AGOMELATINA

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AGOMELATINA (DCI)
Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO
Fecha de evaluación: marzo, 2009
Nuevo principio activo
Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Valdoxan® (Servier)
Presentación/es: 25 mg (28 comprimidos recubiertos).
Fecha autorización (procedimiento): marzo, 2009 (centralizado).
Fecha comercialización: (agosto, 2009)
Grupo Terapéutico: NO6AX Otros antidepresivos
Coste tratamiento/día comparativo:
Principio activo ................................................................................Coste diario en euros
Agomelatina………………………………………………………1,92.
Citalopram…………………………………………………………0,27
Escitalopram…………………………………………………….…0,87.
Fluoxetina………………………………………………………….0,15
Fluvoxamina……………………………………………………….0,37
Paroxetina……………………………………………………….…0,5
Sertralina…………………………………………………………...0,29
Venlafaxina………………………………………………………...1,02
Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud
Resumen:
- La agomelatina (AG), un nuevo agente antidepresivo autorizado para el tratamiento en adultos de
los episodios de depresión mayor, presenta un mecanismo de acción diferente, al actuar como
agonista selectivo de los receptores MT1 y MT2 de la melatonina y como antagonista selectivo de
los receptores 5-HT2c de la serotonina.
- En los ensayos clínicos realizados con AG, la eficacia antidepresiva ha sido modesta e inferior a
la de los ISRS. Se desconoce su eficacia a largo plazo ya que los ensayos clínicos realizados han
sido –en su mayoría- de corta duración.
- Las reacciones adversas asociadas a AG en los ensayos clínicos han sido de carácter levemoderado; presentando ciertas diferencias en su perfil de seguridad con relación a los ISRS. Así,
no se asocia a aumento del peso y parece ocasionar menos alteraciones de la función sexual; si
bien, AG puede ocasionar alteraciones hepáticas, desconociéndose su seguridad a largo plazo.
- En la actualidad, los antidepresivos ISRS se consideran los fármacos de primera elección en el
tratamiento de la depresión. La eficacia clínica mostrada por AG ha sido de dudosa relevancia
clínica y su experiencia de uso es insuficiente, desconociéndose su seguridad a largo plazo; si
bien, su coste es superior. A la vista de lo anterior no parece que AG suponga un avance en
terapéutica frente a sus comparadores en el tratamiento de la depresión.
Indicaciones: La agomelatina (AG) es la primera molécula de una nueva familia de
antidepresivos, autorizada para el tratamiento de episodios de depresión mayor en adultos
(1).
Posología / Administración: La dosis recomendada es de 25 mg, una vez al día,
administrados por vía oral, antes de acostarse; pudiendo aumentarse hasta 50 mg, si tras
dos semanas de tratamiento no se observa mejoría clínica. En caso de tener que
interrumpir el tratamiento no se considera necesario ir disminuyendo progresivamente la
dosis (1).
Mecanismo de acción: Actúa como agonista selectivo de los receptores de melatonina
(MT1 y MT2) y antagonista selectivo de los receptores serotoninérgicos (5-HT2c).
Aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina -específicamente en la corteza frontaly no influye en los niveles extracelulares de serotonina (1).
Farmacocinética: Tras su administración oral se absorbe rápidamente. Presenta una
baja biodisponibilidad (<5% para dosis terapéuticas); si bien, se ha observado una
importante variabilidad: aumentando tras la administración de anticonceptivos orales y
disminuyendo con el tabaco, sin que se observen modificaciones tras la ingesta de
alimentos. La AG alcanza la concentración plasmática máxima 1 - 2 horas tras su
administración, uniéndose en una elevada proporción a proteínas plasmáticas (95%). Se
metaboliza en el hígado, principalmente por el isoenzima CYP1A2 (90%), aunque otros
isoenzimas (CYP2C9 y CYP2C19) también participan en su metabolización (10%). La
AG se elimina de forma rápida por vía renal (80%) en forma de metabolitos, siendo su
vida media de 1 a 2 horas (1).
Alternativas terapéuticas: Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) constituyen el tratamiento farmacológico de elección de la depresión mayor, al
presentar una eficacia similar a la de los antidepresivos tricíclicos, pero con un perfil de
seguridad más favorable; lo cual -en principio- supone menor probabilidad de
abandonos del tratamiento como consecuencia de los efectos adversos. No obstante, no
se dispone de evidencias que muestren diferencias significativas entre ellos en lo
referente a eficacia. Se recomienda que la selección de estos agentes se realice de forma
individualizada, teniendo en cuenta posibles interacciones, características y
enfermedades concomitantes de cada paciente u otros factores de riesgo asociados. La
fluoxetina es considerada por diversas recomendaciones como el ISRS de elección, dada
su relación coste/eficacia favorable y su mayor experiencia de uso. En los casos de
ineficacia o intolerancia del tratamiento inicial, se consideraría la administración de otro
ISRS como alternativa, o bien, la utilización de antidepresivos tricíclicos (2-4).
Comparador/es: antidepresivos ISRS.
Eficacia: Los principales ensayos clínicos en los que se evalúa la eficacia de AG incluidos
en el informe de la EMEA son (5):
-
1 estudio piloto realizado en 28 pacientes, de 4 semanas de duración (5).
-
1 ensayo clínico comparativo frente a placebo de establecimiento de dosis (1, 5 y
25 mg), realizado en 711 pacientes, de 8 semanas de duración, en el que se utilizó
la paroxetina (20 mg) como control activo (6).
-
Otros 5 ensayos clínicos comparativos frente a placebo, realizados también a corto
plazo (6 semanas de duración) en un total de 1894 pacientes adultos con depresión
mayor (5,7,8).
Adicionalmente, también se incluyen (5):
-
2 ensayos clínicos comparativos frente a placebo, en los que se evalúo su efecto de
mantenimiento para prevenir la recaídas, realizados en 367 (5) y 339 pacientes (9)
respectivamente, cuya depresión se había controlado con AG, de 34 semanas de
duración.
-
Datos aportados por diversos estudios de apoyo (5,10,11), así como 1 ensayo
clínico comparativo frente a placebo, realizado en 220 pacientes ancianos, de 6
semanas de duración (5).
La eficacia de AG a largo plazo se ha estudiado en dos extensiones a doble ciego de dos de
los estudios realizados a corto plazo (5,11).
De todos los ensayos comentados anteriormente tan sólo cuatro se han publicado (6-9) y
dos de los estudios cuyos datos se han utilizado de apoyo (10,11). En estos últimos
ensayos la eficacia antidepresiva de AG fue una variable secundaria y se comparó frente a
venlafaxina, se trata de:
-
1 ensayo clínico aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos en el que el principal
objetivo fue evaluar la eficacia de AG en el trastorno del sueño, realizado en 334
pacientes, durante 6 semanas (11); y,
-
1 ensayo clínico aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos en el que el principal
objetivo fue evaluar los cambios en la función sexual, realizado en 277 pacientes,
durante 12 semanas (10).
La dosis de AG empleada en los ensayos clínicos publicados (6-8) osciló entre 1 y 50 mg,
siendo la variable principal de eficacia la reducción en la puntuación total en la escala de
valoración para la depresión de Hamilton (HAM-D17, 17-ítem Hamilton Depression
Scale), incluyéndose en los estudios a pacientes con depresión que presentaban una
puntuación HAM-D17 ≥ 22. En uno de estos ensayos (6) se utilizó la paroxetina (20 mg)
como control activo y se estudió el establecimiento de dosis; comparándose dosis de AG
de 1, 5 y 25 mg frente a placebo. Los resultados del estudio mostraron una eficacia
superior a placebo tanto para la dosis de 25 mg de AG (p<0,05) como para paroxetina. En
los otros ensayos citados anteriormente (7,8) se evaluó la eficacia de AG a dosis de 25-50
mg -según respuesta- frente a placebo, durante 6 semanas. En uno de ellos (8) se observó
una diferencia entre AG y placebo de 2,4 puntos en la disminución media de la puntuación
de la escala HAM-D17 (AG: 14,1± 7,7, placebo: 16,5 ± 7,4, p = 0,026); mientras que en el
otro (7) la diferencia entre placebo y AG en el cambio de la puntuación de la escala HMAD17 fue de 3,18 (AG 13,9 ± 7,7, placebo 17,0 ± 7,9, p = 0,002). En relación a estos tres
ensayos se ha publicado un análisis conjunto en un subgrupo de pacientes con depresión
mayor grave (HAM-D17≥25), en el que se muestra la superioridad de AG frente a placebo
en la disminución de la puntuación de la escala HAM-D17 (14,0 vs. 17,2 p<0,001) (12).
En el informe de la EMEA, se hace referencia a otros estudios realizados con AG frente a
placebo realizados a corto plazo en pacientes con trastorno depresivo mayor, que incluyen
una rama de control activo con fluoxetina y paroxetina. La variable principal de eficacia
utilizada fue la valoración de los síntomas a las 6 semanas, empleándose también la escala
HAM-D17 para su valoración (5). Asimismo se describen otros dos ensayos (5,9), uno de
los cuales ha sido publicado (9), realizados para evaluar la eficacia de AG en la prevención
de recaídas en los que la variable principal de eficacia fue el número de pacientes cuyos
síntomas reaparecieron durante 24 a 26 semanas de tratamiento. Por otra parte, en los dos
ensayos clínicos antes comentados, en los que la eficacia de AG como antidepresivo fue
una variable secundaria, los resultados mostraron una eficacia antidepresiva de la AG
similar a la de la venlafaxina (10,11).
Los resultados de un meta-análisis realizado a partir de seis de los ensayos clínicos
pivotales (5-8) muestran una diferencia global entre AG y placebo de 1,5 (IC 0,80, 2,22)
en la escala de HAM–D17; no obstante, de acuerdo con la EMEA, la relevancia clínica de
esta diferencia parece dudosa, considerando relevantes las diferencias en la puntuación
final mayores de 3,5 puntos. Adicionalmente, la magnitud del efecto antidepresivo parece
inferior a la de los ISRS (5). En cuanto a la eficacia en la prevención de recaídas, los
resultados son divergentes, por lo que la EMEA concluye que aunque se observa un cierto
efecto positivo de AG frente a placebo, la magnitud del efecto parece tener una relevancia
clínica marginal (5,9).
Seguridad: La frecuencia de abandonos por presentar acontecimientos adversos fue
similar para AG y placebo (2,8%-8% y 2,9-6,5%, respectivamente) (6-8) y superior para
venlafaxina (2,2%-4,2% vs. 8,6%-13,2%) (10-11). En los ensayos clínicos a corto
plazo la incidencia de efectos adversos fue del 52,8% con AG y del 51,7% con placebo
(5).
Las reacciones adversas detectadas en los ensayos clínicos fueron de carácter leve a
moderado, y aparecieron durante las dos primeras semanas de tratamiento. Las
reacciones descritas con mayor frecuencia (≥ 2% de los pacientes) y con una incidencia
mayor o igual que placebo fueron: cefalea (14,1% vs. 14%), náuseas (7,7% vs. 7,1%),
mareo (5,5% vs. 3,1%), boca seca (3,5% vs. 3,3%), diarrea (3,1% vs. 2,6%),
somnolencia (2,9% vs. 2,3%), fatiga (2,6% vs. 2%), dolor abdominal (2,4% vs. 1,3%),
síndrome gripal (2,3% vs. 2,2%) y ansiedad (2,2% vs. 1,2%) (5). En los estudios
clínicos, el tratamiento con AG no se asoció a efectos clínicamente relevantes sobre el
peso corporal, la frecuencia cardiaca o la presión arterial (1). En los ensayos clínicos se
han registrado algunos casos de suicidios y tentativas de suicidios en pacientes bajo
tratamiento con AG (7,8).
La asociación de AG con inhibidores potentes del CYP1A2 está contraindicada;
debiendo tener precaución al prescribirla junto a inhibidores moderados del CYP1A2
(ej.: propranolol, grepafloxacino, enoxacino), ya que puede producirse un aumento de la
exposición a AG (1).
Con relación a la función hepática, se han detectado incrementos de las transaminasas
superiores a 3 veces los valores normales, sobre todo en pacientes tratados con dosis de
50 mg de AG; normalizándose estos valores tras cesar el tratamiento. Asimismo, se han
descrito complicaciones graves incluyendo hepatitis (1,5).
La EMEA ha autorizado la comercialización de AG bajo un plan de gestión de riesgos a implementar por los estados miembros- que incluye una serie de condiciones o
restricciones en relación a su utilización segura y eficaz. Dentro de dicho plan se incluye
proporcionar a los médicos prescriptores un material educativo que se centrará en: riesgos
potenciales de AG; elevación de los niveles de transaminasas; interacciones con
inhibidores potentes del CYP1A2 (ej.: fluvoxamina, ciprofloxacino); recomendaciones
para el examen de la función hepática al inicio del tratamiento, periódicamente (6, 12 y 24
semanas) y siempre que esté indicado; recomendaciones en caso de síntomas clínicos o
anomalías en las pruebas de función hepática; precaución en pacientes que consumen
cantidades considerables de alcohol o que están siendo tratados con medicamentos
asociados a riesgo de daño hepático; y, contraindicación en pacientes con insuficiencia
hepática y en los tratados simultáneamente con inhibidores potentes del CYP1A2 (13).
Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales: Su uso está
contraindicado en caso de hipersensibilidad al principio activo, a los excipientes o a la
lactosa; y, en pacientes con insuficiencia hepática. AG debe utilizarse con precaución en
pacientes tratados de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP1A2
(propranolol, enoxacino, fluvoxamina, ciprofloxacino, etc.); y, al asociarse con estrógenos
(inhibidores moderados del CYP1A2) ya que puede aumentar la exposición a AG, al
incrementarse las concentraciones plasmáticas de ésta. En relación a la isoenzima
CYP450, la AG no la induce ni la inhibe, por lo que no modifica la exposición a
medicamentos que se metabolicen por dicho isoenzima.
Análisis comparativo:
Fármacos comparadores: Antidepresivos ISRS.
1- Eficacia: Inferior. Los efectos antidepresivos de AG son modestos, siendo
inferior en magnitud a la de los antidepresivos ISRS. Todos los ensayos han sido
realizados a corto plazo, desconociéndose su eficacia a largo plazo.
2- Seguridad: Inferior. Las reacciones adversas asociadas a AG que se han
detectado en los ensayos clínicos han sido de carácter leve-moderado. Su perfil de
seguridad es diferente al de los ISRS al no asociarse a aumento de peso y ocasionar
menos alteraciones de la función sexual; si bien, AG puede ocasionar alteraciones
hepáticas y se desconoce su seguridad a largo plazo.
3- Pauta: Igual. La pauta de administración de AG es igual a la de otros
antidepresivos (1 vez al día).
4- Coste: El coste del tratamiento/día de AG es superior al de otros ISRS y a
venlafaxina.
Lugar en terapéutica: Se dispone de una amplia variedad de agentes antidepresivos
que presentan una eficacia similar a AG. Se considera a los ISRS como fármacos de
primera elección en el tratamiento de la depresión al presentar ventajas sobre los
antidepresivos tricíclicos en cuanto a facilidad de uso y perfil de seguridad más
favorable. AG es la primera molécula de una nueva familia, con un mecanismo de
acción diferente. Faltan estudios comparativos directos con otros antidepresivos, su
eficacia es de relevancia clínica dudosa y su perfil de seguridad, aunque diferente al de
los ISRS, es poco conocido ya que la experiencia de uso es limitada. A la vista de lo
anterior, no parece que AG suponga un avance en terapéutica frente a sus
comparadores en el tratamiento de la depresión.
BIBLIOGRAFÍA.
1- Ficha técnica de agomelatina. Laboratorios Servier. Disponible en URL:
http://www.emea.eu [consultado marzo 2010].
2- Vilaseca Canals J et al, coordinador. Guía Terapéutica en Atención Primaria. Basada
en la Evidencia. 3ª ed. Barcelona: SEMFYC, 2007. p. 43-4.
3- The management of depression in primary care. Mercec Brief 2005; Sept (31): 1-8.
Disponible en URL: www.npc.nhs.uk [consultado marzo 2009].
4- Depression: the treatment and management of depression in adults (update). NICE
guideline 2009; (Feb). Diponible en URL: www.nice.org.uk [consultado marzo 2009].
5- Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de
Evaluación (EPAR). Valdoxan. DCI: agomelatine. EMEA/CHMP/575411/2008, 2009.
Disponible en URL: http://www.emea.europa.eu/index/indexh1.htm [consultado marzo
2010].
6- Loo H et al. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonista and
selective 5-HT2c antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebocontrolled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239-47.
7- Olié JP et al. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2c
antagonist properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007;
10: 661-73.
8- Kennedy SH et al. Placebo-controlled trial of agomelatina in the treatment of major
depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 93-100.
9- Goodwin GM et al. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive
disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24 week randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009; 70(8): 1128-37.
10- Kennedy SH et al. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant
efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin
Psychopharmacol 2008; 28: 329-33.
11- Lemoine P et al. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with
a novel antidepressant, agomelatine: randomised, double-blind comparison with
venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1723-32.
12- Montgomery SA et al. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled
analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int Clin Psychopharmacol 2007;
22: 283-91.
13- Condiciones o restricciones en relación con la utilización segura y eficaz del
medicamento a implementar por los estados miembros. Disponible en URL:
http://www.emea.europa.eu [consultado marzo 2010].
(*)CALIFICACIÓN
DEFINICIÓN
La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente,
No valorable:
poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de
información
calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite
insuficiente
identificar su grado de aportación terapéutica
La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos
No supone un
avance terapéutico ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado
La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica
Aporta en
y/o en un grupo determinado de pacientes
situaciones
concretas
La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad
Modesta mejora
posológica y/o el coste del tratamiento
terapéutica
Importante mejora La novedad representa una clara ventaja en términos de
eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas
terapéutica
disponibles para la misma indicación o condición clínica
. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los
Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco;
y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio
Andaluz de Salud.
. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en
información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con
precaución.
. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.