tetrabenazina nitoman (ucb)

TETRABENAZINA
NITOMAN? (UCB)
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
La enfermedad de Huntington es un cuadro neurodegenerativo progresivo de carácter hereditario, incluido dentro del grupo de las demencias, que se manifiesta en la vida adulta y se caracteriza principalmente por movimientos de carácter involuntario – corea – y alteraciones del
comportamiento. Se trata de una enfermedad rara, con una prevalencia de un caso por 10.000
habitantes, siendo más frecuente en la raza blanca y sin predilección de género ni geográfica.
Fue mencionada por vez primera en 1841, aunque su descripción más detallada y sistemática
fue realizada inicialmente por George Huntington, en 1871.
Es una enfermedad hereditaria, de carácter autosómico dominante, provocada por un defecto
molecular en el gen IT15, localizado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). La consecuencia de ello es la producción de una proteína anómala – huntingtina – en el interior de determinadas neuronas, en las que se acumula y, eventualmente, acaba por destruir mediante la
activación de un proceso de apoptosis. Esta destrucción neuronal afecta principalmente al núcleo estriado, existiendo una proliferación de las células de la glía – gliosis – y pérdida ne uronal sobre todo a nivel de núcleo caudado y putamen.
Las principales características neurobioquímicas consisten en un incremento de los niveles de
la concentración de lactato en todos los ganglios basales y una drástica disminución de dive rsos neurotransmisores, como la sustancia P, encefalinas y, sobre todo, GABA.
La enfermedad se manifiesta casi exclusivamente en la edad adulta, con una edad de inicio en
torno a los 35-45 años y con una duración media de 15-20 años. Las manifestaciones clínicas
pueden ser tanto físicas – movimientos coreiformes – como intelectuales y/o emocionales,
tanto de forma aislada como combinadas. Las alteraciones motoras suelen ser el síntoma inicial, caracterizándose, mayoritariamente, por la presencia de movimientos coreiformes que
comienzan en zonas distales de las extremidades extendiéndose a otras áreas corporales. En
fases avanzadas la corea puede sustituirse por posiciones distónicas. Existe una variante de
inicio juvenil denominada Westphal (6-10%), donde predomina la bradicinesia, rigidez y distonía.
La corea aparece como una ligera inquietud motora, que llega a pasar desapercibida incluso
para el propio paciente, progresando lenta pero continuamente a los largo de 15-20 años hasta
ser prácticamente discapacitante. Consiste en sacudidas frecuentes irregulares y bruscas, con
movimientos de la cara, de las extremidades superiores o inferiores o el tronco. En general,
los pacientes con corea tienen una marcha dislocada y poco coordinada, como si el paciente
fuera bailando, de ahí que desde la antigüedad se le conozca como Baile de San Vito. Pueden
presentar crisis convulsivas, más frecuentes y más graves en los pacientes más jóvenes. La
gesticulación, la emisión de gruñidos y las dificultades para articular las palabras o tragar son
muy llamativas. Los pacientes alcanzan un estado de postración y debilidad extremas, falleciendo generalmente a consecuencia de complicaciones, por lo general infecciones sobre todo
respiratorias.
Hasta el 98% presentan anomalías neuropsiquiátricas. Los cambios de personalidad la depresión y la manía son los más frecuentes, pero también pueden presentar otros trastornos psi1
Históricamente, hay datos que sugieren que algunas de las mujeres ejecutadas en los tristemente famosos juicios de Salem (Estados Unidos), en 1692, padecían esta enfermedad por descender de una misma familia de emigrantes provenientes de Inglaterra. Los síntomas asociados a la enfermedad de Huntington muy probablemente
fueron tomados por “manifestaciones de posesión diabólica”.
quiátricos. Es muy frecuente el intento de suicidio. La atención, la capacidad de juicio, la conciencia de la situación personal y la capacidad de tomar decisiones pueden alt erarse desde las
primeras etapas; por el contrario la afectación de la memoria sólo ocurre en las fases finales
de la enfermedad. Son frecuentes la depresión, la apatía y el aislamiento social, junto con irritabilidad y desinhibición intermitente. En ocasiones los pacientes presentan delirios y comportamientos obsesivo-compulsivos.
En la actualidad no existe tratamiento curativo o que pueda detener el avance de la enfermedad, utilizándose agentes antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, etc., para el control de
parcial de alguno de los síntomas. Concretamente, para los movimientos coreicos se pueden
utilizar bloqueadores de los receptores dopaminérgicos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos), antagonistas del glutamato (amantadina), benzodiazepinas y, especialmente, deplectores
dopaminérgicos (reserpina y tetrabenazina). En aquellos pacientes en los que predomina la
bradicinesia y la rigidez se pueden beneficiar de tratamiento con levodopa, amantadina o agonistas dopaminérgicos.
Actualmente, se están desarrollando estrategias neuroprotectoras que incluyen la disminución
de la transmisión glutamatérgica, la mejora del metabolismo energético mitocondrial y el uso
de agentes eliminadores de radicales libres. Asimismo, están en fase experimental los trasplantes neurales y la terapia génica.
ACCIÓN Y MECANISMO
Tetrabenazina es un agente que induce la depleción neuronal de catecolaminas, especialmente
de dopamina, en el sistema nervioso central (SNC) como consecuencia de su efecto inhibidor
de la captación de tales monoaminas hacia las vesículas presinápticas. Asimismo, tetrabenazina parece ejercer un leve efecto agonista dopaminérgico directo. Tettrabenazina atraviesa la
barrera hematoencefálica, actuando preferentemente sobre el núcleo estriado.
Todo este conjunto de acciones parecen ser las responsables de sus efectos clínicos sobre los
movimientos coreiformes, que han conducido a la autorización del medicamento para el tratamiento de los trastornos del movimiento asociados a corea de Huntington. Las acciones de
tetrabenazina en el SNC se asemejan a las de la reserpina, pero, generalmente, son menos intensas y de duración más corta.
La inhibición de la captación de monoaminas hacia los gránulos de almacenamiento intracelular producida por tetrabenazina se deben al bloqueo reversible del transportador vesicular de
monoaminas (VMAT), del que existen dos isoformas: VMAT1 (neuronas centrales y periféricas) y VMAT2 (celulas neuroendocrinas y tejidos cromafines). Tetrabenazina actúa especia lmente sobre VMAT2 y su principal metabolito, la dihidrotetrabenazina, tiene una afinidad
similar y es aun más selectiva por VMAT2. Esta inhibición expone a las monoaminas a la depleción citoplasmática, siendo la dopamina la más afectada y la serotonina la que menos.
Aunque tetrabenazina guarda una cierta similitud farmacológica con reserpina, existen algunas diferencias sustanciales, de las que derivan unos efectos más selectivos en la enfermedad
de Huntington y una menor toxicidad para tetrabenazina. Para empezar, reserpina no es selectiva para ninguna de las isoformas de VMAT, su unión a éstas es irreversible y se produce en
el citoplasma neuronal, mientras que tetrabenazina se une selectiva y reversiblemente a
VMAT2 dentro de las propias vesículas. Asimismo, tetrabenazina no provoca depleción periférica de catecolaminas ni de serotonina, a diferencia de reserpina, lo limita la incidencia de
hipotensión y efectos gastrointestinales adversos. Por otro lado, la duración de la acción es
mucho más corta con tetrabenazina (alrededor de 12 h, frente a varios días con reserpina) y
muestra una acción preferente de tipo dopaminérgico, que no se aprecia con reserpina.
ASPECTOS MOLECULARES
Se trata de un derivado sintético de la bencilquinolizina, estructuralmente relacionado con alcaloides de la ipecacuana (Cephelis ipecacuanha). También mantiene una cierta familiaridad
química con ciertos alcaloides indólicos (reserpina, estriquinina), con propiedades depletoras
de catecolaminas, especialmente la reserpina.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad clínicas de tetrabenazina en la indicación autorizada han sido adecuadamente demostradas mediante
varios ensayos clínicos, tanto prospectivos
como retrospectivos. En todos los casos, la
dosis utilizada fue la “mejor dosis”, definida
como la dosis que siendo tolerable es eficaz
a lo largo del tiempo, ajustándola a la respuesta terapéutica y toxicológica de los pacientes, generalmente empezando por 12,5
mg/12 h hasta un máximo de 50 mg/8 h.
En el estudio principal (Marshall, 2006) se
aleatorizaron 84 pacientes a tratamiento con
tetrabenazina o placebo durante 12 semanas.
Se incluyeron hombres y mujeres mayores
de 18 años con Enfermedad de Huntington confirmada (con pruebas de genética molecular) y
que presentaran una puntuación total de corea = 10 en el ítem 12 de la escala motora de la
UHDRS (Unified Huntington’s Disease Rating Scale) 2 , una puntuación de la subescala TFC
(Total Functional Capacity) de la UHDRS >5, una puntuación total del item 17 de la HAMD (Hamilton Depresión Rating Scale) =15 (ésta última para evitar incluir pacientes con depresión activa) y una puntuación de disfagia < 2 y de disartria < 3 en la UPDRS. Un 60% estaban
bajo tratamiento con antidepresivos y un 17% con benzodiazepinas.
El objetivo principal del estudio fue establecer la reducción absoluta de Corea mediante la
disminución en la puntuación total de la corea del ítem 12 de la parte motora de la UHDRS en
las sema nas 9 y 12. Como objetivo secundario se buscó la dosis óptima, aprovechando el escalado de la dosis, basándose en la eficacia y tolerabilidad y el porcentaje de pacientes que
respondían a cada dosis. También se evaluó la CGI (Clinical Global Impression).
Los resultados mostraron una reducción media estadísticamente significativa de 5,04 unidades
vs. 1,52 con placebo. Considerando el estado inicial de los pacientes, la puntuación media de
los pacientes con puntuaciones basales entre =10 y =14 pasó de 12 a 8 con tetrabenazina y de
12 a 11 con placebo, mientras que en aquellos con puntuación basal = 14 pasó de 18 a 11 con
tetrabenazina y de 19 a 17 con placebo.
En cuanto a la búsqueda de la dosis óptima, al finalizar el estudio un 41% de los pacientes tratados con tetrabenazina estaban tomando la dosis máxima de 100 mg/dia. En 3 pacientes con
TBZ y 1 con placebo se interrumpió la dosificación por obtención de la eficacia deseada. Se
redujo en 28 de los 54 por depresión (4%), parkinsonismo (4%), acatisia (8%), sedación
(27%) u otros eventos adversos. De estos, 24 habían respondido al tratamiento. Para 20 de los
24 respondedores la reducción no produzco cambios, pero en 4 se perdió la eficacia.
Como objetivos secundarios se buscó la dosis óptima, aprovechando el escalado de la dosis,
basándose en la eficacia y tolerabilidad y el porcentaje de pacientes que respond ían a cada dosis.
2
El ítem 12 consta de 7 apartados en los que se evalúa el movimiento de diferentes partes del cuerpo. Las puntuaciones de cada apartado van desde 0 (ausente) hasta 4 (marcada-prolongada), con lo que la evaluación de este
ítem comprende puntuaciones de 0 a 28.
Por otro lado, se consideró clínicamente relevante la disminución de 3 puntos en la escala de
puntuación total de la corea, observada en un 69% de los pacientes con tetrabenazina, frente al
23% de pacientes con placebo. Se observaron mejores resultados en pacientes con puntuaciones iniciales más altas.
También se estudiaron otras variables secundarias, como la puntuación total de la parte motora y la puntuación Gait de la UHDRS, pero no demostraron diferencias estadísticamente significativas.
Se llevó a cabo una extensión abierta de este estudio a lo largo de 48 semanas, para valorar la
seguridad y tolerabilidad a largo plazo de los pacientes que completaron el anterior. Los resultados mostraron que la mayoría de pacientes habían recibido =150 mg/día (98,3%) y
=100mg/día el 79%. De los 75 participantes 73 (97%) experimentaron uno o más eventos adversos. Los más frecuentes fueron sedación (36%), depresión (24%), insomnio (21%), caídas
(19%), ansiedad (17%), acatisia (15%), fatiga (15%) y somnolencia (11%). Detuvieron el tratamiento 19 pacientes, de los cuales 7 fueron por eventos adversos (de estos solo 2 se relacionaron con el fármaco). En cuanto a la eficacia, la media de cambio en la puntuación total del
ítem 12 en las visitas 1, 2, 3 y 4 fue de 7,27 (+/- 4,51) estadísticamente significativa, así como
en la visita 7. Los participantes con puntuaciones de corea >14 experimentaron una eficacia
clínica mantenida mayor que los de puntuaciones =14.
En otro pequeño estudio (Ondo, 2002), ciego y aleatorizado, 19 pacientes (41 a 76 años) fueron gravados en video realizando ejercicios programados (andar, sentarse, hablando, leva ntando los brazos, etc.) al tiempo que se iniciaba un tratamiento con tetrabenazina, en dosis
ajustadas progresivamente. Al cabo de 4-6 meses, los pacientes volvieron a ser evaluados y
gravados, procediéndose a la evaluación clínica en forma ciega por los investigadores, tras ser
tabulada la funcionalidad de los pacientes con la subescala motriz de la AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale). De acuerdo con la variación de las puntuaciones iniciales, 15 pacientes mostraron mejoría clínica, uno no experimentó cambios y otros dos empeoraron. En
término medio, la puntuación observada en la subescala de la AIMS pasó desde 16,2 a 12,8.
En un estudio retrospectivo (Fasano, 2008) se analizó la evolución clínica de 68 pacientes (43
años de edad media y una duración media de la enfermedad de 56 meses desde el diagnóstico,
48% varones) pertenecientes a una misma unidad médica. Los pacientes iniciaron un tratamiento con tetrabenazina en dosis ajustadas progresivamente, mientras mantenían otros tratamientos previos: antiparkinsonianos, antidepresivos y/o antipsicóticos.
Al inicio, los pacientes presentaban una puntuación media de 39,4 en la escala motriz, de 10,4
en la subescala de corea y de 3,5 en la de distonía. La dosis media de tetrabenazina registrada
en la primera visita (9,7 meses de media) y en la última (35,3) fueron, respectivamente de 35
y 64 mg. Tras la primera visita, la puntuación motriz media fue de 39,8 mientras que en la final empeoró hasta 52,3, mientras que la subescala de corea mejoró en la primera visita (8,2)
pero no lo hizo significativamente en la última (9,5 vs. 10,4). Adicionalmente, la subescala de
distonía tampoco experimentó variaciones significativas (2,6 en la primera visita, 4,8 en la última, vs. 3,5 basal).
Por otro lado, llevó a cabo un estudio de retirada escalonada en 30 pacientes (Frank, 2008)
con enfermedad de Hungtinton y tratados con tetrabenazina durante más de dos meses, en tres
grupos donde se cambió el tratamiento a placebo en el día 1 (grupo 1), el día 3 (grupo 2) o
permanecieron con el tratamiento hasta el día 5 (grupo 3).
El objetivo principal era confirmar la eficacia de la tetrabenazina en enfermos de Huntington
evaluando la reaparición de corea mediante la diferencia de puntuación. Se compararon el
grupo 1 con la combinación de los grupos 2 y 3, obteniéndose una diferencia de 2.3 puntos en
el ítem 12 de la UHDRS basal y la del día 3, estadísticamente significativa.
La extensión abierta de 50 semanas de este último estudio se realizó con el objetivo principal
de estudiar la tolerabilidad y la seguridad de tetrabenazina en el tratamiento de la corea de
Huntington. Secundariamente se estudió la tolerabilidad de la rápida reinstauración del tratamiento reiniciando la “mejor dosis” previa del participante. Solo se incluyen los pacientes que
completaron el protocolo anterior.
Para evaluar la seguridad se utilizan los datos de la exploración física y neurológica, los signos vitales, parámetros de laboratorio y ECG. Para la tolerabilidad se evaluó la escala
UHDRS, la TFC (Total Functional Capacity), escalas de depresión y acatisia, la disfagia y disartria de la UPDRS y los eventos adversos. De forma secundaria también se evaluó la eficacia a través del cambio (del basal a la semana 48) en la puntuación del ítem 12 de la UHDRS
y la CGI.
Los resultados provisionales en la semana 24, con 27 pacientes incluidos mostraron que un
70% de los participantes (19 de 27) experimentaron uno o más eventos adversos, siendo los
más comunes ansiedad (15%), depresión (15%), sedación (7%), somnolencia (7%), incremento de la salivación (7%), disfagia (7%) i infecciones del tracto urinario (7%). La mejoría clínica observada fue rápida, significativa y mantenida, con una reducción media de 3,70 puntos
en el ítem 12 de la UHDRS desde el valor basal a la visita 1 (semana 12), y una disminución
media de 5,94 puntos desde el valor basal a la visita 2 (semana 24).
En general, el fármaco presenta un perfil de seguridad aceptable, considerando las condiciones de este tipo de pacientes. Aproximadamente, la mitad de las reacciones adversas de tetrabenazina están relacionadas con la dosis empleada, siendo las más comunes depresión (muy
frecuente, pero sensible a los antidepresivos), somnolencia y parkinsonismo. Se han descrito
casos aislados de síndrome neuroléptico maligno y alteraciones arrítmicas, incluyendo prolongación del intervalo QT del electrocardiograma y taquicardia/fibrilación ventricular.
ASPECTOS INNOVADORES
Tetrabenazina es un agente que induce la depleción neuronal de catecolaminas, especialmente
de dopamina, en el sistema nervioso central (SNC) como consecuencia de su efecto inhibidor
de la captación de tales monoaminas hacia las vesículas presinápticas. Asimismo, tetrabenazina parece ejercer un leve efecto agonista dopaminérgico directo. Tetrabenazina atraviesa la
barrera hematoencefálica, actuando preferentemente sobre el núcleo estriado.
Todo este conjunto de acciones parecen ser las responsables de sus efectos clínicos sobre los
movimientos coreiformes, que han conducido a la autorización del medicamento para el tratamiento de los trastornos del movimiento asociados a la corea de Huntington. Las acciones
de tetrabenazina en el SNC se asemejan a las de la reserpina, pero son menos intensas y de
duración más corta.
La inhibición de la captación de monoaminas hacia los gránulos de almacena miento intracelular producida por tetrabenazina se deben al bloqueo reversible del transportador vesicular de
monoaminas (VMAT), del que existen dos isoformas: VMAT1 (neuronas centrales y periféricas) y VMAT2 (celulas neuroendocrinas y tejidos cromafines). Tetrabenazina actúa especia lmente sobre VMAT2 y su principal metabolito, la dihidrotetrabenazina, tiene una afinidad
similar y es aun más selectiva por VMAT2. Esta inhibición expone a las monoaminas a la depleción citoplasmática, siendo la dopamina la más afectada y la serotonina la que menos.
Los datos clínicos son escasos y poco sistematizados, aunque el principal estudio clínico
prospectivo, controlado, aleatorizado y doblemente ciego, parece mostrar de forma estadísticamente significativa una mejora moderada en las subescalas de movimientos corporales y de
capacidad funcional de la escala motora de la UHDRS (Unified Huntington’s Disease Rating
Scale). Concretamente, se estableció una reducción media de 5,04 unidades vs. 1,52 con placebo.
Considerando el estado inicial de los pacientes, la puntuación media de los pacientes con puntuaciones basales entre =10 y =14 pasó de 12 a 8 con tetrabenazina y de 12 a 11 con placebo,
mientras que en aquellos con puntuación basal = 14 pasó de 18 a 11 con tetrabenazina y de 19
a 17 con placebo.
Por otro lado, se consideró clínicamente relevante la disminución de 3 puntos en la escala de
puntuación total de la corea, observada en un 69% de los pacientes con tetrabenazina, frente al
23% de pacientes con placebo. Se observaron mejores resultados en pacientes con puntuaciones iniciales más altas. La extensión abierta de este estudio a lo largo de 48 semanas confirmó el mantenimiento de la eficacia en los pacientes en los que se había producido una respuesta previa satisfactoria. No obstante, hay un estudio retrospectivo – correspondiente a un
único centro médico – en el que se observa un deterioro a largo plazo (tres años) de la respuesta, aunque los datos no son homogéneos ni de fácil interpretación.
En general, el fármaco presenta un perfil de seguridad aceptable, considerando las condiciones de este tipo de pacientes. Aproximadamente, la mitad de las reacciones adversas de tetrabenazina están relacionadas con la dosis empleada, siendo las más comunes depresión (muy
frecuente, pero sensible a los antidepresivos), somnolencia y parkinsonismo. Se han descrito
casos aislados de síndrome neuroléptico maligno y alteraciones arrítmicas, incluyendo prolongación del intervalo QT del electrocardiograma y taquicardia/fibrilación ventricular.
Tetrabenazina no es un medicamento nuevo. De hecho, fue desarrollada en 1958 como antipsicótico, aunque rápidamente fue desplazada por otros medicamentos más eficaces y seguros.
Posteriorme nte, en 1971, empezó a ser utilizada en el Reino Unido para el tratamiento de los
trastornos del movimiento asociados a patología orgánica del SNC (como corea de Huntington, hemibalismo y corea senil). Durante todo este periodo se ha ido acumulando una evidencia clínica no muy abundante ni bien sistematizada, pero suficiente como para aceptar a tetrabenazina como moderadamente eficaz en el tratamiento de los trastornos del movimiento asociados a la corea de Huntington. Por su parte, los efectos adversos son moderados y asumibles en función de las mejoras obtenidas; además, pueden disminuir o desaparecer reduciendo
la dosis, sin que en la ma yoría de los pacientes se observe pérdida de la eficacia.
La enfermedad de Huntington no solo es una enfermedad grave sino muy discapacitante física, psíquica y socialmente. Por ello, cualquier avance, por modesto que sea, debe ser valorado
favorablement e, aunque, como en este caso, solo produzca una mejora moderada en los movimientos, sin afectación a la demencia y al resto de condiciones neuropsiquiátricas asociadas
a la enfermedad. Finalmente, tampoco debe minusvalorarse que la interrupción brusca del tratamiento parece ser bien tolerada y los pacientes no presentan sintomatología sugestiva de
efecto retirada.
COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO
Dosis diarias y coste
DDD3
Coste DDD
Coste anual
Tetrabenazina
100 mg
6,60 €
2.410,56 €
VALORACIÓN
TETRAB ENAZINA
NITOMAN (UCB)
Grupo Terapéutico (ATC): N07XX. SISTEMA NERVIOSO. Otros fármacos.
Indicaciones autorizadas: Trastornos del movimiento asociados a corea de Huntington.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica
cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Novedad clínica: Supone la incorporación de una nueva vía terapéutica, útil en cuadros refractarios a
los tratamientos actuales o en pacientes en los que el tratamiento estándar está contraindicado.
3
Dosis Diaria Definida, según la OMS.
??
?
BIBLIOGRAFÍA
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