Profilaxis del tromboembolismo e indicaciones de las heparinas de

Terapéutica
en APS
Profilaxis del tromboembolismo
e indicaciones de las heparinas de bajo peso
molecular en atención primaria
Francisco Buitrago Ramíreza, Javier Alejandre Carmonab y José Antonio Morales Gabardinob
aMédico
de familia. Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Universitario La Paz. Badajoz. España.
de Medicina Familiar y Comunitaria. Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Universitario La Paz.
Badajoz. España.
bResidentes
Puntos clave
● La enfermedad tromboembólica constituye un importante
problema de salud pública por su elevada incidencia,
morbimortalidad y consumo de recursos, siendo el
tromboembolismo pulmonar la primera causa de muerte
evitable hospitalaria.
● Las condiciones clínicas que más favorecen el desarrollo de
tromboembolismo venoso son la insuficiencia cardiaca
congestiva, las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, el accidente cerebrovascular con
parálisis de extremidades inferiores, la sepsis, la
enfermedad inflamatoria intestinal activa, el
encamamiento, la edad > 75 años y la presencia de cáncer
o de un episodio previo de tromboembolismo.
● Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son los agentes
profilácticos de elección para prevenir el tromboembolismo
venoso en pacientes médicos de alto riesgo.
● Las HBPM comercializadas en España se diferencian por el
método de fraccionamiento utilizado en su obtención y peso
molecular, siendo menos relevantes sus diferencias en
actividad, por lo que se las puede considerar
terapéuticamente equivalentes, aunque no intercambiables.
● Los pacientes con deterioro importante de la función renal
● En pacientes médicos con alto riesgo de sangrado o con
hemorragia activa deben utilizarse dispositivos de
tromboprofilaxis mecánica hasta que tales
contraindicaciones se hayan solucionado y pueda iniciarse
tratamiento anticoagulante.
● Los efectos adversos más frecuentes de las heparinas son la
hemorragia y la trombopenia.
● Medidas físicas, como la posición de Trendelemburg o las
medias de compresión elástica, pueden utilizarse en
asociación con fármacos o de forma aislada en pacientes
con muy bajo riesgo de tromboembolismo o con alto riesgo
de sangrado.
● La indicación de profilaxis con HBPM en traumatismos
del miembro inferior sin fractura (esguince de tobillo)
se hará en función de la presencia de otros factores de
riesgo y de la necesidad o no de inmovilización y reposo.
● No existen estudios prospectivos de validación de ninguno
de los diferentes modelos existentes para la valoración del
riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes
hospitalarios o ambulatorios.
pueden requerir disminución de dosis de HBPM, sobre todo
si además se trata de pacientes ancianos y/o diabéticos.
Palabras clave: Enfermedad tromboembólica venosa • Profilaxis • Heparinas • Heparinas de bajo peso molecular • Atención primaria.
E
l tromboembolismo venoso (TEV) o enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es una enfermedad con dos
presentaciones clínicas: la trombosis venosa profunda (TVP)
y el tromboembolismo pulmonar (TEP). En la actualidad
constituye un importante problema de salud pública por su
elevada incidencia, morbimortalidad y consumo de recursos
sanitarios. El TEP continúa siendo la principal causa de
muerte evitable en hospitales, siendo responsable del 10%
de las muertes hospitalarias, la mayoría de ellas en pacientes
no quirúrgicos, con 150.000 a 200.000 muertes anuales en
Estados Unidos1,2,3. En España, el TEP es la tercera causa de
muerte por enfermedad cardiovascular, después de la cardiopatía isquémica y el ictus, y constituye también la primera
causa de muerte evitable hospitalaria4. La TVP de las extreFMC. 2011;18(5):281-91 281
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Mediana basílico
Mesentérica superior
Torácica externa a mamaria externa
Iliaca primitiva
Mesentérica inferior
Iliaca interna (hipogástrica)
Iliaca externa
Safena mayor
Colaterales palmares
de los dedos
Femoral
Poplítea
Peronea
Tibial posterior
Tibial anterior
Arco venoso dorsal del pie
Figura 1. Principales venas de las extremidades inferiores.
midades inferiores presenta una incidencia cercana al 0,1%
en los países occidentales, con tasas de recurrencia próximas
al 20% a los 5 años, aunque con amplias variaciones dependiendo de la existencia o no de factores de riesgo de recurrencia5. Puede desencadenar un síndrome postrombótico,
aunque su principal complicación es el TEP. La TVP de las
extremidades inferiores se subdivide en trombosis distal (venas safenas de la pantorrilla) y proximal (venas poplítea, femoral o iliaca) (figura 1). La TVP proximal es más impor-
tante clínicamente puesto que se asocia con enfermedades
crónicas y graves (insuficiencia cardiaca congestiva, cáncer,
insuficiencia respiratoria, edad superior a 75 años), mientras
que la trombosis distal suele asociarse a factores de riesgo
transitorios (cirugía reciente, inmovilización, viajes). Además, más del 90% de los casos de TEP agudo se deben a
émbolos procedentes de las venas proximales, y su mortalidad es mayor que aquél que tiene su origen en las venas distales6,7.
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Prevención del tromboembolismo
venoso
TABLA 1. Factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica
Factores constitucionales
Edad > 60 años
Las medidas preventivas del TEV pueden realizarse en el
marco de la prevención primaria y secundaria. Las medidas
de prevención primaria se engloban dentro del término tromboprofilaxis o profilaxis del TEV y se dirigen tanto a pacientes hospitalizados como a pacientes ambulatorios. Las medidas de prevención secundaria del TEV, al igual que sucede
con el término de prevención secundaria en patología cardiovascular, se refieren a la prevención de las recurrencias más
que al diagnóstico precoz y tratamiento de la TVP o del TEP.
Las medidas de tromboprofilaxis en pacientes hospitalizados, tanto por problemas quirúrgicos como médicos, suelen
estar protocolizadas. Sin embargo, un porcentaje superior al
60% de los pacientes médicos con riesgo tromboembólico
medio o alto ingresados en hospitales generales de nuestro
país no recibe profilaxis de TEV, a pesar de las numerosas
guías y recomendaciones con amplio respaldo científico y
profesional4,8-10. De hecho, a pesar de la disponibilidad de
estas guías y de la efectividad y seguridad de los fármacos
existentes, numerosas auditorías revelan que una tromboprofilaxis adecuada no se oferta a la inmensa mayoría de los pacientes hospitalizados, fundamentalmente a aquellos ingresados por condiciones médicas11-14.
En esta entrega nos centraremos en medidas de tromboprofilaxis, dejando las medidas de prevención secundaria para un próximo número.
Embarazo
Puerperio
Hábitos y estilos de vida
Encamamiento > 4 días en mayores de 50 años
Hábito tabáquico (consumo > 35 cigarrillos/día)
Sedentarismo
Viaje en avión > 6 h
Fármacos e intervenciones terapéuticas
Anticonceptivos
Antidepresivos inhibidores de mono-amino-oxidasa
Antipsicóticos
Eritropoyetina
Inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol, exemestane)
Raloxifeno
Tamoxifeno
Terapia hormonal sustitutiva
Catéter venoso central
Marcapasos
Patologías médicas
Agudas
Accidente cerebrovascular agudo con parálisis miembros
inferiores
Deshidratación
Infarto agudo de miocardio
Infección aguda grave
Factores de riesgo
El TEV a menudo aparece como una complicación en el curso clínico de un paciente hospitalizado por otro motivo, pero
también se presenta de forma espontánea o idiopática en pacientes ambulatorios y sanos, aunque con frecuencia portadores de alguno de sus factores de riesgo (tabla 1).
La edad avanzada es uno de los factores de riesgo clásicamente reconocidos de la ETV, mostrando diferentes estudios
que el riesgo relativo de TVP en mayores de 60 años se cuadriplica respecto a los menores de esa edad, aunque por sí
solo no constituye una indicación de tromboprofilaxis2. El
tabaco triplica el riesgo de TVP en consumidores de más de
35 cigarrillos/día y lo duplica en fumadores de más de 25 cigarrillos, si concurren otros factores de riesgo como obesidad, sedentarismo, varices o embarazo. El embarazo y puerperio constituyen otro factor de riesgo bajo para TVP y sólo
suponen mayor riesgo cuando se asocian a trombofilia, amenaza de aborto prematuro con reposo de al menos tres días,
varices de miembros inferiores y edad superior a 35 años.
El encamamiento y/o la inmovilización, sobre todo en
mayores de 50 años, representan otro factor de riesgo de
ETV en personas hospitalizadas, no existiendo evidencia de
Insuficiencia cardiaca congestiva
Trombofilias hereditarias (deficiencias de la proteína S,
proteína C, deficiencia de antitrombina, mutación del factor
V Leiden, mutación del gen de la protrombina...)
Trombosis venosa profunda previa
Varices
Vasculitis
Crónicas
Diabetes mellitus
Enfermedad inflamatoria intestinal activa
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica descompensada
grave
Hiperhomocisteinemia
Hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia
Infección por virus de la inmunodeficiencia humana
Mieloma múltiple
Policitemia vera
Síndrome nefrótico
Insuficiencia renal crónica
Síndrome antifosfolípido
Neoplasias
Obesidad
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calidad suficiente sobre estas situaciones en personas no
hospitalizadas. La hospitalización por sí sola incrementa en
más de 100 veces el riesgo de ETV15. De hecho, el 60% de
todos los casos de ETV ocurren en pacientes hospitalizados
o dados de alta recientemente o en residencias de ancianos15.
El avión es el único medio de transporte que ha sido asociado al riesgo de desarrollar ETV, aunque también se sugieren los viajes prolongados por tierra3. El riesgo está en
función de la duración del vuelo (más de 6 h) y de la coexistencia de otros factores de riesgo adicionales.
Los anticonceptivos orales cuadriplican el riesgo de ETV,
siendo éste mayor en los anticonceptivos de tercera generación, debido posiblemente al componente progestágeno de
estos anticonceptivos (desogestrel o gestodeno) frente al levonorgestrel de los de segunda generación. El sobrepeso, el
tabaquismo y la trombofilia son otros factores de riesgo añadido que se asociaron a TVP en consumidores de anticonceptivos orales2.
Finalmente, algunos estudios han señalado que diferentes
grupos de fármacos (antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa, antipsicóticos, inhibidores de la aromatasa,
tamoxifeno, raloxifeno, terapia hormonal sustitutiva...) pueden comportarse como factores de riesgo débiles de ETV,
aunque la información disponible es muy escasa, como también ocurre con la insuficiencia renal crónica.
Valoración del riesgo de enfermedad
tromboembólica venosa
En el ámbito quirúrgico, numerosos estudios han estratificado el riesgo de ETV, según la edad y tipo de intervención a
la que se someten los pacientes, lo que ha permitido elaborar
recomendaciones concretas de actuación en cada caso. Sin
embargo, en los pacientes hospitalizados con procesos médicos y en los pacientes ambulatorios la información disponible es cualitativa y cuantitativamente menor. Además, la valoración de la indicación de tromboprofilaxis en estos
ámbitos no quirúrgicos es difícil y compleja, pues las circunstancias clínicas se presentan con frecuencia de forma
combinada en la práctica diaria del médico, constituyendo
escenarios singulares para los que se dispone de escasa evidencia científica en tromboprofilaxis16,17. Los pacientes médicos, al igual que los pacientes con problemas quirúrgicos,
también pueden clasificarse en pacientes de bajo, moderado
o alto riesgo de ETV, dependiendo de cada condición médica
concreta y de la existencia de otros factores de riesgo. Sin
embargo, no hay modelos de valoración del riesgo para pacientes médicos que hayan sido validados prospectivamente
y que puedan ser fácilmente utilizados por los clínicos para
determinar la necesidad de anticoagulación en un paciente
específico3,18. La guía PRETEMED2 incorpora una tabla pa-
ra calcular el riesgo de ETV en procesos médicos y recomienda medidas físicas o tromboprofilaxis con heparinas en
función del riesgo ajustado obtenido, según la presencia de
distintos procesos precipitantes y de otras circunstancias clínicas (tabla 2). Este tipo de tablas pueden servir de ayuda en
la toma de decisiones, pero presentan lagunas y carecen de
validación, por lo que finalmente será el médico general/de
familia quien ha de reunir e integrar la información que posee de su paciente particular y tomar una decisión compartida acerca de la conveniencia o no de la tromboprofilaxis.
Medidas de tromboprofilaxis
Los dos grandes grupos de medidas profilácticas existentes
para la prevención de la ETV se muestran en la tabla 3. Las
medidas físicas pretenden combatir el estasis venoso, y las
farmacológicas van dirigidas a reducir la hipercoagulabilidad. El estasis venoso se produce como consecuencia de la
pérdida de la contracción muscular periférica en sujetos encamados o sometidos a reposo prolongado y es un mecanismo fisiopatológico fundamental en el desarrollo de la trombosis venosa. Con la utilización de medidas físicas
(movilización precoz, medias elásticas de compresión gradual o los dispositivos de compresión neumática intermitente) se intenta prevenir o disminuir. En general, este tipo de
medidas tienen menor eficacia que las terapias farmacológicas. Pueden utilizarse en asociación con fármacos, aunque
su uso aislado estaría indicado en pacientes con muy bajo
riesgo de ETV o con alto riesgo de sangrado hemorrágico9.
También se utilizan en presencia de una lesión sangrante,
como una úlcera péptica o una hemorragia intracraneal, estando indicada su sustitución por heparinas de bajo peso molecular en cuanto el riesgo de sangrado haya disminuido o la
lesión sangrante haya sido revertida.
Medidas físicas generales
La posición de Trendelemburg es un método altamente eficaz para mejorar el retorno venoso en los pacientes encamados. La elevación de las patas caudales de la cama un mínimo de 10-15 cm provoca una angulación mayor de 6 grados
que permite acelerar suficientemente la circulación venosa.
Cuando el paciente permanezca sentado se debe evitar la posición declive de las piernas. El inicio precoz de la deambulación en pacientes encamados es otra medida sencilla y eficaz de tromboprofilaxis.
La compresión elástica externa
La compresión elástica externa mediante medias o vendaje
es un método de profilaxis seguro y simple, aunque con serias dudas sobre su eficacia real19. Estas medidas mejoran
la hemodinámica venosa por varios mecanismos: reducen la
distensión patológica de las venas, restauran la insuficiencia
valvular y disminuyen el volumen de sangre venosa acele-
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TABLA 2. Tabla de cálculo del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa en procesos médicos e indicaciones de tromboprofilaxis
propuesta por la guía PRETEMED2
Pesos ajustados
1
Procesos precipitantes
2
3
Embarazo/puerperio
Enfermedad inflamatoria intestinal
AVCA con parálisis de MMII
Viajes en avión > 6 h
Infección aguda grave
EPOC con desconpensación grave
Neoplasia
Infarto agudo de miocardio
Insuficiencia cardiaca clase IV
Mieloma con quimioterapia
Traumatismos de MMII sin cirugía
Procesos asociados
Diabetes mellitus
Síndrome nefrótico
Hiperhomocisteinemia
Trombofilia
Infección por VIH
TVP previa
Parálisis de MMII
Vasculitis (Beçhet/Wegener)
TVS previa
Fármacos
Anticonceptivos hormonales
Quimioterapia
Antidepresivos
Antipsicóticos
Inhibidores de la aromatasa
Tamoxifeno
Raloxifeno
Terapia hormonal sustitutiva
Otros
Catéter venoso central
Encamamiento > 4 días
Edad > 60 años
Obesidad (IMCI > 28 kg/m2)
Tabaquismo > 35 cigarrillos/día
Cálculo del riesgo ajustado
RA: suma de pesos de los distintos procesos precipitantes (fondo verde oscuro) más la suma de los pesos de otras circunstancias de riesgo
(fondo verde claro).
Esta fórmula sólo puede aplicarse si su paciente presenta al menos un proceso precipitante o un proceso asociado con peso ajustado ≥ 2.
Recomendaciones de profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa
Riesgo ajustado
Recomendación
1-3
Considerar el uso de medidas físicas
4
Se sugiere profilaxis con heparinas de bajo peso molecular
>4
Se recomienda profilaxis con heparinas de bajo peso molecular
AVCA: accidente vascular cerebral agudo; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IMC: índice de masa corporal; MMII: miembros inferiores; TVP: trombosis
venosa profunda; TVS: trombosis venosa superficial; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
rando el retorno venoso. Adicionalmente, dichas medidas
aumentan la actividad fibrinolítica de la pared venosa, disminuyendo el riesgo de trombosis.
Las medias de compresión elástica gradual
Las utilizadas para la profilaxis de la ETV se caracterizan
porque la compresión decrece continuamente desde el talón hasta el muslo, pudiendo utilizarse durante periodos
prolongados tanto en pacientes encamados como ambulatorios. Habitualmente, se utilizan dos gradientes de com-
presión: baja presión (en torno a 18 mmHg a nivel del
tobillo) en pacientes encamados y compresión clase I
(20-30 mmHg) en pacientes que pueden caminar y en pacientes encamados considerados de alto riesgo. Es muy
importante seleccionar una talla adecuada y adiestrar correctamente al paciente en su forma de uso. Las medias
elásticas deben utilizarse rutinariamente para prevenir el
síndrome postrombótico un tiempo mínimo de un año tras
el episodio de TVP, comenzando dentro del primer mes
tras el diagnóstico5.
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TABLA 3. Medidas disponibles como profilaxis de la enfermedad
tromboembólica venosa
Medidas físicas o no farmacológicas
Medidas físicas generales
Movilización precoz
Posición de Trendelemburg
Compresión elástica externa (medias de compresión gradual)
Presoterapia con dispositivos de compresión neumática (bomba
pedia venosa)
Medidas farmacológicas
Heparinas no fraccionadas
Heparinas de bajo peso molecular (bemiparina, dalteparina,
enoxaparina, nadroparina, tinzaparina)
Inhibidores indirectos del factor Xa (fondaparinux)
Fármacos con acción antivitamina K: acenocumarol, warfarina
La presoterapia con dispositivos de
compresión neumática intermitente
La presoterapia con dispositivos de compresión neumática intermitente, entre los que se incluye la bomba pedia venosa,
permite aplicar una presión intermitente o secuencial sobre los
miembros inferiores que acelera el flujo venoso profundo y
aumenta la actividad fibrinolítica endógena al reducir los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno, previniendo
de esta manera las trombosis venosas. Aunque ha demostrado
su efectividad20,21 y está exenta de importantes efectos colaterales, su utilización resulta incómoda para el paciente y tiene
un elevado coste, lo que explica su limitado uso en la actualidad. Además, está contraindicada en pacientes con evidencia
de isquemia en piernas debida a enfermedad arterial periférica.
La principal ventaja de las medidas físicas es la mínima
incidencia de efectos adversos, aunque tienen algunas contraindicaciones. Las medias elásticas están contraindicadas
en caso de isquemia arterial, edema secundario a insuficiencia cardiaca y gangrena de miembros inferiores, mientras
que los dispositivos de compresión neumática estarían contraindicados, además, en la fase aguda de la TVP, así como
en caso de varicoflebitis y celulitis.
Medidas farmacológicas
Entre los fármacos utilizados en la profilaxis del TEV destacan las heparinas no fraccionadas (HNF), las heparinas de
bajo peso molecular (HBPM) y los anticoagulantes orales.
Las heparinas son mezclas de glucosaminoglicanos obtenidos a partir de mucosa intestinal de cerdo o de pulmón de
bovino. Su acción anticoagulante se debe fundamentalmente
a su capacidad de potenciar la acción de la antitrombina III,
un anticoagulante natural que inhibe factores de la coagulación, fundamentalmente la trombina (factor IIa) y el factor X
activado (Xa), impidiendo por tanto el paso de fibrinógeno
soluble a fibrina insoluble. Las heparinas, por tanto, no poseen una acción antitrombótica propia, sino que dependen de
la antitrombina para expresar su efecto. De hecho, la heparina condiciona un cambio estructural en la molécula de antitrombina III, haciendo más accesible su centro activo y aumentando con ello unas 1.000-4.000 veces su actividad
anticoagulante2,3,22.
Clínicamente se utilizan dos tipos de heparinas: la heparina clásica o HNF, con peso molecular de entre 7.000 y
40.000 daltons, y las HBPM, obtenidas a partir de la despolimerización de las cadenas de las HNF, con un peso molecular de entre 3.500 y 10.000 daltons.
Heparina no fraccionada
La HNF actúa uniéndose de manera reversible a la antitrombina III, potenciando con similar eficacia su efecto inhibidor sobre el factor Xa y sobre la trombina (factor IIa). Su biodisponibilidad subcutánea es de alrededor del 10-30% por lo que se
requieren varias dosis diarias por esta vía de administración
(heparina cálcica). La HNF se utiliza fundamentalmente por
vía endovenosa (heparina sódica), preferentemente en perfusión continua, y precisa de controles analíticos regulares dado
que su biodisponibilidad y respuesta anticoagulante es sumamente variable en un mismo paciente. El sulfato de protamina
revierte su efecto. El control analítico se realiza mediante el
tiempo de tromboplastina parcial activado, que debe mantenerse entre 1,5 y 2,5 veces por encima de la media del control.
La heparina cálcica (administración subcutánea) ha caído en
desuso desde que se dispone de las HBPM más efectivas. De
hecho, hasta hace pocos años, la mayoría de los enfermos eran
tratados con HNF, en su forma endovenosa (sódica) o subcutánea (cálcica). Sin embargo, en la actualidad, las principales
indicaciones de la HNF se sitúan en el ámbito hospitalario: en
el tratamiento de pacientes con episodios agudos de TVP,
TEP, síndromes coronarios agudos, infarto agudo de miocardio, procesos intervencionistas coronarios, oclusiones arteriales periféricas o el mantenimiento de circuitos extracorpóreos
para cirugía cardiaca o para hemodiálisis.
Heparinas de bajo peso molecular
Las HBPM se obtienen por despolimerización química o enzimática de la heparina estándar. A diferencia de la HNF
presentan una elevada biodisponibilidad, incluso administradas por vía subcutánea (del 85-95%), un nivel en sangre predecible con escasa variabilidad individual y una vida media
mayor. Ello permite su administración por vía subcutánea
cada 12 o 24 h, a dosis fijas, sin necesidad de controles analíticos para monitorizar la respuesta anticoagulante o ajustar
las dosis, a menos que el embarazo, la obesidad mórbida o la
insuficiencia renal avanzada estén presentes, en cuyo caso se
recomienda la medición de la actividad anti-Xa para una dosificación adecuada, medida 4 h después de la inyección
subcutánea23.
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TABLA 4. Heparinas de bajo peso molecular
Bemiparina
Dalteparina
Enoxaparina
Nadroparina
Tinzaparina
Peso molecular (daltons)
Rango
3.000-4.200
2.000-9.000
3.000-8.000
2.000-8.000
1.500-10.000
Media
3.600
5.000
4.500
4.500
6.500
Relación actividad Xa/Ia
> 5/1
2,5/1
2,7/1
3,2/1
2/1
Vida media (horas)
5
2,2
2,5
2,4
1,5
Nombre comercial
Hibor®
Fragmin®
Clexane®
Fraxiparina®
Innohep®
Dosis/día en la profilaxis de
la enfermedad
tromboembólica venosa
en pacientes con riesgo
elevado
–3.500 UI (0,2 ml)
–5.000 UI (0,2 ml)
–4.000 UI (40 mg)
–50-70 kg: 3.800 UI
(0,4 ml)->70 kg:
5.700 UI (0,6 ml)
–50-70 kg: 3.500 UI
(0,35 ml)->70 kg:
4.500 UI (0,45 ml)
Las HBPM, al igual que las HNF, potencian la acción de
la antitrombina, pero a diferencia de ellas potencian más la
función anti-Xa de la antitrombina que su función inhibitoria
sobre la trombina. Las HBPM no prolongan el tiempo de
tromboplastina parcial activada y el sulfato de protamina no
revierte completamente su efecto.
En España se dispone de 5 tipos de HBPM, que se diferencian básicamente en el método de fraccionamiento y en
su peso molecular, siendo menos relevantes sus diferencias
en actividad, por lo que en la práctica se las puede considerar terapéuticamente equivalentes, aunque no intercambiables por sus diferentes propiedades químicas y farmacológicas. Por lo tanto, se debe respetar su indicación, dosificación
y modo de empleo (tabla 4). Si se emplean a las dosis recomendadas por el fabricante parecen tener una eficacia comparable en la prevención y tratamiento de la TVP, aunque
hay pocos estudios que comparen entre sí las diferentes
HBPM respecto a resultados clínicos. Como consecuencia
de todo ello las dosis han sido establecidas empíricamente y
no son necesariamente intercambiables.
En las últimas décadas han aparecido múltiples trabajos
que avalan a las HBPM como un tratamiento cuando menos
tan seguro y eficaz y más coste-efectivo que las HNF en la
profilaxis y tratamiento de la TVP y el TEP, considerándose
el fármaco de elección en la prevención del TEV2,3,5,24-32. A
esto hay que añadir algunas ventajas de tipo farmacológico,
como su fácil manejo y sus escasos efectos secundarios, que
las hacen más atractivas (tabla 5). No obstante, hay cuestiones no resueltas, como la neutralización parcial con sulfato
de protamina, las dosis de las diferentes HBPM establecidas
empíricamente, la necesidad de ajuste de dosis en la obesidad y en la insuficiencia renal avanzada o la falta de experiencia de uso durante el embarazo. La falta de comparación
de resultados clínicos entre los distintos preparados comerciales explica que la elección de una u otra HBPM dependa
sobre todo de aspectos prácticos, como el precio o la experiencia personal del médico prescriptor33.
TABLA 5. Ventajas de las heparinas de bajo peso molecular
sobre la heparina no fraccionada
Mayor biodisponibilidad que la HNF subcutánea
Mayor duración del efecto anticoagulante, permitiendo su
administración 1-2 veces al día
Su respuesta anticoagulante (actividad anti-Xa) se correlaciona
fuertemente con el peso corporal, lo que permite la
administración de dosis fijas. Solamente en personas muy
obesas o con insuficiencia renal grave puede requerirse ajuste
de dosis
No precisan de controles analíticos
Menor probabilidad de trombopenia
Menor riesgo de originar pérdida de masa ósea
Administración segura en el ámbito ambulatorio
HNF: heparina no fraccionada.
Las HBPM constituyen hoy día el tratamiento de elección
en la profilaxis del TEV. Han sido extensamente evaluadas
en cirugía abdominotorácica, en prótesis de cadera, de rodilla, en cirugía por fractura de cadera, en ictus, en lesiones de
la medula espinal, en inmovilización de miembros inferiores
y en pacientes hospitalizados o largamente encamados por
procesos médicos como insuficiencia cardiaca congestiva,
insuficiencia respiratoria aguda, patología reumática aguda,
enfermedad inflamatoria intestinal o pacientes con algún
factor de riesgo como edad avanzada, obesidad o TEV previo6,29,30,34-38. También han demostrado la misma seguridad
que los antagonistas orales de la vitamina K en la prevención
de la recurrencia del tromboembolismo en una amplia variedad de pacientes y por tanto podrían ser una alternativa para
el tratamiento a largo plazo en pacientes que no toleran warfarina, ancianos y pacientes con cáncer23.
Los pacientes ancianos, en general, deben ser tratados
con las mismas dosis de HBPM que el resto de pacientes
adultos, aunque estas dosis pueden incrementar el riesgo de
sangrado en ancianos con peso inferior a 45 kg. En cuanto a
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la obesidad, los estudios son escasos respecto a si estos pacientes deben recibir dosis de HBPM ajustadas a su peso.
Los datos disponibles sugieren que salvo en pacientes con
pesos superiores a 144, 165 o 190 kg no es preciso modificar las dosis de enoxaparina, tinzaparina y dalteparina, respectivamente6.
En pacientes con insuficiencia renal no existen recomendaciones claras respecto a las dosis de HBPM, aunque los
pacientes con deterioro de la función renal pueden requerir
una disminución de dosis, sobre todo si además se trata de
pacientes ancianos y/o diabéticos3,9. Estos pacientes presentan mayor riesgo de embolismo pulmonar y precisan de una
correcta anticoagulación, aunque presentan mayor riesgo de
sangrado39-41. Por estos motivos puede ser necesaria una
monitorización de la actividad anti-Xa en los estadios más
avanzados de la enfermedad renal crónica42-44.
Finalmente, las heparinas constituyen el anticoagulante de
elección en el embarazo, ya que no atraviesan la barrera placentaria. Pueden también utilizarse en la lactancia, puesto
que solamente en pequeñas cantidades aparecen en la leche
materna.
Otros fármacos para la prevención de la
enfermedad tromboembólica venosa
Fondaparinux: es un inhibidor sintético y selectivo del factor
X activado (Xa), sin acción sobre la trombina (IIa) ni las plaquetas. Sus principales indicaciones son la profilaxis del
TEV en pacientes de alto riesgo, principalmente con insuficiencia cardiaca grado IV, y tras la aparición de trombopenia
inducida por heparina. Reduce en un 47% el riesgo relativo
de TEV en pacientes hospitalizados frente a placebo, con
iguales tasas de eficacia que la enoxaparina administrada
una vez al día3,45.
La aspirina: con o sin otros antiagregantes como el clopidogrel reduce el riesgo de eventos trombóticos arteriales mayores en pacientes en riesgo o que ya han presentado una enfermedad arterioesclerótica. Sin embargo, hay poca
evidencia sobre si la aspirina, sola o combinada, reduce el
riesgo de ETV en pacientes médicos. En algunos estudios la
aspirina ha mostrado reducir el riesgo de ETV en un 20%
frente a placebo, pero otros estudios no han mostrado efecto
beneficioso alguno, ni frente a placebo46,47, ni comparada
frente a HBPM, por lo que en la actualidad no se recomienda
el uso de aspirina aislada como tromboprofilaxis de la ETV
en pacientes médicos o quirúrgicos9,48.
La warfarina: inhibe la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K y no es un fármaco
apropiado para la prevención inmediata y a corto plazo del
ETV, por dos razones3,22: 1) inicialmente reduce los niveles
de proteína C y puede asociarse con un estado de hipercoagulabilidad transitoria en las primeras 36 h tras su ingesta, y
2) su efecto anticoagulante no se consigue hasta 36-72 h tras
su administración.
Indicaciones de profilaxis
de tromboembolismo venoso
Teniendo en cuenta que no existen recomendaciones absolutas y la enorme variabilidad y complejidad de las situaciones
clínicas, se repasan a continuación algunas patologías agudas y crónicas más frecuentes en el quehacer del médico general/de familia.
La insuficiencia cardiaca en sus estadios III y IV de la
New York Heart Association (NYHA) se asocia con un mayor riesgo de TVP, sobre todo si coexisten otros factores de
riesgo como edad superior a 60 años, obesidad y/o encamamiento. En estos casos puede recomendarse la profilaxis con
HBPM durante el periodo de ingreso hospitalario o mientras
el paciente esté postrado en la cama2.
La presencia de un accidente cerebrovascular agudo isquémico con déficit motor en extremidades inferiores y bajo
riesgo de hemorragia intracraneal es una indicación clara para la recomendación de profilaxis con HBPM durante 7-14
días. Sin embargo, la indicación de profilaxis en el accidente
cerebrovascular agudo hemorrágico debiera basarse en un
análisis individualizado de cada caso, siempre teniendo en
cuenta que el riesgo de hemorragia intracraneal desciende a
partir del tercer día y que la profilaxis está contraindicada en
pacientes con ictus hemorrágico secundario a aneurisma o
malformación arteriovenosa.
En el infarto agudo de miocardio se estima que la tasa de
ETV se sitúa entre el 58 y el 80,4‰, incluyendo en el tratamiento hospitalario de estos pacientes la utilización de
HBPM, agentes trombolíticos y ácido acetilsalicílico.
En traumatismos de miembros inferiores sin fractura, como el esguince de tobillo, la incidencia de ETV se sitúa en
torno al 100‰, y alrededor de 350‰ en aquellos otros traumatismos con fractura o cirugía, durante el tiempo que dura
la inmovilización, con o sin férula49,50. Las HBPM reducen
significativamente el riesgo de eventos tromboembólicos venosos en pacientes atendidos en el medio ambulatorio con
inmovilización de la extremidad inferior mediante la colocación de un yeso u órtesis. Se recomienda profilaxis con
HBPM en pacientes con traumatismo del miembro inferior
con fractura durante el periodo de inmovilización con férula
o vendaje del miembro afectado, sobre todo tras fracturas
abiertas o complejas que requieren mecanismos de fijación51. En caso de traumatismo del miembro inferior sin
fractura (esguince de tobillo) la indicación de profilaxis con
HBPM se hará en función de la presencia de otros factores
de riesgo y de la necesidad o no de inmovilización y reposo,
manteniéndose la administración de la HBPM durante todo
el periodo de inmovilización de la extremidad inferior52.
También se recomienda la profilaxis con HBPM durante
al menos 10 días en pacientes ingresados y encamados con
infección aguda grave. Los estudios que apoyan estas indica-
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Buitrago Ramírez F et al. Profilaxis del tromboembolismo e indicaciones de las heparinas de bajo peso molecular en atención primaria
ciones están realizados en pacientes ingresados, por lo que
se desconoce su validez en pacientes ambulatorios, aunque
suele recomendarse profilaxis de tromboembolismo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica descompensada y encamados, o cuando se asocien otros factores de riesgo. En caso de pacientes no encamados la
profilaxis se hará en función de la coexistencia o no de otros
factores de riesgo de ETV, considerándose razonable en pacientes médicos mayores de 40 años que tengan movilidad
limitada durante más de 3 días y al menos un factor de riesgo añadido de ETV53.
La guía PRETEMED 2 sugiere realizar profilaxis con
HBPM en brotes de actividad de la enfermedad inflamatoria
intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) cuando
exista encamamiento o se asocien otras circunstancias de
riesgo, salvo que existan contraindicaciones como la presencia de hemorragia digestiva activa. El encamamiento puede
inclinar también la decisión hacia la tromboprofilaxis en enfermedades como el síndrome nefrótico.
La mayoría de los estudios señalan que las neoplasias son
un factor de riesgo de ETV de grado medio, con una incidencia en torno al 45‰ personas/año en los tumores con
mayor riesgo (cáncer de páncreas, ovario, cerebro y linfoma)2,3. La incidencia es intermedia en leucemia, carcinoma
renal y de estómago y menor en cáncer de cuello, vejiga y
mama. Por otra parte, el riesgo aumenta sustancialmente en
algunas situaciones clínicas relacionadas con la enfermedad,
como el periodo en torno a la cirugía, mientras el paciente
recibe quimioterapia o en presencia de metástasis a distancia. Algunos consensos2 recomiendan profilaxis con HBPM
en pacientes con tumores en tratamiento con quimioterapia,
cirugía y/o metástasis o en presencia de algún otro factor de
riesgo y mientras persista esa situación de riesgo o durante
tres a seis meses, e incluso durante un año en el caso de mieloma múltiple en tratamiento con quimioterapia y talidomida2. Por el contrario, no se recomienda profilaxis en pacientes con tumores que no reciban tratamiento quimioterápico y
no tengan otros factores de riesgo asociados.
La trombofilia se define como la tendencia hereditaria a
la trombosis que tienen algunos pacientes que presentan
ETV y, por lo tanto, ha de sospecharse en pacientes con historia familiar de TVP, con edad inferior a 45 años en el
primer episodio de TVP o con TVP espontánea o recurrente. Entre las más comunes se encuentran las debidas a presencia del factor V de Leiden (resistencia a la proteína C activada), mutación G20210A del gen de la protrombina,
hiperhomocisteinemia (hereditaria o adquirida), aumento de
los niveles de factor VIII y el síndrome antifosfolípido. No
se recomienda profilaxis para ETV en sujetos con trombofilia sin antecedentes de ETV ni otros factores de riesgo intercurrentes.
Respecto a las varices, hay pocos estudios que analicen
los antecedentes de venas varicosas en piernas como un fac-
tor de riesgo de TVP. Por lo tanto, no se recomienda de forma sistemática la profilaxis para ETV cuando la existencia
de varices sea el único factor de riesgo2,3.
Las evidencias disponibles en el momento actual tampoco
permiten establecer recomendaciones específicas de profilaxis de ETV en pacientes con circunstancias clínicas agudas
(deshidratación, por ejemplo) o crónicas (diabetes mellitus,
hiperhomocisteinemia, hiperlipidemia, infección por VIH,
obesidad, parálisis de miembros inferiores secundaria a ictus, hepatopatía crónica, etilismo, síndrome mieloproliferativo, dispositivo intrauterino, marcapasos, catéter epidural o
toma de estimuladores ováricos) cuando estas situaciones
sean los únicos factores de riesgo que presente el paciente.
Reacciones adversas de las heparinas
Los efectos adversos más importantes y frecuentes (10-25%)
de las heparinas son la hemorragia y la trombopenia.
La hemorragia es más frecuente en pacientes de edad
avanzada y con insuficiencia renal. La heparina puede producir sangrado anormal por diversos mecanismos, como inhibición de la coagulación sanguínea, disfunción plaquetaria
y aumento de la permeabilidad capilar, aunque sea su acción
anticoagulante la responsable de la mayoría de los accidentes hemorrágicos. El riesgo de hemorragia está relacionado
con la dosis de heparina y la idiosincrasia y condición clínica del paciente, así como con la toma concomitante de antiagregantes plaquetarios o fibrinolíticos. La presencia de
una hemorragia importante obliga a la administración de sulfato de protamina, que neutraliza tanto la actividad antitrombina como la anti-Xa de las heparinas. Aunque el sulfato de
protamina no neutraliza completamente la actividad anti-Xa
de las HBPM, a diferencia de lo que ocurre con las HNF,
puede reducir y limitar el sangrado también en esos casos.
La plaquetopenia es una complicación conocida y potencialmente fatal de la terapia con heparinas. Puede ser de dos
tipos: precoz (antes del quinto o sexto día de su utilización)
y tardía (a partir del séptimo día). La trombopenia precoz
suele ser moderada y reversible, de naturaleza no inmune y
no es necesario suspender la administración de heparina.
Suele cursar de manera asintomática y con una reducción
moderada en el recuento de plaquetas, que raramente bajan
de las 100.000/μl. Su incidencia está en torno al 10% de los
pacientes tratados con HNF y entre el 1-3% de los tratados
con HBPM. La plaquetopenia tardía se presenta en menos
del 1% de los pacientes tratados con HNF, siendo excepcional con las HBPM. Tiene un origen autoinmune, provocando
la aparición de fenómenos tromboembólicos por la unión de
los complejos inmunes anticuerpo-heparina a los receptores
plaquetarios y a las células endoteliales, obligando su aparición a la suspensión del tratamiento y sustitución de la heparina por lepirudina u otros anticoagulantes. El tratamiento
con heparina debe interrumpirse si hay una caída brusca en
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Buitrago Ramírez F et al. Profilaxis del tromboembolismo e indicaciones de las heparinas de bajo peso molecular en atención primaria
TABLA 6. Contraindicaciones del empleo de heparinas
Contraindicaciones absolutas
Alergia a heparina
Trombopenia en pacientes con agregación in vitro a la HBPM
Hemorragia digestiva activa
Úlcera gastroduodenal activa
Endocarditis bacteriana aguda
Hipertensión arterial severa no controlada
Hemorragia cerebral reciente
Aneurisma cerebral o aórtico disecante
Amenaza de aborto
Discrasias sanguíneas, hemofilia
Contraindicaciones relativas
Tendencia hemorrágica sin sangrado actual
Pericarditis o derrame pericárdico
Cirugía reciente, especialmente oftálmica o neurocirugía
Parto reciente
Traumatismo importante
Tratamiento concomitante con fármacos ulcerogénicos o
antiagregantes plaquetarios
Insuficiencia hepática o renal graves
Retinopatía hipertensiva o diabética
HBPM: heparinas de bajo peso molecular.
el número de plaquetas o existen menos de 100.000 plaquetas/μl. En pacientes médicos u obstétricos que sólo reciben
HBPM, en quienes la incidencia de trombopenia inducida
por heparina es inferior al 0,1%, no se requiere monitorización de las plaquetas.
Efectos adversos ocasionales (1-9%) son las lesiones cutáneas en el lugar de la aplicación (eccema, placas eritematosas, urticaria, equimosis, necrosis cutánea) y asma, rinitis,
fiebre, reacción anafilectoide y reacción vasoespástica alérgica54. La mayoría de las lesiones cutáneas son causadas por
reacciones de hipersensibilidad tardía tipo IV antes que por
microtrombosis vasculares55.
En tratamientos prolongados, superiores a los 3 meses, y
a dosis altas, puede también presentarse osteoporosis y fragilidad ósea, sobre todo con el empleo de HNF.
Contraindicaciones para el empleo
de heparinas
Las contraindicaciones para el empleo de las heparinas se
recogen en la tabla 6.
Las HBPM deben administrarse con precaución en pacientes que siguen tratamientos con fármacos que actúan sobre la
hemostasia (ácido acetilsalicílico y otros antiagregantes plaquetarios, antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes
orales, dextranos o agentes trombolíticos).
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