuesta del 34%, hasta los nuevos tratamientos
libres de interferón (y por consiguiente libre de
todos sus efectos secundarios) con una efectividad cercana al 100%, con un tiempo de administración también acortados pasando de un año (52
semanas) a solo 8 a 12 semanas de tratamiento
por vía oral. En donde se pueden incluir también
pacientes con enfermedad hepática descompensada (Child Pugh B). Como es sabido desde hace
mucho tiempo se implementó en forma rutinaria
la detección de anticuerpos para hepatitis C en los
bancos de sangre, que disminuyó a cero el contagio por esta vía, las campañas de publicidad para
evitar factores de riesgo para contraer esta enfermedad (evitar tatuajes, perforaciones, relaciones
sexuales sin protección), más el tratamiento cada
vez más efectivo para esta infección, hace abrir la
esperanza de que quizá en los próximos años se
pueda erradicar esta enfermedad.
18
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