Enfermedad de Alzheimer y síndrome X frágil: la vía Wnt-β

rEVISIÓN
Enfermedad de Alzheimer y síndrome X frágil:
la vía Wnt-β-catenina como mecanismo biológico común
Mónica Alejandra Rosales-Reynoso, Alejandra Berenice Ochoa-Hernández, Clara Ibet Juárez-Vázquez,
Patricio Barros-Núñez
Introducción. Diversas alteraciones en la vía de señalización canónica Wnt-β-catenina se han relacionado con la activación o inactivación de oncogenes y genes supresores de tumor que dan lugar a múltiples neoplasias bien caracterizadas,
así como de varios genes implicados en un grupo creciente de padecimientos, entre los que se incluyen la enfermedad de
Alzheimer (EA) y el síndrome X frágil (SXF).
Objetivo. Examinar la vía de señalización Wnt-β-catenina como un posible mecanismo biológico común involucrado en el
origen y desarrollo de padecimientos neurodegenerativos y su relación con el cáncer.
Desarrollo. Se revisa en la literatura biomédica más reciente la información relacionada con la vía de señalización Wnt-βcatenina y su participación en la génesis de padecimientos como la EA y el SXF. También se analiza el papel que podría
desempeñar esta vía metabólica para explicar el riesgo disminuido que tienen estos pacientes de desarrollar cáncer.
Conclusiones. Las múltiples evidencias encontradas sugieren que la vía Wnt-β-catenina podría estar regulando un conjunto de genes relacionados con el control del ciclo celular y la apoptosis, logrando un estado metabólico en el que, en padecimientos como la EA y el SXF, las células tendrían mayor susceptibilidad a entrar en apoptosis que a entrar en mitosis, lo
que explicaría una disminución en el riesgo de desarrollar cáncer.
Palabras clave. Apoptosis. Cáncer. Enfermedad de Alzheimer. Neurodegeneración. Síndrome X frágil. Wnt-β-catenina.
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) y el síndrome X
frágil (SXF) son trastornos neurológicos devastadores, relacionados con una disfunción sináptica
que conduce a deterioro cognitivo y anomalías del
comportamiento. La EA y el SXF se consideran enfermedades con características clínicas y etiopatogenia distintas; sin embargo, y a pesar de sus diferencias, estos dos padecimientos podrían estar muy
relacionados. Estudios recientes demuestran que la
proteína FMRP, cuya ausencia causa el SXF, es un
regulador clave en la traducción de la proteína precursora amiloide (PPA), la cual está ampliamente
implicada en la génesis de la EA. Hasta la fecha, se
han identificado aproximadamente 500 ARN mensajeros diana de la FMRP, de los cuales más de la
mitad se han relacionado con función sináptica [1].
Una de las funciones de FMRP es unirse a su propio
ARN mensajero en sitios ricos en guanina, especialmente aquellos segmentos en los que el ARN puede
plegarse en una estructura llamada cuarteto G [2].
Westmark y Malter [3] demostraron que la FMRP
se une y regula indirectamente el ARN mensajero
de la PPA. Unos años después, estos mismos autores, estudiando el efecto de la FMRP sobre la expre-
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sión de la PPA en cultivos neuronales de ratones
normales y knockout, encontraron que había una
expresión incrementada de PPA en ratones normales, en respuesta a la dihidroxifenilglicina (DHPG),
sustancia que estimula el receptor del glutamato.
Estos resultados sugieren que la cercana relación
entre FMRP y PPA puede tener un papel en el desarrollo sináptico, y, probablemente, su alteración en
la regulación podría ser clave en el desarrollo del
retraso mental en los pacientes con SXF [2,4].
División de Medicina Molecular
(M.A. Rosales-Reynoso, C.I. JuárezVázquez). División de Genética
(A.B. Ochoa-Hernández, P. BarrosNúñez). Centro de Investigación
Biomédica de Occidente. IMSS.
Guadalajara, Jalisco, México.
Correspondencia:
Dr. Patricio Barros Núñez.
División de Genética. Centro
de Investigación Biomédica de
Occidente. IMSS. Sierra Mojada, 800.
Col. Independencia. CP 44340.
Guadalajara, Jalisco, México.
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
18.09.12.
Cómo citar este artículo:
Rosales-Reynoso MA, OchoaHernández AB, Juárez-Vázquez CI,
Barros-Núñez P. Enfermedad de
Alzheimer y síndrome X frágil:
la vía Wnt-β-catenina como
mecanismo biológico común.
Rev Neurol 2012; 55: 543-8.
© 2012 Revista de Neurología
Síndrome X frágil
Se considera la causa heredable más común de retraso mental. Su frecuencia es de aproximadamente
1 de cada 4.000 varones y 1 de cada 8.000 mujeres;
se asocia a la expresión citogenética del locus frágil
Xq27.3 (FRAXA) y se transmite mediante un mecanismo inusual de herencia ligado al cromosoma X.
La mutación que causa el SXF es una amplificación
de trinucleótidos CGG en la región no traducible 5’
del gen FMR1 [5-8].
Esta región es polimórfica incluso en individuos
normales, en quienes varía de 6 a 50 repeticiones,
en tanto que en individuos afectados el segmento
543
M.A. Rosales-Reynoso, et al
Figura 1. Representación esquemática de la vía de señalización Wnt-β-catenina –modificada de la Enciclopedia de Kioto de genes y genomas (KEGG), 2011–.
contiene de 200 a 1.000 o más repeticiones, lo que
se denomina mutación completa. El incremento de
la secuencia repetitiva CGG a más de 200 tripletes
desencadena un proceso de hipermetilación de esta
región. Esto da lugar a la inactivación del gen FMR1,
lo que impide el proceso de transcripción y, por
ende, la síntesis de la proteína [5]. Varios estudios
han determinado que la FMRP es una proteína que
se une selectivamente al ARN asociado con polirribosomas, planteándose la hipótesis de que la proteína pueda estar involucrada en la regulación traduccional [5,9,10]. Se han identificado más de 500 ARN
mensajeros diana de la FMRP, muchos de los cuales
participan en la estructura y función sináptica [1].
El sitio frágil presente en el cromosoma X de estos pacientes había hecho pensar que el SXF podría
estar relacionado con un incremento de cáncer; así,
una decena de informes describen pacientes con SXF
y algún tipo de cáncer (tumor testicular benigno, seminoma, adenocarcinoma de colon, leucemia linfoblástica aguda, cáncer de próstata, glioma, meningioma, nefroblastoma, síndrome mielodisplásico, cáncer de pulmón, carcinoma nasofaríngeo y tumores
hepáticos) [11]; sin embargo, en un extenso y multicéntrico estudio realizado en Dinamarca por Schultz-Pedersen et al [12], de forma inesperada se encontró que estos pacientes presentan más bien riesgo
disminuido de desarrollar cáncer en comparación
con la población general. De forma similar, Sund et
al [13] hallaron en población finlandesa que los pacientes con SFX mostraban riesgo disminuido (aunque no significativo) de desarrollar cáncer. Con estos
antecedentes, Rosales-Reynoso et al [11], usando mi­
croarreglos de una librería de 10.000 genes, objetivaron cambios en la expresión de algunos genes de la
vía de señalización Wnt-β-catenina en pacientes con
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SXF, lo que podría explicar el riesgo disminuido de
desarrollar cáncer. Uno de los genes con expresión
disminuida en pacientes con SFX fue el gen Wnt7a,
el cual sabemos que funciona como un oncogén. La
proteína Wnt7a puede unirse a diferentes receptores
transmembrana tipo Frizzled (Fzd); cuando se une a
Fzd 2, 5 o 7 activa la llamada vía de señalización canónica Wnt-β-catenina. La activación de los receptores por los ligandos Wnt activa la proteína Dishevelled (Dsh), que junto con el complejo de degradación APC, GSK-3β y axina estabilizan la proteína
β-catenina, lo que permite su ingreso al núcleo para
la posterior activación de los genes diana de esta vía
(c-Myc, c-Jun, CCND1, PPARD, FOSL1) (Fig. 1).
En el año 2001 se describió por primera vez el
síndrome de temblor-ataxia relacionado con la premutación X frágil, conocido como FXTAS (fragile
X-associated tremor/ataxia syndrome). El FXTAS
es un padecimiento neurológico progresivo que comienza en personas mayores de 50 años portadoras
de una premutación (50-200 repeticiones CGG) en
el gen FMR1. La frecuencia de la premutación en la
población general es de aproximadamente 1 por 813
varones y 1 por 259 mujeres [14-16]. El síndrome se
caracteriza por ataxia cerebelar y temblor intencional, pero con frecuencia presenta además parkinsonismo, declinación cognitiva y disfunción autonómica [17,18]. Se estima que el FXTAS ocurre hasta
en un 39% de los varones portadores de la premutación [19]. Un hallazgo fundamental en los FXTAS es
la presencia de inclusiones intranucleares positivas
para ubiquitina en neuronas y astrocitos, ampliamente distribuidas en el cerebro, pero principalmente en la región posterior [20]. Estas inclusiones
son inmunohistoquímicamente negativas para las
isoformas tau, α-sinucleína o péptidos de poliglu­
tamina, por lo que se considera una nueva clase de
trastorno por inclusiones intranucleares [21-24].
Wnt-β-catenina y enfermedad de Alzheimer
Las vías de señalización Wnt desempeñan un papel
importante en los procesos de regulación, diferenciación, proliferación y muerte celular, y como resultado están involucradas en numerosas anormalidades del desarrollo embrionario, crecimiento y
homeostasis en organismos animales. Un hallazgo
importante en el estudio de la vía Wnt-β-catenina
ha sido la participación de varios de sus componentes con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la EA y el SXF [25-28].
La EA es la causa más frecuente de demencia degenerativa primaria. Estimaciones recientes indican
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Enfermedad de Alzheimer y síndrome X frágil: la vía Wnt-β-catenina
que la prevalencia global de la enfermedad es de
unos 35 millones de personas en el mundo, y las predicciones señalan que en el año 2030 existirán más
de 115 millones de casos con EA. La enfermedad se
caracteriza por la degeneración del cerebro con presencia de agregados o placas formadas por fragmentos β-amiloides [29]. El péptido β-amiloide (Aβ) es
parte de una gran proteína: PPA; la función precisa
del péptido Aβ no se conoce, pero se cree que está
involucrada en el desarrollo de sinapsis durante la
embriogénesis [29,30]. Inestrosa et al [31] encontraron una interesante relación entre la neurotoxicidad
inducida por el péptido Aβ y la pérdida de actividad
de la vía de señalización Wnt-β-catenina, con disminución de los niveles citoplásmicos de la proteína
β-catenina. De Ferrari et al [32] lograron preservar
neuronas en cultivo pretratadas con Wnt3a del efecto neurotóxico del péptido Aβ. La presencia de los
ligandos Wnt evita que el péptido Aβ inducido disminuya el número de neuronas en el hipocampo de
cultivos primarios. Por otro lado, en cultivos primarios de neuronas corticales y del hipocampo, la neurotoxicidad causada por depósitos del péptido Aβ
incrementa la activación de la proteína GSK-3β y
la hiperfosforilación de las proteínas tau, y produce
pérdida de la red de microtúbulos [33-35].
En estudios con pacientes psiquiátricos, Nunes
et al [36] comunicaron una baja incidencia de EA
en pacientes bipolares que habían recibido litio. Estos mismos autores demostraron además una reducción en la expresión de GSK-3β dependiente de
la dosis en cultivos de células del hipocampo, leucocitos y cerebro de ratas tratadas con litio, lo que
sugiere que la inhibición de la proteína GSK-3β está
relacionada con la baja incidencia de EA.
En otro grupo de estudios se ha probado que los
niveles de β-catenina son marcadamente reducidos
en pacientes con EA portadores de mutaciones heredadas en el gen presenilina 1. Caruso et al observaron que la apolipoproteína E4, un conocido factor de
riesgo para la EA, inhibe la vía de señalización Wnt
en cultivos de células de feocromocitoma (PC12)
[37]. También se ha constatado una significativa asociación entre algunos polimorfismos del gen LRP6,
con el riesgo de desarrollar EA de inicio tardío en
portadores del alelo ApoE4. Análisis funcionales revelaron posteriormente que algunos polimorfismos
en LRP6 inhiben la proteína β-catenina en el cultivo
de células procedentes de riñón embrionario humano (HEK293T) [25,38]. Es importante recordar que
los genes LRP5/LRP6 son componentes del complejo de receptores de la vía Wnt-β-catenina.
En conjunto estos resultados indican que defectos en la señalización de Wnt-β-catenina están rela-
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cionados con la etiopatogenia de la EA. La adecuada función de la proteína β-catenina es un elemento
crucial en la supervivencia neuronal. Los resultados
que demuestran que la fosforilación de la proteína
tau estabiliza la proteína β-catenina –antagonizando la apoptosis, y por tal motivo activando el número de células en reproducción– refuerzan toda
esta evidencia [39-41].
Wnt-β-catenina y neurogénesis
Pocas y privilegiadas regiones del cerebro adulto,
como la zona subventricular y el hipocampo, contienen células madre que continúan dividiéndose y
dando lugar a nuevas neuronas. La edad avanzada, la
inflamación o el estrés disminuyen la tasa de producción de nuevas neuronas en estas regiones; por otro
lado, el ejercicio, los antidepresivos y los estabilizadores musculares como el litio potencian la neurogénesis [42]. Estas neuronas no diferenciadas existen
como pequeños agregados de células dentro de un
microambiente que contiene un conjunto de señales
capaces de manejar su maduración. Recientes estudios identifican componentes de la vía de señalización Wnt-β-catenina en el microambiente de las células madre neurales que funcionan como potentes
reguladores de la neurogénesis en adultos [43,44].
Como se ha mencionado anteriormente, las moléculas Wnt transducen numerosas cascadas de señalización y, a través de la vía canónica, regulan corriente
abajo la proteína GSK-3β, y permiten que la β-catenina
ingrese al núcleo y active el factor de transcripción
TCF. Recientemente se ha demostrado que esta vía
regula la diferenciación en los nidos de células
madre de varios tejidos adultos, incluyendo piel,
músculo, colon y médula ósea. También se ha observado que regula el mantenimiento de los progenitores neurales (zona subventricular e hipocampo) en
tejidos adultos. Se conoce que las moléculas Wnt
funcionan de manera autocrina, pero en general se
ignora el mecanismo de señalización en las células
progenitoras neurales de adultos [25,42,45].
Enfermedad de Alzheimer,
síndrome X frágil y cáncer
Los resultados obtenidos por Behrens et al [25], así
como por Rosales-Reynoso et al [11], sugieren que
alteraciones en la vía de señalización Wnt-β-catenina
podrían explicar la razón por la que los pacientes
con EA o con SXF presentan un riesgo disminuido
de desarrollar cáncer. El mecanismo hipotético pro-
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M.A. Rosales-Reynoso, et al
Figura 2. Activación de la vía de señalización Wnt. En ausencia del ligando Wnt (inactivación de la vía
Wnt), la señal intracelular se inhibe; en este sentido, el complejo de degradación integrado por CK1α,
APC, GSK-3β y axina fosforila a β-catenina, enviándola a proteosoma. Como consecuencia, en el núcleo,
el complejo transcripcional es inhibido, lo que favorece los procesos neurodegenerativos. En exceso del
ligando Wnt (sobreactivación de la vía Wnt), éste se une al receptor transmembrana Fzd que fosforila a
Dvl, inhibiendo así al complejo de degradación de β-catenina. En el núcleo, β-catenina se une al complejo transcripcional, lo que favorece la expresión de oncogenes (modificada de [11]).
puesto es que existe un proceso metabólico que funciona como un interruptor en la maquinaria celular
que la hace propensa a la apoptosis (fenotipo Alzheimer) o propensa a un estado de supervivencia y crecimiento celular (fenotipo cáncer) (Fig. 2) [25]. Una
sutil desregulación favorecería la activación de componentes de la vía Wnt-β-cate­nina, explicando así
una mayor tendencia a desarrollar tumores, al mismo tiempo que evita la degeneración y favorece la
supervivencia neuronal. Por otra parte, un pequeño
cambio hacia la supresión de componentes de la vía
podría explicar una mayor susceptibilidad a la muerte neuronal o la pérdida de espinas dendríticas, al
mismo tiempo que protege contra el desarrollo de
cáncer. De tal forma que, si el metabolismo neuronal
es propenso a un estado de muerte celular, las neuronas serían pronas a la degeneración y muerte celular causadas ya sea por el péptido Aβ, por la hiperfosforilación de tau, por agentes como la oxidación y
la inflamación o por otros factores de riesgo no conocidos (fenotipo Alzheimer). Por otro lado, estas
mismas células pronas a la muerte celular mostrarían una susceptibilidad reducida a desarrollar cáncer en presencia de agentes que normalmente estimulan los procesos neoplásicos.
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Evidencias experimentales demuestran que existe una desregulación sistémica de los mecanismos
de supervivencia celular en linfocitos de pacientes
con EA, los cuales se observan más susceptibles a
muerte celular causada por factores que inducen
apoptosis, en comparación con un grupo control de
edad similar. También se ha demostrado que linfocitos y fibroblastos provenientes de pacientes con
EA presentan niveles incrementados del gen p53.
Por otro lado, ratones portadores de una mutación
en p53 (actividad aumentada) fueron más resistentes a la transformación celular por los oncogenes
activados Ras y Myc [46].
Khalil et al [47] encontraron una secuencia de
micro-ARN no codificante a la que llamaron FMR4,
la cual es transcrita en forma antisentido en una región adyacente 5’ al gen FMR1. Los autores demostraron que FMR4 se transcribía independientemente de FMR1 en múltiples tejidos adultos y fetales,
pero compartían el mismo promotor. Como es de
esperar, la expresión de FMR4, al igual que FMR1,
es suprimida cuando la región del promotor es hipermetilada, lo que se evidencia en pacientes con
SXF. Resulta interesante que los autores demostraron que la subexpresión de FMR4 inhibía el ciclo
celular dirigiendo las células a entrar en apoptosis;
en cambio, la sobreexpresión de FMR4 estimulaba
la reproducción celular. Aunque no se conoce el
mecanismo intrínseco por el cual FMR4 altera el ciclo celular, a semejanza de otros micro-ARN, podría estar uniéndose a la cromatina para lograr un
efecto regulatorio sobre ciertos genes involucrados
en el ciclo celular, como aquellos que son diana de
la vía Wnt-β-catenina. En resumen, FMR4, al igual
que la proteína FMR1, se encuentra ausente en pacientes con SXF. Estas dos condiciones, en forma
concomitante y por vías independientes, estarían
llevando al metabolismo celular en estos pacientes
a mantener un estado de susceptibilidad a la degeneración y la muerte celular.
Aunque los hallazgos de Rosales-Reynoso et al
[11] y Khalil et al [47] pudieran apoyar la hipótesis
de que la inhibición de la vía Wnt-β-catenina mantiene el metabolismo en los pacientes con SXF en
un estado cercano a la apoptosis y con riesgo disminuido de desarrollar procesos neoplásicos, parece
claro que el fenotipo de estos pacientes es más bien
típico de un estado de sobrecrecimiento tisular. Sin
embargo, también se conoce que el sobrecrecimiento en los pacientes con SFX ocurre preponderantemente en edades previas a la adolescencia.
Más aún, evidencias procedentes de estudios neuroanatómicos y de imagen demuestran que algunos
tejidos y estructuras cerebrales como el vermis ce-
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Enfermedad de Alzheimer y síndrome X frágil: la vía Wnt-β-catenina
rebelar y el giro temporal superior de pacientes con
SXF presentan una franca hipoplasia, con agrandamiento del cuarto ventrículo y los ventrículos laterales. Además, aunque el examen microscópico post
mortem realizado en diferentes tejidos cerebrales
de pacientes con SXF revela que existen múltiples
anormalidades (principalmente en las espinas dendríticas), es evidente también que el número de
neuronas en los diferentes tejidos cerebrales estudiados cae en rangos normales. Ello significa que, a
pesar de los evidentes signos de sobrecrecimiento
observados en estos pacientes, no existe hiperplasia
o hipercelularidad, lo que podría interpretarse como
resultado de una actividad mitótica normal o proporcionalmente reducida [18,48-51].
Conclusiones
El conocimiento y comprensión de la vía de señalización Wnt-β-catenina ha progresado enormemente en los últimos años. Actualmente sabemos que la
vía Wnt participa en una serie de funciones importantes en el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de las células, tejidos y organismos; por lo tanto,
un proceso de señalización aberrante de esta vía
inicia, o al menos contribuye, la fisiopatología de
algunas enfermedades, entre ellas la EA, el SXF y el
cáncer. Estudios recientes permiten explicar la relación inversa observada entre la EA o el SXF con el
cáncer. En esencia, esta explicación concibe un estado del metabolismo celular, determinado al menos en parte por la actividad de la vía de señalización Wnt-β-catenina, que establece una tendencia
hacia un estado de degeneración y muerte celular.
El entendimiento de las bases de esta asociación
podría en un futuro servir para la realización de
dianas terapéuticas para ambas patologías.
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Alzheimer’s disease and fragile X syndrome: the Wnt/β-catenin pathway as a common biological mechanism
Introduction. Various disorders affecting the canonical Wnt/β-catenin signalling pathway have been related to the activation
or inactivation of oncogenes and tumour suppressor genes that give rise to a number of well-defined neoplasias, as well as
several genes involved in a growing group of complaints, including Alzheimer’s disease (AD) and fragile X syndrome (FXS).
Aim. To examine the Wnt/β-catenin signalling pathway as a possible common biological mechanism involved in the origin
and development of neurodegenerative conditions and its relationship with cancer.
Development. We review the most recent biomedical literature dealing with the Wnt/β-catenin signalling pathway and its
participation in the genesis of complaints such as AD and FXS. An analysis is also conducted to determine the role that this
metabolic pathway might play in explaining the lowered risk of developing cancer displayed by these patients.
Conclusions. The evidence found suggests that the Wnt/β-catenin pathway could be regulating a set of genes linked with
the control of the cell cycle and apoptosis. This would give rise to a metabolic state in which, in conditions such as AD and
FXS, the cells would be more likely to undergo apoptosis than initiate mitosis, which would in turn account for the reduced
risk of developing cancer.
Key words. Alzheimer’s disease. Apoptosis. Cancer. Fragile X syndrome. Neurodegeneration. Wnt/β-catenin.
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www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (9): 543-548