Implicaciones bioquímicas de la interacción linfocito

Implicaciones bioquímicas de la interacción linfocito-endotelio: nuevo mecanismo de
producción de prostaciclina. Su posible vinculación con la aterogénesis.
Autores: Zury DOMINGUEZ y Virgilio BOSCH.
Laboratorio de Biología Celular del Endotelio-Sección de Lipidología. Instituto de Medicina
Experimental Facultad de Medicina Universidad Central de Venezuela.
Las células endoteliales (CE) revisten nuestros vasos sanguíneos, linfáticos y las cavidades
cardiacas. En la microcirculación, este tipo celular conforma una capa sumamente aplanada
que fijada a la lámina basal y a una pequeña red de fibras reticulares da estructura a la red
capilar, asiento del intercambio de agua, oxigeno, dióxido de carbono, nutrientes y productos
terminales del metabolismo tisular que difunden o se filtran entre la sangre y el intersticio
celular. El origen del endotelio
es el hemangioblasto, célula derivada de la capa
mesodérmica del epiblasto durante la gastrulación. El hemangioblasto, precursor común de
ambos linajes, endotelial y hematopoyético persiste en la vida adulta y aunque reside
fundamentalmente en médula ósea, puede migrar a otros tejidos no-hematopoyéticos o
circular junto a un pool de células un poco más diferenciadas, las células progenitoras
endoteliales (EPCs) o angioblastos. Se presume que este pool circulante es una fuente
significativa de CE, requeridas para la vascularización patológica y no patológica del adulto.
Las CE, pueden asimismo, derivarse de otras células progenitoras: mesenquimales, derivadas
del tejido adiposo, neural o cardiaco.
Durante la embriogénesis, el hemangioblasto da origen a las EPCs cuya diferenciaron
produce los distintos fenotipos de CE: arterias, venas, linfáticos y capilares. Una vez
organizada la red endotelial en un sistema circulatorio, se constituye un órgano cuyas
funciones más relevantes incluyen el control de la dilatación o contracción de los vasos
sanguíneos, el balance de coagulación- trombolisis, la transmigración celular y el crecimiento
vascular.
La disfunción endotelial se refiere a la pérdida de la adecuada función de la CE, es decir a la
disminución de la capacidad vasodilatadora y al aumento de su capacidad protrombótica y proinflamatoria con activación endotelial sostenida y aumento de la expresión de moléculas de
adhesión. La disfunción endotelial es característica de las enfermedades vasculares. Esta
presente en pacientes con enfermedad arterial coronaria, diabetes mellitas hipertensión,
hipercolesterolemia, síndrome metabólico, enfermedad autoinmune, rechazo de transplantes y
hábito tabáquico. Se le ha definido como el primer evento en el desarrollo de la aterogénesis.
El control de la dilatación o contracción de los vasos sanguíneos, el balance de coagulacióntrombolisis, el crecimiento vascular, procesos regulados por el endotelio, son mediados en
buena parte por la prostaciclina y el oxido nítrico (NO), sistemas que funcionan
sincrónicamente en el mantenimiento de la homeostasis vascular. El NO es capaz de activar la
producción de prostanoides vía la producción de peroxinitritos requerido para la activación de
la prostaglandina endoperóxido sintasa (PGHS) o ciclooxigenasa (COX). Esta enzima, una vez
activada cataliza la síntesis de la prostaglandina endoperóxido (PGH), precursor universal de
los prostanoides: prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos, que se sintetizarán de forma
célula especifica en función de la batería enzimática que posea un determinado tipo celular.
En el laboratorio nos hemos interesado en esta vía y en particular en la síntesis de PGI2.
Usando un modelo in-vitro con células humanas, endoteliales provenientes de la vena
umbilical y linfocitos de sangre periférica obtenida de donantes sanos, hemos demostrado que
el contacto directo entre estos dos tipos celulares coincubados en un medio libre de suero,
aumenta la síntesis de PGI2 endotelial. El contacto directo es un pre-requisito dado que el
efecto no se observa cuando estos dos tipos celulares son coincubados a distancia usando
una membrana microporosa. La cinética de producción de la PGI2 es rápida y sostenida
durante las primeras 4 horas de coincubación manteniéndose constante hasta las 20 h. Este
efecto inductor de la síntesis de PGI2 es especifico para los linfocitos pues no se observa
cuando el endotelio se coincuba con otros tipos celulares o con perlas de latex, y no depende
de la expresión de las moléculas de adhesión endotelial Selectina-E, ICAM-1 o VCAM-1.
Este nuevo mecanismo de producción de PGI2 mediado por el contacto directo endoteliolinfocito, sin activación previa de ninguno de los tipos celulares, implica el reclutamiento y
activación de proteínas cinasa de la familia Src, que a su vez, reclutan proteínas de
ensamblaje y SOS, las cuales activan la cascada de Ras/MAPK ERK 1/2, esto conduce
finalmente a la activación de la fosfolipasa A2 citosólica y la liberación de ácido araquidónico
(AA) desde la posición sn-2 de los fosfolípidos de membrana. La enzima PGHS o COX,
metaboliza al AA liberado para formar el endoperóxido cíclico PGH2, que en el endotelio por
acción de la prostaciclina sintasa genera PGI2.
La respuesta del endotelio frente a los linfocitos no parece estar asociada a mecanismos
inmunes dado que hemos observado la misma respuesta de aumento en la síntesis de PGI2
en condiciones de coincubación autóloga y alogénica. Asimismo, hemos puesto en evidencia
que el contacto endotelio-linfocito induce la transcripción de citocinas pro-inflamatorias, como
la IL-1a, IL-6 y TNFa, efecto que parece no implicar a la subpoblación de linfocitos T-CD8+ .
Cada vez, se aclara más, el rol que juegan los prostanoides en la aterogénesis, contrario al
tromboxano, la PGI2 ha mostrado un efecto fundamentalmente protector. Retrasa el inicio y
progresión de la aterogénesis, promueve la estabilidad de la placa una vez instalada, inhibe
la expresión de moléculas de adhesión inducibles y modula la respuesta inmune.
Esta vía de síntesis de PGI2 inducido por la interacción endotelio-linfocito, sugiere una
respuesta de defensa frente a la acumulación excesiva de linfocitos en la superficie endotelial,
situación fisiopatológica que ocurre en la etapa temprana de la aterogénesis.