El ovario: reservorio de vida, fuente de patología

Clases de Residentes 2010
El Ovario: reservorio de vida fuente de patología
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
EL OVARIO: RESERVORIO DE VIDA, FUENTE DE
PATOLOGÍA
Inmaculada González Pérez
CONTEXTO HISTÓRICO
No siempre los conocimientos reproductivos han sido tan evidentes y lógicos
como nos parecen ahora. No obstante el hombre ha sido curioso y siempre se
ha preguntado el por qué de las cosas. De este modo hemos llegado a través
de los años a conocer la fisiología de la función reproductiva del ser humano.
Inicialmente el ovario se consideró como un reservorio de vida, facilitando la
supervivencia a situaciones adversas a aquellas mujeres con alta reserva
folicular, que eran anovuladoras crónicas y hoy conocemos como pacientes
con síndrome de ovario poliquístico. Estas mujeres que no menstruaban de
forma regular y se consideraban estériles por no quedarse embarazadas,
hicieron que el ovario en estado quiescente, se considerase un reservorio de
vida.
Sorano de Eféso, que vivió entre el año 98 y 138 D.C fue el primero en
describir la anatomía del ovario, por lo que se le cita con frecuencia como el
ginecólogo más importante de la antigüedad.
Vesalio fue el primer autor que describió los folículos ováricos y probablemente
el cuerpo lúteo.
Girolamo Fabrici, conocido como Fabricio (s. XVI), discípulo de Falopio, fue el
primero en acunar el término ovario, reconociéndolo como órgano de las aves
que producía huevos.
William Harvey en 1651, publicó el primer libro original en inglés sobre
anatomía y fisiología de la reproducción, aunque promocionó la idea aristotélica
de que el óvulo era el producto de la concepción.
En 1962 el médico holandés Regnier de Graaf publicó un nuevo tratado sobre
órganos reproductores femeninos denominado Mulierum Organis Generationi
Inservientibus Tractatus Novus, en el cual se establecía que el óvulo se
originaba en el ovario.
Dra. González Pérez/Dr Fontes Jiménez
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Con el descubrimiento de los espermatozoides mamíferos por Van
Leeuwenhoek (1677) se empezó a especular con que la fecundación era el
resultado de la combinación de un espermatozoide y el folículo de Graaf.
Posteriormente Carl Ernst von Baer (1827) describió que el ovocito se
localizaba dentro del folículo y que existía una relación entre los ovarios y la
menstruación.
DESCRIPCIÓN ANATÓMICA
El ovario es la gónada femenina productora y secretora de hormonas
sexuales y óvulos. Son estructuras pares con forma de almendra, con medidas
de 30x 15mm en la mujer fértil (aunque varía durante el ciclo), y un peso de
unos 6 a 7 gramos, de color blanco grisáceo, fijados a ambos lados
del útero por los ligamentos uteroováricos y a la pared pelviana por los
infundíbulos pelvianos. Es importante destacar el hecho de que un órgano tan
pequeño constituye el instrumento fundamental para la reproducción femenina
y puede ser fuente de múltiple patología tanto endocrina como tumoral.
Los ovarios están situados en la región lumbar, a cada lado de la columna
vertebral, por dentro del cuerpo de Wolf; únicamente más tarde, hacia el tercer
mes de vida intrauterina, es cuando abandonan esta región para ir a ocupar, en
el interior de la pelvis, la posición que ocuparan de modo definitivo.
Relaciones
Cara externa: se aplica sobre la pared lateral de la excavación pelviana, esta
pared presenta en la región ocupada por el ovario una pequeña depresión que
recibe el nombre de fosita ovárica y cuya situación varía en la nulípara y en la
multípara.
Cara interna: la cara interna, convexa, está cubierta por el pabellón de
la trompa que se repliega sobre el ovario.
Borde anterior: es más o menos rectilíneo. Da inserción a un meso peritoneal
muy corto, el mesovario, que une al ovario al ligamento ancho. En este borde
se encuentra un espacio estrecho, llamado hilio del ovario, por donde penetran
los vasos y nervios a la glándula. Contiene así mismo células hiliares que
tienen el potencial de activarse en la esteroidogénesis o de formar tumores, y
que son similares a las células de Leyding en el testículo.
Borde posterior: el borde posterior del ovario es libre, convexo y más grueso
que el borde anterior.
Extremo superior: el extremo o polo superior del ovario es redondeado, los
ligamentos lumboováricos y tuboováricos se fijan en él. La trompa y el
mesosalpinx lo cubren.
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Estructura
El ovario consta de tres partes principales: la corteza (parte externa), la médula
(la porción central) y el hilio del ovario (del cual hablamos anteriormente)
Corteza
La superficie de la corteza ovárica está revestida de un epitelio simple cúbico
que se va haciendo plano con la edad. La corteza está constituida por estroma
y parénquima.
-
El estroma: Es el tejido de sostén, en el cual pueden diferenciarse:
o Falsa túnica albugínea: llamada así por su ubicación homóloga a la túnica
albugínea del testículo. Posee una mayor proporción de sustancia
intercelular y fibras colágenas. Está compuesta por una única capa de
células epiteliales que constituyen el mesotelio ovárico, a partir del cual se
originan los tumores ováricos epiteliales que representan el 90% de las
neoplasias del ovario
o Estroma propiamente dicho: forma el resto de la corteza ovárica. Está
constituido de tejido conjuntivo, sus células son semejantes a fibroblastos
con gran potencialidad para diferenciarse en otros tipos celulares, muy
sensibles a los efectos de la hormona luteinizante (LH) o gonadotropina
coriónica humana hCG, produciendo andrógenos.
-
El parénquima ovárico: Encontramos los folículos en distintas etapas de
desarrollo; desde folículos primordiales, especialmente en mujeres jóvenes,
folículos primarios, secundarios, preovulatorios o de Graaf, los folículos
atrésicos, los cuerpos lúteos. Y el corpus albicans, que es la involución
del cuerpo lúteo. Los folículos se constituyen de 3 estructuras fundamentales
que pueden estar o no presentes dependiendo del grado de maduración
folicular y que serán explicadas posteriormente: teca (interna y externa),
granulosa y ovocito.
•
Médula
La zona central del ovario, conocida como médula, procede en gran medida de
células mesonefríticas. La médula es pequeña en comparación con la corteza y
su tejido conectivo se dispone laxamente. Difiere de la corteza en que contiene
mayor cantidad de fibras elásticas, además de arterias espirales, venas, vasos
linfáticos, fibras nerviosas y tejido conjuntivo, que es sobre todo tejido conectivo
laxo.
Vascularización
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El ovario recibe su vascularización arterial de dos orígenes: la aportación
principal es suministrada por la arteria ovárica, rama de la aorta; el origen
secundario proviene de la arteria uterina por su rama uteroovárica. Es por ello
por lo que no se recomienda la embolización uterina en mujeres con deseos
genésicos, dado que puede ocasionar un fallo ovárico prematuro.
EVOLUCIÓN DEL DESARROLLO OVÁRICO
• El ovario fetal
Durante la vida fetal, el ovario humano atraviesa cuatro fases de desarrollo: el
estadio de gónada indiferenciada, el estadio de diferenciación, el periodo de
multiplicación de las ovogonias y formación del ovocito y la fase de formación
del folículo. A continuación describiremos brevemente cada una de ellas.
1- Gónada indiferenciada:
A las 5 semanas de gestación, las gónadas son prominencias celómicas de
estructura consolidada que recubre el mesonefro, formando crestas gonadales,
siendo imposible distinguir por su morfología si son masculinas o femeninas. El
mesonefro y la cresta genital reciben en conjunto el nombre de cresta
urogenital lo cual indica la estrecha relación entre los sistemas reproductor y
urinario.
Las células germinales primitivas se originan en el ectodermo primitivo,
identificándose por primera vez al final de la tercera semana tras la fecundación
a nivel del saco vitelino, desde donde migrarán hacia las gónadas entre la 4ª y
6ª semana de gestación. Durante su migración comienzan a proliferar, de modo
que al llegar a la 6ª semana de gestación se han multiplicado por mitosis hasta
ser unas 10.000.
2- Estadio de diferenciación
Si la gónada indiferenciada está destinada a convertirse en testículo, la
diferenciación se producirá entre la 6ª y 9ª semana de gestación y está
regulada fundamentalmente por la expresión de un gen presente en el
cromosoma Y; de este modo, la ausencia de cromosoma Y por tanto, la falta de
evolución testicular determina la formación del ovario primitivo, de momento
inactivo. A diferencia de lo que sucede en los varones, la diferenciación de los
genitales internos y externos femeninos precede a la maduración gonadal.
3- Multiplicación de las ovogonias y formación del ovocito
A las 6-8 semanas, comienza la rápida multiplicación mitótica de las células
germinativas, alcanzando 6-7 millones de ovogonias en torno a la 20 semana.
Éste es el contenido máximo de ovogonias de la gónada, a partir del cual el
número de células germinales disminuirá de forma irreparable hasta que
acaben por agotarse las reservas de ovocitos en la menopausia.
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Las células germinales se multiplican por mitosis dando lugar a ovogonias, las
cuales se transforman en ovocitos cuando entran en la primera división
meiótica y se detienen en profase, lo cual ocurre hacia la 11-12 semana.
Durante el resto del embarazo continúa la meiosis hasta el estado de diploteno
y se completa en el nacimiento. Se forma un solo óvulo a partir de las dos
divisiones meióticas del ovocito, una justo antes de la ovulación y la segunda
(que forma el óvulo haploide) cuando penetra el espermatozoide.
En la segunda mitad de la gestación tiene lugar una pérdida masiva de ovocitos
lo cual se produce como consecuencia de varios mecanismos: además del
crecimiento y atresia foliculares, un número considerable de ovocitos
experimenta una regresión durante la meiosis y las ovogonias que no son
envueltas por células de la granulosa, degeneran. Sólo cuando todos los
ovocitos están incluidos en folículos (poco después del nacimiento), se
perderán mediante el proceso de crecimiento y atresia foliculares.
La experiencia en fecundación in vitro, demuestra la regla del 13, lo cual se
refiere al fallo ovárico oculto, es decir presencia de baja reserva folicular aún
con presencia de reglas normales. Unos 13 años previos a la menopausia, se
empieza a objetivar mala calidad de los ciclos menstruales y mala calidad de
los ovocitos en la mujer.
Las anomalías cromosómicas pueden acelerar la pérdida de células
germinativas, como ocurre por ejemplo en el síndrome de Turner, en el cual
existe una división y multiplicación normal de las células germinales, pero no se
produce meiosis , quedando la gónada sin folículos y con un aspecto de banda
fibrosa.
4- Formación del folículo
A las 18-20 semanas, la corteza rica en células es perforada por canales
vasculares originados en zonas medulares profundas, lo que marca el
comienzo de la formación folicular. Los vasos sanguíneos arrastran consigo
células perivasculares originadas en el epitelio que posteriormente rodean los
ovocitos que han finalizado la primera fase de la meiosis. La unidad resultante
es el folículo primordial, un ovocito detenido en la profase de la meiosis,
envuelto por una sola capa de células de la pregranulosa y rodeado de una
membrana basal. Los restos del mesénquima que no son utilizados en la
formación folicular constituyen el estroma ovárico primitivo. Este proceso del
desarrollo del folículo primordial continúa hasta que todos los ovocitos del
estadio diploteno se encuentran en folículos, lo cual ocurre poco después del
nacimiento.
La formación de un folículo primario está marcada por la transformación de
capa pregranulosa en una capa cúbica de células de la granulosa. La
diferenciación posterior a folículo preantral
se expresa en forma de
proliferación más completa de dichas células. Los folículos antrales,
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caracterizados por un espacio lleno de líquido finalmente aparecen al final del
embarazo en pequeñas cantidades. Tan sólo durante el último trimestre se
encuentran células de la teca en torno a los folículos.
La producción de estrógenos no ocurre hasta el final de la gestación, aunque la
esteroidogénesis no es significativa.
Durante el primer año de vida, el ovario puede contener folículos quísticos de
tamaño variable estimulados por el aumento vertiginoso de gonadotropinas en
este momento.
La adenohipófisis comienza a desarrollarse entre la 5ª y 6ª semana de vida
fetal. El desarrollo de receptores de gonadotropinas tiene lugar en la segunda
mitad de la gestación.
• El ovario neonatal y en la infancia
Al nacimiento, se han perdido el 80% de los ovocitos. En la corteza, casi todos
los ovocitos están integrados en unidades de folículos primordiales.
Los valores de FSH son mayores que los que se alcanzan durante el ciclo
menstrual del adulto, y suele disminuir al cumplir el año de vida. Las cifras de
LH se encuentran en límites inferiores a los de la edad adulta. Esta actividad
temprana de las gonadotropinas se acompaña de valores de inhibina similares
al bajo intervalo observado en la fase folicular del ciclo menstrual.
La respuesta folicular al estadio antral es relativamente frecuente en los 6
primeros meses de vida debido a los valores elevados de gonadotropinas, lo
cual explica que la causa más frecuente de masas abdominales en el feto y el
recién nacido, sean los quistes ováricos.
La infancia se caracteriza por concentraciones reducidas de gonadotrofinas en
la hipófisis y en la sangre, escasa respuesta hipofisaria a la GnRH y máxima
supresión hipotalámica. No obstante, el ovario no permanece inactivo, de modo
que los folículos empiezan a crecer de forma continua alcanzando con
frecuencia el estadio antral.
• El ovario en el adulto
La pubertad se inicia por una serie de cambios neurohormonales, cuyo fin
último es conseguir la capacidad reproductiva propia de cada sexo. Esto ocurre
fundamentalmente gracias a la interacción entre SNC, hipotálamo, hipófisis y
gónadas. En la época prepuberal, la hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH), y por lo tanto las gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH), están
inhibidas por la alta sensibilidad del gonadostato (zona del hipotálamo
productora de GnRH), siendo suficientes niveles muy bajos de esteroides
gonadales para frenar la producción de GnRH. La pubertad comienza con una
Disminución de la sensibilidad del gonadostato, lo que permite el aumento de la
Secreción de GnRH, que se hace pulsátil. La GnRH actúa sobre la hipófisis
incrementando la secreción de FSH y LH, las cuales a su vez estimulan la
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gónada correspondiente con el consiguiente aumento en la producción de
andrógenos y estrógenos.
Al principio de la pubertad, la masa de células germinativas se ha reducido
hasta unas 300.000-500.000 unidades. Durante la vida reproductora, entre 400
y 500 serán seleccionadas para la ovulación y en torno a 10 años previos a la
menopausia se producirá una aceleración de la pérdida folicular, lo cual se
debe a un incremento de la FSH junto con un descenso de la inhibina B y del
factor de crecimiento insulinoide (IGF-I).
Durante los años reproductores se desarrolla el típico ciclo de maduración del
folículo, incluidas la ovulación y formación del cuerpo lúteo. Esto es el resultado
de la secuencia de interacciones hipotálamo-hipófiso-gonadales en las que se
integran las hormonas esteroideas de los folículos y el cuerpo lúteo.
CRECIMIENTO FOLICULAR
Inicialmente el ovocito aumenta de tamaño y las células de la granulosa
proliferan notablemente, conformando una esfera sólida de células que recubre
el ovocito. En este momento comienza a constituirse la teca interna y
posteriormente la zona pelúcida.
El número de folículos que maduran es dependiente de la cantidad de FSH
disponible para cada gónada y de la sensibilidad de los folículos a las
gonadotropinas. La mayor expresión de receptor para FSH se localiza en las
células de la granulosa, aunque también puede localizarse en el epitelio de la
superficie ovárica y de la trompa lo cual parece estar relacionado con tumores
derivados del epitelio.
Al principio el antro tiene aspecto de unión de numerosas cavidades
denominadas cuerpos de Call-Exner. Con la formación del mismo, la teca
interna se desarrolla de forma más completa adquiriendo una mayor
vascularización y formación de vacuolas citoplasmáticas ricas en lípidos dentro
de sus células. Conforme el folículo se expande, el estroma que lo rodea se
comprime y conforma la teca externa.
EL CICLO OVÁRICO. REGULACIÓN
Para comprender el ciclo ovárico y en general el ciclo menstrual normal, es útil
su división en tres fases: la fase folicular, la ovulación y la fase lútea. A
continuación explicaremos los acontecimientos endocrinos que tienen lugar en
cada una de ellas.
Fase folicular
Dividimos esta fase en fase folicular temprana y fase folicular tardía.
• Fase folicular temprana
La activina producida por la granulosa en los folículos inmaduros, potencia la
acción de la FSH sobre la actividad de la Aromatasa y la formación de
receptores de FSH y LH.
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• Fase folicular tardía
El incremento de la producción de inhibina B, por la granulosa y la reducción de
la activina, potencian la síntesis de andrógenos en respuesta a la LH y el IGF II
a fin de facilitar sustrato para una producción de estrógenos aún mayor en la
granulosa. En la granulosa madura del folículo preovulatorio dominante, la
activina sirve para evitar la luteinización prematura y la producción de
progesterona.
Durante la fase folicular se producen una secuencia de acontecimientos que
aseguran que el número adecuado de folículos está preparado para la
ovulación. Finalmente conllevará la formación de un folículo maduro
superviviente. Este proceso consiste en la aparición de una serie de acciones
sobre el folículo primordial, que pasará por distintos estadios: folículo preantral,
antral y preovulatorio.
Folículo primordial:
Consiste en un ovocito detenido en estadio de diplotene de la profase meiótica
rodeado de una única capa de células fusiformes de la granulosa.
El folículo destinado a ovular es reclutado en los primeros días del ciclo. La
elevación de FSH es la característica esencial para rescatar a una cohorte de
folículos de la atresia. El término reclutamiento se ha utilizado clásicamente
para describir el crecimiento continuo de los folículos antrales en respuesta a la
FSH.
Los primeros signos visibles de desarrollo folicular consisten en un incremento
del tamaño del ovocito y la transformación morfológica de las células de la
granulosa de escamosas a cuboideas. A continuación se forman una serie de
uniones intercelulares comunicantes entre las células de la granulosa y el
ovocito, conocidas como conectinas y que están reguladas positivamente por la
FSH y negativamente por la LH. Estas uniones permiten el intercambio de
nutrientes, iones y moléculas reguladoras. Por tanto debemos entender al
folículo como un complejo funcional, integrado por la conexión de células
tecales, de la granulosa y el ovocito, sobre el que actúan múltiples factores
endocrinos, paracrinos y factores de crecimiento, muchos de los cuales siguen
en proceso de estudio.
El proceso de crecimiento folicular está influido por factores reguladores que se
originan en el ovocito. Se ha observado que en ratones con déficit de GDF-9
(factor 9 de diferenciación del crecimiento), un péptido formado por el folículo
en folículo preantral, existe infertilidad porque el folículo permanece en forma
de folículo primordial y no puede progresar a los siguientes estadios.
Folículo primario
Se forma por la multiplicación de las células cuboideas de la granulosa y
determinación de la teca interna y externa.
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Es importante recordar el papel de la hormona antimulleriana AMH/FIM a este
nivel. Dicha hormona no puede ser detectada en las mujeres hasta la pubertad.
La FIM es expresada por células granulosas en el ovario durante la edad
reproductiva y controla la formación de los folículos primarios inhibiendo el
excesivo reclutamiento folicular por la FSH. También tiene un rol en la
foliculogénesis y ha demostrado que su valor se relaciona con la reserva
folicular ovárica, lo cual puede ser útil para valorar la enfermedades tales como
el síndrome de ovario poliquístico o el fallo ovárico prematuro.
Folículo preantral
Aparece por el aumento de tamaño del ovocito y formación de una membrana
conocida como zona pelúcida. Las células de la granulosa se continúan
multiplicando en múltiples capas, mientras que la teca se sigue organizando a
partir del estroma circundante. Este crecimiento es dependiente de las
gonadotropinas y se correlaciona con un incremento en la producción de
estrógenos.
Las células de la granulosa del folículo tienen la capacidad de sintetizar 3
clases de esteroides, aunque producen estrógenos en mayor cantidad que
andrógenos o progestágenos. Un sistema enzimático de aromatasas, inducido
por la FSH actúa para convertir los andrógenos en estrógenos. Hasta el estadio
preantral, no se objetivan receptores para la FSH, siendo ésta la que elevará y
reducirá la concentración de su propio receptor en las células de la granulosa,
acción regulada así mismo por factores de crecimiento. Aunque la
esteroidogénesis está regulada fundamentalmente por las gonadotropinas,
existen una serie de factores que intervienen en su modulación: factores de
crecimiento, óxido nítrico, prostaglandinas y péptidos (GnRH, angiotensina II,
TNFα y péptido intestinal vasoactivo)
La FSH se combina sinérgicamente con los estrógenos para promover la
proliferación celular de la granulosa.
Las células de la granulosa contienen receptores androgénicos específicos, de
modo que los andrógenos a parte de constituir el sustrato de aromatización
inducida por la FSH, a bajas concentraciones potencian la actividad de la
Aromatasa. En presencia de altas concentraciones de andrógenos, las células
de la granulosa preantral favorecen la conversión de los andrógenos en 5αreducidos, en lugar de estrógenos, los cuales además de inhibir la actividad de
la Aromatasa, inhiben la inducción de la FSH de la formación de receptores de
LH.
El éxito definitivo de un folículo depende de su capacidad para convertir un
micromedio dominado por los andrógenos en un micromedio dominado por
estrógenos. No obstante el papel de los andrógenos es fundamental para
conseguir dicho objetivo. Cuando se aplican Técnicas de Reproducción
asistida, se administra LH o incluso andrógenos vía transdérmica a las
consideradas como malas respondedoras tras el proceso de estimulación
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folicular, pacientes con amenorreas hipotálamo-hipofisarias, o aquellas que
presentan una baja calidad folicular. En las pacientes consideradas como
híper-respondedoras, como es el caso de las pacientes con Síndrome de
Ovario Poliquístico hay diversos autores que defienden el uso de LH cuando se
va a proceder a realizar una inseminación artificial intrauterina; en el caso de
las técnicas de fecundación in vitro existen discrepancias.
Folículo antral
Bajo la influencia sinérgica de los estrógenos y la FSH se produce un
incremento en la producción de líquido folicular que se acumula en los espacios
intercelulares de la granulosa, que en este momento constituyen un grupo
celular llamada cúmulo ovárico. En presencia de FSH los estrógenos se
convierten en la sustancia dominante del líquido folicular. Los folículos antrales
con mayor tasa de estrógenos y menor cociente andrógenos/estrógenos, son
los que más probablemente alberguen un ovocito sano. La síntesis de
hormonas esteroideas está compartimentada funcionalmente en el seno del
folículo: sistema de dos células dos gonadotropinas
En los folículos preantrales y antrales, los receptores de la LH sólo están
presentes en las células de la teca y los receptores de FSH sólo lo estarán en
las células de la granulosa. En respuesta a LH el tejido tecal es estimulado
para producir andrógenos que posteriormente se convertirán en estrógenos
mediante la aromatización inducida por la FSH en las células de la granulosa.
A medida que el folículo se desarrolla, las células de la teca empiezan a
expresar los genes de los receptores de la FSH, P450scc y la
3βhidroxiesteroide deshidrogenasa. La entrada del colesterol LDL en las
mitocondrias, fundamental para la esteroidogénesis, está regulada por la LH.
Mediante el sistema de dos células, en la teca se terminará formado
androstendiona y testosterona que posteriormente pasarán a la granulosa
constituyendo el sustrato de formación de estrona y estradiol tras la acción de
la aromatasa.
Selección del folículo dominante
El proceso de selección es en un grado significativo el resultado de dos
acciones estrogénicas: una interacción local entre los estrógenos y la FSH en
el seno del folículo y por otro lado el efecto de los estrógenos sobre la
secreción hipofisaria de FSH. Mientras que los estrógenos ejercen una
influencia positiva en la acción de la FSH en el folículo que maduran, la relación
de retroalimentación negativa con la FSH en el eje hipotalámico-hipofisario
sirve para retirar el soporte gonadotrófico de los demás folículos menos
desarrollados. La disminución de la FSH, supone la disminución de la
proliferación y de la acción de la granulosa, por lo que se creará un
microambiente androgénico que a su vez facilita la atresia de los folículos
menos maduros.
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Una vez que las células han entrado en el proceso de apoptosis, su respuesta
a la FSH está regulada por factores locales de crecimiento. El factor de
necrosis tumoral (TNF) producido en las células de la granulosa inhibe la
estimulación de la secreción de estradiol por la FSH a través de la Aromatasa,
excepto en el folículo dominante, de modo que por un lado el folículo victorioso
disminuye su producción de TNF a medida que aumenta su respuesta a
gonadotropinas, mientras que el resto de folículos ocurre a la inversa.
Por otro lado, la FSH incrementa la secreción de inhibina B por las células de
la granulosa, y ésta a su vez potencia aún más la reducción de la FSH de los
otros folículos, uno de los principales mecanismos por el que un folículo
emergente se asegura el predominio.
La retroalimentación negativa de los estrógenos sobre la FSH sirve para inhibir
el desarrollo de todos los folículos menos el dominante. El folículo seleccionado
sigue dependiendo de la FSH y debe completar su desarrollo preovulatorio
frente a las concentraciones decrecientes de la misma. No obstante el folículo
preovulatorio tiene dos ventajas y es que por un lado presenta más receptores
para la FSH y por otra más sensibilidad a la acción de la misma.
Al mismo tiempo que se desarrolla la granulosa, se produce un incremento de
la vascularización de la teca, dado que el folículo ovárico expresa un potente
factor de crecimiento (factor de crecimiento endotelial vascular) que induce
angiogénesis. Para responder al pico ovulatorio y convertirse en un cuerpo
lúteo viable, las células de la granulosa deben adquirir receptores para la LH,
de modo que es la propia FSH la que induce la formación de los mismo en la
teca de los folículos antrales. Además la acción de la LH sobre las células de la
granulosa, optimiza la calidad del folículo seleccionado para la ovulación. Las
pruebas de una estimulación ovárica para la fecundación in vitro indican que la
LH desempeña una función esencial en los estadios tardíos del desarrollo
folicular.
Tras la aparición de los receptores para LH, el IGF I, potencia la síntesis de
progesterona inducida por la LH y estimula la proliferación de las células de
granulosa y lúteas. Sinérgicamente con la FSH, activa la actividad de
Aromatasa en los folículos preovulatorios. De este modo intervendría en
síntesis tanto de estradiol como de progesterona. El IGF II, potencia
formación de receptores para el IGF I.
la
la
la
la
la
En definitiva la FSH será fundamental para la selección final del folículo
ovulatorio, que finalmente será aquel que presente más sensibilidad a la misma
y mayor número de receptores. El resto de folículos que no alcanzan el umbral
de FHS entran en proceso de apoptosis y se atresian. Posterior al umbral, se
distingue un período ventana que supone la maduración del folículo
seleccionado hasta preovulatorio. En reproducción asistida lo que se pretende
es incrementar el umbral de acción de la FSH, para reclutar un mayor número
de folículos, y prolongar así mismo el período ventana.
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En el caso del umbral de LH, el folículo que es reclutado para la ovulación, será
aquel que admita mayores niveles de la misma, resistiendo de este modo al
ambiente androgénico adyacente.
Folículo preovulatorio
Las células de la granulosa en el folículo preovulatorio aumentan de tamaño y
adquieren inclusiones lipídicas mientras la teca se vacuoliza y adquiere una
rica vascularización que confiere al folículo un aspecto hiperémico.
Cuando se acerca a la madurez, el folículo preovulatorio produce cantidades
cada vez mayores de estrógenos. Durante la fase folicular tardía, los
estrógenos aumentan primero lentamente, y después con rapidez hasta
alcanzar un pico en las 24 y 36 horas previas a la ovulación. El pico de LH se
inicia cuando se alcanzan las concentraciones máximas de estradiol.
Actuando sobre sus receptores en la granulosa, la LH promueve la luteinización
de la misma en el folículo dominante, con resultado de la producción de
progesterona. Los receptores de progesterona comienzan a aparecer en las
células de la granulosa del folículo dominante en el período preovulatorio, dado
que los niveles de progesterona son necesarios para la retroalimentación
positiva de los estrógenos y también pueden favorecer el pico de FSH de la
mitad del ciclo.
Cuando los folículos menores no logran alcanzar la madurez total y sufren
atresia, las células de la teca vuelven a su origen como componentes del tejido
estromal, conservando sin embargo la capacidad para responder a LH para la
producción de esteroides. La producción de andrógenos en este estadio del
ciclo puede servir a dos propósitos: una función local en el seno del ovario para
potenciar el proceso de atresia folicular y un efecto sistémico para estimular la
libido.
Ovulación
El folículo ovulatorio mediante la elaboración de estradiol, se facilita su propio
estímulo ovulatorio. Existe una variación considerable de la secuencia de un
ciclo a otro incluso en la misma mujer. De forma aproximada y precisa, se
estima que la ovulación se produce unas 10-12 horas después del pico de LH y
24-36 horas después de alcanzar las concentraciones máximas de estradiol. El
pico de LH es el indicador más fiable de la ovulación inminente, la cual se
produce 34-36 horas antes de la rotura del folículo; el pico de LH se mantendrá
al menos 48-50 horas. En técnicas de reproducción asistida, se administra hCG
36 horas antes de realizar la punción folicular para obtener el pico de LH. Esto
permite retrasar el momento de la ovulación y planificar así la punción folicular.
El pico de LH inicia la continuación de la meiosis en el ovocito (la meiosis no se
completa hasta que el espermatozoide ha penetrado y se ha liberado el
segundo cuerpo polar), la luteinización de las células de la granulosa, la
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expansión del cúmulo y la síntesis de prostaglandinas esenciales para la
ruptura del folículo.
Factores locales evitan la maduración prematura del ovocito y la luteinización.
La actividad del AMP cíclico inducida por la LH supera la acción inhibidora local
del inhibidor de la maduración del ovocito (OMI) y el inhibidor de la luteinización
(LI), que suele ser la endotelina.
Con el pico de LH las concentraciones de progesterona en el folículo siguen
aumentando hasta el momento de la ovulación. El aumento progresivo de la
progesterona puede actuar para terminar el pico de LH, pues se ejerce una
retroalimentación negativa con concentraciones más altas. Además de sus
efectos centrales, la progesterona aumenta la distensibilidad de la pared del
folículo, lo cual favorece el incremento de líquido folicular que tiene lugar antes
de la ovulación. El escape del óvulo se asocia a cambios degenerativos del
colágeno en la pared folicular, de forma que ésta se adelgaza y estira justo
antes de la ovulación.
Las prostaglandinas de las series E y F aumentan notablemente en el líquido
folicular preovulatorio alcanzando una concentración máxima en la ovulación.
Contribuyen a la extrusión del ovocito-masa de células del cúmulo dado que
estimulan la contracción de células del músculo liso del ovario.
Las células de la granulosa unidas a la membrana basal que rodean al folículo
se convierten en células lúteas. Las células de la granulosa del cúmulo se unen
al ovocito.
El mecanismo que suprime el pico de LH es desconocido. En unas horas tras la
elevación de la LH, se produce un descenso brusco de los estrógenos
circulantes. La reducción de la LH puede deberse a la pérdida de la acción
estimuladora positiva del estradiol o a una retroalimentación negativa creciente
de la progesterona.
El apropiado pico de gonadotropinas no obstante, no garantiza la ovulación. El
folículo debe estar en el adecuado estadio madurativo para responder al
estímulo ovulador.
Fase lútea
Antes de la ruptura del folículo y la liberación del óvulo, las células de la
granulosa empiezan a aumentar de tamaño y adoptan un aspecto vacuolado
asociado al acumulo de un pigmento amarillo, la luteína. Durante los tres
primeros días tras la ovulación, las células de la granulosa siguen aumentando
de tamaño y las células luteínicas tecales pueden diferenciarse de la teca y el
estroma para convertirse en parte del cuerpo lúteo.
Los capilares comienzan a penetrar en la capa de la granulosa tras el cese del
pico de LH, alcanzan la cavidad central y a menudo la llenan de sangre. La
angiogénesis es una característica importante del proceso de luteinización, una
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respuesta a la LH mediada por factores de crecimiento como el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF). El día 8 o 9 tras la ovulación, se
alcanza un pico de vascularización, asociado a concentraciones máximas de
progesterona y estradiol. La producción de dicho factor de crecimiento, justifica
la aparición del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) en
reproducción. La secreción de VEGF está determinada por la LH y por la hCG.
Teniendo en cuenta, que el pico ovulatorio se obtiene mediante la
administración de altas dosis de hCG, esto supondría la liberación de VEGF
por los múltiples folículos estimulados, dando lugar consecuentemente a un
SHEO precoz. El SHEO tardío, se produce en consecuencia de la secreción
embrionaria de dicha hormona en caso de gestación, siendo más acusado en
gestaciones múltiples. Se ha visto que la cabergolina (agonista dopaminérgico)
actúa como antagonista del VEGF; por este motivo se está realizando la
administración de de la misma durante 7 días postpunción, para prevenir la
aparición de SHEO precoz.
La capacidad esteroidogénica del cuerpo lúteo depende de la secreción tónica
continua de LH. La dependencia del cuerpo lúteo de la LH está determinada
por la secreción hipotalámica pulsátil de la GnRH.
La población de células lúteas está constituida por células grandes y
pequeñas. A pesar de que la mayor parte de la esteroidogénesis se produce en
las células grandes, las células pequeñas contienen los receptores de LH y
hCG.
Las concentraciones de progesterona normalmente aumentan de manera
pronunciada tras la ovulación y alcanzan un pico aproximadamente 8 días
después del pico de LH. El inicio del nuevo crecimiento folicular durante la fase
lútea está inhibido por las bajas concentraciones de gonadotropinas por la
retroalimentación negativa de los estrógenos, progesterona e inhibina A.
La secreción de progesterona y estradiol en la fase lútea es episódica y las
variaciones se correlacionan con los pulsos de LH.
El cuerpo lúteo rápidamente degenera 9-11 días tras la ovulación. La elevación
prematura de las concentraciones circulantes de estradiol en la fase lútea
temprana, induce un rápido descenso de los niveles de progesterona. Esta
acción estrogénica puede estar mediada por el óxido nítrico, el cual estimula la
síntesis luteínica de prostaglandinas (siendo importante la prostaglandina F2α)
y reduce la producción de progesterona lo cual induciría la apoptosis de las
células lúteas.
La supervivencia del cuerpo lúteo está prolongada por la aparición de hCG, que
aparece entre el día 9-13 después de la ovulación, justo a tiempo para evitar la
regresión lútea. La hCG sirve para mantener la esteroidogénesis vital del
cuerpo lúteo aproximadamente hasta la semana 9 o 10 de gestación, momento
en el que la esteroidogénesis placentaria estaría bien establecida.
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Transición lútea-folicular
El intervalo que abarca desde el declive de la producción de estradiol y
progesterona en la fase lútea tardía a la selección del folículo dominante, es un
momento crítico marcado por la aparición de la menstruación y los cambios
hormonales que se inician en el ciclo siguiente.
La degeneración del cuerpo lúteo, provoca las concentraciones circulantes
más bajas de estradiol, progesterona e inhibina. La reducción de la inhibina A
elimina una influencia supresora sobre la secreción de FSH en la hipófisis. Al
mismo tiempo, la reducción de estradiol y progesterona se traduce en un
incremento progresivo rápido de la frecuencia de secreción pulsátil de GnRH y
en la evitación de la supresión por la retroalimentación de negativa sobre la
hipófisis.
La eliminación de la inhibina A y estradiol y por pulsos crecientes de GnRH se
combina para permitir una secreción mayor de FSH respecto a LH, con un
incremento de su secreción episódica. El incremento de la FSH es esencial
para rescatar de la atresia a un pull de folículos que ejercen un proceso
madurativo de unos 70 días aproximadamente, el cual es independiente de
FSH, lo que permite que comience a emerger un folículo dominante.
CONCLUSIONES
-
El ovario es el órgano reproductivo más importante de la mujer, pero puede
ser fuente de patología de diversa etiología.
-
La reserva folicular al nacimiento se corresponde con un 20% del número de
folículos durante el desarrollo y continúa un proceso de maduración
independiente de las gonadotrofinas hasta la pubertad
-
En la fase folicular, el folículo pasa por diversos estadíos de maduración,
finalizando con la obtención de un folículo maduro preovulatorio
-
Inicialmente el proceso de reclutamiento folicular afecta a una cohorte de
folículos , pero a posteriori se realiza la selección de un folículo dominante,
mediada fundamentalmente por la FSH
-
La LH ejerce un papel fundamental en el proceso de androgénesis, pero
también es necesaria para la optimización del folículo ovulatorio y formación
del cuerpo lúteo
-
La ovulación se desencadena a las 10-12 horas del pico de LH endógeno y
condiciona un pico vascular y aumento de la síntesis de prostaglandinas en
el folículo ovulatorio.
-
El cuerpo lúteo es el encargado de la esteroidogénesis durante la gestación
hasta la capacitación placentaria
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La degeneración del cuerpo lúteo y comienzo de nuevo proceso de
reclutamiento, está relacionada con los niveles de estrógenos y
progesterona circulantes y la reactivación del eje hipotalámico-hipofisario
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