Tratamiento del asma: la terapia biológica que viene

VOL. 1 / No 2 / AÑO 2016
Tratamiento del asma: la terapia biológica
que viene
Autor
David Ramos Barbón
Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau & Instituto de Investigación Biomédica (IIB) Sant Pau. Barcelona, España
Correspondencia
David Ramos Barbón
Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Sant Antoni Maria Claret, 167. 08025 Barcelona, España
Tel.: +34 93 556 59 72. E-mail: [email protected]
Resumen
Las técnicas de producción de anticuerpos monoclonales contra dianas específicas, y los procedimientos de biología molecular que
facilitan la reducción de su inmunogenicidad en sujetos humanos, han hecho posible el desarrollo, en actual expansión, de todo un
universo de terapias basadas en una tecnología común, con un profundo impacto en prácticamente todas las especialidades médicas.
La primera terapia basada en un anticuerpo monoclonal en llegar al campo respiratorio fue el omalizumab, aprobado por la European
Medicines Agency (EMEA) en 2005. Tras una década amplia de experiencia, y también de lapso, llegan ahora de forma inminente
al campo de las enfermedades respiratorias nuevas terapias basadas en anticuerpos monoclonales. Como el omalizumab, las nuevas
terapias hacen diana en vías inmunobiológicas del asma, y algunas de ellas tendrán previsiblemente una indicación extendida a ciertos perfiles de EPOC. En conjunto, una porción apreciable de los sujetos que padecen asma grave refractaria al tratamiento máximo
convencional resultarán beneficiados de forma clínicamente relevante. Sin embargo, debido a un conjunto de razones primariamente
asociadas a nuestro conocimiento sobre vías inmunobiológicas y las limitaciones del mismo, la totalidad de los anticuerpos monoclonales en estado de comercialización, proceso de aprobación o desarrollo avanzado se concentra sobre el asma atópica y/o eosinofílica,
quedando actualmente en un importante vacío de líneas de desarrollo el resto de las formas de asma grave refractaria. Asimismo, la
entrada en el escenario terapéutico de los nuevos anticuerpos monoclonales generará nuevas cuestiones cientificoclínicas. En el presente artículo de opinión se ofrece una “instantánea” actual sobre estos diferentes aspectos.
Introducción
El XLIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, que se ha celebrado en Granada del
10 al 13 de junio, incluyó en su programa científico un simposio bajo el título que encabeza este artículo. Los anticuerpos
monoclonales dirigidos contra dianas específicas forman crecientemente parte del armamento terapéutico en distintas especialidades, y su oferta se ampliará de forma inminente en el
campo de la neumología, lo cual otorga particular importancia
y actualidad a este tema. Dicha oferta se producirá para el asma
y, como previsible indicación subsiguiente, para la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Durante las décadas
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más recientes, el asma se ha incrementado de forma importante
en su prevalencia, morbilidad y carga financiera para los sistemas de salud1. Solamente en la Unión Europea, la prevalencia
del asma se dobló en la década de 1990, existiendo aproximadamente 30 millones de sujetos afectados hacia el año 2000,
con un coste anual de 17,7 billones de euros. A pesar de que la
mayoría de los casos de asma son satisfactoriamente controlables
con las terapias convencionales existentes, con los corticosteroides inhalados como piedra angular, es importante reseñar que
aproximadamente un 10% de los asmáticos sufren enfermedad
grave refractaria a dichos tratamientos. Respecto a la EPOC, se
ha estimado que en 2004 existían 64 millones de sujetos afectados, y más de tres millones de personas fallecieron a causa de
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esta enfermedad solamente en el año 2005, previéndose que el
número absoluto de muertes por EPOC se incrementará en más
de un 30% durante los próximos diez años2.
Los anticuerpos monoclonales que se encuentran en desarrollo
avanzado en el campo respiratorio hacen diana sobre mediadores o receptores de vías inmunobiológicas. El aparato respiratorio, más allá de sus funciones de conducción e intercambio
de gases, debe ser visto como un gran y complejísimo órgano
inmunológico. De hecho, en nuestros pulmones tenemos la
mayor superficie de nuestro organismo expuesta al medio exterior (unos 50-100 m²)3. Nuestro sistema inmunitario vigila
constantemente dicha superficie, y toma decisiones de ataque o
tolerancia frente a toda partícula con capacidad antigénica que
penetra en el aire inhalado o es aspirada. Para ello, el sistema
inmunitario articula sus ramas (o más bien “estratos”) innata y
adaptativa. La rama innata proporciona una defensa inmediata,
empezando por la propia barrera física que constituyen nuestros
epitelios, y su respuesta es inespecífica (o de baja especificidad)
y no adaptativa (no “aprende” a través de exposiciones sucesivas
a un mismo agente). La rama adaptativa, dirigida por las células
T, tiene las capacidades de especificidad de reconocimiento y
memoria, y proporciona una respuesta rápida y potente frente
a la exposición secundaria a un agente dado. Desde el punto de
vista filogenético, la rama innata es una herencia de las formas
más antiguas de respuesta inmunitaria, mientras que la rama
adaptativa es un instrumento limitado a los cordados mandibulados. Sin embargo, la secuencia de adquisición de conocimiento sobre el sistema inmunitario es contraria a su filogenia:
el siglo xx nos ha dejado un conocimiento significativamente
profundo sobre la respuesta inmunitaria adaptativa (mecanismos de reconocimiento específico, distinción entre lo propio
y lo ajeno, memoria), mientras que los aparentemente burdos
sistemas de la rama inmunitaria innata empiezan a desbrozarse
ahora, en este incipiente siglo xxi, vislumbrándose en esta dirección una complejidad y relevancia hasta ahora insospechadas.
Esta secuencia de aprendizaje ha determinado en gran medida el
porqué de las dianas contra las que van dirigidos los anticuerpos
monoclonales terapéuticos en la actualidad, y la existencia de
importantes vacíos que, pese a su relevancia clínica, carecen a
día de hoy de líneas de desarrollo.
Precedentes históricos
Desde una perspectiva histórica, existen algunos hitos a reseñar
brevemente. Paul Ehrlich (1854-1915), quien como parte de su
impresionante legado científico dejó sentadas las bases para la
tinción e identificación diferencial leucocitaria, tuvo la visión
de “balas mágicas” como concepto de agentes terapéuticos capaces de neutralizar o aniquilar dianas específicas sin dañar al
individuo tratado4. En la década de 1970, el bioquímico argentino César Milstein (1927-2002) y su posdoc biólogo Georges
J. F. Köhler (1946-1995) establecieron la técnica para la producción indefinida de anticuerpos monoclonales con especificidad seleccionada, abriendo con ello el inabarcable universo
de las tecnologías de detección específica para finalidades de
investigación y diagnósticas (inmunohistoquímica, inmunoci-
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toquímica, inmunofluorescencia, citometría de flujo, western
blot, etc.) y, finalmente, para la utilización actual de anticuerpos monoclonales con finalidades terapéuticas5. Ellos mismos
utilizaron su propia tecnología para descubrir la ramificación
funcional troncal de células T6, resultante en las futuras estirpes
linfocitarias T4 (células T CD4+) y T8 (células T CD8+). En la
década de 1980, otro descubrimiento clave en esta historia, por
Tim R. Mosmann y Robert L. Coffman, fue el de la diversificación fenotípica de las células T CD4+ activadas en las ramas
efectoras T helper (Th)1 y Th2, y sus implicaciones funcionales, siendo las células Th2 las encargadas de dirigir la respuesta
inmunitaria adaptativa contra noxas extracelulares, incluyendo
grandes parásitos multicelulares eucariotas7,8. El esquema Th1/
Th2 se ha complicado posteriormente mediante la definición
de más líneas fenotípicas de células T CD4+, pero continúa
proporcionando un esquema válido y vigente para estructurar
nuestra comprensión sobre la respuesta inmunitaria adaptativa,
y ha sido crucial para la identificación y selección de las dianas contra las que se dirigen los actuales anticuerpos monoclonales. Simultáneamente, el desarrollo durante las décadas más
recientes de las técnicas de biología molecular, y la tecnología
de ADN recombinante en particular, han permitido generar anticuerpos monoclonales quiméricos (con nombre terminado en
-ximab por convención de nomenclatura), humanizados (nombre terminado en -zumab) y, finalmente, “humanos” (nombre
terminado en -umab). En estas series, las cadenas polipeptídicas
constituyentes del original anticuerpo monoclonal murino se
sustituyen progresivamente por cadenas codificadas por genes
humanos, disminuyendo la inmunogenicidad de los anticuerpos
en los sujetos tratados9.
EL ASMA ATÓPICA
Aunque actualmente conocemos que el asma abarca una importante diversidad de variantes clínicas (llamadas con cuestionable
corrección fenotipos) y mecanismos de enfermedad implicados
(fenoendotipos o endotipos), la forma de asma cuyas vías inmunobiológicas han sido comprendidas primero y en mayor profundidad es el asma atópica. Como resultado, es sobre estas vías de
la respuesta inmunitaria adaptativa Th2 sobre las que se concentran las dianas respectivas del anticuerpo monoclonal ya disponible desde hace algo más de una década (omalizumab) y de los
nuevos anticuerpos, sea en situación de actual aprobación por la
European Medicines Agency (EMEA), y cuya comercialización
en España se espera próxima, sea en desarrollo clínico en Fase
III. En la rama efectora Th2, las células T CD4+ activadas por
presentación antigénica producen una serie de citoquinas definitorias del fenotipo Th2, fundamentalmente las interleuquinas
(IL)-4, IL-13 e IL-510,11. La IL-4 es un fundamental factor autocrino de proliferación clonal de las propias células Th2 y, junto
con la IL-13, activa las células B e induce en ellas un cambio de
clase de expresión de inmunoglobulina para pasar a convertirse
en células plasmáticas productoras de IgE. La IL-13 tiene otra
serie de acciones relevantes en el asma, incluyendo la inducción
de hiperplasia e hipertrofia de células caliciformes productoras
de moco en el epitelio respiratorio, fibrosis subepitelial, proliferación del músculo liso de las vías respiratorias y potenciación de
otros mitógenos, y ha mostrado estar implicada de forma impor| 47
tante en el mecanismo de la hiperreactividad bronquial. Por su
parte, la IgE se ancla por su fracción cristalizable (Fc) constante
a receptores de alta afinidad (FcεRI) localizados en la superficie
de los mastocitos. Cuando en un reencuentro con el antígeno
este liga y cruza dos o más receptores FcεRI, el mastocito se activa liberando su contenido granular preformado, implicado en
la respuesta asmática inmediata, y produce mediadores de nueva
síntesis (fundamentalmente cisteinil-leucotrienos), implicados
en la respuesta asmática tardía. La otra “gran citoquina” Th2
es la IL-5, la cual actúa sobre los eosinófilos en prácticamente
todo su espectro vital, desde su maduración y liberación en la
médula ósea, pasando por su reclutamiento a la pared de la vía
respiratoria, hasta su activación en la misma.
EL OMALIZUMAB
Queda fuera del alcance de este breve artículo de comentario
proporcionar una revisión sobre los anticuerpos monoclonales
para el asma y su desarrollo, pero la reseña del párrafo previo
sobre las vías inmunobiológicas Th2 nos facilita situar a los
principales protagonistas. La panoplia actual es resultado de
una selectiva y durísima carrera de desarrollo, en la que se han
“caído” varios candidatos, que se obvian. El omalizumab, autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos en 200312 y por la EMEA en 200513,14, neutraliza
la IgE circulante y nos ha proporcionado una década de experiencia en uso clínico de “mundo real”15. En la Unión Europea
está aprobado para asmáticos con atopia demostrada de acuerdo
con pruebas cutáneas alérgicas positivas, con niveles elevados de
IgE sérica total, que padezcan asma no controlada de acuerdo
con la frecuencia de síntomas y exacerbaciones, y que tengan
un volumen expirado forzado en el primer segundo (FEV1) inferior al 80% del valor individual de referencia en el caso de los
sujetos de edad igual o superior a doce años. De entre los sujetos
con indicación teórica de este agente biológico, aproximadamente un 61% muestran respuesta, la cual se traduce en una
reducción significativa de la frecuencia total de exacerbaciones,
de la frecuencia de exacerbaciones graves, de la utilización de
recursos sanitarios y de las puntuaciones de síntomas de asma
según patient-reported outcomes (PROs), y en una mejoría de la
función pulmonar y de las puntuaciones de calidad de vida en
PROs. Dos agentes biológicos hacen diana sobre la IL-13: el
lebrikizumab16-18 y el tralokinumab19,20. Ambos mostraron un
incremento significativo del FEV1 en los ensayos en Fase II, particularmente en los sujetos con altos niveles de periostina (marcador de actividad biológica Th2 medible en sangre periférica, a
su vez también en desarrollo) en el caso del lebrikizumab21, y su
desarrollo actual se encuentra en espera de conclusiones de los
ensayos en Fase III. Otro agente, el dupilumab, hace diana sobre
la subunidad alfa del receptor de la IL-4, la cual es compartida
por la IL-4 y la IL-13 como ligandos, y bloquea por lo tanto la
acción conjunta de estas dos citoquinas. En sujetos con asma
eosinofílica, bajo un protocolo en Fase II con retirada del tratamiento con broncodilatador β2-adrenérgico de acción prolongada (LABA) y reducción del corticosteroide inhalado, el dupilumab mostró varios desenlaces favorables frente a placebo sobre
la frecuencia de exacerbaciones, función pulmonar, producción
de quimioquinas de eosinófilos, niveles de IgE y PROs22. En un
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ensayo más reciente, el dupilumab mejoró la función pulmonar y redujo la frecuencia de exacerbaciones graves como terapia
añadida al tratamiento de base de los pacientes23. Por último,
existen tres agentes contra la vía de la IL-5, que son los que se
encuentran en desarrollo más avanzado o bien con aprobación
en proceso o ya concedida por las agencias internacionales, y
cuya comercialización en España se prevé muy próxima. Esta
categoría incluye dos agentes que hacen diana en la citoquina
IL-5, el mepolizumab24-31 y el reslizumab32-36, más otro agente,
el benralizumab, el cual bloquea la subunidad alfa del receptor
de la IL-5 (IL5RA, CD125), expresada con alta especificidad
por eosinófilos y basófilos y de la que es ligando la IL-537,38. De
forma global, el bloqueo de la vía de la IL-5 ha mostrado efectos
en sujetos con asma grave eosinofílica, según cifras elevadas de
eosinófilos en sangre periférica o inflamación eosinofílica directamente demostrada en vía respiratoria, dependientes o no de
corticosteroides orales. Los efectos han consistido en reducción
de los eosinófilos en sangre y esputo, incremento del FEV1, reducción de exacerbaciones y hospitalizaciones, disminución del
depósito de colágeno y de los niveles de IL-4 e IL-13 en las vías
respiratorias, y posibilidad de reducir o retirar la corticoterapia
sistémica en sujetos dependientes de corticosteroides orales.
Adicionalmente, el benralizumab ejerce citotoxicidad mediada
por anticuerpo sobre los eosinófilos y basófilos, al estar su diana
situada en la propia célula38.
EPOC EOSINOFÍLICO
Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la vía de la IL-5
tienen como segunda indicación en actual desarrollo los fenotipos de “EPOC eosinofílico”, con el objetivo de reducir en estos
sujetos la frecuencia de exacerbaciones. Un porcentaje de los
sujetos con EPOC tienen infiltración inflamatoria de las vías
respiratorias por eosinófilos, demostrada mediante análisis de
esputo inducido y lavado broncoalveolar39,40. El incremento de
eosinófilos en sangre periférica de estos sujetos es predictivo de
una presencia de eosinófilos en esputo superior al 3% del recuento leucocitario diferencial41, y el tratamiento con prednisona ha mejorado la disnea de esfuerzo e indicadores de calidad
de vida en estos pacientes42,43. Sin embargo, los corticosteroides
inhalados pueden no reducir la infiltración eosinofílica de las
vías respiratorias en sujetos con EPOC. Por lo tanto, los tratamientos neutralizantes de la vía de la IL-5 tienen el potencial de
reducir la frecuencia de exacerbaciones en sujetos con EPOC
que tengan incremento de eosinófilos demostrable en sangre periférica o en las vías respiratorias. Por otra parte, los neutrófilos
forman parte de la infiltración inflamatoria de las vías respiratorias en algunos fenotipos de asma, que pueden ser asmáticos
neutrofílicos o asmáticos con infiltración mixta neutrofílica y
eosinofílica44-48. Estos fenotipos de asma son resultado de vías
inmunobiológicas diferentes de la vía “clásica” Th2 implicada
en el asma atópica y, tratándose frecuentemente de asma de difícil control, existe sin embargo un vacío actual de desarrollo
terapéutico en este nicho. El brodalumab, un anticuerpo contra
el receptor de la IL-17 con potencial terapéutico teórico para
el asma neutrofílica, falló en mostrar efectividad en un ensayo
en el que no existió ningún “fenotipado” inflamométrico de los
sujetos asmáticos participantes49. Este resultado podría resultar
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diferente si el ensayo se realizase sobre asmáticos seleccionados,
con inflamación neutrofílica de las vías respiratorias demostrada
mediante esputo inducido. Podría en este sentido repetirse una
historia ya conocida: el mepolizumab mostró en los inicios de
su desarrollo una efectiva capacidad para reducir los números
de eosinófilos en circulación y en las vías respiratorias, pero sin
desenlaces clínicamente relevantes para el asma50. Este “falso fallo” se aclaró y revirtió cuando el agente fue apropiadamente
sometido a ensayo sobre asmáticos eosinofílicos.
Conclusión
En resumen y conclusión, la cartera de terapias basadas en anticuerpos monoclonales en el campo respiratorio, la cual ha contado únicamente con el omalizumab durante una década entera,
se expandirá próximamente para el asma y de forma probablemente subsiguiente para determinados casos de EPOC, con la
disponibilidad de anticuerpos dirigidos contra nuevas dianas de
vías inmunobiológicas. Los datos ya existentes de ensayos clínicos anticipan que ciertos sujetos con asma grave y refractariedad a los tratamientos ya disponibles se beneficiarán de forma
clínicamente importante. No obstante, con la llegada de estos
nuevos productos permanecerán abiertas ciertas necesidades importantes y se generarán otras nuevas. En primer lugar, las nuevas terapias no supondrán ningún cambio para una significativa
porción de los sujetos con asma grave/refractaria, que padecen
formas no atópicas ni eosinofílicas de asma. Por otra parte, en
una porción importante de los sujetos con formas de asma susceptibles de resultar beneficiadas por las terapias que estarán disponibles, se generarán solapamientos de indicación para los que
no existirán, al menos en principio, datos que puedan guiar la
elección del anticuerpo monoclonal a utilizar. Esto previsiblemente resultará, al menos durante un periodo inicial, en una
irremediable vaguedad en las guías de práctica clínica que se desarrollen tras la publicación de los ensayos clínicos ya realizados
o en fase actualmente cercana a su conclusión. La pertinencia
de ensayos comparativos en Fase IV, y el desarrollo de más y
mejores instrumentos para “fenotipar” a los sujetos con asma y
EPOC desde el punto de vista inmunobiológico y de remodelación de las vías respiratorias, se vislumbran en perspectiva.
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