Un virus directo contra la porfiria

vida & artes 39
EL PAÍS, martes 12 de marzo de 2013
sociedad
Salud
ria: se busca un método que pueda ampliarse a otros procesos hepáticos.
Suena sencillo, pero Fontanellas indica que prácticamente cuatro de los ocho años que han dedicado a la parte preparatoria del
ensayo se han empleado en diseñar el VAA ideal. El empeño de
utilizar un VAA tenía un motivo
práctico: existe un laboratorio holandés, Unicure, especializado en
manipularlos en las mejores condiciones (lo que se denomina
GMP, good manufacturing practice en inglés). Tampoco se usó el
gen tal cual. Aunque la teoría indica que cada gen contiene las instrucciones de una proteína, esto
no es algo tan rígido. Hay variantes que dan el mismo resultado.
En el ensayo se buscó la codifica-
“Dormía de nueve
a cinco. Tenía que
vivir en tres horas”,
dice la paciente
Jesús Prieto y Mari Ángeles Guillamón observan a Antonio Fontanellas hacer un test de Hoesch, que sirve para diagnosticar la porfiria. / luis azanza
Un virus directo contra la porfiria
A Un ensayo pionero usa microorganismos mutados como terapia
A El método podría usarse en otros procesos que afecten al hígado
EMILIO DE BENITO
Madrid
“En este momento, el virus debe
estar colonizando su hígado”. Como presentación es inquietante,
pero no hay que preocuparse: es
la orgullosa manera con la que
Jesús Prieto, director del Área de
Terapia Génica y Hepatología del
Centro de Investigación en Medicina Aplicada (CIMA), se refiere
al ensayo de una pionera terapia
génica para combatir la porfiria,
una enfermedad metabólica. El
hígado al que se refiere Prieto es
el de Mari Ángeles Guillamón, de
66 años, quien sonríe deseando
que sea verdad lo que se espera
de la investigación: dejar los dolores, el cansancio y hacer una vida
lo más normal posible. Se trata de
uno de los escasos ensayos de terapia génica que están en marcha en el mundo (mucho menos
en España), y el único contra esta
enfermedad. Prieto y Guillamón
se conocieron en 1991. “Llegó
aquí tetrapléjica”, dice el médico.
La mujer, superada esa crisis, volvió a Madrid. En 2003 regresó a
Pamplona. “Vino en una UCI móvil”, recuerda Prieto.
Entre los dos grandes ataques
de Guillamón algo había cambiado: el Proyecto Genoma y un ensayo —no del todo exitoso— del propio CIMA de terapia génica para
la leucemia. “Al ver cómo llegaba,
Prieto me dijo: ‘Esto vamos a solucionarlo”, cuenta Guillamón.
La porfiria es una enfermedad
rara. Aproximadamente, “una de
cada 10.000 personas tiene el
gen, pero no todas desarrollan la
enfermedad”, explica Antonio
Fontanellas, investigador de la
unidad de Hepatología y Terapia
Génica del CIMA experto en porfirias. “De ellas, solo el 20% tiene
crisis, y un 2% la cronifica”. Estas
personas son las que peor lo pasan. “Es muy degenerativa, y la
causa es que falta una enzima
[las máquinas celulares] en el proceso de síntesis del grupo hemo
[el que forma la hemoglobina].
Entonces, el hígado fabrica metabolitos que son tóxicos” dice Fontanellas. Los metabolitos (de siglas ALA y PBG) son materiales
intermedios en la fabricación del
grupo hemo. En las personas sanas, el proceso sigue y se gastan.
En las afectadas, no, y estos productos salen del hígado causando
la enfermedad.
Una serie de factores han permitido que en tan solo ocho años
se haya pasado de tener una enferma sin apenas esperanza al ensayo de una cura. Primero, el encuentro entre Guillamón y Prieto.
El segundo factor fue la creación del CIMA, abierto en 2004
como una tercera pata del complejo Clínica y Universidad de Navarra y que, hasta el año pasado,
se ha financiado mediante aportaciones de un grupo de empresas.
Precisamente las aportaciones
eran para 10 años, y ahora el
CIMA busca nuevos mecenas.
El tercer factor es científico.
La porfiria está causada por un
solo gen. Además, el proceso de la
formación del grupo hemo se da
en el hígado, por lo que la terapia
tiene que dirigirse ahí.
El cuarto es el factor humano.
El fichaje de Fontanellas, que estaba en Madrid, no fue el único.
También se incorporaron Gloria
González-Aseguinolaza, especia-
La enfermedad
E Causa.
La porfiria es una
enfermedad genética. Una de
cada 10.000 personas tienen
la mutación correspondiente,
pero no todas la sufren. Se
calcula que la tasa real está
alrededor de una por millón
de habitantes.
E Efectos.
Produce ataques
de dolor y cansancio
generalizados que pueden
llegar a cronificarse.
E Tratamiento.
Actualmente no tiene cura.
Aparte de terapias paliativas
para el dolor, se utilizan dos
medicamentos inyectados
(glucosa y grupo hemo) para
frenar el proceso.
E Factores.
El alcohol y el
estrés son factores
desencadenantes. También
las hormonas femeninas, por
lo que la incidencia es
mucho mayor en mujeres, y
aparece sobre todo en la
pubertad.
E El ensayo. En esta
primera fase, participarán
ocho personas.
lista en vectores virales adenoasociados (VAA por sus siglas) y
coordinadora del proyecto de la
UE financiado con 3,2 millones, y
Rubén Hernández-Alcoceba, especialista en VAA de alta capacidad. Estos fueron los responsables de diseñar un vector (se lla-
ma así al virus) que debía llevar
hasta los hepatocitos el gen de la
enzima necesaria y, sobre todo,
de que el proceso fuera seguro.
Porque, como recuerdan Fontanellas y Prieto, hace una década
la terapia génica estaba en entredicho. Abrazada con fervor para
tratar casos como el de los niños
burbuja, la ilusión se truncó cuando varios murieron o desarrollaron leucemias. La causa, explica
Fontanellas, fue que se usaron
vectores que no se podían dirigir:
los genes que se quieren introducir no van solos. Hay que acompañarlos de promotores para que la
maquinaria celular se active. El
problema fue que esos promotores, en algunos pacientes, cayeron cerca de un oncogén, lo que
desató la creación de tumores.
En este caso, ese peligro se solventó de una manera muy elegante. Los VAA, explica Fontanellas,
infectan, sobre todo, al hígado
—que es donde se produce el proceso que se quiere solucionar—.
Pero, además, “no son integrativos”. Este tecnicismo es la clave.
Quiere decir que el fragmento de
ADN que portan se incorpora a la
célula para que se sintetice la enzima correspondiente, pero no se
integra en el resto del material
genético. Se mantiene aislado,
por lo que el peligro de que interaccione o active los oncogenes
desaparece. Y este sistema es lo
que permite que Prieto comente,
con optimismo, la posibilidad de
usar el mismo abordaje para
otros procesos, como el déficit de
algunas hormonas en personas
con cirrosis. Por tanto, en el ensayo se está jugando algo más amplio que la cura de la propia porfi29 / 30
El sistema usado
impide
que se activen
tumores por error
ción del gen más atractivo para
los ARN-mensajeros, que son los
intermediarios necesarios para
que las instrucciones del gen se
materialicen en la enzima correspondiente. Así se favorece su rápida producción.
La investigación completa se
ha desarrollado en el CIMA. Para
la fase en animales contaron con
una cepa de ratones que les cedió
un investigador suizo “que se iba
a jubilar”, cuenta Fontanellas.
“Solo nos pidió que mantuviéramos el linaje”, dice.
En el ensayo se vio que bastaba con que el 10% de las células
del hígado fueran infectadas para
que los ratones dejaran de manifestar la enfermedad. Eso era
otra ventaja. Pero hacerlo con
roedores no era suficiente, dice el
investigador. “Su sistema inmunitario es muy diferente del de los
humanos”. Por eso, hubo que probar también en macacos.
Guillamón es, ahora, una de
los ocho pacientes que van a ensayar el tratamiento. Expresidenta y actualmente secretaria
de la Asociación Española de
Porfiria, rebosa optimismo. Aunque se ha inyectado insulina para acudir a la cita, dice que, a los
dos meses del tratamiento (una
única inyección intravenosa) ya
se encuentra mucho mejor. “Antes dormía de nueve de la noche
a cinco de la tarde. Tenía que
vivir en tres horas”.
Los médicos no quieren ser
tan optimistas. El ensayo está todavía en su primera fase. De momento, cuatro personas han recibido su dosis. Quedan meses para
poder sacar conclusiones. Pero,
hasta ahora, todo va bien. “Las
células del hígado se dividen muy
lentamente, así que el efecto debe
durar años”, dice Fontanellas.
Por si acaso, ya está preparando
nuevos vectores. Guillamón es
más lanzada. “Antes pasaba el resto del día cansada. Ahora estoy
buscando una academia. No quiero estar más inactiva”.