Alteraciones inmunológicas en la esclerosis múltiple

ARTÍCULO DE REVISIÓN
Revista Mexicana de Neurociencia
2008; 9(2): 150-153
Alteraciones inmunológicas en la esclerosis múltiple
Uribe Jaimes Paul David,* Núñez Orozco Lilia**
RESUMEN
A la esclerosis múltiple se le conoce como una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central inflamatoria y degenerativa,
la cual se presenta primordialmente en las mujeres entre los 20 y 40 años. En la etiología de esta enfermedad se han implicado
factores genéticos, inmunológicos y ambientales.
Palabras clave: esclerosis múltiple, sistema nervioso central.
Immunological alterations in the multiple sclerosis
ABSTRACT
To the multiple sclerosis he is known as a disease desmielinizante of the nervous central system inflammatory and degenerative,
who appears basically in the women between 20 and 40 years. In the etiology of this disease there have been involved genetic,
immunological and environmental factors.
Key words: Multiple sclerosis, nervous central system.
La esclerosis múltiple es una enfermedad
desmielinizante del sistema nervioso central, en la que se
ha demostrado una fisiopatogenia autoinmune contra la
mielina producida por los oligodendrocitos, además de daño
neuronal secundario.
Tiene predominio en pacientes del sexo femenino, con
un pico de inicio entre los 20 y 40 años de edad, lo que la
constituye una causa importante de discapacidad
neurológica en personas económicamente productivas. El
90% de los pacientes presenta la primer manifestación
inicial entre los 15 y 50 años de edad, con un promedio a
los 30 años. Más del 90% de las personas afectadas son
de rasa caucásica, y su prevalencia tiene una distribución
geográfica con mayor frecuencia en los países de altas
latitudes.1 México se considera epidemiológicamente una
región de prevalencia intermedia con una tasa de 11-20
por 100,000 habitantes.2
Se considera una enfermedad tanto inflamatoria como
degenerativa. En la etiología se han implicado factores
genéticos, inmunológicos y ambientales.
Entre los factores genéticos se mencionan los estudios de asociación familiar, en donde los gemelos
monocigóticos tienen 25% de riesgo, y los familiares en
primer grado 3 a 5% de riesgo de presentar la enfermedad, en comparación con 0.2% de la población general.
Asimismo, se ha encontrado relación con algunos alelos
del HLA DR2 y otros.3
En relación con los factores ambientales, se han postulado diversos elementos como la exposición a la luz solar, metales pesados y componentes de la dieta. Sin em-
* CMN “20 de Noviembre”, ISSTE, Ciudad de México.
** Jefe del Servicio de Neurología CMN “20 de Noviembre”, ISSSTE.
bargo, el factor externo que se ha implicado con mayor
importancia es el contacto a ciertos agentes infecciosos.
Se ha documentado elevación de anticuerpos en el LCR
contra herpes virus, Epstein Barr virus, VIH, Chlamydia
spp, y otros agentes; aunque su asociación definitiva no
está del todo clara.4
Ninguno de los elementos anteriores por sí mismo explica la génesis de la enfermedad. Está claro que la esclerosis múltiple es una enfermedad mediada
inmunológicamente, ya que existe respuesta a la terapia
inmunosupresora o inmunomoduladora, y existen claros
signos de inflamación en el LCR.
Entre los datos que apoyan este mecanismo
inmunológico se encuentra en primer lugar la analogía de
la esclerosis múltiple con otras enfermedades neurológicas
autoinmunes. Existe evidencia de una reacción
autoinmunitaria contra ciertos componentes de la mielina
del sistema nervioso central, de manera similar a lo que
sucede en la encefalomielitis postinfecciosa, enfermedad
de curso monofásico en la que existe un antecedente claro de infección.5 Asimismo, existe un modelo experimental de enfermedad desmielinizante autoinmune denominada encefalitis alérgica, en la que se induce una
sensibilización de las células T hacia las proteínas de la
mielina, lo que causa lesiones inflamatorias destructivas
de la sustancia blanca. Se ha observado además que la
transferencia de tales células T anormales de un animal
enfermo a un animal sano pueden inducir en este último
las mismas lesiones.6
A diferencia de estas enfermedades con fisiopatogenia
similar, en la esclerosis múltiple no se ha identificado el
factor inicial que desencadena la cascada inmunológica,
ni tampoco está claro el motivo por el que tal respuesta
anómala se perpetúa en el tiempo de manera crónica.
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ANORMALIDADES INMUNOLÓGICAS
EN SANGRE PERIFÉRICA
La fisiopatogenia de las lesiones desmielinizantes está
mediada por anticuerpos. No obstante, se ha visto que
existen también trastornos primarios de la inmunidad celular. Se ha observado una disminución intermitente en la
actividad de las células T supresoras en los pacientes con
esclerosis múltiple recurrente remitente, especialmente durante el brote. Lo mismo sucede en aquéllos con la forma
crónica progresiva, pero en una forma continua.7 Asimismo, existe también una reducción en el número total de
células T CD8, con aumento en la relación células T cooperadoras/supresoras, y en el número total de células NK.8
Alteración de citocinas
Existen también numerosas citocinas que se observan
alteradas en la sangre de los pacientes con esclerosis
múltiple. Existe aumento en la subunidad p40 de la IL-12,
en la concentración de IL-2 soluble y en el número de
receptores de IL-2 en las células T.9 El factor de necrosis
tumoral-alfa (TNA-alfa) se encuentra elevada de manera persistente durante la evolución,10 mientras que otros
mediadores han mostrado correlación con la actividad de
la enfermedad: la integrina ICAM-1, implicada en el paso
de los linfocitos a través de la barrera hematoencefálica,
se incrementa durante los períodos de brote,11 así como el
factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta)
aumenta durante los periodos de recuperación.12
Respuesta de
células T específicas para autoantígenos
Se ha considerado a la proteína básica de mielina
(PBM) y a la proteína proteolipídica de mielina (PLP) las
moléculas blanco principales para la respuesta autoinmune
en la esclerosis múltiple. Estos mismos antígenos tienen
un papel importante en la génesis de la encefalomielitis
alérgica experimental y la encefalomielitis postinfecciosa,
mencionada anteriormente. La frecuencia de células
reactivas a la PBM es por lo menos cuatro a seis veces
mayor que en controles sanos.13 Estimando la inmunidad
contra otros antígenos menores, se han detectado en sangre y LCR células reactivas contra la glicoproteína asociada a mielina (MAG) y la glicoproteína de mielina del
oligodendrocito (MOG).14
Autoanticuerpos
Se ha encontrado elevación de anticuerpos en suero
formando complejos inmunes contra diferentes antígenos:
proteínas de mielina, gangliósidos, glucolípidos y proteínas virales. Por la heterogeneidad de anticuerpos presentes en la sangre de los pacientes con esclerosis múltiple se ha sugerido que existen dos variantes
inmunológicas humorales: una más frecuente con
anticuerpos contra la proteína básica de mielina, y otra
más rara con anticuerpos antiproteína proteolipídica de
mielina que están presentes solamente en 3% de los
casos. 15
Espeficidad del
epítope de células reactivas a la PBM
Existen al menos diez sitios de reconocimiento de las
células T a la PBM, sugiriéndose tres epítopes mayores
en los extremos carboxi-terminal (6-105; 152-170), aminoterminal (1-44) y el exón-2, que se expresan durante la
formación de mielina.16
Restricción de las células T por el HLA
Se ha determinado que un solo péptido individual de la
mielina puede ser presentado por múltiples productos del
HLA-II El HLA-DR tiene un papel predominante en la
citotoxicidad de las células T reactivas a la PBM. Los péptidos
de la PBM tienen la capacidad de unirse a por lo menos una
de las moléculas del HLA-DR. La mayoría de las células T
están restringidas por el HLA-DR2a, mientras que las células restringidas por el HLA-DR2b son específicas para solamente tres péptidos de la PBM, y se encuentran únicamente
en los pacientes con esclerosis múltiple.17
Gen del receptor
de células T (TCR)
Las células T reactivas a la PBM expresan predominantemente diferentes genes de la porción variable de las
cadenas alfa (Va3.1 y 8.2) y beta (Vb12, 17, 5.6 y 6.1) de
la molécula de TCR.18 La importancia del TCR se evidencia en estudios de gemelos monocigóticos donde sólo
uno de ellos padece esclerosis múltiple, encontrando que
en estos casos hay expresión de diferentes genes de la
cadena alfa.19
Células T reactivas a la PLP
En algunos pacientes con esclerosis múltiple se ha
encontrando aumento en el número total de células T específicas contra la PLP, con una mayor frecuencia de
reactividad frente al péptido 40-60, lo que sugiere a este
último como el principal epítope.20
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ANORMALIDADES
INMUNOLÓGICAS EN EL LCR
En el LCR existe aumento en las células T cooperadoras CD4, CD29, con una disminución correspondiente
de las células T supresoras CD45.21 Se detecta también
mayor número de linfocitos activados y un aumento en la
expresión de moléculas de adhesión como la VLA3-6,
LFA-1 y LFA-3.22
En relación a las citocinas, los niveles de IL-2 y del
receptor de IL-2 correlacionan con el grado de actividad
y de daño a la barrera hematoencefálica en los pacientes
con esclerosis múltiple recurrente remitente.23 Se ha
encontrado también que solamente los pacientes con elevación en los niveles de TNF-alfa exhiben signos de daño
a la barrera hematoencefálica.24
Se observa también incremento en la cantidad de
inmunoglobulinas sintetizadas intratecalmente del tipo IgG,
que muestran un patrón característico de bandas
oligoclonales en la electroforesis. Tal naturaleza oligoclonal
sugiere que se derivan de un número limitado pero no
único de clonas de células B en el sistema nervioso central. Es posible que estas bandas representen anticuerpos
dirigidos contra un agente antigénico externo no identificado que dispare la respuesta inmunológica; o bien, que la
esclerosis múltiple sea resultado de un defecto en
la inmunorregulación que precipita un aumento en la producción de inmunoglobulinas.
Dado que las bandas oligoclonales se encuentran en
más de 90% de los pacientes con esclerosis múltiple
en algún momento de su evolución, sirven como marcadores de apoyo diagnóstico, pero no son específicas para
ésta, ya que se encuentran en otros trastornos neurológicos
como la panencefalitis esclerosante subaguda, la sífilis, la
enfermedad de Lyme y las neuroinfecciones crónicas.
ANORMALIDADES INMUNOLÓGICAS EN
EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
El porcentaje de células T difiere entre el infiltrado
perivascular y el parénquima. Se observa predominio de
las células T CD8 sobre el número de células T CD4
tanto en las placas desmielinizantes activas como en la
sustancia blanca normal. La mayoría de las células T CD8
tienen el inmunofenotipo CD29 presente y el CD45 ausente.25 Los linfocitos activados muestran aumento en la
expresión del receptor de IL-2.26 Con respecto a otras
alteraciones inmunológicas encontradas en las placas activas, se observa la presencia del TNF-alfa y de la molécula de adhesión ICAM-1 en los vasos, macrófagos y
astrositos.27
En relación a la variabilidad del TCR, se ha observado
que aproximadamente 5% de los linfocitos en sangre
periférica expresan el fenotipo TCRγδ. Tales células tienen una especificidad reactiva contra las proteínas de
choque térmico, un grupo heterogéneo de proteínas que
son los antígenos principales de muchas bacterias. Se ha
visto que estas células tienen al mismo tiempo la capacidad de lisar oligodendrocitos aún en ausencia de la expresión de moléculas del HLA. Al igual que la evidencia en
sangre periférica y LCR, existe predominio de ciertas
variantes de las cadenas alfa y beta del TCR en las células T que se encuentran en las placas activas.
Un factor adicional que parece tener relevancia en el
daño final a la sustancia blanca es la alteración en el óxido nítrico, ya que los niveles de ARNm de la sintasa del
óxido nítrico se encuentran elevados de manera global en
los encéfalos de los pacientes con esclerosis múltiple.29
Sin embargo, no se conoce su papel real en el mecanismo
de daño. Se han propuesto como hipótesis cambios en la
vasorregulación, neurotransmisión o citotoxicidad.
CONCLUSIONES
Existe gran evidencia sobre la disfunción inmunológica
que ocasiona las lesiones inflamatorias desmielinizantes
en la esclerosis múltiple; no obstante, no se ha podido identificar ninguno de estos factores como el elemento necesario para el inicio o el mantenimiento de la respuesta
autoinmune. Las alteraciones conjuntas en sangre, LCR
y tejido nervioso parecen indicar que se trata de una enfermedad con fisiopatogenia multifactorial (Tabla 1).
Tabla 1
Principales anormalidades inmunológicas en esclerosis múltiple
Sangre
LCR
SNC
↓ Células T supresoras
↑ IL-2
↑ TNF-alfa
↑ ICAM-1
Anti-PLP
Anti-PBM
↑
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
IL-2
Células T cooperadoras CD4, CD29
Células T supresoras CD45
Moléculas adhesión
IgG
Células T CD8, CD29
IL2
ICAM-1
TNF-alfa
Células T TCRγδ
Sintetasa óxido nítrico
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Correspondencia: Dr. Paul David Uribe Jaimes
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