EL PILDORO

ANTICONCEPCION HORMONAL MASCULINA. A LA BUSQUEDA DE "EL PILDORO" Lertxundi R Clínica Euskalduna. 1. -­‐ Planteamiento. 2. -­‐ Recuerdo fisiológico de la espermatogénesis. 3. -­‐ Características generales de los anticonceptivos. 4. -­‐ Los métodos anticonceptivos hormonales (y/o químicos) masculinos. 5. -­‐ Los ensayos y estudios recientes. 6. -­‐ Conclusiones. 7. -­‐ Bibliografía. 1. -­‐ Planteamiento Frente al presunto axioma de que la responsabilidad de la anticoncepción de una pareja sigue recayendo hoy día en la mujer, que es la que toma el anovulatorio, se pone el diafragma o el femy, usa los óvulos, las jaleas, las esponjas o cremas espermicidas, o la que solicita al ginecólogo que le coloque un DIU o la esterilice, lo cierto es que, en nuestro país, el 50% de las parejas utilizan métodos de responsabilidad masculina, si entendemos como tales el coitus interruptus (el más usado), el preservativo, la vasectomía y abstinencia periódica. Métodos, salvo la vasectomía, de eficacia media o baja, y sexualmente perturbadores. Sorprende la inexistencia de métodos contraceptivos masculinos, equivalentes a "la píldora", que cuenta ya con 35 años de uso ; métodos hormonales que actúen sobre la espermatogénesis o sobre la capacidad fecundante del espermatozoide. ¿Por qué esa diferencia ? Probablemente, por algo de lo siguiente : 1. Falta global de conocimientos acerca de los problemas sexuales masculinos hasta hace muy pocos años. 2. Prejuicios ideológicos como la perceptible vinculación a lo largo de la historia entre la virilidad y la capacidad reproductiva. 3. La dificultad de encontrar voluntarios para la práctica clínica no siendo el embarazo un riesgo para los varones. 4. Por la existencia de excelentes métodos femeninos siendo relativamente fácil frenar la ovulación, a diferencia de la dificultad para frenar la producción de millones de gametos que se producen diariamente en el hombre. 5. Escaso interés en promover los ensayos por parte de las empresas farmacéuticas vinculadas con los productos anticonceptivos, siendo el campo de la A.H.O. femenina, seguro, eficaz y todavía con grandes expectativas de crecimiento por delante. 6. Por último, un posible prejuicio cultural, esta vez femenino : ¿se fiarán las mujeres de que su pareja más o menos estable o circunstancial tome "el píldoro" ?. Para entender mejor los mecanismos de acción de los diferentes métodos anticonceptivos que se están investigando, es interesante repasar brevemente algunos aspectos de la fisiología de la espermatogénesis. 2. Recuerdo fisiológico de la espermatogénesis. * Aspectos cronológicos y cuantitativos. La cronología de la maduración y de la excreción espermática son factores que tienen gran importancia porque condicionan la latencia relativa a la eficacia y reversibilidad de todos los métodos anticonceptivos masculinos. El tiempo que tardan los espermatozoides desde la mitosis de las espermatogonias hasta su liberación fue establecido por Heller en aproximadamente 74 días. Se calcula que la duración de la excreción de los espermatozoides desde el testículo hasta los conductos deferentes es de unos 12 días. Si tenemos en cuenta un intervalo eyaculatorio medio de 3 -­‐ 4 días, la suma de todos estos tiempo resultará un total aproximado de 90 días, unos tres meses. Esta noción de latencia de 3 meses es fundamental tanto en la valoración de los resultados de las investigaciones anticonceptivas, como en los tratamientos para recuperar o aumentar la fertilidad. La cantidad estimada de espermatozoides producida diariamente varía entre 44 y 200 millones, con una media de 125 millones. El total máximo de espermatozoides acumulado en la porción extragonadal de la vía seminal sería aproximadamente de 400 millones, pero sólo los acumulados en la cola de los epididimos y en los deferentes estarían disponibles para cada eyaculación. Se calcula en 260 millones los que se expulsan junto con el semen. Cifras, obviamente todas ellas teóricas y sujetas a múltiples variaciones individuales que dependen de muchos factores y muy directamente de la actividad sexual. * Regulación endocrina. La espermatogénesis está regulada por un mecanismo endocrinológico de gran delicadeza. Intervienen cuatro niveles principales : el sistema nervioso central, el hipotálamo, la hipófisis y el testículo. El testículo está formado, básicamente, por dos compartimentos con diferente estructura anatomo funcional : 1. los túbulos seminiferos, que producen y transportan los espermatozoides. 2. las células intesticiales o de Leydig, que son las responsables de la producción de hormonas sexuales, principalmente de la testosterona. Ambos compartimentos están unidos entre sí por múltiples hormonas con acción paracrina, cuya función aún no está del todo definida. * Regulación hipotalámica. La función testicular está regulada fundamentalmente por dos hormonas de la hipofisis anterior, LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona foliculoestimulante). La LH es secretada a la circulación general en forma pulsatil, al igual que la FSH, si bien los pulsos de esta última son de menor intensidad. La pulsatilidad de ambas parece depender, a su vez, de otra hormona que viene de la eminencia media por la circulación portalipofisaria : la LH-­‐RH . La LH-­‐RH es un decapéptido producido en las neuronas hipotalámicas, que se une a los receptores específicos calcio-­‐dependientes y estimula la secreción de LH y FSH. Las neuronas hipotalámicas productoras del péptido están reguladas a su vez por numerosos neurotransmisores, como catecolanina, serotonina, aminoácidos y neuropéptidos opioides. Todos ellos son intermediarios de centros cerebrales superiores, del sistema limbico o la corteza cerebral. El hipotálamo actúa en consecuencia, como lugar de integración, intermediación, y /o amplificación de estímulos hormonales entre centros superiores que regulan la función testicular inferior. * Regulación gonadotrófica. La LH se une a los receptores específicos de la membrana de la célula de Leydig, estimulando la esteroidogénesis testicular. La testosterona es necesaria para el desarrollo de los caracteres sexuales internos y externos durante la embriogénesis. Es indispensable para el progreso de los caracteres sexuales secundarios durante la pubertad y para el mantenimiento de la función y comportamiento sexual del hombre adulto. Es imprescindible que existan niveles normales en la circulación general e intratesticular para iniciar y mantener la espermatogénesis. Desde 1.976 (Steinberger) se admite comúnmente que el testículo del hombre adulto produce entre 5 y 12 mgr/día de testosterona. Con esta secreción se consigue una concentración plasmática considerada normal entre 0,2 y 1,2 microgramos por 100 mililitros. Se conoce también que el aporte de testosterona plasmática por parte de las glándulas suprarrenales y de la conversión de otros metabolitos en testosterona, es pequeño, y en ningún caso sustitutivo de la función testicular. Dentro de los túbulos seminiferos se encuentran grandes cantidades de testosterona unida a una proteina conocida como ABP (androgen bindin protein) producida por las células de Sertoli, bajo influencias de la propia testosterona y de la FSH. La FSH se une a los receptores específicos de las células de Sertoli, y de las espermatogonias, aumentando la actividad de la adenilciclasa, del AMP cíclico y de la proteincinasa. Todo ello resulta en la secreción final de una variedad de proteinas como la ABP, transferrina, inhibina, etc., que actúan, a su vez, regulando la producción de espermatozoides o de la FSH, o incluso la función de las células de Leydig. De la capacidad nutritiva de las células de Sertoli depende la espermatogénesis. * Feed-­‐back hipofisotesticular,. Regulación de gonadotrofinas. El control que ejerce el testículo sobre la secreción hipofisaria se mantiene por sustancias de naturaleza esteroide y no esteroide. Entre los primeros están la testosterona y el estradiol. Entre los no esteroides se considera básicamente la inhibina, glucoproteina secretada por la célula de Sertoli. Los esteroides actúan en el hipotálamo y la hipofisis, mientras que la inhibina actúa selectivamente a nivel hipofisario. Inhibina. Es una glucoproteina de secreción gonadal que regula, a su vez , la producción hipofisaria de FSH, aunque su mecanismo de acción es todavía poco claro. Parece existir una correlación directa entre el número de células germinales y de Sertoli y la inhibina circulante. Por tanto, la actividad celular de la espermatogénesis se refleja en los niveles de FSH y de inhibina. Recientemente se han aislado y caracterizado varias sustancias que actuarían regulando de manera recíproca la liberación de FSH. Se conocen con el nombre de activina, folistatina y TGF (Transforming Growth Factor), cuya acción sobre la regulación hormonal de la espermatogénesis se ha demostrado experimentalmente. Con esta breve introducción sobre la función y la regulación testiculares, necesaria para la comprensión del mecanismo de acción de los posibles anticonceptivos masculino, veremos sus : 3. Características generales de los anticonceptivos Las características ideales serían : 1. No alterar la salud del individuo. 2. No comportar efectos secundarios sobre sexualidad y virilización. 3. Cómodo de usar. 4. Eficaz 100%. 5. Reversibilidad completa asegurada Además de todo esto, los anticonceptivos hormonales masculinos, requerirían un seguimiento y control periódico que incluirían, al menos : 1. Examen médico. 2. Analítica que, incluya enzimas hepáticas y determinaciones hormonales. 3. Seminogramas periódicos. Esta serie de medidas están destinadas a detectar efectos colaterales indeseables y a la vez evaluar el estado de azoospermia, sirven también para valorar la reversibilidad del método. Los hombres, tomando ejemplo en las mujeres, serían al fin pacientes habituales. 4. Los métodos anticonceptivos hormonales (y/o químicos) masculinos. Son múltiples y de diversa procedencia y naturaleza química. Los hemos reunido teniendo en cuenta el punto donde actúan y su mecanismo de acción, en tres grupos : 1. Directamente sobre el epitelio germinal. 2. Las gonadotrofinas y el eje hipofiso-­‐testicular. 3. La maduración espermática que ocurre en el epidídimo. No incluimos en estos conceptos las sustancias espermicidas (utilizadas por vía vaginal) o las que inhiben la emigración o capacitación espermática (que actúan a nivel de cuello, útero o trompa), porque, si bien su acción es contra el espermatozoide, deben ser utilizados por la mujer, y no pueden considerarse como métodos masculinos. Sustancias que se utilizan en los ensayos y trabajos publicados desde 1.974. 1. Sobre el epitelio germinal : Agentes alquilantes : * mostazas nitrogenadas. * clorambucil * ciclofosfamida. Compuestos heterocíclicos : * Nitrofuranos * Thiofenos * Dinitrofenoles * Nitroimidazoles * Bis-­‐diamina Otros : * Fluoroacetamida * Citosina arabinosido * Vincristina * Procarbacina * Ethionina * 5-­‐Thio-­‐D-­‐glucosa. * Gossypol. 2. Sobre las gonadotrofinas : * Estrógenos * Progestágenos * Andrógenos * Danazol * Inhibina * Anticuerpos anti FSH * Bloqueo de los receptores para la FSH. 3. Sobre la maduración espermática : Antiandrógenos : * Acetato de ciproterona * Acetato de clormadinona * glutamida * ciproterona. a -­‐ Clorohidrán. Carnitina Azúcares clorinados. En la última década los esfuerzos se han ido concentrando en cuatro grandes grupos : 1. ) Análogos de la LH . RH. 2. ) Antagonistas de la GnRH. 3. ) Esteroides sexuales. 4. ) Gossypol. Los antiandrógenos se han ido abandonando de la experimentación : la glutamida y el acetato de ciproterona se han demostrado eficaces para suprimir la espermatogénesis, en los ensayos realizados, tanto en voluntarios como en pacientes con desviaciones sexuales, pero los efectos secundarios, la disminución de la líbido y la impotencia fueron tan importantes que se abandonó su utilización. 1. ) Análogos de la LH . RH. Las vías de administracion son varias: intracutáneo, intramuscular o en spray nasal. La capacidad de absorción es variable según la vía y el individuo provocando en algunos casos supresiones hormonales erráticas y variables. Debido a su efecto inhibidor hipofisario se han hecho experimentos para suprimir la producción espermática, pero se observó una disminución simultánea de los niveles de hormonas periféricas con descenso paralelo de la líbido y disfunción eréctil de intensidad variable. Se intenta subsanar mediante suplementos de hormonas masculinas pero entonces no se consigue la plena supresión de la espermatogénesis en la mayoría de los individuos, la investigación actual se concentra en: * tratar de encontrar las dosis adecuadas. * encontrar un régimen de administración, bien intermitente, bien de liberación continua que sea el adecuado. Como veremos más adelante, hay ensayos en curso que pueden resultar esperanzadores. 2. ) Antagonistas de la GnRH. Los agonistas tinene el inconveniente de producir un estímulo inicial y más adelante una inhibición por desensibilización, hasta que finalmente se obtiene el bloqueo. Por tanto, parecería razonable que con el uso de antagonistas que se fijan directamente a los receptores de GnRH a nivel hipofisario se consiguieran resultados superiores. Los estudios experimentales en animales han dado buenos frutos en relación con la espermatogénesis, pero similares a los de los agonistas en cuanto a la necesidad de suplementar con andrógenos. Los primeros ensayos en humanos tienen buenas perspectivas. 3. ) Esteroides. Se han utilizado sobre la hipótesis de que la supresión simultánea de la LH-­‐testosterona sí podía ser de utilidad para el control de la fertilidad masculina. Para ello se han utilizado andrógenos y progestágenos. Los estrógenos se han desechado, porque si bien suprimen la espermatogénesis, incluso con adición de andrógenos no se evitan los síntomas de feminización. Esteres de la testosterona inyectables. A primera vista parecería que la testosterona es el esteroide más adecuado para la supresión de la espermatogénesis. Su administración exógena produce al mismo tiempo una inhibición de la LH hipofisaria y una disminución de la testosterona intratesticular, reemplazando la extratesticular. 1) Propionato de testosterona. El primero en usarse, la necesidad de una inyección diaria ha impedido su popularización. 2) Enantato de testosterona. Se utiliza sobre todo en dosis de 200mg/IM en espacios que van de 1 a 3 semanas. El procentaje de éxitos es mayor con la administración semanal. Se han descrito algunos efectos secundarios como aumento de peso, disminución de volumen testicular, piel grasa, acné, e hiperglobulinemia. Es uno de los productos como veremos, en los que más se insiste en la actualidad 3) Buciclato de testosterona. Tiene la gran ventaja de poder administrarse en forma depot lo que facilita mucho la aceptación de su uso. 4) Otros ésteres de la testosterona como el cipionato o ciclohexanocarboxilato tienen un tipo de acción parecido al enantato de testosterona, sin ofrecer ventajas adicionales. Esteres de la testosterona inyectables y otros andrógenos orales. El undecaneato de testosterona, una vez absorbido por el tubo digestivo, produce niveles variables en el plasma, lo que explica que en los diversos ensayos publicados, la frenación de la espermatogénesis sea irregular. Respecto a otros andrógenos por vía oral, como la fluoximesterona y la mesterolona, hay que señalar que su acción androgénica no es suficiente para suprimir la FSH y LH hipofisarias, siendo por tanto ineficaces como anticonceptivos. Combinaciones de andrógenos y progestágenos. * Danazol más testosterona. Es una combinación que ha resultado útil en varios de los trabajos publicados. Su gran inconveniente es el problema de administración frecuente que hace muy probable los olvidos y la falta de seguimiento. * Progestágenos más testosterona. Se han utilizado varios: noretindrona, acetato de medroxiprogesterona (MPA), acetato de medroxiprogesterona depot (DMPA) y acetato de megestriol. El preparado que mejores resultados ha obtenido es de DMPA combinado con 200 mg, de enantato de testosterona intramuscular en dosis mensuales. Derivados de andrógenos. 19 Nortestosterona. (7 a metil 19 nortestosterona). Las combinaciones anteriores tienen la desventaja de ser dos tipos de esteroides con diferente farmacocinética. La testosterona utilizada sóla no es capaz de suprimir totalmente la espermatogénesis, siendo la dosis de supresión cercana a la de estimulación. Por este motivo su buscó un derivado androgénico con propiedades gestagénicas. Pareció adecuada para este propósito la 19 nortestosterona que tiene vez y media mayor potencia androgénica que la testosterona y 20 veces más actividad progesterónica. Los primeros estudios clínicos son muy esperanzadores, consiguiendo, como veremos, azoospermia en la mayoría de los voluntarios. Tiene la ventaja que su administración puede ser depot, subcutánea. 4. ) Gossypol. Es un compuesto polifenólico que se encuentra en el pigmento de la planta del algodón. En los años sesenta se constató que trabajadores chinos que cocinaban con aceite de algodón sin refinar padecían problemas de infertilidad. Este hallazgo condujo a un estudio sobre la utilidad del Gossypol como agente anticonceptivo masculino en más de 9.000 hombres. En él se observó que un 99% de los voluntarios quedaba oligozoospérmico o azoospérmico durante los primeros 75 días posteriores al inicio del tratamiento. Un 12,6% de estos pacientes presentó fatiga, trastornos digestivos y disminución de la líbido. Existen evidencias de que estos efectos secundarios son consecuencia de una disminución del potasio plasmático. Es posible que uno de los mecanismos de acción del gossypol sea la alteración del metabolismo iónico intracelular. La acción sobre las células germinales se produce probablemente antes que sobre las del resto del organismo, y en dosis menores, afectándose en primer lugar espermatozoides, espermátidas y espermatocitos. Tanto en animales de experimentación como en los hombres que fueron tratadas con el fármaco, no se observaron alteraciones de las células de Sertoli, de Leydig, ni de las epididimarias. La recuperación de la espermatogénesis no fue completa en todos aquellos hombres que fueron sometidos a tratamiento, siendo éste uno de sus principales inconvenientes. El gossypol es un agente prometedor como anticonceptivo masculino. Sus principales efectos secundarios son los trastornos del metabolismo del potasio, y la no completa reversibilidad. Estos efectos secundarios, tras el entusiasmo inicial, aconsejaron continuar los estudios experimentales para delimitar claramente los resultados sobre la fertilidad y las secuelas tóxicas. 5. -­‐ Los ensayos clínicos publicados los últimos años. Antes de pasar a examinarlos, presento como recordatorio, el cuadro siguiente, sobre la validez científica de los trabajos, para poder valorarlos con un criterio común. NIVELES DE EVIDENCIA CIENTIFICA. Jovell y Navarro-­‐Rubio. Nivel Fuerza Tipo de diseño del estudio Condiciones de rigurosidad I (más alto) de la científica IX (más bajo) evidencia I Metaanaálisis de ensayos Análisis de datos individuales de controlados y aleatorizados l(s pacientes. Metarregresión Megaanálisis. Diferentes técnicas de análisis. No heterogeneidad. Calidad de los estudios. Adecuada II Ensayo controlado y Evaluación del poder estadístico aleatorizado de muestra Multicéntrico.Calidad del estudio. grande. III Ensayo controlado y Evaluación del poder estadístico aleatorizado de muestra Calidad del estudio. Pequeña Buena a IV Regular Ensayo prospectivo Controles coincidentes en el tiempo. controlado no aleatorizado Multicéntrico. Calidad de estudio. V Ensayos clínicos no Controles históricos. Calidad del aleatorizados retrospectivos estudio. VI Regular Estudios de cohortes Multicéntrico. Apareamiento. Calidad del estudio. VII Estudios de casos y controles Multicéntrico Calidad del estudio. VIII Series clínicas no controladas. Multicéntrico. Estudios descriptivos : vigilancia epidemiológica, encuestas, registros, bases de datos, estudios de prevalencia. Comités de expertos, Pobre conferencias de consenso IX Anécdotas o casos clínicos 5.1 Enantato de testosterona. 5.1.1. El estudio más importante es el publicado por la OMS en Abril de 1.996, un estudio multicéntrico, en 15 centros de 9 países y coordinado desde el centro de la OMS de Ginebra-­‐Suiza. Participan 399 hombres normales, sanos, fértiles, que demandaban un método anticonceptivo. Resultados : 231 hombres resultan con azoospermia a los 90 días tras la administración semanal, intramuscular de 200mg de enantato de testosterona. 49 tuvieron oligozoospermia (de 0,16 a 36 por mililitro). 119 abandonaron el estudio por diversas razones (50 por razones personales, 34 por disconfor por la inyección semanal, y 35 por razones médicas : metabolismo lipídico, acné, variaciones de la líbido... Ocurrieron 4 embarazos en el grupo de hombres oligozoospérmicos y ninguno en el de azoospérmicos. Tras el cese del tratamiento, se recuperó por completo la espermatogénesis en un plazo entre dos y medio y 6 meses ; adicionalmente la fertilidad se demostró en 33 parejas. La conclusión de este estudio es que la consecución de azoospermia o severa oligozoospermia, utilizando enantato de testosterona en inyecciones semanales intramusculares es sostenido, reversible, con buena eficacia y con mínimos efectos secundarios en el corto plazo. 5.1.2. En Mayo de 1.996, coordinado por la OMS, la universidad de Manchester, Reino Unido, publicó un estudio con el objetivo de evaluar los efectos secundarios físicos, metabólicos y de comportamiento, usando inyecciones semanales de 200 mg de enantato de testosterona. Es un estudio internacional, multicéntrico, que se realiza en 10 centros de 7 países. Participan 271 hombres sanos, con un rango de edad entre 21 y 45 años. Resultados : los efectos más comunes fueron dolor local, acné, fatiga, ganancia de peso. Problemas de ginecomastia y prostáticos fueron detectados en 24 y 9 hombres respectivamente, sin que les llevara a cesar el estudio. La tendencia metabólica fue a aumentar el peso, la hemoglobina y la urea y a decrecer el volumen testicular y la creatinina. Las lipoproteinas permanecieron en general sin cambios y las transaminasas hepáticas aumentaron en torno a un 30%. Estos efectos secundarios inducidos por el enantato de testosterona fueron totalmente revertidos a los 6 meses de haber cesado las inyecciones y no tuvieron relación con el tiempo de exposición a la testosterona. La conclusión de este estudio es que la administración de testosterona produce significativos efectos secundarios, aunque totalmente reversibles y que están asociados a las fluctuaciones de los niveles plasmáticos de testosterona producidos por la administración semanal. Se señala la necesidad de preparados de larga acción, que permita niveles estables de testosterona plasmática. 5.1.3 En el mismo estudio anterior, el grupo australiano que participó, de la Universidad de Sidney, trató de identificar los factores que condujeron a un grupo de los participantes (68 sobre 271) a permanecer con niveles de oligozoospermia seminal, a diferencia de los 157 que consiguieron plena azoospermia tras 6 meses de tratamitno (los restantes 48 se excluyen del estudio por diversas razones). La conclusión es que esta situación de oligozoospermia residual obedece a múltiples y heterogéneos factores individuales, que no tienen que ver con datos antropométricos o étnicos, ni deficiencias en la aplicación de las inyecciones semanales, ni en el cumplimiento del tratamiento, sino a diferencias en la regulación hormonal individual. 5.2 Buciclato de testosterona. Se utiliza tomando como base que su perfil farmacocinético le permite una vida media de 29 días ( a diferencia del enantato que requiere aplicación semanal). En Marzo de 1.995 se publicó el primer ensayo clínico con buciclato de testosterona en Münster, Alemania (tras su uso ya conocido en hombres con hipogonadismo). Participan en el estudio 11 hombres, consiguiendo con dosis de 1200 mg mensualmente, en inyecciones intramusculares, azoospermia completa en tres de los voluntarios y diversos niveles de oligozoospermia en el resto, a partir de los 3 meses de administración los niveles de testosterona plasmática se mantuvieron en los rangos normales y los efectos secundarios no fueron significativos. La conclusión de este estudio pionero es que el buciclato de testosterona, bien sólo, o en asociación con gestágenos o antagonistas de la GnRH, presenta perspectivas favorables para la contracepción masculina. 5.3. Adición de gestágenos a la testosterona depot. Hay un estudio muy interesante publicado en Mayo de 1.996 por el grupo de endocrinología del Royal Prince Alfred Hospital, de Sidney, Australia, que se basa en el papel inhibidor de la espermiogénesis que tienen los gestágenos por su capacidad de inhibición de la secreción de gonadotropinas unidas, lógicamente, a la administración de testosterona para evitar daños testiculares. Con esta asociación se trata de comprobar si la testosterona puede administrarse por vía subdérmica, manteniendo niveles plasmáticos dentro de los rangos fisiológicos y con efectos contraceptivos positivos. Se utilizó el acetato de medroxyprogesterona, en forma depot (DMPA), consiguiendo azoospermia y oligospermia en los mismos porcentajes que en los estudios antes señalados. No se constataron importantes efectos secundarios durante el estudio y los niveles plasmáticos tanto totales como de testosterona libre permanecieron en rangos engonadales a lo largo del tratamiento. Los hallazgos de este trabajo constituyen la base para el uso una combinación depot, andrógeno/progestágeno para la contracepción hormonal masculina. 5.4. Antagonistas de la GnRH. En 1.994 en la universidad de México y en la de Münster, Alemania, se publican varios trabajos con el uso de antagonistas como Cetrorelix y de análogos como el Buserelin. Son estudios de tipo endonológico y no de tipo clínico, contraceptivo. La conclusión que se alcanza en ambos casos es que el uso de dichos productos consigue una efectiva y consistente supresión de las concentraciones séricas de LH, FSH y testosterona, manifestando, por tanto, su potencial para tratamientos de las enfermedades ligadas a las hormonas sexuales, como relativos a la contracepción masculina. 5.5. 7 -­‐ alfa -­‐ metil 19 nortestosterona( MENT). Se considera, en este momento, como el andrógeno óptimo para la contracepción masculina, desde la publicación del trabajo pionero en la revista Population Council, New York, Abril 1.993. Se puede utilizar en implante subdérmico de 1 año de duración, manteniendo los niveles plasmáticos de testosterona, sin las fluctuaciones de la administración en espacios cortos de tiempo. Es más potente que la testosterona y no afecta a la masa muscular ni hiperestimula la prostata, teniendo por tanto mayores beneficios para la salud que el uso del enantato de testosterona. En el futuro se va a promover el uso del MENT como uno de los componentes del doble sistema de implantes para la contracepción masculina, siendo el otro un liberador de análogos de la LH RH o antagonista de la GnRH. 6. -­‐ Conclusiones. Todavía no hemos alcanzado "el píldoro". Como se ve los ensayos son múltiples y variados. Se han sentado ya las bases para conseguirlo en el siglo XXI siempre y cuando se rompan las formidables barreras que dificultan el desarrollo pleno de las investigaciones y se creen las condiciones educactivas e ideológicas para la creación de un "mercado para la contracepción hormonal masculina", hoy por hoy, en mi opinión inexistente. Del conjunto de productos que se empezaron a usar desde hace ya 23 años, las cosas se han ido decantando : los ensayos se concentran en el uso de los esteroides sexuales y en la actuación sobre las gonadotrofinas. Las vías de administración tienden a las formas depot por su mayor eficacia y tolerancia. La minimización de los efectos secundarios y la consecución de plena reversibilidad tras el cese del uso deben de ser garantizadas. Todavía ésto no existe, pero alguna de las bases ya establecidas puede fructificar y hombres y mujeres, de la misma manera que comparten el gusto y el placer sexual, puedan también, con igualdad respecto a métodos contraceptivos, compartir la responsabilidad, haciendo realidad el viejo proverbio arabe " los iguales pactan con libertad". 7. -­‐ Bibliografía. Marina, Simon "La exploración andrológica del hombre infértil." 1.989 Marina, Simon "Revista Iberoamericana de Fertilidad" Abril 1.992 Rajmil, H.O. "Practice Andrology" 1.995 O.M.S "Fertility and Sterility" Abril 1.996. Frederic, C.W "Fertility and Sterility" Enero 1.995. Handelsman, David "Fertility and Sterility" Marzo 1.996. Behre, H "Journal of Clinical Endocrinology and Methabolism" Marzo 1.995 Conway, A. "Journal of Clinical Endocrinology and Methabolism" Julio 1.996 Bocker, A "Clinical Endocrinology" Febrero 1.994 Steinmeyer, e. "Journal of Clinical Endocrinology and Methabolism" Agosto 1.992 Sundaran K. "Population Council" Abril 1.993