lecciones y conferencias

Rev. Med. Univ. Navarra X; 225, 1966
LECCIONES Y CONFERENCIAS
Mecanismo de la detención espontánea de
la hemorragia
P. A. Owrm 'k
El que los clínicos se enfrenten a menudo con problemas relacionados con la
coagulación sanguínea, las plaquetas y
la hemostasia, nos ha animado a estudiar
brevemente este campo de la hematología, a fin de sintetizarlo y ordenarlo lo
más posible, de forma tal que su conocimiento pueda ser útil al que debe desempeñar su función al servicio del enfermo en la Clínica Médica.
Es sabido que en los hemofílicos se dan
con frecuencia graves hemorragias, que
inclu_so pueden terminar con la vida del
paciente. Esto aboga en favor de que
una anomalía en algunos de los tres campos anteriormente señalados, plaquetas,
pared vascular o coagulación sanguínea,
sea suficiente para desequilibrar el sistema hemostático.
Por otra parte, junto a hemofílicos con
un tiempo de coagulación normal y que
no tienen hemorragias, existen pacientes con el defecto Hageman que, teniendo un tiempo de coagulación más alargado, difícilmente presentan hemorragias espontáneas.
Asimismo, con la introducción de la te-
* Instituto para la Investigación de la
Trombosis. Universidad de Oslo.
rapéutica anticoagulante, se han presentado nuevos problemas, que al resolverse, han contribuido al mejor conocimiento del sistema hemostático. En
efecto, cuando se administran anticoagulantes orales, se pueden producir severas hemorragias en pacientes con un
tiempo de coagulación casi normal,
mientras que otros que han sido heparinizados, y que tienen un tiempo de
coagulación de hasta 6 horas y más,
cursan con un tiempo de hemorragia
normal.
También se ha hecho hincapié en que
la trombosis y la hemostasia son fundamentalmente procesos idénticos, y
que la trombosis arterial no es sino una
reacción hemostática ante una lesión arteriosclérotica.
A fin de esclarecer estas observaciones,
daremo? algunas ideas sobre el mecanismo básico de la hemostasia y de la
trombosis, y del exacto papel que el
proceso hemocoagulativo desempeña en
la misma, ya que nos parece que ello
puede ser de interés, no sólo para el
fisiólogo, sino también para el médico
general, bien sea en el campo del tratamiento de la hemorragia o en el de la
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P. A. OWREN
instauración de una terapéutica anticoagulante eficiente.
En los capilares, las hemorragias se pueden detener por la adhesión de sus pa redes o por el colapso de las mismas.
Cuando la hemorragia se produce en
un vaso de mayor calibre es imprescindible que se forme el tapón plaquetar para
que la hemotasia se consolide. La formación de dicho tapón ha podido ser
estudiada por micrnscopía in vivo utilizando las adecuadas técnicas, habiéndose podido separar en el proceso, las
siguientes fases :
l.
Dentro de los tres primeros segundos, después de que un pequeño vaso ha sido traumatizado. las plaquetas comienzan a adherirse a las
células endoteliales del borde de la
lesión vascular, principalmente a las
fibras colágenas.
2.
Sobre las primeras plaquetas adheridas se suman otras nuevas, formándose así agregados plaquetares
independientes, los cuales al ponerse en contacto cubren la lesión vascular. En un principio, estos agregados son permeables a los elementos
formes sanguíneos, merced a una serie de pequeños canales que los
atraviesan.
3.
Transcurridos algunos minutos, estos canales se taponan y, en consecuencia, la hemorragia cesa. En este
momento se puede comprobar por
microscopía que las plaquetas que
forman un agregado se han fusionado y que sus relieves han desaparecido, habiéndose perdido por tanto la individualidad de los trombocitos. Este proceso es conocido como metamorfosis viscosa de las plaquetas. Por microscopía electrónica
se ha podido comprobar cómo, paralelamente a la formación del conglomerado plaquetar, algunos de sus
elementos subcelulares sufren modificaciones, desapareciendo sus gránulos y mitocundrias, pero conser-
Vol. X
vando la membrana en muchas de
las plaquetas.
4. El último paso en la formación del
trombo es la constitución de la red
de fibrina, como consecuencia de
la coagulación plasmática. La fibrina refuerza y consolida el tapón hemostático, pero no parece que sea
primordial para que la hemo;>tasia
primaria se lleve a efecto.
De estos cuatro apartados anteriores, vamos a estudiar detenidamente los tres
primeros, para, de esta forma, comprender mejor el papel que la plaqueta juega en el conjunto hemostático.
l. Adhesión de las plaquetas a la superficie de la herida. El mecanismo
de adhesión de las plaquetas a la$ fibras colágenas parece obedecer más a
fuerzas físicas que químicas, aunque su
verdadero fundamento es por el momento desconocido. Dicho proceso parece independiente del ión calcio, ya
que no es inhibido por soluciones concentradas de citrato sódico o EDTA.
Las propiedades peculiares que debe
tener una superficie para atraer a las
plaquetas s:::m por el momento desconocidas, así como tamuoco se han identificado los grupos activos en la superficie de éstas, conociéndose únicamente
que estos grupos son deficientes en las
trom boa;:;tenias.
2. Agregación irreversible. En nuestro laboratorio, fue descubierto por Hellem, en los hematíes, un factor dializable y estable al calor, que cuando se
añade en pequeñas cantidades a un concentrado de plaquetas desencadena la
agregación de las mismas. Este factor
fue más tarde identificado por Gaarder
y col., como el adenosin-difosfato. Para
que la agregación por ADP se produzca, es necesaria la presencia de iones
calcio, aunque sea en pequeña cantidad.
El mecanismo de actuación del ADP,
hasta el momento, es desconocido. Una
posible vía de acción es la sugerida por
Laaland, en la que el ADP se une a la
Septfambre 1966
MECANISMO DE LA DETENCION ESPONTANEA DE LA HEMORRAGIA
superficie de la plaqueta, sirviendo el ion
calcio como puente de unión entre dos
ADP y, por tanto, entre dos plaquetas.
Para desarrollar esta acción puente entre plaqueta y el calcio, únicamente pueden ser utilizados aquellos nucleótidos
que tengan número impar de valencias
negativas libres. De esta forma, el ADP,
que tiene tres, se uniría con dos de ellas
a un ión calcio y le quedaría otra valencia libre para unirse a otro ión caldo, que sirve de puente. Este mecanismo explica la falta de capacidad agregante del AMP y ATP, ya que el primero únicamente tiene dos valencias negativas libres, y el ATP, cuatro, neutralizándo¡>e, por tanto, cada uno de ellos
con uno o dos iones calcio, respectivamente, y no restándoles ninguna valencia libre para la formación del puente
cálcico. Si esta teoría es correcta, el
adenosin - tetrafosfato, que tiene cinco
valencias libres, actuará de forma similar al ADP. Nosotros hemos comprobado recientemente que esta sustancia
agrega las plaqueta¡>, de la misma manera que el ADP, lo cual apoya fuertemente la teoría del puente cálcico sugerida por Laaland.
Para que el proceso de agregación se
lleve a cabo, es asimismo condición indispensable que las plaquetas sean viables y que tengan un sistema glicolítico
normal. Este aserto se basa en las
siguientes observaciones experimentales:
Por repetidos lavados, o prolongado almacenamiento, las plaquetas no reaccionan tras la adición del ADP. La agregación es asimismo impedida por el iodoacetato, el cual bloquea la glicolisis. En
cambio, la adición de fluoruro, aumenta
la reactividad al ADP. Como quiera que
el oidoaoetato y el fluoruro actuan en
fases diferentes de la glicolisis, en aldolasa y enolasa, respectivamente, es razonable creer que, o bien los ácidos
fosfoglicéricos u otras reacciones entre
estas dos fases, son necesarios para mantener la superficie de las plaquetas en
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condiciones adecuadas para que se les
pueda unir el ADP.
El que el ADP esté unido a la superficie de las plaquetas parece probable, ya
que la reacción se inhibe por la adición
de AMP y ATP. Nosotros hemos hallado que la reacción es bloqueada también
por adenina y adenosina. La inhibición
por estas sustancias parece competitiva,
ya que una nueva adición de ADP en
mayores cantidades invierte la reacción.
La reacción ADP-plaquetas es también
inhibida por la cisteína, ethyl-mercaptano, cisteamina y otras sustancias que
contienen grupos SH libres. Todas estas sustancias prolongan asimismo el
tiempo de hemorragia, si la herida se
lava con soluciones de alguna de ellas.
La tromboastenia es el único síndrome
clínico en el cual la adición de ADP
al plasma citratado rico en plaquetas
no produce la agregación de las mismas, lo cual puede ser utilizado como
un simple test diagnóstico, ya que en
el plasma normal la agregación es muy
marcada 30 segundos después de la adición del nucleótido, mientras que en el
plasma tromboasténico no se produce
ningún tipo de agregación.
La fuente de ADP necesaria para la
puesta en marcha del proceso de agregación plaquetar parece que es la misma
plaqueta, ya que, rpor una parte, la plaqueta es muy rica en ADP y, por otra,
poniendo en contacto plaquetas con fibras colágenas, se libera a partir de éstas, gran cantidad de ADP, suficiente
para que su agregación se lleve a cabo.
Otra enfermedad en la que la agregación
plaquetar parece estar afectada es la
enfermedad de Willebrand. En la misma se encuentran generalmente tiempos
de hemorragia alargados y la adhesión
de las plaquetas a la superficie de la
herida es defectuosa.
In vitro, la adición de grandes cantidades de ADP a plasma de estos pacientes
rico en plaquetas produce la agregación
normal de las mismas; pero cuando se
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añaden pequeñas cantidades la agregación obtenida es deficiente. Nosotros
hemos confirmado estos hallazgos. En
efecto, añadiendo ADP a una concentración final de 0,05 mg por ml de plasma, no se produce agregación plaquetar
en el plasma de estos pacientes, en oposición a la agregación conseguida en
plasmas normales y en plasmas de pacientes con diferentes coagulopatías.
La respuesta anormal de las plaquetas
de estos pacientes al ADP se corrige
in vitro, tras la adición de plasma de individuos normales pobre en plaquetas;
especialmente si el donante, previamente, había realizado algún ejercicio muscular. Estos hallazgos sustentan fuertemente la teoría de Nilson y col., según
la cual, un factor plasmático es asimismo
nec·esario para una hemostasia normal.
Egebert, en nuestro laboratorio, demostró que el ejercicio muscular en los enfermos de V. Willebrand, no solamente
ocasiona un incremento de la actividad
del factor VIII, sino también una disminución del tiempo de hemorragia. Asimismo, se comprobó que la transfusión
de sangre normal a tales pacientes, sólo
tiene un efecto moderado sobre el tiempo de sangría, mientras que la transfusión de sangre extraída después que el
donante ha realizado un ejercicio fuerte
durante algunos minutos puede restaurar
completamente el tiempo de sangría a
sus límites normales. Esta observación es
de valor para el tratamiento de episodios hemorrágicos en tales pacientes, pudiendo éstos ser incluso operados sin
hemorragias anormales, después de administrarles una transfusión con las características citadas.
3. La tercera fase en la reacción hemostática es la agregación irreversible
de las plaquetas y su posterior metamorfosis viscosa. Como consecuencia
de ello se produce la impermeabilidad
del tapón plaquetar y la detención de
la hemorragia. Esta reacción requiere
trombina, la cual, a nuestro juicio, es
proporcionada por un proceso de micro-
Vol. X
coagulación que se lleva a cabo en la atmósfera
y no por la coagulación del plasma.
El concepto de que la capa de plasma
que rodea a las plaquetas, atmósfera
plasmática de las plaquetas, puede jugar
un papel en la hemostasia, fue primeramente advertido por Roskam en 1922.
La naturaleza de la atmósfera plaquetar
no está totalmente esclarecida. En 1955,
Hjort, Rapaport y Owren, demostraron
que el factor V del plasma está fuertemente adsorbido a las plaquetas y no
puede ser separado de las mismas por
sucesivos lavados. En efecto, el llamado
factor I plaquetar, es el factor V
mático adsorbido sobre la plaqueta.
Bounameaux demostró que el factor
VIII también se encuentra en la atmósfera periplaquetar, mientras que los factores VII y IX, se adhieren con menor
fuerza y pueden ser eludidos con facilidad. A nosotros nos parece que la protrombina y el factor X se conducen de
manera análoga a los factores VII
IX. Así, pues, tanto el sistema extrínseco como el intrínseco están representados sobre la superficie de la plaqueta
y, como consecuencia, sobre la misma
se puede llevar a cabo un proceso de
coagulación normal.
El problema es saber si estos sistemas
plaquetares tienen algún papel en la hemostasia. Yo he tratado de contestar esta pregunta analizando el efecto hemostásico de la trasfusión de plaquetas en
pacientes con deficiencia de los factores
de la coagulación. Para estudiar la tendencia que tienen los hemofílicos a las
hemorragias tardías se introdujo en
nuestro laboratorio el tiempo de hemorragia secundario, pudiéndose demostrar
que los hemofílicos tienen un tiempo de
hemorragia alargado. Pues bien, cuando
a un hemofílico se le administra un concentrado de plaquetas normales, se normaliza su tiempo de hemorragia secundario, volviendo a su nivel pretrasfusional en seis días aproximadamente.
Los niveles plasmáticos del factor VIII
Septiembre 1966
MECANISMO DE LA DETENCION ESPONTANEA DE LA HEMORRAGIA
permanecieron inferiores al l por 100
durante toda la experiencia, lo cual era
lógico, sabiendo que la suspensión de
plaquetas utilizadas contenía muy pequeña cantidad de plasma. Por otro lado,
la trasfusión de una cantidad idéntica
del mismo pla$ma libre de plaquetas no
tuvo efectos sobre el tiempo de hemorragia secundario. En consecuencia, el
efecto hemostático debe achacarse al factor adsorbido sobre las plaquetas trasfundidas. El que el efecto sea tan prolongado indica además que el factor VIII,
que está adsorbido $Obre las plaquetas,
tiene un tiempo de supervivencia más
largo que el factor VIII del plasma, lo
cual sugiere que una elución mm1ma o
nula del factor VIII de las plaquetas
tiene lugar en la circulación. Esta conclusión es consistenk con el hallazgo
experimental de que las plaquetas de los
hemofílico$, incubadas con plasma normal libre de plaquetas, adsorben factor
VIII tan fuertemente que no es eluído
por lavado.
En las deficiencias del factor V, parahemofilia, los resultados obtenidos en plaquetas normales son similares. El paciente con deficiencia de factor V, que
nosotros diagnosticamos por primera vez
en 1947, fue trasfundido coa un concentrado de plaquetas normales, y el tiempo de hemorragia secundario volvió inmediatament,e a la normalidad. Como
ocurría en la hemofilia A, retornó lentamente al nivel pretrasfusional en 5 ó 6
días, y, asimismo, la concentración de
factor V en el plasma permaneció alrededor del 1 por 100. Igualmente pudimos demostrar que las plaquetas del
paciente eran deficientes en factor V.
Todo ello aboga en favor de que el
factor V se adsorbe sobre las plaquetas
y de que éstas sirven de vehículo transportador desde el donante al paciente.
En contraste con los factores V y VIII,
el IX y X, son adsorbidos con menor
intensidad sobre las plaquetas y diluídos más fácilmente, lo cual puede ser
demostrado porque en transfusiones de
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plaquetas normales a pacientes con deficiencia de factor IX se acorta igualmente su tiempo de hemorragia secundario, pero que esta acción terapéutica
desaparece mucho antes que en la hemofilia A o en la parahemofilia. Esto pueser debido a que el factor IX es rápidamente eluido en el plasma y que, en
consecuencia, el sistema intrínseco de
coagulación se vuelve de nuevo deficiente.
En la carencia grave del factor X, no
sólo el tiempo de hemorragia secundario, sino también el primario, están prolongados. La transfusión de plaquetas a
estos enfermos tiene un efecto muy marcado, como era de esperar, pero únicamente visible sobre el tiempo de hemorragia primario.
Todos estos hallazgos apoyan fuertemente la hipótesis de que las reacciones
de coagulación, que son responsables del
efecto hemostático, cuando se miden por
el test del tiempo de hemorragia primario y secundario, se realizan en la superficie de las plaquetas trasfundidas.
Nosotros por consiguiente creemos que
los sistemas de coagulación de la superficie plaquetar tienen un papel clave en
la hemostasia y que desde este punto de
vista deben ser considerados como sistemas de coagulación independientes de
los sistemas plasmáticos. Esto también
explica que la hemostasia provisional
plaquear puede ser normal a pesar de
que el plasma del paciente sea incoagulable, como sucede en la deficiencia
congénita del fibrinógeno y después de
la administración de grandes dosis de
heparina.
Como conclusión de todo lo anterior,
nuestro actual concepto del mecanismo
hemostático puede ser resumido como
sigue:
l. Inmediata adhesión de las plaquetas
a las células endotelíales dañadas. Esto
puede estar condicíon2.do, posiblemente,
a la liberación de ADP por estas células.
230
P. A. OWHEN
Esta reacción no se produce en la tromboastenia.
2. Posterior adhesión de las plaquetas
a las fibras colágenas que han quedado
libres en la superficie de la herida. La
reacción es independiente del calcio y
del adenosindifosfato. Los grupos activos
en la superficie dél fejido colágeno que
sirven para atraer las plaquetas, no han
sido todavía idefífificados, ni tampoco
los grupos activos de la superficie plaquetar. Para esta reacción no es necesario ningún componente plasmático. La
reacción puede ser bloqueada por varias
su,stancias, tales como la cocaína y los
antihistamínicos. Clínicamente esta reacción es únicamente defectuosa en la
tromboastenia.
3. El contacto de las plaquetas con las
fibras colágenas es seguido de la liberación de ADP de las propias plaquetas,
ya que ellas mismas son portadoras del
ADP necesario para su propia reacción
de agregación. Estudios preliminares parecen indicar que la liberación de ADP
a partir de las plaquetas es deficiente en
ciertos estados patológicos, en los que
las plaquetas parece se recubren de proteínas anormal·es (isoanticuerpos y paraproteínas), siendo ésta la causa por la
que el tiempo de hemorragia sea prolongado en dichas afecciones.
4. El ADP que es liberado de las plaquetas las convierte en plaquetas adhesivas, las cuales se adhieren a diversos
tipos de superficies y entre sí, produciendo de esta forma la agregación reversible, con formación de tapones plaquetares que todavía son permeables a la
corriente sanguínea. Dicha reacción de
agregación depende de que las plaquetas
Vol. X
sean viables y de que tengan un sistema glicolítico normal, el cual es deficiente en la tromboastenia; de la presencia
de un factor plasmático que no ha sido
todavía identificado, y que está ausente
en el plasma de V. Willebrand; y de
que el ión calcio circulante se halle en
la proporción adecuada.
La agregación irreversible depende fundamentalmente de la formación de trombina en la atmósfera periplaquetar por
factores de la coagulación adsorbidos sobre la superficie de la plaqueta. Esta fase
puede 5er deficiente en afecciones graves de la coagulación, tales como la sobredosis de anticoagulantes o en la hemofilia. El mecanismo bioquímico, por
el cual la trombina produce la llamada
metamorfosis viscosa y la agregación
irreversible, ha sido estudiado por muchos investigadores. Recientes trabajos
parecen indicar que la trombina actúa
sobre una proteína plaquetar similar al
fibrinógeno situada sobre la superficie
de la plaqueta o bien en la propia membrana, ya que alterando la antitrombina
y el fibrinógeno absorbidos sobre la superficie plaquetar se daña seriamente
la membrana de la célula y, como consecuencia de ello, se producen cambios
metabólicos intracelulares, como son la
estimulación de la actividad glicolítica
y el aumento de la síntesis de ATP, seguido de su transformación en ADP y
fosfato inorgánico.
6. Por último, se lleva a cabo la coagulación plasmática, con la formación de
fibrina a partir del fibrinógeno, reacción
que sirve para consolidar el tapón hemostático, pero que no es necesaria para
la hemostasia provisional.
ASMO - HUBBER
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a juicio del facultativo, en relación al regreso de la sintomotología. Como dosis de sostén ,
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