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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Fiebre mediterránea familiar
Juan Buades Reinés y Ciriaco Aguirre Errasti*
Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario de Mallorca.
*Servicio y Cátedra de Medicina Interna. Hospital de Cruces. UPV/EHU. Baracaldo.
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad
hereditaria transmitida de forma autosómica recesiva, que se
caracteriza por episodios recurrentes y breves de fiebre y dolor por inflamación de una o varias serosas (peritoneo, pleura, pericardio, sinovial o túnica vaginal del testículo)1. La
amiloidosis es su complicación más importante y suele ser la
principal causa de muerte en los casos en que se presenta.
La primera descripción fue posiblemente la realizada en
1908 por Janeway y Mosenthal2 en una joven judía de 16
años con fiebre recurrente, dolor abdominal y leucocitosis.
En 1945, Siegal3 describió 5 casos de esta entidad y la denominó peritonitis paroxística benigna, diferenciándola
como una nueva enfermedad, y en 1955 Heller et al4 introdujeron por primera vez el término FMF debido a la frecuencia familiar y a su distribución geográfica. Ocurre especialmente en algunos grupos étnicos originarios del litoral
mediterráneo, como los judíos sefarditas, armenios, turcos,
norteafricanos, árabes y menos comúnmente griegos e italianos. En el norte de Europa y en Estados Unidos está descrita en judíos asquenazíes. En nuestro país se ha identificado una agrupación de enfermos –82 casos– entre los
descendientes de los judíos conversos en Mallorca5, objetivándose en el 30% un haplotipo genético similar al de pacientes de otras zonas geográficas6. De manera aislada se
han diagnosticado pacientes de Gerona, Toledo, Madrid y
zonas de Andalucía.
Genética
Los estudios realizados por Sohar et al1 en 1967 en un importante número de pacientes y de sus familiares permitieron concluir que la FMF se transmite con un patrón autosómico recesivo, pero con la discrepancia de que el número
de personas diagnosticadas de esta enfermedad es ligeramente inferior a lo esperado en un patrón autosómico recesivo. Esta discrepancia quedó resuelta por Shohat et al7 en
1992, quienes tras estudiar a 10 gemelos monocigotos y a
11 dicigotos concluyeron que la enfermedad se transmite
con un patrón autosómico recesivo y explicaron la discordancia antes citada por el número bajo de diagnósticos clínicos más que por la penetrancia incompleta del gen. En
ocasiones la FMF aparece en determinadas familias en dos
o más generaciones sucesivas, lo que ha llegado a plantear
la posibilidad de una transmisión autosómica dominante.
Recientemente Booth et al8 han estudiado a 5 familias con
un patrón hereditario autosómico dominante y realizado en
ellas el estudio del gen de la FMF. El análisis de dos de estas familias identifica una herencia seudodominante, explicada por una tasa elevada de consanguinidad al casarse
Correspondencia: Dr. C. Aguirre Errasti.
Ercilla, 21 bis, 6.o izqda. 48011 Bilbao
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 26-3-2001; aceptado para su publicación el 17-4-2001
Med Clin (Barc) 2001; 117: 142-146
142
frecuentemente los pacientes con FMF con portadores asintomáticos, lo que explicaría la incidencia de la enfermedad
en dos o más generaciones sucesivas, adoptando un patrón
similar a la herencia autosómica dominante. En las tres familias restantes, en las que el diagnóstico de FMF se estableció de una manera definitiva por la clínica, la respuesta a
la colchicina y la exclusión de otros síndromes de fiebres
periódicas de herencia autosómica dominante, se concluyó
que correspondían a un verdadero patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia variable. Se desconoce
el significado clínico de las mutaciones de uno sólo de los
genes, aunque se plantea la posibilidad de que un 50% de
la actividad de la proteína codificada por ciertas mutaciones
del gen de la FMF puede no prevenir la susceptibilidad a la
enfermedad. Todo esto demuestra que este cuadro clínico
tiene una base genética heterogénea y todavía sin definir.
La tasa de portadores entre la población judía afectada no
es uniforme y depende de sus orígenes. Se calcula en uno
de cada 6 entre los judíos norteafricanos, uno de cada 7 entre los judíos sefarditas, armenios y turcos, uno de cada 8
entre los judíos de origen iraquí y uno de cada 12 entre los
judíos asquenazíes con una tasa de enfermedad observada
de aproximadamente uno de cada 5009.
En 1992 se localizó el gen de la FMF, denominado MEFV
(abreviatura de Mediterranean fever), en el brazo corto del
cromosoma 1610, y fue en 1997 cuando dos grupos independientes consiguieron clonar y caracterizar dicho gen. Se
considera que es un nuevo miembro de la familia de genes
RoRet, denominándose a la proteína resultante de la transcripción de dicho gen, de 781 aminoácidos, con los nombres de marenostrina –del latín Mare Nostrum– por el Consorcio francés/israelí y de pirina –por su relación con la
pirexia-fiebre–, por el Consorcio Internacional11,12. No se conoce la función específica de esta proteína, aunque por su
estructura, que tiene cierta homología con la ribonucleoproteína RO52 y con otras proteínas que se unen a los ácidos
nucleicos, se apunta que puede actuar como un factor de
transcripción, regulando especialmente la transcripción
de los péptidos implicados en la inflamación, atenuando
la de las citocinas proinflamatorias o aumentando la transcripción de las citocinas antiinflamatorias.
Los primeros estudios demostraron que más del 80% de los
pacientes con FMF presentaban mutaciones localizadas en
un tramo de 46 aminoácidos codificados en el exón 10 del
gen MEFV. Inicialmente se describieron cuatro mutaciones
en dicho exón producidas por la sustitución de un aminoácido, isoleucina, por metionina M680I; valina por metionina
M694V; alanina por valina V726A e isoleucina por metionina en el aminoácido 694 M694I. Actualmente hay identificadas un total de 19 mutaciones y las expresiones fenotípicas de las diferentes mutaciones no tienen la misma
expresión clínica, habiéndose identificado algunas cuyos
síntomas son tan mínimos o infrecuentes que podrían confundirse con variaciones de la normalidad. Las mutaciones
descritas se encuentran entre un 43 y un 69% de los enfermos de FMF13, y aún quedan nuevas mutaciones por descubrir.
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J. BUADES REINES Y C. AGUIRRE ERRASTI.– FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR
Etiopatogenia
La patogenia de esta enfermedad sigue siendo confusa y
son varias las teorías que se han elaborado para explicar la
diversa sintomatología que la caracteriza. Existe suficiente
evidencia para considerar al neutrófilo como el efector de la
respuesta inflamatoria en las serosas, y de hecho en diferentes tratados se incluye dentro de los trastornos hereditarios de la función del neutrófilo. Apoyan esta hipótesis el
predominio de neutrófilos en las serosas durante los ataques agudos, la efectividad de la colchicina, por sus efectos
supresores de la fagocitosis y la quimiotaxis en el tratamiento y prevención de las crisis, y la expresión casi única de la
marenostrina/pirina en los neutrófilos circulantes. Se piensa
que dicha proteína actúa como un autorregulador supresor,
regulando la respuesta de estas células frente a estímulos
inflamatorios e interfiriendo con la función de su citosqueleto. Su defecto podría originar una activación y migración incontrolada de los neutrófilos. También se ha postulado el
déficit de un inhibidor de una de las fracciones de la activación del complemento, el C5a. La base de esta hipótesis se
sustenta en la existencia, durante la crisis, de un déficit en
la actividad de la enzima inactivadora del factor quimiotáctico del complemento C5a. En condiciones fisiológicas y por
las agresiones habituales de una actividad normal, se liberan en las serosas pequeñas cantidades de C5a que rápidamente son bloqueadas por la enzima inactivadora antes de
que puedan producir una reacción inflamatoria. Diversos
estudios han demostrado una disminución de la actividad
de esta enzima en estos pacientes, tanto en el líquido sinovial como en el peritoneo, lo que permitiría la persistencia
del factor quimiotáctico y la llegada de los neutrófilos con liberación de sus productos, entre los que se encuentra un
generador de C5a. Todo esto pone en marcha una espiral
de reacciones que culminan en la reacción inflamatoria que
daría lugar a los episodios esporádicos de fiebre y serositis
que se producen en esta enfermedad13,14. Inicialmente se
pensó que la marenostrina/pirina era la enzima inactivadora, pero ya se conoce que dicho inhibidor del complemento
tiene una estructura diferente de la marenostrina/pirina. A
partir de aquí se ha postulado que dicha proteína podría actuar como un factor de transcripción de diferentes genes,
entre los que se podría encontrar el codificante del inhibidor
enzimático, entre otros14. De todas formas nadie ha comprobado esta hipótesis y existen los suficientes interrogantes
como para ser prudentes en cualquier afirmación.
La amiloidosis que desarrollan estos pacientes es de carácter reactivo, con la proteína AA en las fibras amiloides, y su
génesis se relaciona con los títulos elevados de la proteína
sérica SAA (serum amyloide A), que actúa como reactante
agudo durante los ataques de fiebre y que se normaliza entre ellos. El desarrollo de la amiloidosis no se correlaciona
bien con el número o intensidad de los ataques febriles, e
incluso algunos miembros de las familias con FMF desarrollan una amiloidosis sin episodios febriles, lo que se ha llamado fenotipo II. Además, la frecuencia de esta complicación no es igual entre los diversos grupos de riesgo, lo que
indica, según algunos autores, que son dos rasgos diferentes, con base genética distinta, y su expresión dependería
de diversas variables, como la penetrancia del gen de la
FMF y diferentes factores ambientales y metabólicos que
puedan modular la expresión de los genes SSA y el catabolismo de sus proteínas15.
Anatomía patológica
El hallazgo fundamental durante las crisis de la FMF es la
reacción inflamatoria de las serosas (peritoneo, pleura, peri-
cardio, sinovial o túnica vaginal del testículo) con una infiltración masiva de polimorfonucleares en los tejidos afectados, secundaria a un aumento de la actividad quimiotáctica
de los neutrófilos y a su activación15. En los pacientes con
amiloidosis se visualizan depósitos de una proteína fibrilar
amiloide AA, preferentemente en los glomérulos renales.
Los depósitos vasculares que infiltran la íntima y la media
de las diferentes arteriolas son frecuentes y universales,
pero muy raramente producen una disfunción orgánica.
También hay depósitos de amiloide en el bazo, suprarrenales, tiroides y, con menor frecuencia, en otros órganos. Sorprende la ausencia de afección del hígado, ya que los depósitos de amiloide están limitados a las estructuras vasculares
de los tractos de la porta.
Cuadro clínico5
Los síntomas se inician en la primera década de la vida en
el 50% de los casos, antes de los 20 años en el 80% y después de los 30 años en el 5%. La duración y la frecuencia
de los ataques varían extraordinariamente incluso en el mismo paciente, así como el desencadenante, que puede no
ser reconocido. Por lo común la crisis dura de 24 a 48 h,
pero en ocasiones se puede prolongar por espacio de días,
repitiéndose de una manera periódica. La sintomatología se
evidencia sólo durante las crisis.
La fiebre está presente en todos los casos y, en la mayoría
de ellos, la temperatura llega a los 38-40 °C, aunque los ataques leves pueden cursar con febrícula; por lo general va
precedida de escalofríos, dolor abdominal, articular o torácico. De forma excepcional se prolonga más de una semana y
suele descender bruscamente.
El dolor abdominal está presente en casi todos los casos; se
localiza especialmente en el hipocondrio y la fosa ilíaca derecha, y después se extiende de manera difusa por todo el
abdomen. Varía desde una ligera molestia hasta un dolor
muy intenso, que recuerda las manifestaciones de una perforación de víscera hueca. Disminuye de forma gradual y
desaparece después de la fiebre. Los vómitos y el estreñimiento son frecuentes.
El dolor torácico puede estar causado por derrame pleural o
pericárdico; el primero se presenta en un momento u otro
de las crisis aproximadamente en la mitad de los casos, su
comienzo es brusco y desaparece de forma paulatina en un
intervalo de horas; en casos excepcionales se prolonga durante varios días. El dolor pericárdico es menos frecuente.
Las manifestaciones articulares varían en su incidencia
según el grupo étnico y se presentan en forma aguda o crónica. La forma aguda se manifiesta como monoartritis u
oligoartritis asimétrica de comienzo brusco, que cede lentamente, aunque puede durar varios días. La forma crónica
tiene una incidencia más baja, dura semanas o meses, puede aparecer con independencia del resto de las manifestaciones de la FMF y a menudo la recuperación es completa.
Ocasionalmente puede presentarse como una poliartritis migratoria.
Las manifestaciones cutáneas se pueden presentar en forma de eritema erisipeloide localizado en las extremidades
inferiores o en formas de lesiones nodulares.
Con menor frecuencia se observan orquitis autolimitadas,
meningitis asépticas recurrentes y mialgias, y en ocasiones
puede palparse una esplenomegalia.
Se ha descrito una asociación entre la FMF y ciertas vasculitis16, como la púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) y la poliarteritis nodosa. La frecuencia de la PSH entre 207 pacientes turcos con FMF fue del 7,2%, mientras que en la
población pedriática general vista durante el mismo período
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 117. NÚM. 4. 2001
TABLA 1
Criterios diagnósticos de la fiebre mediterránea
familiar (FMF)
1 o más criterios mayores
Criterios diagnósticos de la FMF
Criterios mayores
Ataques típicos
1. Peritonitis (generalizada)
2. Pleuritis (unilateral) o pericarditis
3. Monoartritis (cadera, rodilla, tobillo)
4. Fiebre aislada
Criterios menores
1-5. Ataques incompletos que afectan a uno o más de los siguientes puntos
1. Abdomen
2. Pulmones
3. Articulaciones
4. Dolor de piernas
5. Respuesta a la colchicina
Criterios de apoyo
1. Historia familiar de FMF
2. Origen étnico apropiado
3. Edad de inicio de la enfermedad < 20 años
4-7. Características de los ataques
4. Grave, requiere reposo en cama
5. Remisión espontánea
6. Intervalos sin síntomas
7. Respuesta inflamatoria transitoria, con uno o más resultados
anormales en el recuento de leucocitos, velocidad de
sedimentación, amiloide A en suero, y/o fibrinógeno
8. Episodios de proteinuria/hematuria
9. Laparotomía «blanca» o apendicitis
10. Consanguinidad de los padres
Para el diagnóstico de la FMF se requiere: ≥ 1 criterios mayores o ≥ 2
criterios menores; o 1 criterio menor más ≥ 5 criterios de apoyo; o 1
criterio menor más ≥ 4 de los 5 primeros criterios de apoyo. Los ataques
típicos se definen como: recurrente (≥ 3 del mismo tipo), febril
(temperatura rectal de 38 oC o mayor) y corto (duración entre 12 h y 3
días). Los ataques incompletos se definen como dolorosos y recurrentes
que difieren de los típicos en 1 o 2 de las características siguientes:
1. La temperatura es normal o menor de 38 oC
2. Los ataques son más largos o más cortos de lo especificado (pero no
menores de 6 h ni mayores de una semana)
3. Durante los ataques abdominales no se objetivan signos de peritonitis
4. Los ataques abdominales son localizados
5. La artritis afecta a otras articulaciones no específicas
Los ataques no son considerados si no se ajustan a la definición de
ataque típicos o incompletos
Adaptada de Livneh et al23.
de 10 años fue del 0,8%17. Algo similar en cuanto a la frecuencia ocurre con la poliarteritis nodosa, con la característica añadida de afectar a gente joven16.
Durante las crisis hay leucocitosis, elevación de la VSG y aumento de la proteína C reactiva y del fibrinógeno sérico, que
se normalizan en las intercrisis. En el examen radiológico y
ecográfico se puede demostrar la existencia de derrame
pleural o pericárdico en los casos en que se presentan.
La frecuencia de la amiloidosis difiere entre los diversos grupos étnicos y depende de si los pacientes han sido tratados
con colchicina. Suele afectar a los riñones originando un
síndrome nefrótico y una insuficiencia renal, y más rara vez
del tubo digestivo y otras zonas. En la mayoría de los casos se
desarrolla antes de los 40 años.
Diagnóstico
Hasta hace poco tiempo el diagnóstico se basaba exclusivamente en las manifestaciones clínicas, las características étnicas, la historia familiar y la respuesta a la colchicina. El
test de provocación con metaraminol18, que se ha empleado
como prueba diagnóstica, no está exento de efectos secundarios cardíacos19, y la elevación de la dopamina betahidroxilasa en el suero de los pacientes de FMF respecto a controles20 no ha sido confirmada.
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No
Sí
2 o más criterios
menores
S: 57%
E: 99%
Sí
No
S: 84%
E: 99%
1 criterio menor
más 5 de los 10
criterios de apoyo
No
Sí
S: 99%
E: 97%
1 criterio menor
más 4 primeros
criterios de apoyo
No
Sí
S: 95%
E: 99%
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de fiebre mediterránea familiar. S: sensibilidad;
E: especificidad. Adaptada de Livneh A et al23.
La clonación del gen de la FMF en 1997 ha permitido disponer de una prueba diagnóstica nueva y fiable para esta
enfermedad11,12,21. Sin embargo, las mutaciones descritas
hasta ahora se encuentran presentes sólo entre un 43 y un
69% de los pacientes de FMF; a pesar de ello se debe investigar la mutación ante cualquier sospecha de FMF, ya
que su presencia, junto con la clínica, confirma el diagnóstico, y en su ausencia el diagnóstico se realizará sobre las características clínicas antes citadas y la exclusión de otras
enfermedades. Los dos datos clínicos más relevantes son
los episodios de fiebre intermitente con serositis concomitante en ausencia de una causa alternativa; completan el
perfil clínico, cuando están presentes, la amiloidosis, una
historia familiar positiva, antepasados mediterráneos y la
respuesta a la colchicina.
Criterios diagnósticos
Se ha propuesto una serie de criterios clínicos para el diagnóstico de la FMF, pero en ocasiones, y ante situaciones
con sospecha fundamentada, muchos autores optan directamente por el tratamiento con colchicina y la valoración de
la respuesta. Hasta la disponibilidad del test genético, se ha
propuesto para el diagnóstico la combinación de criterios
clínicos. En 1967 Sohar et al1 describieron una serie de criterios diagnósticos modificados por Eliakim et al22, en 1981.
Se estableció para el diagnóstico una serie de criterios mayores: fiebre, dolor abdominal, dolor torácico, dolor articular
y lesiones cutáneas; y de criterios menores: VSG elevada,
leucocitosis y aumento de la concentración sérica de fibrinógeno. Los criterios mínimos para el diagnóstico incluían
fiebre más un signo mayor y otro menor, o fiebre más dos
signos menores. El antecedente familiar de episodios similares y/o la presencia de amiloidosis son argumentos a favor
de FMF. En 1997 Livneh et al23 publicaron unos criterios
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J. BUADES REINES Y C. AGUIRRE ERRASTI.– FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR
(tabla 1) que tienen una sensibilidad de hasta el 95% y una
especificidad de hasta el 99% para el diagnóstico; a partir
de ellos construyeron un algoritmo (fig. 1). Sin embargo,
hay dos limitaciones potenciales en este estudio: el «patrón
oro» para el diagnóstico de la FMF se basa en los hallazgos
clínicos de un grupo determinado, y pueden no ser aplicables a otros grupos de pacientes.
descrito una correlación entre el genotipo y el fenotipo. En
los homocigotos M694V, la FMF se caracteriza por un inicio
más temprano, episodios más frecuentes y una mayor asociación de amiloidosis27. El pronóstico de la enfermedad
está íntimamente relacionado con la aparición de amiloidosis.
Tratamiento
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de esta enfermedad durante el primer ataque
y en ausencia de antecedentes familiares es difícil, por lo
que a menudo el cuadro abdominal agudo requiere de un
amplio diagnóstico diferencial tanto de afecciones quirúrgicas abdominales como de no quirúrgicas. Entre las fundamentales se encuentran las apendicitis agudas, colecistitis
aguda, perforación abdominal, brote ulceroso agudo, pancreatitis recurrentes y, entre los «abdómenes agudos médicos», la diabetes mellitus descompensada, la insuficiencia
suprarrenal aguda, las crisis hemolíticas, la porfiria aguda intermitente, la intoxicación por plomo, el edema angioneurótico familiar, el lupus eritematoso sistémico (LES) con
vasculitis, la hipertrigliceridemia, la migraña abdominal y
otras situaciones menos frecuentes, entre las que se incluyen el resto de las fiebres periódicas. El concepto actual de
síndrome de las fiebres periódicas abarca, además de la
FMF, dos entidades más: TRAPS y HIDS. La TRAPS24 (tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome)
es una enfermedad hereditaria dominante que comprende
diferentes entidades antiguas conocidas como fiebre hiberniana familiar25, fiebre periódica familiar beninga autosómica dominante y fiebre periódica autosómica dominante con
amiloidosis. Entre sus características clínicas cabe destacar
fiebre prolongada superior a una semana, edema periorbitario y conjuntivitis, así como una respuesta mala a la colchicina. Aunque las familias irlandesas y escocesas constituyen el mayor porcentaje, también se ha localizado en otros
grupos étnicos. Su característica molecular es la mutación
del receptor del TNF, siendo la primera enfermedad conocida causada por un defecto de un receptor de citocinas. La
HIDS26 (hiperinmunoglobulinemia D) es una fiebre periódica
heredada recesivamente, cuya característica sine qua non
es la elevación persistente de la IgD. Se han descrito más
de 100 casos en el norte de Europa y su alteración molecular es una mutación en el gen MVK, que codifica la mevalonato cinasa que interviene en la síntesis del colesterol. Se
caracteriza por un comienzo temprano de crisis de dolor abdominal asociado más con diarrea que con estreñimiento y
adenopatías. No se ha descrito la amiloidosis, y un 80% de
los casos tienen elevada también la Ig A.
La indicación de laparotomía en la FMF es bastante frecuente si no se establece el diagnóstico de la enfermedad
correctamente en la primera crisis, e incluso conociendo el
diagnóstico no siempre es fácil diferenciarla de cuadros quirúrgicos como las apendicitis, por lo que algunos autores
preconizan la apendicectomía laparoscópica profiláctica,
una vez establecido el diagnóstico de FMF.
Evolución y pronóstico
Se describen dos fenotipos con características clínicas y
evolución diferentes. En el fenotipo I, el más frecuente, las
manifestaciones clínicas preceden a la amiloidosis cuando
ésta se presenta. Por lo general se observa una disminución
en el número y la intensidad de las crisis conforme aumenta
la edad del paciente. En el fenotipo II, la amiloidosis es la
primera o única manifestación de la enfermedad. Se ha
La terapéutica de la FMF comienza en 1972 cuando Goldfinger28 describe el efecto beneficioso de la colchicina para
prevenir las crisis agudas de fiebre y dolor con la administración prolongada de 0,6 a 1,8 mg/día. En 1974 se realizan
tres estudios a doble ciego que confirman la eficacia de
la colchicina al disminuir la frecuencia de los ataques en la
FMF29-31. En 1986 Zemer et al32 demuestran que la colchicina, además de conseguir disminuir la frecuencia y la intensidad de las crisis, puede prevenir la aparición de amiloidosis y estabilizar el filtrado glomerular en pacientes con
proteinuria moderada. Si existe un síndrome nefrótico, se
puede prevenir la progresión de la enfermedad y una reducción de la excreción de proteínas, para lo que se requiere
una dosis de colchicina mayor de 1,5 a 2,0 mg/día y comenzar la terapéutica antes de que la concentración de
creatinina en plasma alcance los 1,5 mg/dl (132 mmol/l)33,34,
siendo el beneficio gradual y necesitando un período de 1 a
2 años33.
En los pacientes con insuficiencia renal avanzada, la hemodiálisis permite mantenerlos con vida, e incluso durante el
tratamiento con hemodiálisis la administración de colchicina
disminuye la frecuencia de las crisis paroxísticas35. Sin embargo, no impide que la amiloidosis progrese ni mejora la
función renal. La amiloidosis no constituye una contraindicación para los trasplantes renales, pero se debe continuar
el tratamiento con colchicina para prevenir o retrasar la aparición de la amiloidosis en el riñón trasplantado y en otros
órganos36.
Dado que la FMF se puede presentar en la infancia, está indicado el tratamiento con colchicina, habiéndose demostrado que su uso prolongado no afecta ni al peso ni a las curvas
de crecimiento37. En los pacientes que no se benefician de la
colchicina se han ensayado tratamientos con interferón alfa,
que logra interrumpir los ataques con una dosis única de 3 a
10 millones de UI vía subcutánea38. Se ha descrito un único
caso de respuesta al bloqueador alfa prazosín39.
Los efectos secundarios de la colchicina a la dosis de 1 a
2 mg/día se reducen al tracto digestivo en forma de náuseas
o diarreas, que se resuelven al disminuir la dosis. Puede
afectar a la médula ósea, con pancitopenia transitoria, y es
extremadamente raro a las dosis terapéuticas objetivar neuropatía o miositis. A nivel gonadal se ha descrito azoospermia y oligospermia, que son reversibles.
Perspectivas futuras
El gran valor de la identificación del gen responsable de la
FMF y de su proteína supone un avance importante tanto
en la medicina clínica como en la ciencia básica. En el ámbito de la medicina clínica permitirá identificar casos insospechados y ampliar el espectro clínico de la FMF. En lo referente de las ciencias básicas, añade un nuevo escalón en
el conocimiento de los intrincados mecanismos que regulan
la inflamación, especialmente de los que controlan la participación de los neutrófilos en la génesis de los procesos inflamatorios.
Las posibilidades futuras pasan por desentrañar el papel
exacto de la marenostrina/pirina tanto en la FMF como en
145
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 117. NÚM. 4. 2001
otras enfermedades inflamatorias, y en investigar las posibilidades terapéuticas que puedan corregir la falta de regulación causada por el gen defectuoso, ya sea mimetizando la
función de la marenostrina/pirina, aumentando su producción o inhibiendo la degradación. Todo ello justifica el número de investigadores interesados en esta materia –una
prueba de ello son los dos consorcios internacionales–, ya
que puede abrir las puertas a una nueva visión del proceso
inflamatorio en general y de su tratamiento.
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