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Volumen 5 | Número
138-139
Verano 2012
LA DIVULGACIÓN TAMBIÉN ES CIENCIA
LA DIVULGACIÓN TAMBIÉN ES CIENCIA
LA DIVULGACIÓN TAMBIÉN ES EDUCACIÓN
Fotografías premiadas en 2012 Bio-Art (scientific image competition by FASEB)
Imágenes biológicas artísticas
Bioquímica Vegetal
2012 Bio-Art
Winners
Microbiología
Poliaminas y metabolitos secundarios
Manejo del lince ibérico
Oncología Molecular
Genómica
Metabolismo del cáncer
Metástasis
Nuevas tecnologías de
secuenciación
Co-Editores:
José María Pérez Pomares
[email protected]
Biología del desarrollo y cardiovascular
Miguel Ángel Medina Torres
[email protected]
Biología Molecular y de SistemasBiofísica-Bioquímica
Comité editorial ejecutivo:
Pendiente de confirmar
Comité editorial asesor:
Alberto Martínez
[email protected]
Educación Ambiental
E. Profesional para el Empleo
Alejandro Pérez García
[email protected]
Microbiología, Interacción plantapatógeno
Alicia Rivera
[email protected]
Neurobiología
Enfermedades neurodegenerativas
Ana Grande
[email protected]
Genética-Virología, Patogénesis virales
Antonio Diéguez
[email protected]
Filosofía de la Ciencia
Enrique Moreno Ostos
[email protected]
Ecología- Limnología
Editorial
Enrique Viguera
[email protected]
Genética- Genómica
Félix López Figueroa
[email protected]
Ecología-Fotobiología, Cambio
climático
Francisco Cánovas
[email protected]
Fisiología Molecular Vegetal,
Bioquímica y Biología Molecular
Jesús Olivero
[email protected]
Zoogeografía
Biodiversidad animal
José Carlos Dávila
[email protected]
Biología Celular -Neurobiología
Juan Antonio Pérez Claros
[email protected]
Paleontología
Juan Carlos Aledo
[email protected]
Bioquímica-Biología Molecular,
Energética de procesos biológicos
Juan Carlos Codina
[email protected]
Microbiología
Educación Secundaria
Margarita Pérez Martín
[email protected]
Fisiología Animal
Neurogénesis
Índice
15
La imagen comentada
15
Editorial extraordinario
17
Las imágenes comentadas: 2012 Bio-Art
19
Un enfoque microbiológico en la mejora del
manejo del lince ibérico
30
Poliaminas y metabolitos secundarios en
plantas
33
Metabolismo y cáncer
35
Metástasis: una perspectiva molecular
37
Aplicaciones de las nuevas tecnologías de
secuenciación
41
María del Carmen Alonso
[email protected]
Microbiología de aguas
Patología vírica de peces
María Jesús García Sánchez
[email protected]
Fisiología Vegetal
Nutrición mineral
María Jesús Perlés
[email protected]
Geomorfología, Riesgos
medioambientales
M. Gonzalo Claros
[email protected]
Bioquímica-Biología Molecular y
Bioinformática
Raquel Carmona
[email protected]
Ecofisiología
Biorremediación
Trinidad Carrión
[email protected]
Ciencias de la Salud
E-Salud
Diseño:
Raúl Montañez Martínez ([email protected])
Coordinador de la edición
electrónica
(www.encuentros.uma.es):
Ramón Muñoz-Chápuli
Correspondencia a:
Miguel Ángel Medina Torres
Departamento de Biología Molecular y Bioquímica
Facultad de Ciencias
Universidad de Málaga
29071 Málaga
Editado SIN FINANCIACIÓN INSTITUCIONAL
Depósito Legal: MA-1.133/94
ISSN (versión electrónica): 2254-0296
ISSN (versión impresa): 1134-8496
El equipo editorial de esta publicación no se hace
responsable de las opiniones vertidas por los autores
colaboradores.
Vol.5 | Nº 138-139
Verano 2012
EDITORIAL
El equipo editorial de Encuentros en la
Biología quiere disculparse ante los
lectores por el retraso de un trimestre
en la aparición de este ejemplar.
Circunstancias ajenas a nuestra
voluntad lo han causado. en efecto,
cuando a principios de mayo de 2012
estaban ya seleccionados los
contenidos de lo que debería haber
sido el número 138 y el proceso de
edición ya había comenzado, recibimos
la notificación oficial de que el
Vicerrectorado de Investigación y
Transferencia de la Universidad de
Málaga dejaba de subvencionar la
edición impresa de nuestra revista. Esta
grave circunstancia sobrevenida nos
obligó a detener la edición del número
138 y a entrar en un proceso de
reflexión que continúa.
Para no
prolongar la espera de nuestros
lectores, hemos decidido preparar y
publicar la versión electrónica de este
ejemplar doble Encuentros en la Biología
138-139 en verano de 2012. Mientras
tanto, estamos procediendo a renovar
nuestro comité editorial. El primer
cambio es la renuncia del Dr. Salvador
Guirado a continuar figurando como
Director de la publicación. No podemos
sino agradecer profundamente el
continuado apoyo que el Dr. Guirado ha
dado durante 20 años a una revista que,
como Editor fundador, él contribuyó a
crear. En un Editorial extraordinario en
paginas interiores (configurado a partir
de nuestra respuesta oficial a la
notificación del Vicer rec torado)
defendemos el doble lema de nuestra
portada: La divulgación también es
ciencia. La divulgación también es
educación. Para este número doble
hemos conseguido permiso de la
Federación Americana de Sociedades
de Biología Experimental (FASEB) para
reproducir las imágenes premiadas en
el concurso 2012 Bio-Art, configurando
así una versión expandida de nuestra
sección La imagen comentada, que
además cuenta con la aportación de
Josefa Pérez Rodríguez que acompaña a
este Editorial. En la selección de
artículos de este doble ejemplar hemos
apostado por autores jóvenes
(incluyendo estudiantes de licenciatura)
Foros de la ciencia
Los co-editores
15
LA IMAGEN COMENTADA
Adaptaciones de plantas a sus
polinizadores.
Mª Josefa Pérez Rodríguez
Profesora Titular, Departamento de Biología Molecular y Bioquímica
(Universidad de Málaga)
Las angiospermas son el grupo de especies
terrestres que ha experimentado la mayor
radiación adaptativa tras su aparición,
fenómeno al que Darwin se refirió como un
“misterio abominable”. Se piensa que uno de
los factores más relevantes asociados a esta
diversificación es la adaptación de las plantas a
sus polinizadores, dando lugar a una gran
diversidad en el tamaño, forma, color y aroma
de los órganos florales. Cualquier combinación
particular de estas características en relación a
polinizadores específicos es conocida como
síndrome de polinización. Arabidopsis (a) tiene
gran capacidad de autopolinización, por ello
sus flores no presentan características
especialmente atractivas para ningún grupo de
polinizadores: es pequeña, color pálido, no
produce néctar ni aroma. Como los pájaros
tienen un espectro de visión similar al nuestro,
las plantas polinizadas por pájaros suelen tener
flores de colores vivos, como el naranja o el
rojo. Sin embargo, estos colores pasan
desapercibidos para muchos insectos cuyo
espectro de visión está desplazado hacia la
zona del UV, los cuales muestran preferencia
por el amarillo o el magenta. Además del color
amarillo, la flor de Lotus (b) ha desarrollado
simetría bilateral, lo que proporciona al insecto
información sobre la mejor orientación para
aproximarse a ella. Una forma drástica de
proteger el polen en las flores de Antirrhinum
(c) se consigue cerrando completamente la
corola mediante la elevación del pétalo ventral.
Sólo un insecto lo suficientemente pesado,
como una abeja del género Bombus, puede
vencer el cierre al posarse sobre él y así acceder
al polen y al néctar. El caso más sofisticado en
la adaptación a un polinizador lo representan
las llamadas “orquídeas abeja”, del género
Ophrys (d), que urden el engaño más
elaborado: no sólo consiguen mimetizar el
aspecto físico y el olor de las feromonas del
insecto hembra para atraer al macho, sino que
aprovechan el breve espacio de tiempo en el
que únicamente éste es sexualmente maduro
(e inexperto!!!), hasta que también empiezan a
serlo las hembras de la especie.
Vol.5 ¦ Nº 138-139
Foros Foros
dedelala ciencia
ciencia
Foros de la ciencia
El más grande congreso
de Bioquímica:
gran éxito de la SEBBM y de su
actual presidente, Miguel Ángel de
la Rosa, quien -con su equipo de
colaboradores, ha sabido coronar el
esfuerzo de varios años para
organizar este magno evento
científico en nuestro país. En el
espacio web del congreso hay
amplia información sobre sus
contenidos, incluido el acceso a
todos los resúmenes de las
comunicaciones presentadas en el
mismo.
Enlace: www.iubmb-febs-2012.org/
IUBMBFEBS2012/
Foros de Año
la ciencia
de la Ciencia, la
Tecnología y la
Foros de la ciencia Innovación:
El Año ASEAN-EU de la Ciencia,
16
Auspiciado por la International
Union of Biochemistry and Molecular
Biology, la Federation of European
Biochemical Societies y la Sociedad
Española de Bioquímica y Biología
Molecular, del 4 al 9 de Septiembre
de 2012 ha tenido lugar en el
Palacio de Exposiciones FIBES de
Sevilla el congreso conjunto 22nd
IUBMB & 37th FEBS, bajo el lema
From Single Molecules to Systems
Biology, así como el XXXV Congreso
SEBBM. Sin duda, se trata del más
grande evento de estas
características que se ha organizado
en los últimos años, pues ha
reunido a varios miles de científicos
de todo el mundo y ha contado con
un extenso plantel de
conferenciantes plenarios,
ponentes y contribuciones
científicas en formato panel. Un
la Tecnología y la Innovación 2012
Foros
decampaña
la ciencia
es una
de un año de
duración
en las
Forospara
deprofundizar
la ciencia
c o l a b o r a c i o n e s c i e n t í fi c o tecnológicas entre Europa y el
Sudeste asiático. El doble propósito
de esta iniciativa es aumentar la
conciencia de los científicos de
estas zonas del mundo acerca de la
importancia de las colaboraciones
bi-regionales y facilitar nuevas
oportunidades para que científicos
de Europa y el Sudeste asiático
trabajen en proyectos conjuntos.
Enlace:
www.yearofscience2012.com
Miguel Ángel Medina [email protected]
Instrucciones para los autores
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Vol.5 ¦ Nº 138-139
Verano 2012
EDITORIAL EXTRAORDINARIO
LA DIVULGACIÓN TAMBIÉN ES CIENCIA
LA DIVULGACIÓN TAMBIÉN ES EDUCACIÓN
El pasado 4 de mayo de 2012, la
Vicerrectora de Investigación y
Transferencia de la Universidad de
Málaga me notificaba (como CoEditor Jefe de Encuentros en la
Biología) -vía carta remitida a través
del Registro de la Universidad de
Málaga- que suspendía la ayuda
económica que dicho
Vicerrectorado había aportado
durante más de 15 años para el
mantenimiento de la edición
impresa de Encuentros en la
Biología. El motivo aludido fue, una
vez más, la crisis económica que
atraviesa el país. Para que conste de
qué montante económico estamos
hablando, baste saber que el coste
de cada ejemplar del último
número (137) impreso ascendió a la
modestísima cantidad de ¡72
céntimos de euro!
Quisiera resaltar que todo el
mucho trabajo que supone
mantener una revista de estas
características así como su
distribución gratuita ha sido
s i e m p re re a l i z a d o d e fo r m a
completamente altruista por los
diversos equipos editoriales que se
han sucedido al frente de la
publicación.
Estamos
agradecidísimos a la ayuda
económica que el Vicerrectorado ha
mantenido durante quince años y
medio, ayuda que ha consistido
exclusivamente en sufragar los
costes de impresión de 105
números de nuestra revista. Ni
hemos pedido ni se nos ha ofrecido
ningún otro tipo de ayuda por parte
del Vicerrectorado. La búsqueda y
selección de contenidos, la labor de
re v i s i ó n d e l o s m a n u s c r i to s
recibidos, la comunicación con los
autores y lectores interesados, la
búsqueda de vías de difusión, la
costosa (en tiempo de dedicación)
labor de "maquetación" de cada
ejemplar, la generación de un pdf
de calidad profesional apto para su
uso por una imprenta, la creación y
mantenimiento de una versión
electrónica, e incluso la tarea de
llevar el pdf de cada nuevo
ejemplar y de revisión con el
profesional de la imprenta antes de
dar el visto bueno a su impresión
han sido labores desarrolladas por
los Editores Jefe de la revista. Todo
ello se ha llevado a cabo sin ningún
tipo de ayuda institucional o
logística y a costa de dedicarle
horas y horas de trabajo, sin que
ello fuera nunca en detrimento del
cumplimiento de nuestra labor
profesional como docentes e
investigadores universitarios, y sí a
costa de nuestro tiempo de ocio y
descanso.
Globalmente, el producto
generado mantiene un nivel de
rigor y al mismo tiempo de claridad
como para permitir sentirnos
legítimamente orgullosos de esta
modesta revista gratuita que ha
sabido sobrevivir 20 años y que ha
hecho singulares aportaciones con
una notable repercusión más allá
de los límites de la Universidad y la
provincia de Málaga.
En la realidad viva que representa
nuestra revista tienen un mérito
especial aquellos que a lo largo de
sus años de existencia la han
apoyado de la mejor forma posible,
es decir, con el aporte de sus
contribuciones, escritas y enviadas
generosamente a sabiendas de que
ningún índice como el tan traído
factor de impacto iba a suponerles
un reconocimiento distinto del
agradecimiento de la comunidad
de docentes y estudiantes de
ciencias sensibilizados con la
importancia de la divulgación. Dos
componentes del actual Comité
Editorial, los Dres. José Carlos Dávila
y Juan Carlos Codina, figuran entre
los más prolíficos y constantes
contribuyentes a los contenidos de
nuestra revista. Pero, sin duda,
quien se lleva la palma y a quien
aquí quisiera manifestar
públicamente un agradecimiento
especial es al Dr. Ramón Muñoz
Chápuli, firmante de numerosísimas
c o n t r i b u c i o n e s a l a re v i s t a ,
responsable de la sección
Encuentros en Internet (que se
mantuvo durante diversos
números) y, ante todo, responsable
de la iniciativa original y del
consiguiente mantenimiento de la
versión electrónica de nuestra
revista, presente en el espacio
público de la Internet desde el
número 27 (diciembre de 1995) y
destinada a ser la vía de
supervivencia de una iniciativa que
consideramos única y necesaria.
Hemos tenido la suerte de que,
gracias a unas gestiones exitosas
con la Biblioteca Nacional de
España, se concediera a Encuentros
en la Biología el ISSN de revista
electrónica que ya apareció junto
con el ISSN de la versión impresa en
el número 137. Al menos, así
mantendremos el reconocimiento
oficial a nuestra revista ahora que la
suspensión del apoyo económico e
institucional del que hemos
disfrutado nos obliga a paralizar su
edición impresa.
A ningún docente y/o
investigador hará falta explicarle el
"valor añadido" que representaba
para nuestra vocación divulgadora
el contar con una versión impresa
en papel además de la versión
electrónica de nuestra revista. El
enfoque particular y el público al
que iba primariamente destinada
nuestra revista hacían
particularmente valioso y necesario
disponer de una versión impresa en
papel, consultable offline en la
Biblioteca de nuestra Facultad, en
los Seminarios de Ciencias de los
Institutos de la provincia de Málaga
y en las casas de los numerosos
lectores que han "coleccionado"
con interés los ejemplares que
siempre se han repartido
gratuitamente.
Foros de la ciencia
Vol.5 ¦ Nº 138-139
17
18
La divulgación de la ciencias es
hoy más necesaria que nunca antes.
La prestigiosa e influyente revista
científica BioEssays publicó en su
número de diciembre de 1999 (en
su primera etapa, cuando tenía al
Dr. Maurice Wilkins como Editor
Jefe) un editorial que identificaba
los tres grandes retos que habrían
de afrontar las Ciencias Biológicas
en particular y la Ciencia en general
en los albores del nuevo milenio: el
r e t o d e l a u n i fi c a c i ó n d e l
conocimiento, el reto de la
complejidad y el reto de la
comunicación. En el número 100 de
Encuentros en la Biología (número
extraordinario, enero de 2005)
quise plantear y comentar este
último desafío en mi contribución,
que titulé "Los retos de la
comunicación". La penúltima frase
que allí escribí decía: "Comunicarse
de forma efectiva y honesta con el
público debería, pues, ser un objetivo
fundamental de los científicos". Tanto
científicos como gestores de
política científica son cada vez más
conscientes de la importancia del
reto de la comunicación y del papel
clave que en ello juega la
divulgación. Lamentablemente,
venimos observando que una y otra
vez se confunde divulgación con la
trivialización de los
descubrimientos científicos o la
mera propaganda. La revista
Scientific American (y su versión en
español, Investigación y Ciencia) es
el espejo en el que nos queremos
ver reflejados como un ejemplo a
imitar por todos los interesados en
iniciativas editoriales con una
genuina vocación divulgadora.
Salvando las abismales diferencias y
distancias, nuestra revista
Encuentros en la Biología se refleja
en ese espejo y se inspira en ese
ejemplo. Durante 137 números,
publicados a lo largo de casi 20
años, los distintos equipos editores
y colaboradores hemos pretendido
(con mayor o menor acierto)
contribuir de forma digna, rigurosa
y clara a esa necesidad de divulgar
la ciencia. Pero la divulgación es
también legítimamente una
necesidad educativa. La divulgación
e s u n a h e r ra m i e nt a p a ra l a
educación, en -al menos- una
cuádruple faceta: 1) Como vía de
promoción de nuevas vocaciones
científicas, algo particularmente
necesario en estos tiempos que
corren; 2) como vía de actualización
para nuestros alumnos de primeros
cursos de las carreras científicotecnológicas ofertadas por nuestra
Universidad y para docentes
implicados en la no fácil tarea de
llegar a sus alumnos de enseñanzas
secundarias; 3) como componente
esencial e imprescindible para
hacer una realidad la aspiración de
una educación a lo largo de toda la
vida, en iniciativas tan interesantes
como las Aulas de Mayores
ofer tadas por cada vez más
Universidades y 4) como medio
necesario para transmitir a la
sociedad con claridad y al mismo
tiempo con rigor una imagen no
distorsionada de las aportaciones y
avances de la ciencia, sin caer en el
panfleto ni en la trivialización.
Se suele decir, y en las últimas
fechas hemos escuchado a la
Rectora de la Universidad de
Málaga y Presidenta de la CRUE
recordar, que en tiempos de crisis la
más segura inversión es la inversión
en educación y en ciencia. Me ha
resultado particularmente triste y
desalentador que -en flagrante
contradicción con esta postura-, la
primera iniciativa de "rigor
Miguel Ángel Medina [email protected]
Vol.5 ¦ Nº 138-139
presupuestario" que conozco del
nuevo equipo del Vicerrectorado de
Investigación y Transferencia de la
Universidad de Málaga haya sido
precisamente la suspensión de la
modesta ayuda institucional que
durante 105 números y quince años
y medio mantuvieron los anteriores
equipos de ese Vicerrectorado.
Aunque modesta, dicha ayuda hizo
posible mantener la versión en
papel, que -como indiqué más
arriba y aquí insisto- representaba
un valor añadido a nuestra iniciativa
divulgativa.
Sin "chauvinismo" alguno, nuestra
revista Encuentros en la Biología
representa el más continuado
ejemplo de iniciativa editorial en
favor de una divulgación honesta,
clara y rigurosa de la ciencia surgida
y mantenida en el seno de la
Universidad de Málaga. En la
notificación de la suspensión de la
ayuda institucional del
Vicerrectorado para la publicación
en papel de Encuentros en Biología,
se señala: "Entendemos que la
continuidad de la publicación está
garantizada al disponerse de la
versión electrónica". Nosotros
creemos, sin embargo, que lo que
garantiza la continuidad de la
revista es el hecho de que al actual
equipo editor no le falta
entusiasmo ni ganas de trabajar y
seguir luchando y apostando por la
publicación de Encuentros en la
Biología. Aspiramos también a
ceder el testigo en un futuro
próximo a un remozado equipo con
renovado entusiasmo y nuevas
ideas que contribuyan a mantener y
a engrandecer esta interesante
iniciativa. Triste, lamentablemente,
todo ello tendrá que ser a partir de
ya sin apoyo institucional alguno y
a pesar de dicha carencia.
Verano 2012
LAS IMÁGENES COMENTADAS
La labor investigadora cotidiana de los biólogos de todo el mundo produce miles de
imágenes que pueden ser un importante -aunque sub-utilizado- recurso para educar
e implicar al gran público y a los gestores de las políticas científicas en la
importancia de la investigación en general y de la investigación biomédica en particular.
La Federación de Sociedades Norteamericanas de Biología Experimental (FASEB), entre
las actividades de celebración de su primer centenario, lanzó el concurso 2012 BioArt con la intención de seleccionar algunas de las mejores de estas imágenes que
contribuyan a comunicar claramente algún concepto clave y actual de las ciencias
biomédicas. El concurso no fue completamente abierto, pues estuvo destinado
exclusivamente a investigadores que hubieran sido alguna vez financiados por los
Institutos de Salud Nacional de los EE.UU. (NIH) o fueran miembros de las
sociedades incluidas en FASEB. A pesar de esta seria limitación, los resultados
fueron excelentes, como claramente demuestran las diez imágenes premiadas.
“Encuentros en la Biología” ha conseguido el privilegio de reproducir y comentar
brevemente dichas imágenes.
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20
Trama.
Dada su ausencia de vascularización, los cartílagos dañados se reparan muy lentamente. Una forma de acelerar la
reparación y crecimiento del cartílago natural es utilizar la ingeniería de tejidos o la estimulación artificial de la producción
de tejido funcional de reemplazamiento. Esta imagen muestra una trama tridimensional de tejido biomaterial. Esta trama
consta de múltiples capas de haces fibrosos reabsorbibles que han sido tejidos en una estructura poroso. Esta trama es
posteriormente sembrada con células que proliferan para transformarse en nuevo tejido conforme las fibras son
reabsorbidas. Este trabajo ha sido subvencionado con fondos NIH del National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and
Skin Diseases.
Frank Moutos and Farshid Guilak*
Duke University Medical Center, Durham, NC
*De la Biomedical Engineering Society
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Células madres para bioreactores.
Esta micrografía muestra mioblastos (en verde) ligados a microportadores esféricos que permiten el crecimiento de
células madres del adulto aisladas de músculo esquelético. Combinando estas células en un bioreactor, las células madres
musculares pueden aumentar mucho en número y posteriormente pueden ser separadas de los mioblastos que las
“alimentan”. La imagen fue generada durante la realización de unos estudios cuyo objetivo era la creación de “fábricas de
células madres” artificiales. Este trabajo ha sido subvencionado con fondos NIH del National Heart, Lung and Blood Institute.
Douglas B. Cowan†*
Harvard Medical School, Boston, MA
†De la American Physiological Society
*De la Biomedical Engineering Society
Vol.5 ¦ Nº 138-139
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Peces “eléctricos”.
Ejemplares de varias especies cercanas de peces eléctricos del rio Okano (Gabón), recogidos en las cercanías del pueblo
abandonado Fang “Na”. Junto a la fotografía del ejemplar de cada especie, se muestra el registro de la descarga de su órgano
eléctrico. Dicho órgano es utilizado por estos peces para comunicarse entre sí y para electrolocalizar sus presas de forma
similar a como los murciélagos usan la ecolocación. Estos peces son capaces de reconocer a otros miembros de su propia
especie gracias al carácter especie-específico de sus ondas de descarga. El grupo de Arnegard y colaboradores ha
investigado cómo esta variabilidad eléctrica es causada por algunas de las mismas mutaciones genéticas que en los
humanos producen defectos cardíacos congénitos y epilepsia infantil. Este trabajo ha sido subvencionado con fondos NIH
del National Institute of General Medical Sciences.
Matthew E. Arnegard1, Derrick J. Zwickl2, Ying Lu3, and
Harold H. Zakon3
1
2
Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA
University of Kansas, Lawrence, KS
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En los límites de lo visible.
La visualización de las estructuras biológicas más pequeñas ha requerido tradicionalmente el uso de equipos altamente
especializados de microscopía electrónica. Sin embargo, los investigadores han desarrollado una forma de expandir los
límites de la microscopía óptica para poder así visualizar también tales estructuras gracias a una combinación de marcado
genético y una gran variedad de proteínas fluorescentes. La imagen muestra podios de células marcadas genéticamente (en
rojo) cubriendo las paredes de capilares (en verde) en un riñón de ratón. Este trabajo está subvencionado con fondos NIH
del National Heart, Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
Ivica Grgic1,2, Craig R. Brooks1, Andreas F. Hofmeister1,2, Vanesa Bijol1, Joseph V.
Bonventre1,3,4†‡, and Benjamin D. Humphreys1,4
1
Harvard Medical School, Boston, MA
Philipps-University, Marburg, Germany
3
Harvard University-Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA
4
Harvard University, Cambridge, MA
2
†
De la American Physiological Society
De la American Society for Clinical Investigation
#
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Visualizando la inflamación.
El control de las respuestas inflamatorias en el intestino es crítico para la prevención de reacciones inmunes no deseadas
frente a la flora intestinal bacteriana. Expresado en la superficie de los enterocitos, el receptor Sigirr (Single IgG IL-1 related
receptor) es un regulador clave de dicho proceso. La imagen corresponde una muestra de biopsia de colon teñida para Sigirr
y otros componentes celulares. Sigirr podría ser una diana útil para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria y
otras enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal.
Mohammed Khan1, Theodore S. Steiner2, Ho Pan Sham1, Kirk S. Bergstrom1, Jingtian T.
Huang1, Kiran Assi2, Bill Salh2†, Isabella T. Tai2, Xiaoxia Li3**††, and Bruce A. Vallance1†††
1
British Columbia Children's Hospital, Vancouver, Canada
University of British Columbia, Vancouver, Canada
3
Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH
2
†
American Physiological Society
**American Society for Biochemistry & Molecular Biology
††
The American Association of Immunologists
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Paisaje glial y neuronal.
Esta micrografía muestra fibras nerviosas (en azul) y su microglía acompañante (en verde) convergiendo en una retina
de ratón para formar el nervio óptico. Las células de la microglía son responsables de la defensa inmune en el sistema
nervioso central. Los investigadores han descubierto que se producen cambios en la microglía retiniana del ratón
inmediatamente antes de la muerte neuronal irreversible. Cambios similares pudieran ocurrir en los seres humanos.
Detectando y siguiendo la actividad de la microglía, los investigadores pretenden identificar (y posteriormente usar como
dianas) rutas iniciales subyacentes a la aparición del glaucoma. Esta investigación para avanzar en el desarrollo de
tratamientos más efectivos para el diagnóstico y el retraso del desarrollo del glaucoma está subvencionado con fondos NIH
del National Eye Institute.
Alejandra Bosco and Monica L. Vetter†
University of Utah, Salt Lake City, UT
†De la Society for Developmental Biology
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Atlas del desarrollo de las extremidades.
Panel superior: Esta es una pata de un embrión de ratón transgénico que muestra unos sistemas nervioso y músculoesquelético ya bien establecidos. La pata esta teñida con una diversidad de técnicas para diferenciar músculos, tendones,
huesos y nervios. La imagen tridimensional se ha obtenido usando FluoRender, un programa de “rendering” de libre acceso
publico desarrollado en la Universidad de Utah.
Panel inferior: Este es un modelo, derivado de la imagen del panel superior, que muestra los músculos, tendones, huesos
y nervios. Este modelo es parte de un trabajo de colaboración entre genetistas e informáticos con el objetivo de desarrollar
un atlas interactivo tridimensional del desarrollo de las extremidades. Este trabajo está subvencionado con fondos NIH del
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development.
A. Kelsey Lewis1, Yong Wan1, Mary Colasanto1, Mark van Langeveld1, Ronen
Schweitzer2§, Charles D. Hansen1, and Gabrielle Kardon1§
1
2
University of Utah, Salt Lake City, UT
Shriners Hospital, Portland, OR
§
De la Society for Developmental Biology
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27
Mariposa.
Tanto el glutamato como el óxido nítrico juegan importantes papeles en la transmisión de la señales cardiovascular y
respiratoria entre el cerebro, el corazón y los pulmones. Esta figura con forma de mariposa es una imagen de un corte de
médula espinal de rata que muestra la distribución de tres tipos de enzimas que biosintetizan glutamato u óxido nítrico.
Una mejor comprensión de la acción y la interacción del glutamato y el óxido nítrico en el sistema nervioso podría contribuir
a desarrollar mejores tratamientos para enfermedades cardiovasculares como la hipertensión y el infarto. Este trabajo está
subvencionado con fondos NIH del National Heart, Lung and Blood Institute.
Li-Hsien Lin†
University of Iowa
†
De la American Physiological Society
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28
Células madres neuronales.
En diferentes áreas del cerebro adulto pueden formarse nuevas neuronas a partir de células madres neuronales. Una de
dichas áreas es el hipocampo, una estructura cerebral crucial para la función cognitiva. El número de células madres
neuronales presente en el hipocampo disminuye con el tiempo, hecho que posiblemente contribuye a las discapacidades
cognitivas asociadas al envejecimiento. Al ser activadas por estímulos extrínsecos, las células madres se dividen y generan
células progenitoras, que pueden madurar en neuronas y migrar a las capas superiores, mientras las propias células madre
sufren ciclos adicionales de divisiones rápidas y se convierten en astrocitos, abandonando así el reservorio de células madre
neuronales. La imagen muestra células madre (en verde) y núcleos neuronales (en rojo). Este trabajo para avanzar en nuestra
comprensión de cómo el cerebro produce nuevas neuronas ha sido subvencionado con fondos NIH del National Institute of
Mental Health y el National Institute of Aging.
Grigori Enikolopov and Ann-Shyn Chiang
1
2
Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY
National Tsing Hua University, Taiwan
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Neuronas derivadas de iPS.
El estudio de neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPS) es una novedosa y prometedora
aproximación a la comprensión de las bases celulares y moleculares que sustentan la esquizofrenia, los trastornos bipolares
y otras enfermedades psiquiátricas. Estos investigadores están investigando las bases biológicas de algunas de estas
enfermedades reprogramando células epiteliales de sus pacientes a células iPS para generar a partir de éstas células
neuronales con el fondo genético del paciente. La imagen muestra un cultivo de células neuronales diferenciadas (en verde)
y células progenitoras neuronales (en rojo). Los núcleos de las células aparecen teñidos de azul. Este trabajo ha sido
subvencionado con fondos NIH del National Institute of Mental Health.
Rakesh Karmacharya1, Stuart L. Schreiber2**, and Stephen J. Haggarty1
1
2
Harvard Medical School, Boston, MA
Harvard University, Cambridge, MA
†De la American Society for Biochemistry & Molecular Biology
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Un enfoque microbiológico en la mejora del manejo del Lince Ibérico
José Alberto Núñez Díaz
Becario de Investigación del Departamento de Microbiología. Universidad de Málaga.
[email protected]
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El lince ibérico (Lynx pardinus), el felino más amenazado del planeta y exclusivo de la Península Ibérica, está
catalogado como en peligro crítico de extinción por la
Unión Internacional para la Conservación de la Naturaleza (UICN). Su población actual se estima en unos 320 individuos, distribuidos principalmente en dos metapoblaciones reproductoras aisladas entre sí: Sierra Morena
Oriental (con los núcleos de Andújar-Cardeña, Guadalmellato y Guarrizas) y Doñana-Aljarafe, ambas en Andalucía.
La deriva genética provocada por el aislamiento prolongado de la pequeña población de Doñana-Aljarafe ha
originado un importante descenso de la variabilidad genética de este núcleo; en los últimos 50 años se han perdido patrones de pelaje aún presentes en Sierra Morena,
y se ha reducido la variabilidad de tamaños que hace que,
como promedio, los machos de Doñana-Aljarafe sean
ligeramente más grandes que los de Sierra Morena.
Este carnívoro de carácter territorial y semi-solitario
suele contar con un área de campeo estimada entre los 4
y los 30 Km2, con gran solapamiento intersexual pero escaso solapamiento intrasexual [1]. Los linces pueden
campear a cualquier hora del día, pero son mayoritariamente crepusculares y nocturnos, contando como principal presa al conejo (Oryctolagus cuniculus). Este pequeño
herbívoro representa cerca del 90% de la dieta del lince
ibérico, que es un cazador altamente especializado. Las
causas de la tremenda reducción en la distribución del
felino hasta niveles críticos se asocian principalmente con
la pérdida de la densidad poblacional del conejo debido
a enfermedades como la mixomatosis y la enfermedad
hemorrágica vírica, en la modificación y destrucción de su
hábitat (el monte mediterráneo) y en las mortalidades
producidas por el hombre (atropellos, cepos, furtivismo,
etc) [2].
Los datos filogenéticos, histopatológicos e inmunohistoquímicos recopilados hasta la fecha señalan hacia una
limitada diversidad genética en el lince ibérico [3], con un
sistema inmunitario generalmente mermado [4], como
principal causa del descenso del número de linces en la
Península Ibérica. La escasa variabilidad genética hace a
la especie más susceptible de sufrir enfermedades. Las
distintas poblaciones que habitan el sur peninsular se
han detectado casos de leucemia felina, tuberculosis,
clostridiosis, gastroenteritis y otras patologías.
Es aquí donde sería conveniente detenerse para darse
cuenta de la importancia que puede tener la alimentación en relación con en el funcionamiento y el equilibrio
de la microbiota intestinal, y su influencia en el mejor
estado de salud general del individuo. La alimentación
aporta al animal algo más que energía y nutrientes; le
permite incorporar una batería de microorganismos que
Vol.4 ¦ Nº 136
realizan funciones esenciales en el interior de su organismo.
La población de procariotas que habitan en el intestino de mamíferos puede exceder en número a las células
eucariotas del propio individuo, elevando fácilmente la
cifra a 1012-1014. La cantidad y los tipos existentes se encuentran estrechamente ligados a variables como la concentración de oxígeno, el pH y la disponibilidad de nutrientes. Las características de la dieta, además de los factores genéticos propios del lince, determinarán la microbiota predominante en su organismo.
La diversidad bacteriana varía a lo largo de la vida de
los mamíferos. En los fetos no hay microorganismos ya
que predominan las condiciones de esterilidad. Tras el
parto comienza la colonización a partir de las bacterias de
la vagina de la madre, de sus heces en caso de que exista
contacto con ellas y de la propia leche materna. Hay estudios [5] que sugieren la existencia de bacterias capaces
de atravesar el intestino materno, interactuando con células del sistema circulatorio y linfático, tras lo cual recalan
en las glándulas mamarias; esto les permite implantarse
en el tubo digestivo del recién nacido a través de la lactancia, favoreciendo así el desarrollo de su sistema inmunitario [6]. Tras el destete va apareciendo una microbiota
de transición, aumentando su diversidad y complejidad
hasta alcanzar un estado similar al de un individuo adulto. Ésta se regenera periódicamente, excretándose junto
con las heces, de cuya masa representan casi el 60%.
En la zona intestinal y su entorno se concentra un alto
porcentaje de componentes del sistema inmunológico,
ya sea como células aisladas o formando parte de estructuras como las placas de Peyer, los vasos y ganglios linfáticos o el bazo. En conjunto, tienen actividad fagocítica,
bactericida, y participan en el reconocimiento y la presentación de antígenos, en la proliferación de anticuerpos, y
en otras respuestas defensivas; mantienen además una
estrecha relación con la microbiota intestinal y su homeostasis.
Cada vez existen más estudios que señalan el importante papel que desempeña la microbiota intestinal como barrera defensiva ante posibles patógenos, y lo susceptible que puede resultar a factores ambientales, alimenticios y fisiológicos, entre otros. Comúnmente, los
géneros bacterianos que habitan en el intestino son
aquellos presentes en el ambiente y/o en la dieta ingerida. Con el fin de favorecer la conservación de esta especie, resulta interesante encontrar formas de potenciar la
presencia, en su tracto intestinal, de microorganismos
que no sean patogénicos y puedan resultar beneficiosos
[7] mediante mecanismos que:
• Mejoren la absorción de nutrientes al realizar funciones de degradación de macromoléculas en otras
Verano 2012
más sencillas y asimilables (por ejemplo polisacáridos
en azúcares simples, ácidos grasos de cadenas cortas,
etc), así como intervengan en la síntesis de componentes esenciales y útiles para el hospedador (por ejemplo
vitaminas B9, B12 y K).
• Ayuden a la regulación del complejo “ecosistema”
interno, evitando la proliferación de aquellas bacterias
presentes de carácter patógeno, ya sea por exclusión
competitiva (en la búsqueda de nutrientes y espacios
de adhesión) o por la producción de sustancias que
afecten a su proliferación (por ejemplo bacteriocinas,
acidificación del medio, etc).
• Favorezcan la secreción de ligandos (lipolisacáridos
y ácidos lipoteicoicos) que pueden ser reconocidos por
receptores tipo Toll (TLRs) del hospedador [8]. La activación de estos promueven la proliferación celular, favoreciendo la regeneración y conexiones intercelulares
de las microvellosidades del epitelio intestinal. Este epitelio es el que sirve como nicho a las bacterias comensales.
Resulta interesante plantear la modulación de la microbiota de cualquier organismo como una técnica profiláctica y de mejora de su estado de salud general. Existen
estudios que confirman las ventajas de manipular y conocer la diversidad y abundancia de determinados microorganismos que habitan en el tracto digestivo de los mamíferos. Mediante el empleo de técnicas moleculares como
la DGGE (abreviatura en inglés de electroforesis en gel de
gradiente desnaturalizante) se pueden conocer estos parámetros. Esta técnica consiste en la separación de cadenas de ADN doble según su punto de desnaturalización,
el cual aumentará con el incremento en el número de
nucleótidos o con altas proporciones de Guanina y Citosina.
En la Figura 1 se pueden apreciar diferentes bandas,
que son los puntos en los que las hebras se han desnaturalizado, correspondiendo cada una a un fragmento de
ADN de un microorganismo determinado. Gracias a que
las bacterias poseen regiones muy conservadas, concretamente la que codifica al gen ribosómico de la subunidad 16S, se pueden diferenciar unos taxones de otros al
realizar comparaciones en las bases de datos una vez realizada la secuenciación [9]. En base a esta información se
pueden tomar decisiones con criterio sobre la modulación de la microbiota.
La potenciación de las bacterias de interés puede llevarse a cabo en los linces en cautividad y venir de la mano
de la complementación de la dieta normal con alimentos
de carácter prebiótico (suplemento nutricional que será
utilizado por la microbiota intestinal del hospedador) o
probiótico (alimento que contiene microorganismos vivos
beneficiosos). Es de capital importancia reforzar este aspecto en los estadios juveniles de la especie para obtener
una cohorte lo más sana y fuerte posible de cara a posibles sueltas y reintroducciones en el medio natural.
Así mismo, además de actuar directamente sobre el
lince como se ha comentado anteriormente, pueden tomarse medidas indirectas mediante la complementación
alimenticia de los conejos de granja que posteriormente
son enviados a los centros de cría en cautividad para ser
suministrados a los depredadores.
Por esta razón interesa mucho conocer la composición bacteriana, así como su proporción, de la manera más precisa posible para poder mejorar en el
biocontrol, los aspectos sanitarios y el manejo del
lince ibérico en el Programa de Cría en Cautividad.
El estudio de estos aspectos es el objetivo principal del Grupo de Prevención y Biocontrol de Enfermedades del Departamento de Microbiología de
la Universidad de Málaga, en colaboración con la
Consejería de Medio Ambiente de la Junta de
Andalucía, la cual ha suministrado las muestras
biológicas sometidas a estudio.
!
Figura 1: Gel de DGGE en el que se aprecian bandas a distintas
alturas, correspondiendo cada una de ellas a un microorganismo
diferente. Cada calle representa una muestra de estudio distinta.
Pueden apreciarse microorganismos (bandas) que resultan
comunes en todas las muestras, y otros que solo están presentes
en algunas de ellas. Esto podría deberse a factores ambientales,
alimenticios e inmunológicos, entre otros.
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31
32
Figura 2: “Morena", hembra de lince ibérico y una de las
fundadoras del Programa de Cría en Cautividad. Falleció en
2010 a los 20 años, todo un récord para la especie y un
símbolo para la salvación. Fuente: Programa de Conservación
Ex-Situ del Lince Ibérico.
Bibliografía citada:
1. Ferreras P, Beltrán JF, Aldama JJ, Delibes M. Spatial organization and land tenure system of the endangered Iberian lynx (Lynx pardinus). J Zool Lond 243: 163-189, 1997.
2. Gil-Sánchez JM, McCain E. Former range and decline of the Iberian lynx (Lynx pardinus) reconstructed using verified records. J Mammalogy 92: 1081-1090, 2011.
3. Godoy JA. La genética, los marcadores moleculares y la conservación de especies. Ecosistemas 1:23-33, 2009.
4. Peña L, Garcia P, Jiménez MA, Benito A, Pérez Alenza MA, Sánchez B. Histopathological and immunohistochemical findings in lymphoid tissues of the endangered Iberian
lynx (Lynx pardinus). Comp Immunol Microbiol Infect Dis 29:114–126, 2006.
5. Pérez PF, Doré J, Leclerc M, Levenez F, Benyacoub J, Serrant P, Segura-Roggero I, Schiffrin EJ, Donnet-Hughes A. Bacterial imprinting of the neonatal immune system:
lessons from maternal cells? Pediatrics 119:724-732, 2007.
6. Solís G, de los Reyes-Gavilán CG, Fernández N, Margolles A, Gueimonde M. Establishment and development of lactic acid bacteria and bifidobacteria microbiota in breastmilk and the infant gut. Anaerobe 16:307-310, 2010
7. Hooper LV. Bacterial contributions to mammalian gut development. Trends Microbiol 12:129-134, 2004.
8. O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Reports 7:688-693, 2006.
9. Muyzer G., de Waal EC, Uitterlinden AG. Profiling of complex microbial populations by denaturing gel electrophoresis analysis of polymerase chain reaction-amplified
genes coding for 16S rRNA. Appl Environ Microbiol 59:695-700, 1993.
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Verano 2012
LOS VALORES INTERIORES MENOS CONOCIDOS DE LAS
PLANTAS: POLIAMINAS Y METABOLITOS SECUNDARIOS
Carolina Valle Piqueras
Directora del centro de enseñanza Academia Maestranza, Estepona (Málaga)
[email protected]
A lo largo de la historia del ser humano se
han venido utilizando las llamadas plantas medicinales para el tratamiento de diversas dolencias. No obstante, las sustancias que, en parte,
aportan tan magníficas cualidades a dichas
plantas no han sido identificadas hasta hace
relativamente poco. Pues bien, en el presente
trabajo vamos a hablar de estas sustancias, que
suelen ser metabolitos secundarios, a la vez que
vamos a tratar de otros compuestos, las poliaminas, muy poco conocidas para quienes no
manejan bibliografía especializada.
Empezaremos hablando de las poliaminas,
pues de ellas derivan algunos de los metabolitos secundarios de mayor interés.
Las poliaminas son aminas alifáticas de bajo
peso molecular, policatiónicas a pH fisiológico y,
lo más importante, son esenciales para la supervivencia de la célula tanto procariota como
eucariota. A su vez, al igual que en otros organismos, las poliaminas más abundantes en vegetales son la putrescina, la espermidina, la espermina y en menor medida, la cadaverina.
A pH intracelulares, estos compuestos están
como policationes e interactúan con macromoléculas polianiónicas tales como el DNA, el RNA,
fosfolípidos, grupos aniónicos de las membranas y pared celular, así como con proteínas ácidas y enzimas cuyas actividades están directamente moduladas por la unión a poliaminas.
Estas interacciones son importantes para la regulación de la estructura, de la función, así como de la síntesis in vivo de macromoléculas
(1,2).
De este modo, las poliaminas en vegetales
están implicadas en la regulación o control de
procesos importantes para el individuo tales
como son la replicación del DNA, la división
celular, la transcripción génica, la embriogénesis, la organogénesis, la floración, la maduración
de los frutos, la senescencia de hojas, la regeneración de la planta, la formación y dormancia de
tubérculos, etc. (2,3). Ahora bien, las poliaminas
además de libres, también pueden aparecer
unidas covalentemente a proteínas o conjugadas a ácidos hidroxinámicos tales como los ácido p-cumárico, ferúlico y caféico (componentes
base de los polifenoles) adquiriendo más funciones importantes (4).
Tantos son los procesos en los que participan estas moléculas que no sólo son importantes para el metabolismo primario, sino que
también lo son para el secundario, ya que pue-
den servir como precursores de la síntesis de
algunos metabolitos secundarios. De este modo, podemos decir que las poliaminas, en cierta
medida, aportan además a algunas especies
vegetales la posibilidad de defenderse frente a
patógenos, herbívoros o competir con otras
especies. Todas estas funciones corresponden a
los metabolitos secundarios, es decir, metabolitos que no participan en la nutrición y procesos
fundamentales para la existencia de una planta,
pero que permiten a ésta interaccionar con su
entorno. La elaboración de estas sustancias que
no son esenciales para la supervivencia del individuo es un aspecto metabólico que distingue el reino animal del vegetal. Esto se debe a
que las plantas, además de producir metabolitos primarios, tales como carbohidratos, aminoácidos, ácidos grasos, citocromos, clorofilas e
intermediarios metabólicos de las vías anabólicas y catabólicas, así como las mencionadas
poliaminas, también producen, a diferencia de
la mayoría de animales, sustancias que no son
necesarias para que el organismo pueda existir
como tal, pero que aportan al individuo que las
produce una ventaja para responder a estímulos del entorno (5).
Los metabolitos secundarios se clasifican en
tres grandes grupos atendiendo a su composición. Así tenemos los alcaloides, los terpenoides
(o isoprenoides) y los fenilpropanoides (o compuestos fenólicos). Hablemos un poco de cada
uno de ellos:
La mayoría de los alcaloides conocidos derivan de poliaminas o bien de aminoácidos tales
como el triptófano, la tirosina, la fenilalanina, la
lisina o la histidina. Se han descrito más de
12.000 tipos distintos de alcaloides. Los terpenoides derivan del isopentenil difosfato (IPP)
conociéndose más de 25.000, mientras que los
fenilpropanoides provienen de las llamadas vías
biosintéticas del shikimato o del malato/acetato
y se conocen unos 8.000. Es más, se estima que
es enorme la cantidad de metabolitos secundarios que quedan por descubrir en las inmensas
reservas de biodiversidad vegetal (5).
Como mencionábamos al comienzo, las
plantas han sido utilizadas por el hombre desde
tiempos remotos, ahora bien, no sólo como
medicamentos, sino también como conservantes, aromatizantes, repelentes de insectos, para
obtener pigmentos, madera, etc. y suelen ser los
metabolitos secundarios los responsables de
tantas y valiosas propiedades vegetales.
33
Vol.5 ¦ Nº 138-139
Muchos de los principios activos utilizados
en medicina natural (naturopatía, homeopatía,
ayurveda, medicina tradicional china, etc.) han
podido ser ahora identificados y siguen siendo
utilizados hoy día por su constatada actividad.
Por poner algún ejemplo, las infusiones de corteza de sauce eran utilizadas por ciertas culturas
para reducir la fiebre, y hoy día se sabe que la
corteza de dicho árbol contiene altas concentraciones de salicina, metabolito secundario del
que derivó el ácido acetilsalicílico, presente en
medicamentos como la Aspirina (6).
En lo que respecta a alcaloides, son especialmente importantes por sus aplicaciones medicinales. Por ejemplo los alcaloides de Strychnos nux-vomica (nuez vómica) poseen propiedades antiancerígenas, mejoran la circulación
sanguínea y las dolencias reumáticas. Otros alcaloides que actúan como poderosos anticancerígenos son los indol alcaloides vincristina y vinblastina, sintetizados por la vincapervinca
(Catharanthus roseus), la cual es utilizada entre
otros usos, para tratar la enfermedad de Hodgkin y la leucemia (5).
La curarina, un poderoso relajante muscular
utilizado en procedimientos quirúrgicos es otro
ejemplo de alcaloide, así como la morfina, que
es aislada de la amapola del opio. Este compuesto sigue siendo hoy día utilizado en biomedicina
y su acetilación o etilación dan lugar a drogas
semisintéticas como la heroína y la codeína (6).
En lo que respecta a fenilpropanoides, podemos poner por ejemplo los de la planta Acacia nilotica, que es rica en taninos, unos fenilpropanoides utilizados para tratar leucodermis,
tos, fiebre, diarrea, hemorroides y problemas
urinarios. El fruto de Emblica officinalis (Amalaka
en sánscrito, planta utilizada por la medicina
34
ayurveda) es refrescante, diurético y laxante. Sus
fenilpropanoides sirven para tratar la disentería,
poseen propiedades antihemorrágicas, cardiotónicas, expectorantes y antioxidantes. Los frutos
de Terminalia bellerica y T. chebula (otros árboles
indios) son ricos en taninos y otros fenilpropanoides que sirven para tratar el asma, las alergias,
problemas de corazón, incluso se ha demostrado
que presentan actividades antioxidantes, antivíricas y anti VIH (6).
Pero, además de ser importantes como medicamentos, los metabolitos secundarios son importantes para nuestro estado de salud en general. Así, por ejemplo, los aceites esenciales (que
suelen ser terpenos de tipo monoterpenos y
sesquiterpenos, y compuestos fenólicos del grupo de los flavonoides), aparte de contribuir en el
sabor y aroma de los alimentos, son también
componentes importantes de los perfumes
siendo extraídos de las plantas por destilación.
Incluso son utilizados como insecticidas, tal es el
caso del terpeno piretrina producido por la margarita típica de los jardines Tanacetum cineraiifolium (6).
Éstos son sólo algunos de los ejemplos de las
propiedades de determinados metabolitos secundarios conocidos por el hombre, ya que se
podrían poner muchísimos ejemplos más. Aún
así queda bastante por investigar, pues son numerosas las plantas que siguen siendo utilizadas
por sus propiedades curativas o aromáticas, etc.
y de las que, sin embargo, aún se desconocen
exactamente la naturaleza y modo de acción de
sus principios activos. Así que las plantas, incluidas las “malas hierbas” son merecedoras de respeto, al menos por los incalculables valores que
en su interior guardan.
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Verano 2012
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José Joaquín Serrano
Alumno de la Licenciatura en Biología de la Universidad de Málaga
[email protected]
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Bibliografía citada:
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Vol.5 ¦ Nº 138-139
Verano 2012
Metástasis: una perspectiva molecular Sara Cano Ballesteros
Alumna de la Licenciatura en Biología de la Universidad de Málaga
Beneficiaria de una ayuda del Programa de Prácticas de Laboratorio de la Asociación Española
Contra el Cáncer
[email protected]
La metástasis se define como el proceso de diseminación de las células cancerosas desde su lugar de origen hasta un órgano distante. Cada uno de los pasos necesarios para que se produzca metástasis, desde la aparición de las células tumorales hasta su crecimiento y proliferación en el órgano que las recibe, está dirigido por alteraciones gené?cas gené?cas y/o epigené?cas.
Por su naturaleza sistémica y su resistencia a ciertos agentes terapéu?cos es diBcilmente tratable y se considera la causa de más del 90% de las muertes debidas al cáncer. Los pasos incluidos para el desarrollo de la metástasis son: (1) invasión local de la matriz extracelular (ECM) circundante, (2) intravasación a la luz de los vasos sanguíneos, (3) supervivencia en el transporte vas-­‐
cular, (4) llegada a un órgano distante, (5) extravasación al parénquima del tejido, (6) supervivencia en este microambiente, y (7) reiniciar su programa prolifera?vo.
Las células estromales, aquéllas que potencialmente se pueden transformar en fibroblastos, osteoblastos, adipocitos y célu-­‐
las musculares, juegan un papel importante en el desarrollo de esta cascada, por la secreción de factores como CSF-­‐1 (factor es?mulante de colonias), Angptl4 (angiopoye?na 4) o MMP-­‐9 (metaloproteinasa de matriz extracelular 9).
37
(1) Invasión local
Como primer paso para la colonización de otro órgano, las células tumorales necesitan invadir localmente su lugar de ori-­‐
gen. Para ello, las células de carcinoma degradan la lámina basal, una matriz extracelular especializada que organiza los tejidos epiteliales separándolos del compar?mento estromal. La lámina basal juega un papel importante en eventos de bioseñalización y como almacén de factores de crecimiento liberados por las células cancerosas.
La estrategia de invasión puede variar según las condiciones del microambiente, pudiéndose dis?nguir entre invasión colec-­‐
-va, como unidades mul?celulares, e invasión individual. En caso de que lo hagan como unidades individuales ?enen dos alter-­‐
na?vas: invasión del mesénquima dependiente de proteasa, fibras de estrés1 e integrina, o invasión ameboidal dependiente de Rho/ROCK e independiente de proteasa, fibras de estrés e integrina.
NOTA: 1Las =ibras de estrés son haces contráctiles de =ilamentos de actina, entrelazados por α-­‐actinina, que anclan a la célula y ejercen tensión sobre el sustrato. Están unidas a la membrana plasmática en las adhesiones focales a través de la integrina. Estas asociaciones, que son complejas y no bien entendidas, pueden estar mediadas por otras proteínas, incluyendo la talina y la vinculina.
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La invasión individual ?ene el inconveniente de que las células están adheridas a sus vecinas por interacciones mediadas por E-­‐cadherina. Para superar este y otros obstáculos de la invasión, pueden optar por un programa conocido como transición epi-­‐
telio-­‐mesénquima (TEM). TEM implica la disolución de las uniones adherentes y la pérdida de polaridad celular. Por úl?mo, las metaloproteinasas de matriz extracelular (MMPs) liberadas al medio degradan la barrera de la lámina basal y permiten la en-­‐
trada de las células de carcinoma al estroma.
(2) Intravasación
La entrada de las células cancerosas a la luz de los vasos sanguíneos o linfá?cos es la siguiente etapa, denominada intrava-­‐
sación. Puede ser facilitada por cambios moleculares que promueven la capacidad de las células tumorales para cruzar entre los pericitos y la barrera endotelial, o por caracterís?cas estructurales de los vasos sanguíneos que promueven la entrada de las células. Otra posibilidad es que las células tumorales es?mulen la formación de nuevos vasos sanguíneos en su microambiente, proceso conocido como neoangiogénesis. La nueva vasculatura se caracteriza por ser tortuosa, más permeable, y en con?nua reconfiguración, por lo que facilita la entrada de las células tumorales. Una vez que las células han llegado al interior del vaso se conocen como células tumorales circulantes (CTCs) y representan las células que se dirigen desde el tumor primario hacia el lugar de diseminación, es decir, los intermediarios metastásicos.
(3) Supervivencia en la circulación
38
Las células en circulación pueden tener dificultades para sobrevivir. Por ejemplo, las células epiteliales pueden sufrir anoikis, una forma de apoptosis que ?ene lugar cuando las células pierden contacto con el sustrato de anclaje. Además de esto, las CTCs deben superar el daño que pueden generarle las células del sistema inmune, especialmente las células natural killers. Parece que las células de carcinoma evaden este problema generando embolias cuando interaccionan con plaquetas. La formación de agregados plaquetarios con incorporación de células cancerosas facilita su detención y adhesión a la pared de los pequeños vasos, creando un ambiente protector contra los mecanismos defensivos biológicos que favorece el desarrollo de las metásta-­‐
sis.
(4) Llegada a un órgano diana distante
La circulación termina cuando las células se de?enen en un órgano distante al origen. Se ha demostrado que las células tumorales ?enen preferencias por los órganos de des?no, pero aún no se conoce si son debidas a un proceso pasivo por el ta-­‐
maño del capilar o a un proceso ac?vo debido a interacciones con marcadores moleculares.
(5) Extravasación
La extravasación ?ene lugar cuando las CTCs cruzan el vaso hacia el parénquima del tejido de des?no. El lugar en el que se produce puede verse influenciado por caracterís?cas Bsicas que facilitan (vg.: los capilares sinusoides), o dificultan (vg.: la ba-­‐
rrera hematoencefálica) la extravasación. Por otra parte, el tumor primario es capaz de secretar factores que perturban el mi-­‐
croambiente distante e inducen la hiperpermeabilidad vascular, por ejemplo, la proteína angiopoie?na-­‐4 (Angptl4).
(6) Supervicencia en este microambiente. Y (7) Proliferación y formación de metástasis detectables clínicamente
La supervivencia en el órgano de llegada para formar micrometástasis no está asegurada porque pueden exis?r diferencias entre el microambiente del tumor primario y el lugar al que llegan las células cancerosas. Se propone como solución el modelo de nicho premetastásico, según el cual las células tumorales despliegan complejos mecanismos para modificar el microambien-­‐
te ajeno y facilitar la supervivencia inicial en esta localización ectópica. La mayor parte de estas células diseminadas pueden permancer en un estado de aparente dormancia, sin ganancia o pérdida neta en el número total de células. La capacidad de las células para escapar de este estado latente y volver a ser prolifera?vas puede depender del entorno (poreejmplo, cuando éste resulta más favorable). Alterna?vamente las células pueden proliferar con?nuamente sin que se produzca un incremento neto en el número de células por el contrabalance que ejerce la alta tasa apoptó?ca.
La idea de que las células diseminadas encuentran obstáculos significa?vos cuando intentan reac?var su maquinaria de crecimiento no es un concepto reciente. Hace más de 120 años, Stephen Paget postuló su hipótesis de “suelo y semilla” para el crecimiento metastásico. Según esta hipótesis, la metástasis es sólo detectable en ciertos órganos distantes (“suelo”), en fun-­‐
ción del lugar de origen de las células diseminadas (“semillas”). Por ejemplo, las células de melanoma metasta?zan a injertos subcutáneos de tejido de pulmón, pero no lo hacen en un injerto de las mismas condiciones que provenga de tejido renal.
Se han descrito algunos genes que favorecen la metástasis porque compensan incompa?bilidades entre la célula y el órgano que las recibe. Para conseguir una colonización exitosa, las células deben poseer una alta capacidad autorrenovadora. Esta cua-­‐
lidad se reserva para las células iniciadoras de tumores, por lo que deben incluirse entre las células diseminadas para que pueda concluir la cascada metastásica. La formación de metástasis macroscópica por el crecimiento de las células diseminadas repre-­‐
senta el punto final del proceso.
Consideraciones =inales
Como se puede deducir con la lectura previa, la metástasis es un proceso complejo y por tanto altamente ineficiente. Se ha es?mado que menos del 0'01% de las células que entran al sistema circulatorio desarrollan finalmente metástasis macroscópi-­‐
ca. La supervivencia celular en el parénquima del tejido de des?no es el paso limitante del proceso, puesto que menos del 3% de las células extravasadas sobreviven para formar micrometástasis.
La aparición de los precursores de metástasis se puede abordar con la perspec?va darwiniana de selección natural. Una mutación gené?ca o epigené?ca se selecciona porque confiere ventajas prolifera?vas o de supervivencia, y se expande al resto de la población celular. Sin embargo, esta visión no resuelve el problema de que la selección en el lugar del tumor primario no ?ene por qué beneficiar a la célula en el lugar de formación de la metástasis. La respuesta a esta objeción puede resultar obvia: ciertos cambios moleculares confieren habilidades que mejoran la proliferación y supervivencia celular tanto en el lugar de Vol.5 ¦ Nº 138-139
Verano 2012
origen como en el de des?no. Se han postulado dis?ntos modelos que pueden explicar el origen de las células metastásicas: (1) Mutaciones en los genes que mejoran la proliferación (genes iniciadores de metástasis) y la supervivencia (genes de progresión de metástasis). Más desconcertante es la expresión de genes de virulencia de metástasis, que afectan a la colonización metas-­‐
tásica pero no a la evolución del tumor primario. (2) En el tumor primario las células son objeto de cambios moleculares que les permiten diseminarse por órganos distantes, pero aún necesitan cambios adicionales que les permitan colonizar estos órganos. (3) Mutaciones aleatorias acumuladas de manera estocás?ca desde que comienza a formarse el tumor primario. (4) Las células metastásicas pueden crecer en el tumor primario si se reinfiltran, un proceso conocido como autoregeneración tumoral. (5) Las células epiteliales con escasas mutaciones inician la diseminación y adquieren mutaciones en los genes de virulencia metastási-­‐
cos cuando llegan al lugar de metástasis. En este caso la acumulación de mutaciones es un proceso paralelo a la diseminación celular, caracterís?ca que lo dis?ngue del modelo número tres.
Debido a la alta implicación de la metástasis en la mortalidad asociada al cáncer, se considera necesario el hallazgo de bio-­‐
marcadores pronós?cos y nuevas dianas terapéu?cas. Se han iden?ficado algunos biomarcadores cuyos niveles en tumores primarios de mama se asocian con una alta reincidencia de metástasis.
Es conveniente diagnos?car la posibilidad de desarrollar metástasis para poder aplicar el tratamiento adecuado. En el caso de los tumores de mama la mayoría de las mujeres diagnos?cadas ?enen una baja probabilidad de desarrollar metástasis; sin embargo, estas mujeres son tratadas tan agresivamente como aquellas que ?enen un pronós?co verdaderamente grave. Por lo tanto, la detección de marcadores metastásicos podría para determinar los casos en los que fuera necesario un tratamiento an?cancerígeno más agresivo; y evitar así este tratamiento en aquellos pacientes que no tuvieran riesgo de sufrir metástasis.
Con este obje?vo se han estudiado dis?ntas moléculas que se han señalado como posibles marcadores metastásicos. Por ejemplo,los niveles de algunos miRNAs se han relacionado con la metástasis en pacientes de carcinoma, por lo que pueden considerarse biomarcadores pronós?cos. Como alterna?va se han desarrollado instrumentos que detectan la can?dad de CTCs, usada como parámetro pronós?co.
En cuanto al tratamiento del cáncer, hay dis?ntas estrategias que se pueden abordar desde el punto de vista médico en función de la etapa que modifiquen los fármacos. Los agentes terapéu?cos deben ser capaces de dificultar la proliferación y supervivencia de las células diseminadas en lugar de intentar simplemente que estas células no se escapen desde el tumor pri-­‐
mario. Desafortunadamente el evento inicial de diseminación se considera la diana de la mayor parte de los agentes terapéu?-­‐
cos conocidos. Por lo tanto, se han desarrollado terapias que destruyen el tumor primario pero ?enen sólo ac?vidad limitada frente a la metástasis.
Uno de los compuestos que consiguen dificultar la supervivencia de las células extravasadas desde el tumor de mama es el dasa-nib, un inhibidor del gen Src. Un estrategia diferente para comba?r la metástasis es focalizar los efectos de la terapia en el órgano de des?no. Por ejemplo, algunos compuestos previenen la degradación del hueso mediada por osteoclastos, un even-­‐
to que contribuye a la colonización del hueso por parte de las células tumorales.
Como alterna?va, se han considerado posibles dianas terapéu?cas las células endoteliales que vascularizan el nódulo me-­‐
tastásico en crecimiento. Los compuestos que cumplen esta función se denominan an?-­‐angiogénicos.
La enfermedad de cáncer aumenta su prevalencia en personas de edad avanzada porque está relacionada con el envejeci-­‐
miento celular y los daños acumulados en el mecanismo regulador de la proliferación. Sin embargo, puede aparecer en perso-­‐
nas jóvenes por mutaciones heredadas, mutaciones de novo o factores ambientales que favorecen su desarrollo. Se están pro-­‐
duciendo avances considerables en la lucha contra el cáncer gracias a los estudios de numerosos grupos de inves?gación. A pesar de ello, la metástasis es un paso crucial en la progresión tumoral que dificulta el tratamiento por su carácter sistémico. Por esta razón, una gran parte de los esfuerzos inves?gadores se centran en la búsqueda de compuestos an?-­‐metastásicos que puedan ser agentes terapéu?cos en el futuro.
39
Lecturas recomendadas para saber más:
• Bergers G, javaherian K, Lo KM, et al. (1999). Effects of angiogenesis inhibitors on multistage carcinogenesis in mice. Science 284: 808-812.
• Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of acancer: the enext generation. Cell 144: 646-674.
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Vol.5 ¦ Nº 138-139
M
onitor
Perspectiva sobre el virus del
papiloma humano:
40
Desde que se demostró que el
virus del papiloma (HPV) es agente
causal del cáncer de cérvix hasta
que se desarrollaron vacunas
efectivas que se están imponiendo
como medida preventiva han
pasado casi 40 años. Sin embargo,
la historia de este triunfo de la
ciencia no ha terminado de
escribirse. Por una parte, las
vacunas disponibles, aunque
previenen de la infección por el
virus, no han demostrado aún una
real capacidad para prevenir la
aparición de este tipo de cáncer.
Por otra par te, las vacunas
actualmente disponibles son caras
y nada prácticas para buena parte
de los países subdesarrollados;
hacen falta, pues, nuevas vacunas
más duraderas, baratas y efectivas
en una única dosis. Por otra parte,
nuevos métodos para detectar el
virus podrán mejorar su detección
precoz. Una incógnita por resolver
es por qué muchas jóvenes
i n fe c t a d a s ( p e ro n o to d a s )
eliminan de forma natural el virus
y nunca desarrollarán cáncer de
cérvix. Otro punto a considerar es
que, afectando las infecciones por
HPV tanto a mujeres como a
hombres, tal vez resulte
conveniente vacunar a personas de
ambos sexos. Y una última llamada
de atención: es muy probable que
HPV no sea el único virus agente
causal de cáncer. De hecho, Harald
zur Hausen, el investigador que
re c i b i ó e l p re m i o N o b e l d e
Medicina y Fisiología 2008 por sus
trabajos pioneros que asociaban
HPV con el cáncer, señala otros
candidatos pertenecientes al grupo
de los torque teno virus. Todos
estos temas son objeto de atención
en un suplemento especial de 48
páginas publicado dentro del
número 7413 de la revista Nature
(con fecha 30 de agosto). En el
interior de este suplemento Nature
Outlook Human Papillomavirus, un
Editorial y siete comentarios,
además de una entrevista a Harald
zur Hausen, configuran la sección
denominada Outlook, a la que sigue
una sección denominada Collection,
que recoge seis revisiones
publicadas entre diciembre de 2010
y marzo de 2012 en revistas del
grupo editorial Nature. Todos los
contenidos del suplemento son de
libre acceso.
Enlace:http://www.nature.com/
nature/outlook/hpv_2012/
index.html
Enlace:
http://
www.sciencemag.org/content/
336/6089.toc
Microbiota intestinal:
El número 6086 de la revista
Science (con fecha 8 de junio)
contiene un interesante
suplemento dedicado a la
microbiota de nuestro tracto
gastrointestinal. En el interior de
este suplemento, el lector puede
encontrar una Introduction al tema
y al suplemento, una sección News
con tres comentarios, una sección
Perspectives con dos artículos y una
sección Reviews con tres revisiones
dedicadas a temas tan atrayentes y
actuales como la aplicación de la
teoría ecológica para una mejor
c o m p re s i ó n d e l m i c ro b i o m a
humano, el estudio de las
interacciones metabólicas entre la
microbiota gastrointestinal y el
hospedador humano y el análisis de
las interacciones entre la microbiota
y nuestro sistema inmunitario.
Enlace:
http://
www.sciencemag.org/content/
336/6086.toc
Biología computacional:
Metabolismo de plantas:
El número 6089 de la revista
Science (con fecha 29 de junio)
contiene un recomendable
suplemento dedicado al
metabolismo vegetal. En el interior
de este suplemento, el lector puede
encontrar una Introduction titulada
Green Pathways, una sección
Perspectives con dos artículos y una
sección Reviews con cuatro
revisiones dedicadas a explorar la
biodiversidad y la quimiodiversidad
de las plantas, las posibilidades y
limitaciones de la ingenieria
metabólica de plantas y un enfoque
de biología de sistemas para una
nutrición del nitrógeno
incrementada en plantas.
El número 6078 de la revista
Science (con fecha 13 de abril)
contiene un suplemento dedicado
a la Biología computacional. Este
suplemento se abre con la
introducción titulada Does It
Compute?, a la que sigue un
comentario dentro de la sección
News y cuatro artículos de revisión
en la sección Reviews. La primera
revisión se centra en el modelado
cuantitativo de la polaridad celular.
La segunda revisión se titula
Integrating Genomes. La tercera
revisión muestra cómo usar el
“ruido” de la expresión génica para
conocer mejor la regulación génica.
La última revisión del suplemento
se centra en los enfoques
computacionales acerca de los
patrones de desarrollo.
Enlace:
http://
www.sciencemag.org/content/
336/6078.toc
Miguel Ángel Medina [email protected]
Vol.5 ¦ Nº 138-139
Verano 2012
¿CÓMO FUNCIONA?
Aplicaciones de las nuevas
tecnologías de secuenciación
Rosario Carmona Muñoz
Licenciada en Biología. Plataforma Andaluza de Bionformática, Universidad de Málaga
[email protected]
En el número 128 de Encuentros en la Biología (1) aparecía publicada
una visión general de las tres generaciones de la secuenciación (NGS, new
generation sequencing). Estas tecnologías evolucionan a pasos agigantados, y desde aquel artículo hasta hoy cabe reseñar, por ejemplo, el considerable avance de la tecnología de Illumina, con su sistema HiSeq 2500/
1500, capaz de generar hasta 600 Gigabases por reacción. Destaca también el desarrollo de un novedoso sistema de secuenciación: Ion Torrent,
en el que los nucleótidos no se detectan por fluorescencia o emisión de
luz, sino por el cambio de pH como resultado de la liberación de un protón
tras la incorporación del nucleótido. En general, las distintas tecnologías
pretenden aumentar el número de nucleótidos secuenciados y disminuir
su coste. Gracias a ello, las nuevas tecnologías, además de servir para
secuenciar, tienen otras aplicaciones, algunas de las cuales comento en
este artículo (Figura 1).
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Existen dos estrategias principales a la hora de secuenciar un genoma. La elección de una u otra dependerá del tamaño y la complejidad del
genoma en cuestión, de manera que cada una supla las carencias de la
otra y así recabar la máxima información posible:
- BAC a BAC: también se denomina secuenciación aleatoria jerárquica. Consiste en digerir el genoma en fragmentos solapantes que se clonarán en BAC (cromosomas bacterianos artificiales) y se secuenciarán por
separado para acabar ensamblándolos. Esta estrategia reduce la complejidad del ensamblaje, especialmente en zonas con elementos repetitivos,
pero posee la desventaja del alto coste
de tiempo y esfuerzo que supone
producir y mapear una genoteca de
BAC.
- Método WSG (Whole-genome
Shotgun Sequencing): en este método
se trocea el genoma aleatoriamente
en pequeños fragmentos de tamaño
definido, que se secuenciarán (lecturas) y ensamblarán computacionalmente para generar una secuencia
consenso. Cuando el genoma contiene muchos elementos repetitivos, el
ensamblaje se complica enormemente: al romper en fragmentos una
región repetitiva, muchas de las
lecturas resultantes son iguales o
muy similares, y esto puede ocasionar que las secuencias de la misma
repetición se colapsen en una única
repetición, por lo que podrían acabar
conectándose dos fragmentos realmente distantes en el genoma (quimeras). Además, el carácter aleatorio
de la generación de la secuencia
implica que algunas partes del
genoma estarán cubiertas por varias
lecturas, mientras que otras regiones
podrían no estar ni siquiera represen-
tadas, lo que dejará huecos en el ensamblaje. Por tanto, para tener la
certeza de que cada una de las bases del genoma ha sido secuenciada al
menos en una lectura, se necesita una cobertura (número medio de veces
que se secuencia cada nucleótido) mínima de 20-30X cuando se usan
lecturas largas y de 72X cuando se emplean lecturas cortas. Este método
se ha vuelto muy popular a raíz de la construcción de lecturas pareadas
(paired-end y mate pairs). Mientras que en la estrategia original por WSG
se obtiene la lectura de un único extremo de cada fragmento (single end),
la secuenciación con pareadas proporciona la secuencia de ambos extremos de cada fragmento, siempre separados por una distancia conocida.
Los nuevos protocolos tratan de aumentar la distancia entre estos extremos para que puedan resolverse secuencias repetitivas cada vez más
largas.
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La resecuenciación se puede llevar a cabo cuando se dispone de un
genoma de referencia, preferiblemente de la misma especie, o, en su
defecto, de alguna especie muy cercana. Consiste en alinear (mapear, del
inglés mapping) las lecturas sobre el genoma de referencia para detectar
las diferencias entre ambos. Los algoritmos de mapeo son mucho más
rápidos y precisos que los de ensamblaje. Además, como se parte de un
genoma de referencia, tiene la ventaja de no necesitar tanta cobertura, y
su coste es menor. La resecuenciación permite el estudio de la variación
genética entre individuos, al mismo tiempo que aumenta la representatividad de cada especie en las bases de datos, esto es, incrementa el número de individuos secuenciados de una misma especie.
Figura 1: Aplicaciones de las nuevas tecnologías de secuenciación
Vol.5 ¦ Nº 138-139
41
Verano 2012
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Las interacciones DNA-proteína desempeñan una función clave en los
distintos procesos celulares. Uno de los primeros métodos utilizado para
su estudio en masa es ChiP-on-chip, que combina la inmunoprecipitación
de cromatina con las micromatrices. Al acoplar la NGS a los fragmentos de
DNA purificados que se obtienen del ChiP-on-chip, se generó el médodo
de ChiP-Seq, que proporciona mapas de interacción DNA-proteína de
mayor resolución y con menos ruido de fondo. La ChiP-Seq se ha usado,
por ejemplo, para mapear sitios de unión de factores de transcripción en
los genes de diferenciación celular y de proliferación (2).
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Se sabe que la metilación de las citosinas en los eucariotas es clave
para la regulación de la replicación y de la transcripción. Las citosinas
darán lugar a uracilo cuando el DNA se trata con bisulfito de sodio, y se
secuenciarán como timinas, mientras que las metilcitosinas se seguirán
secuenciando como citosinas. Este hecho, junto con la aplicación de NGS,
permite que los investigadores generen el metiloma de un genoma completo (3).
42
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Las mejoras en la eficacia y calidad, así como el abaratamiento de los
costes de la secuenciación de genomas completos está llevando a los
investigadores a sustituir las clásicas micromatrices por aquellas basadas
en NGS. La RNA-Seq consiste en la secuenciación profunda de cDNA de
diferentes tipos celulares, mutantes, condiciones ambientales o estados
de desarrollo, y la cuantificación de las lecturas correspondientes a cada
transcrito como medida de su nivel de expresión en valores absolutos.
Esta técnica es mucho más eficaz para distinguir entre genes parálogos y
para detectar transcritos poco abundantes, y permite cuantificaciones
reproducibles. Además resulta útil para la identificación de polimorfismos
y de nuevas isoformas de ayuste. Al contrario que las micromatrices, la
RNA-Seq no requiere necesariamente un genoma de referencia, pues hay
programas capaces de cuantificar la expresión aún cuando no existan
anotaciones disponibles, si bien es cierto que se obtienen mejores resultados cuando hay se dispone de un genoma de referencia para determinar la
identidad de los genes.
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La secuenciación de cDNA es una sólida técnica que posibilita la
caracterización del transcriptoma de un organismo de forma rápida y
barata. Proporciona información sobre los genes de un organismo a menor coste que la secuenciación genómica, ya que solo se investigan aquellas regiones que se están transcribiendo. Tradicionalmente, los proyectos
de transcriptómica se basaban en secuenciación de EST (secuencias etiquetadas por su expresión, del inglés expressed sequence tag) por el método de Sanger, pero la reciente aplicación de la NGS está poniendo de
manifiesto una sorprendente e inesperada complejidad de los genomas
eucariotas (sobre todo respecto a las formas de ayuste alternativo), además de recomponer los transcritos completos, sin tener que clonar antes el
cDNA. Si se analiza el transcriptoma de una especie cuyo genoma ya está
secuenciado, se pueden identificar nuevos transcritos, comprobar y optimizar supuestos transcritos e identificar nuevas isoformas de ayuste.
Cuando se pretende descubrir qué genes se están expresando, la muestra
de RNA tiene que estar normalizada, con el fin de aumentar la representación de los genes pocos expresados y disminuir la de los sebreexpresados.
Esto está revelando miles de transcritos raros que previamente pasaban
inadvertidos.
Se recomienda recurrir a las tecnologías de secuenciación que generan lecturas largas para facilitar el ensamblaje del transcriptoma. No
obstante, la gran cantidad de lecturas que genera la NGS de lectura corta
resulta extremadamente potente para: la RNA-Seq, la corrección de la
secuencia consenso generada tras el ensamblaje y la detección de formas
de ayuste alternativo.
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Las tecnologías de NGS también se están empleando para analizar
RNA pequeños (smRNA), ya que estas tecnologías producen lecturas lo
suficientemente largas para cubrirlos. Gracias a ello es posible conocer el
smRNAoma. Destacan por su interés los miRNA (microRNA) y siRNA (RNA
pequeños interferentes), que regulan la transcripción y la traducción de
los genes. Se ha visto, por ejemplo, que existe una estrecha correlación
entre la localización de algunos smRNA y los sitios de metilación en el
DNA. En general, la identificación de nuevos smRNA a partir de la smRNASeq está basada en la comparación entre especies, o bien en las características de cómo se obtienen los smRNA maduros a partir de sus precursores.
Recientemente se han desarrollado proyectos y paquetes de software para
llevar a cabo el análisis a gran escala de sets de datos de smRNA-Seq, con
el objetivo de anotar dichos smRNAs en el genoma, construir perfiles de
expresión y descubrir nuevos smRNA.
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La identificación de marcadores moleculares sirve para evaluar la
variación dentro de una población o especie. El desarrollo de marcadores
moleculares no siempre requiere poner en marcha reacciones de NGS, ya
que se pueden deducir de las secuencias ya publicadas y disponibles con la
ayuda de las herramientas bioinformáticas adecuadas. En las especies con
el genoma o transcriptoma completamente secuenciado ya existen lecturas (preferiblemente cortas, por razones económicas) para mapear sobre
la referencia y detectar los SNP (polimorfismos mononucleotídicos) mediante el algoritmo más apropiado.
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Resulta evidente, por tanto, la trascendencia de las nuevas tecnologías de secuenciación en multitud de técnicas ya existentes y en otras
tantas impensables hasta hace apenas unos años. Las NGS seguirán evolucionando, y con ellas todas sus aplicaciones, no solo en la biología, sino en
todas las ciencias de la vida.
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Vol.5 ¦ Nº 138-139