1 El Fenómeno Hormético como Posible Aplicación Clínica María V. Walz*, Rosa M. Weisz, Emilce N. Preisz Facultad de Ingeniería, Universidad Nacional de Entre Ríos, 3100 Oro Verde(ER), Argentina *[email protected] Resumen— La hormesis fue definida originalmente en el campo de la toxicología, como un fenómeno en el que un tóxico o una sustancia dañina, en cantidad pequeña, produce efectos estimulantes en los organismos vivientes. En el desarrollo de la biología, la hormesis por radiación es considerada como una contestación adaptable de una célula, un organismo, un sistema y también se ha demostrado en el sistema del cuerpo entero. Es una resistencia adquirida inducida por una dosis baja efectiva de radiación. En general, la población relaciona la energía nuclear con efectos adversos para la salud, en especial la posibilidad de desarrollar cáncer y daños genéticos. Todos estamos expuestos de manera continua a la radiación de fuentes naturales que no pueden ser evitadas. Sin embargo, la exposición a dosis bajas efectivas de radiaciones ionizantes, podría ser benéfica o estimulante y hasta producir mejorías en procesos reguladores orgánicos o ser una posible contribución a la prevención, tratamiento y disminución de la mortalidad por cáncer. La hormesis sigue siendo informada en la literatura científica biomédica y toxicológica. Sin embargo, para su estudio estadístico se presentan dificultades metodológicas, debidas especialmente a los problemas que surgen al intentar medir radiaciones de bajas dosis y algunos investigadores indican la necesidad de demostrar mecanismos subyacentes que aumenten su credibilidad. En el presente trabajo, buscamos reflexionar sobre el fenómeno hormético y sobre sus posibles beneficios para aplicaciones clínicas. Palabras clave— baja dosificación, efectos radiobiopositivos, aplicación clínica. I. INTRODUCCIÓN M uchas de las imágenes negativas de la energía nuclear, especialmente aquellas desarrolladas a partir de accidentes nucleares, se relacionan con la percepción de efectos adversos para la salud, específicamente la posibilidad de desarrollar cáncer y daños genéticos a partir de cualquier exposición a la radiación ionizante [1]. Lo irónico es que todos los seres vivos de este planeta estamos a merced de manera continua a la radiación proveniente de fuentes naturales. Debemos saber que más del 70% de la exposición a radiaciones ionizantes que sufrimos a diario proviene de fuentes naturales, que como tales no pueden ser evitadas y a las que siempre hemos estado y seguiremos estando expuestos. Vivimos en medio un mundo radioactivo, el ser humano (si bien las descubrió hace poco mas de un siglo) no inventó las radiaciones y para las personas que no les gusta la radioactividad, ¨la Tierra no es un lugar que resulta adecuado para vivir¨ [2]. Según la geografía del lugar, nuestro cuerpo recibe unas 15.000 partículas radioactivas en cada segundo de nuestra vida. Esto es el equivalente a unas 473 millones de partículas radioactivas al año, o unas 40 billones a lo largo de 85 años de expectativa de vida, provenientes de aproximadamente unos 2,5 mSv (0,25 rem) anuales es la dosis efectiva promedio que recibe el ser humano. Sin embargo, ni las sentimos ni sufrimos ningún daño aparente por este incesante bombardeo radioactivo. La radioactividad está en todas partes y la mayoría de dichas fuentes naturales están en el aire, en los alimentos, en la corteza terrestre: suelo, arena, piedras, arcilla, plantas; en el espacio (rayos cósmicos) y en nosotros mismos. Por donde se busque, un detector de radiación ionizante lo podrá medir. Del total de radiación que recibimos anualmente, el 82% es de origen natural y sólo el 18% es producido por el hombre [1]. La radioactividad natural está compuesta por el 55% de gas radón, el 8% de fuentes cósmicas y radiaciones solares, otro 8% de fuentes terrestres, (principalmente uranio y torio) y el 11% del potasio-40 interno de los seres vivientes. La Fig. 1 esquematiza la contribución de diferentes fuentes radiactivas a la dosis equivalente promedio total que recibe una persona [3]. El 18% de las radiaciones artificiales son producidas por el hombre. De este último total de radioactividad, el 11% está constituido por los rayos-X de origen médico, el 4% por la medicina nuclear (diagnóstico y terapia), el 3% corresponde a los productos de consumo como detectores de humo, tabaco, cerámicas, etc., y todo el resto de la radioactividad faltante apenas llega al 1% incluyendo toda la actividad de la industria nuclear (reactores experimentales, submarinos y todas las centrales nucleares del mundo), que aportan el 0,1% del total de radioactividad a la que está expuesto el ser humano. Entonces, ¿por qué tanto temor a las radiaciones?. Hasta se podría decir que la exposición a radiaciones ionizantes Fig. 1: Contribución de diferentes fuentes radiactivas a la dosis equivalente promedio total que recibe una persona. 2 no es en sí peligrosa y debe aceptarse que el grado de peligro depende de la dosis efectiva, tipo de desintegración radiactiva, cantidad y duración de la exposición, y del conocimiento sobre cómo manejar la radioactividad. ¿Qué hay de los efectos beneficiosos de las bajas dosis de radiación? Cuando las radiaciones ionizantes interaccionan con tejidos vivos, el tipo, la cantidad, el tiempo en que esa cantidad de radiación es administrada y la cantidad de energía depositada, determinarán los cambios químicos o biológicos potenciales sufridos en esos organismos. Dichos cambios pueden producir varias alteraciones que en conjunto pueden llamarse daño biológico. Se conoce que las radiaciones ionizantes se comportan como un cancerígeno demostrado, dosis-dependiente y sin un umbral para pequeñas carcinogénesis; es decir, dosis efectivas, incluso cotidianas, pueden desencadenar un cáncer al acumularse. Sin embargo, los resultados de estudios llevados a cabo desde hace años en el campo de las bajas dosis de radiación indican que dosis muy bajas, del orden del mGy, pueden dar lugar a fenómenos de adaptación celular a la radiación. En sentido estricto, se denomina respuesta adaptativa al fenómeno por el cual las células sometidas a una exposición muy baja de radiación pueden ser capaces de resistir a una posterior exposición a dosis superiores. Esta respuesta constituye un aspecto de un fenómeno más general llamado hormesis, caracterizado por la aparición de efectos cualitativamente diferentes de los esperados (benéfico o estimulante) a partir de los producidos a dosis más altas. II. HORMESIS En la centenaria literatura científica puede verse que existen varias instancias en las que los efectos potencialmente dañinos de las radiaciones ionizantes a dosis bajas no pueden ser identificados. Por otro lado, también existen situaciones en las que se observen mejorías en procesos reguladores del organismo, como puede ser un incremento temporal del sistema inmune. Es bien conocido que la población de la ciudad de Kerala (India) esta sometida a niveles de radiación natural muy altos, llegando a dosis efectivas anuales de hasta 13 mSv. No obstante, las estadísticas anuales sobre el índice de fertilidad y mortalidad neonatal no acusan cambios que puedan estar relacionados con la dosificación a la que están expuestos permanentemente. Otro caso corresponde al centro de aguas termales mineromedicinales radiactivas (principalmente Radio–226 y Radón-222) de la ciudad de Elguea (Cuba) donde la dosis acumulativa de 5 años de exposición va desde 0.8 Sv hasta 5,6 Sv. Datos médicos revelan índices muy bajos de enfermedades que pueden ser causadas por la exposición continua a elevada dosis de radiación ionizante. Estudios recientes sobre péptidos [4] y bebidas fermentadas con elevada capacidad antioxidante manifiestan resultados horméticos plausibles. “Hormesis” se definió originalmente, en el campo de la toxicología, como un fenómeno en el que un tóxico o una sustancia dañina, en cantidad pequeña, da efectos estimulantes a los organismos vivientes. En el siglo 16, un médico alemán llamado Theophrastus Bombastus von Hohenheim, más conocido como Paracelso, desarrolló un concepto que se ha constituido en el principio fundamental de la toxicología. El decía: “¿Qué cosa no es un veneno? Todas las cosas son veneno, y nada existe que no sea veneno. Sólo la dosis determina que una cosa no es un veneno.” [5]. Actualmente la Hormología es el estudio de la excitación. Hormesis del griego “hormo” que significa “yo excito”, es la estimulación de cualquier sistema por dosis bajas de un agente bioactivo. En el desarrollo de la biología, la hormesis de la radiación ha sido considerada como una contestación adaptable de una célula, un organismo, un sistema y también se ha demostrado en el sistema del cuerpo entero. Es una resistencia adquirida inducida por una dosis baja de radiación. También se define como un fenómeno de relación entre la dosis efectiva y la respuesta, caracterizada por resultados fisiológicos opuestos: estimulación a bajas dosis e inhibición con altas dosis. Ciertos tipos de funciones proteccionistas como los antioxidantes, reparación enzimática, reparación, remoción inmunológica y apoptótica del daño del ADN y las funciones inmunes están incluidas en la contestación adaptable. Dosis efectivas grandes, agudas más de 50 cGy (0.5 Sv) deterioran estas funciones, causando efectos de salud adversos, bionegativos. Pero, bajas dosis crónicas de radiación, tales como un aumento por 10 o por 100 del fondo de radiación natural (más de 3 mSv), estimularían la prevención y reparación del daño del ADN y del sistema inmunitario, disminuyendo la tasa de mutación de genes, la mortalidad y específicamente sería una contribución a la contestación radio-adaptable en la prevención, tratamiento y disminuida mortalidad por cáncer. Actualmente se reportan resultados bio-positivos como rejuvenecimiento de las células, moderación del estrés psicológico a través de la estimulación de enzimas claves, supresión de la terapia para enfermedades adultas tal como diabetes e hipertensión. [6] III. CARCINOGÉNESIS DE LA RADIACIÓN. MODELO LINEAL SIN UMBRAL La ciencia toxicológica se desarrolló principalmente con dos modelos de dosis-respuesta: el de umbral y el lineal. El modelo de umbral se aplica a sustancias no cancerígenas y permite asignar un umbral a cada agente tóxico, por encima del cual se producen efectos adversos, las dosis inferiores no producen efectos. Fig. 2: Presentaciones de curvas efecto-respuesta/dosis según las hipótesis: (a) lineal sin umbral, (b) lineal con umbral, (c) hormética. En el esquema lineal no existen umbrales, porque se considera que cualquier dosis efectiva, por baja que sea, produce efectos adversos (Ej.: sustancias cancerígenas). Otra curva posible es la hormética, que se describe como una U o J dependiendo del end point fijado [7]. 3 La Fig. 2 muestra esquemáticamente las relaciones dosisefecto según diferentes hipótesis: • Curva de hipótesis lineal: sobrestimará el posible daño. • Curva de hipótesis umbral: por debajo del umbral no se producirían efectos. Asumirla sin datos científicos podría implicar que las personas no estuviesen suficientemente protegidas. • Curva de hipótesis no lineal (hormética): implicaría no proteger adecuadamente al público sin tener una base científica suficiente, o por el contrario sobreprotegerlo. El paradigma dosis – respuesta “lineal sin umbral” (LTN: lineal no - threshold), que desde hace tiempo se usa en protección radiológica para calcular los niveles máximos aceptables de dosificación, deriva de la hipótesis de que un único impacto de la radiación ionizante sobre una célula puede causar una alteración, que podría desarrollarse en una mutación, que podría eventualmente convertirse en la primera célula cancerosa de un tumor, que podría causar entonces la muerte. La probabilidad de esta transformación, desde una célula normal a la muerte, se supone que es proporcional a la dosis de radiación recibida (dosis efectiva). Es decir, el modelo asume que la respuesta biológica a la exposición es lineal, y que la relación lineal continúa dándose con dosis muy bajas, de forma que no existe un umbral de exposición a partir del cual comienzan los efectos. Entonces, los datos epidemiológicos estadísticamente significativos sobre excesos en la muerte por cáncer, que siguen a las altas dosis de radiación, son llevadas a una línea recta que se extiende luego hasta la dosis cero [8]. En el esquema del modelo LTN que se observa en la Fig. 3, la línea recta va a través de toda la región de baja dosis en donde no existe ninguna evidencia humana estadísticamente significativa. contra cánceres y enfermedades infecciosas, y a un incremento de la longevidad y la fertilidad. Exposiciones a niveles superiores a 10.000 rem (superior a 10 Gy) son determinísticamente letales, matan casi en el acto, o muy rápidamente; 300 rem resultan fatales para casi el 50% de las víctimas. Se obtienen daños por radiación con exposiciones de entre 100 a 300 rem (entre 6 y 10 Gy), pero no se han observado efectos adversos con niveles por debajo de los 100 rem (entre 0 y 0,10 a 0,25 Gy). Es decir, son necesarios muchos más de 100.000 mrem para obtener algún efecto detectable en los organismos vivos. El cáncer se desarrolla en la mitad de los casos donde la exposición pasa los 400.000 mrem. En la Fig. 4 se señala el área llamado de controversia de 370 mrem, que corresponde a las exposiciones que se reciben de manera constante y naturalmente: 30 mrem anuales de rayos cósmicos; 20 mrem anuales provienen del suelo; 10 mrem anuales de los materiales de construcción; 25 mrem anuales del Potasio-40 de nuestro organismo; 80 mrem anuales de procesos médicos; 180 mrem anuales o Fig. 4: Modelo “LTN”. La zona incluida en el círculo es la zona controversia. más provenientes del gas radón. Por lo que, el total para cada habitante se eleva a más de 360 mrem anuales (valor que varía con la geografía). IV. CONCLUSIONES Fig. 3: Esquema representativo del Modelo “LTN” de respuesta lineal a la dosis para cáncer inducido por radiación ionizante. A pesar de que súbitas exposiciones a muy altos niveles de radioactividad pueden provocar el daño celular que conduzca luego al desarrollo del cáncer, no es tan claro cuando se refiere a la exposición a pequeños niveles de radiación, aunque estas exposiciones sean crónicas. El riesgo, no sólo parece ser mínimo, sino que, según la literatura, tiende a indicar que las exposiciones sostenidas a bajos niveles de radiación ionizante resultarían altamente beneficiosas para los organismos vivientes provocando efectos estimulatorios a niveles bioquímicos, celulares y orgánicos, conduciendo a un aumento de la inmunidad La hormesis, cuestión muy controvertida, ha sido y sigue siendo ampliamente informada en la literatura científica biomédica y toxicológica; sin embargo, para su estudio estadístico se presentan dificultades metodológicas que radican en un diseño específico en términos de número de dosis (especialmente en la zona de bajas dosis), espacio entre ellas, dimensión temporal, y baja interferencia de fondo. Por otra parte, y para aumentar su credibilidad, algunos investigadores indican la necesidad de demostrar mecanismos subyacentes a la hormesis pues, numerosas investigaciones orientadas en forma mecánica revelan que no hay un único mecanismo hormético, que la frecuencia del acontecimiento no es sostenible y/o que no es convincente operativamente en algunos casos. En gran parte y debido a como la información se distribuye por los medios de comunicación, desde la sociedad, en general, se manifiesta fuertemente la no aceptación de este posible beneficio, porque en ocasiones hay confusión cuando se habla de datos medioambientales donde siempre han sido caracterizados los contaminantes como dañinos. 4 Por otra parte, a nivel político, los organismos reguladores deben aceptar el concepto de hormesis y la posibilidad de que sustancias tóxicas, aun las más tóxicas, pueden tener efectos beneficiosos en bajas dosis y tolerar posiblemente fuertes ataques de organismos ambientalistas que consideran que no puede ser incorporado por la sociedad. La posibilidad de beneficiarnos “de lo que sea y como sea” es un eje principal de nuestra superviviencia; por esto, requiere muchísima cautela en el manejo de la información y mas aún cuando nos referimos a probables beneficios (que aún son inciertas) por posibles aplicaciones clínicas (aún en investigación) que hacen, en el público en general, que las “fantasías” sean aún mayores. REFERENCIAS [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] A. L. Young y G. P. Dix, “The Federal Approach to Radiation Issues”, Environmental Science and Technology, vol. 22, No. 7, pp. 733-739, 1988. Ch. E. Cobb, Jr., “Living With Radiation” National Geographic, pp. 403-437, 1989. NCRP93: Ionization Radiation exposure of the population of the United Status, Bethesda, MD, National Council on Radiation Protection and Measurements, 1987. E. J. Calíbrese y L. A. Baldwin, “Peptides and hormesis”, Crit Rev Toxicol., vol. 33, pp. 355–405, 2003. Efron, E., The Apocalyptics, Cap. 12, "The Case of the Missing Thresholds," p. 344, 1984. National Research Council, Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII Phase 2, 2006. E. J. Calabrese y L. A. Baldwin, “Hormesis: U-shaped dose responses and their centrality in toxicology”, Trends Pharmacol Sci, vol. 22, pp. 285-291, 2001. J.M. Cuttler, ”Resolving the controversy over beneficial effects of ionizing radiation”, in Proc. of World Council of Nuclear Workers (WONUC) Symposium on the Effects of Low and Very Low Doses of Ionizing Radiation on Human Health, pp. 463-471, 1999 (Amsterdam: Elsevier Science Publishers), AECL-12046, 2000.