Folleto Médico comprimidos
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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Dormonid® Midazolam _______________________________________________________________________ 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Grupo farmacoterapéutico Dormonid, comprimidos, es un inductor del sueño perteneciente a la clase de las benzodiacepinas. Código ATC: N05CD08. 1.2 Forma farmacéutica Comprimidos. 1.3 Vía de administración Vía oral. 1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad No procede. 1.5 Composición cualitativa y cuantitativa Principio activo: midazolam (en forma de maleato). Comprimidos con maleato de midazolam en cantidad equivalente a 7,5 mg y 15 mg de midazolam. Excipientes: descritos según los requisitos locales (los comprimidos de Dormonid contienen lactosa anhidra. Véase la advertencia relativa a la lactosa monohidrato en 2.4.1 Advertencias y precauciones generales. 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas - Tratamiento del insomnio a corto plazo. Octubre 2014 CDS 4.0 1 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Las benzodiacepinas están indicadas únicamente cuando el trastorno es grave, incapacitante o provoca una honda ansiedad. - Sedación preanestésica ante una intervención quirúrgica o diagnóstica. 2.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe ser lo más breve posible; por lo general, la duración del tratamiento oscila entre unos días y 2 semanas como máximo. El proceso de retirada gradual de la medicación debe ajustarse a las necesidades de cada paciente. El tratamiento con Dormonid no debe terminarse bruscamente (v. 2.4 Drogadicción y dependencia). En ocasiones, puede ser necesario prolongar el tratamiento más de 2 semanas. Si así ocurre, antes de hacerlo habrá que evaluar de nuevo la situación del paciente. Dada la rápida instauración del efecto, Dormonid debe tomarse inmediatamente antes de acostarse, ingiriendo los comprimidos enteros con algún líquido. Ahora bien, Dormonid puede tomarse en cualquier momento del día, siempre y cuando el paciente tenga la seguridad de poder disfrutar a continuación de un mínimo de 7-8 horas de sueño ininterrumpido. Dosis habitual De 7,5 mg a 15 mg El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima recomendada. No debe sobrepasarse la dosis máxima recomendada, pues aumentaría el riesgo de efectos secundarios sobre el sistema nervioso central (SNC), incluida posiblemente una depresión respiratoria y cardiovascular clínicamente significativa. Medicación preanestésica Como medicación preanestésica, Dormonid debe administrarse entre 30 y 60 minutos antes de la intervención. 2.2.1 Pautas posológicas especiales Ancianos y pacientes debilitados En los ancianos y pacientes debilitados se recomienda una dosis de 7,5 mg. En los pacientes ancianos se observa un mayor efecto sedante, por lo que pueden correr también un mayor riesgo de depresión cardiorrespiratoria. Por ello, Dormonid debe utilizarse con mucha cautela en los pacientes ancianos y en caso necesario deben considerarse dosis más bajas. Pacientes con insuficiencia hepática Octubre 2014 CDS 4.0 2 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL En caso de insuficiencia hepática, la dosis recomendada es de 7,5 mg. Dormonid debe usarse con mucha cautela en los pacientes con insuficiencia hepática. En caso necesario deben considerarse dosis más bajas (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales). Pacientes con insuficiencia renal En los pacientes con insuficiencia renal grave puede producirse acumulación del principal metabolito del midazolam, el glucurónido de 1’-hidroximidazolam, lo que causa una sedación más patente y prolongada, que posiblemente incluya una depresión respiratoria y cardiovascular clínicamente significativa. Por lo tanto, en esta población de pacientes debe seleccionarse con especial cuidado la dosis. La recomendada es de 7,5 mg, pero en caso necesario deben considerarse dosis más bajas. 2.3 Contraindicaciones - Insuficiencia respiratoria grave - Insuficiencia hepática grave - Síndrome de apnea del sueño - Niños - Antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiacepinas o a algún componente del producto - Miastenia grave - Tratamiento simultáneo con ketoconazol, itraconazol, voriconazol o inhibidores de la proteasa del VIH, incluidas formulaciones de inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (v. 2.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ) 2.4 Advertencias y precauciones 2.4.1 Advertencias y precauciones generales Debe informarse a los pacientes acerca de las advertencias y las precauciones señaladas a continuación. Tolerancia (habituación) Las benzodiacepinas de acción corta pueden perder cierta eficacia hipnótica cuando se utilizan repetidamente durante varias semanas. Duración del tratamiento La duración del tratamiento con hipnóticos benzodiacepínicos debe ser lo más breve posible (v. 2.2 Posología y forma de administración) y no superar las 2 semanas. El Octubre 2014 CDS 4.0 3 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL proceso de retirada gradual del medicamento debe ajustarse individualmente. Nunca debe prolongarse el tratamiento más de 2 semanas sin una evaluación previa de la situación. Insomnio de rebote Cuando se suspende el tratamiento con Dormonid, puede reaparecer el insomnio, posiblemente más acusado que antes de empezar el tratamiento (“insomnio de rebote”). Este insomnio de rebote es un síndrome transitorio que puede cursar con otros síntomas, como cambios del estado de ánimo, ansiedad o inquietud. El riesgo de reacciones de abstinencia y de rebote es mayor cuando se suspende bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir la dosis de forma paulatina (v. 2.4.2 Drogadicción y dependencia). Amnesia Dormonid puede causar amnesia anterógrada, sobre todo durante las primeras horas tras la ingestión del medicamento. Para disminuir el riesgo es importante que el paciente pueda disfrutar de 7-8 horas ininterrumpidas de sueño (v. 2.6 Reacciones adversas). Efectos residuales Siempre y cuando la dosis oral de Dormonid no supere los 15 mg/día y el paciente tenga la seguridad de poder disfrutar de un mínimo de 7 u 8 horas de sueño ininterrumpido, no se observan efectos residuales en pacientes “estándar” tras la administración oral de Dormonid en comprimidos, según se ha confirmado en observaciones clínicas en las que se utilizaron métodos farmacológicos sensibles. Reacciones psiquiátricas y “paradójicas” Se han descrito las siguientes reacciones paradójicas a las benzodiacepinas: inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad y, con menos frecuencia, delirios, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos conductuales. Si se presenta alguna de estas reacciones paradójicas, debe retirarse el fármaco. Estas reacciones son más frecuentes en los ancianos. Grupos específicos de pacientes En los ancianos y pacientes debilitados, así como en los pacientes con trastornos respiratorios o cardiovasculares, la dosis recomendada es de 7,5 mg. Estos pacientes pueden ser más sensibles a los efectos secundarios clínicos del midazolam, como la depresión cardiorrespiratoria. Por consiguiente, Dormonid debe usarse con mucha cautela en estas poblaciones de pacientes y en caso necesario deben considerarse dosis más bajas (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales). Las instrucciones sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia hepática o renal se describen en 2.2.1 Pautas posológicas especiales. No se recomienda el uso de benzodiacepinas para el tratamiento primario de los trastornos psicóticos. Tampoco deben utilizarse las benzodiacepinas en régimen Octubre 2014 CDS 4.0 4 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL monoterápico como tratamiento de la depresión o la ansiedad asociada con depresión, ya que tales pacientes tienen tendencias suicidas. Uso simultáneo de alcohol o de depresores del SNC Debe evitarse el uso simultáneo de Dormonid y de alcohol o depresores del SNC, ya que pueden intensificarse los efectos clínicos de Dormonid, incluidos, posiblemente, sedación profunda y depresión respiratoria o cardiovascular clínicamente significativa (v. 2.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Antecedentes médicos de alcoholismo o drogadicción Debe evitarse la administración de Dormonid en pacientes con antecedentes médicos de alcoholismo o drogadicción. Tratamiento simultáneo con medicamentos que alteran la actividad del CYP3A La farmacocinética del midazolam se altera en los pacientes que reciben simultáneamente compuestos que inhiben o inducen el CYP3A. Como consecuencia de ello, los efectos clínicos y adversos pueden aumentar o disminuir, respectivamente (v. 2.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Intolerancia a la lactosa Pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (o deficiencia Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. 2.4.2 Drogadicción y dependencia Dependencia Dormonid puede crear dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento: también es mayor cuando existen antecedentes médicos de alcoholismo o drogadicción. Abstinencia Síntomas de abstinencia pueden ser: cefalea, mialgia, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En los casos graves pueden presentarse los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, parestesias en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico, alucinaciones y convulsiones. Dado que el riesgo de reacciones de abstinencia y de rebote es mayor cuando se suspende bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir la dosis de forma paulatina (v. 2.2 Posología y forma de administración y 2.4.1 Advertencias y precauciones generales). Octubre 2014 CDS 4.0 5 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL 2.4.3 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Sedación, amnesia, disminución de la concentración y alteración funcional muscular pueden afectar negativamente a la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. Si la duración del sueño es insuficiente, aumenta la probabilidad de trastornos de la atención (v. 2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). 2.4.4 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacocinéticas con otros fármacos (v. 2.3 Contraindicaciones y 2.4.1 Advertencias y precauciones generales) El midazolam es metabolizado casi exclusivamente por el citocromo P450 3A (CYP3A), por lo que los moduladores del CYP3A pueden alterar las concentraciones plasmáticas y, consiguientemente, los efectos clínicos del midazolam. Cuando se administra junto con un inhibidor del CYP3A, los efectos clínicos del midazolam oral pueden ser más intensos y también más duraderos, por lo que puede ser necesario emplear dosis más bajas. A la inversa, el efecto del midazolam puede ser más débil y durar menos tiempo cuando se administra junto con un inductor del CYP3A, por lo que pueden ser necesarias dosis más altas. En el caso de inducción y inhibición irreversible (denominada inhibición suicida) del CYP3A, el efecto sobre la farmacocinética del midazolam puede persistir desde varios días hasta unas semanas tras la administración del modulador del CYP3A. Son ejemplos de estos moduladores la claritromicina, la eritromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH, el verapamilo y el diltiazem. En la administración conjunta con etinilestradiol y norgestrel (inhibidores suicidas), utilizados como anticonceptivos orales, la exposición al midazolam no se modifica en grado significativo. Clasificación de los inhibidores del CYP3A Los inhibidores del CYP3A pueden clasificarse según la potencia de su efecto inhibidor y de la importancia de las modificaciones clínicas cuando se administran simultáneamente con midazolam oral en: Inhibidores muy potentes: el área bajo la curva (ABC) del midazolam se multiplica por más de 10 y la Cmáx se multiplica por más de 3. Pertenecen a esta categoría los medicamentos siguientes: ketoconazol, itraconazol, voriconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos los potenciados con ritonavir: Octubre 2014 CDS 4.0 6 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Está contraindicada la administración conjunta de midazolam por vía oral y de inhibidores muy potentes del CYP3A (v. 2.3 Contraindicaciones) Inhibidores potentes: el ABC del midazolam aumenta entre 5 y 10 veces y la Cmáx se multiplica por más de 3, e inhibidores moderados: el ABC del midazolam aumenta entre 2 y 5 veces y la Cmáx es entre 2 y 3 veces más alta. Entre los inhibidores moderados se han identificado los medicamentos siguientes: fluconazol, claritromicina, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, nefazodona, aprepitant y tabimorelina. La administración conjunta de midazolam e inhibidores potentes o moderados del CYP3A exige una valoración detenida del estado del paciente, que podría resultar en que éste fuera sensible a los posibles efectos secundarios clínicos del midazolam (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales). Inhibidores débiles: el ABC del midazolam aumenta entre 1,25 veces y menos de 2 veces y la Cmáx aumenta entre 1,25 veces y menos de 2 veces. Pertenecen a esta categoría los medicamentos y productos de fitoterapia siguientes: posaconazol, roxitromicina, cimetidina, ranitidina, fluvoxamina, bicalutamida, propiverina, zumo de pomelo (toronja), equinácea (Echinacea purpurea) e hidrastis o sello de oro (Hydrastis canadensis). En general, la administración simultánea de midazolam e inhibidores débiles del CYP3A no modifica significativamente el efecto clínico del midazolam. Fármacos inductores del CYP3A Los pacientes que reciben simultáneamente midazolam e inductores del CYP3A pueden necesitar dosis más altas de midazolam, en particular si éste se administra junto con inductores potentes del CYP3A, entre los que son bien conocidos la rifampicina, la carbamazepina y la fenitoína; entre los inductores moderados del CYP3A se hallan el efavirenz y la hierba de san Juan (hipérico). Interacciones farmacodinámicas con otros fármacos Es probable que la administración simultánea de midazolam y otros agentes sedantes o hipnóticos aumente los efectos sedantes o hipnóticos. Entre dichos agentes se cuentan el alcohol, los opiáceos y opioideos (cuando se utilizan como analgésicos, antitusivos o tratamientos de sustitución), los antipsicóticos, otras benzodiacepinas utilizadas como ansiolíticos o hipnóticos, los barbitúricos, el propofol, la ketamina, el etomidato; los Octubre 2014 CDS 4.0 7 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL antidepresivos sedantes, los antihistamínicos y los antihipertensivos de acción central. El midazolam reduce la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalatorios. También pueden producirse efectos secundarios más intensos, como sedación y depresión cardiorrespiratoria, cuando el midazolam se administra simultáneamente con algún depresor de acción central, incluido el alcohol. Debe evitarse combinar los efectos del alcohol y del midazolam (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales). En el apartado 2.7 Sobredosis se recogen las advertencias relativas a otros depresores del sistema nervioso central, entre ellos el alcohol. Los fármacos que aumentan el nivel de vigilia o la memoria, como el inhibidor de la acetilcolinesterasa denominado fisostigmina, invierten los efectos hipnóticos del midazolam. De la misma forma, 250 mg de cafeína invierten parcialmente el efecto sedante del midazolam. 2.5 Uso en poblaciones especiales 2.5.1 Embarazo Los datos disponibles sobre el midazolam son insuficientes para valorar su inocuidad durante el embarazo. En general, las benzodiacepinas deben evitarse durante el embarazo, salvo que no exista otra alternativa toxicológicamente más segura. Si se prescribe este fármaco a una mujer en edad fértil, se le debe indicar la necesidad de que informe a su médico en el caso de que sospeche que está embarazada o tenga previsto quedarse embarazada, con objeto de considerar la posibilidad de suspender el tratamiento. Se ha observado que la administración de midazolam en el último trimestre del embarazo o en dosis altas durante el parto provoca irregularidades de la frecuencia cardíaca fetal, así como hipotonía, succión deficiente, hipotermia y depresión respiratoria moderada en el neonato. Además, hijos de madres que hayan tomado regularmente benzodiacepinas durante los últimos meses del embarazo pueden haber desarrollado dependencia física y correr cierto riesgo de sufrir síntomas de abstinencia durante el período posnatal. 2.5.2 Parto Véase 2.5.1 Embarazo. 2.5.3 Lactancia Dado que el midazolam pasa a la leche materna, Dormonid no debe administrarse a madres lactantes. Octubre 2014 CDS 4.0 8 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL 2.5.4 Uso en pediatría Véase 2,3. Contraindicaciones 2.5.5 Uso en geriatría Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 2.4.1 Advertencias y precauciones generales. 2.5.6 Insuficiencia renal Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales 2.5.7 Insuficiencia hepática Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales. 2.6 Reacciones adversas 2.6.1 Experiencia tras la comercialización Trastornos del sistema inmunitario: pueden producirse reacciones de hipersensibilidad en personas predispuestas y angioedema. Trastornos psiquiátricos: estado confusional, trastorno emocional. Aparecen principalmente al comienzo del tratamiento y, en general, desaparecen en el curso del mismo. Se han notificado ocasionalmente trastornos de la libido. Depresión: durante el tratamiento con benzodiacepinas puede revelarse una depresión preexistente. Se sabe que en los tratamientos con benzodiacepinas o con medicamentos similares a éstas se producen reacciones paradójicas como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inapropiado y otros efectos adversos comportamentales. En caso de que se produzcan, debe suspenderse el medicamento. Estos efectos son más probables en los ancianos. Dependencia: incluso en dosis terapéuticas puede desarrollarse dependencia física: la interrupción del tratamiento puede dar lugar a fenómenos de abstinencia o de rebote, como insomnio de rebote, cambios del estado de ánimo, ansiedad e inquietud (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales). Puede aparecer dependencia a psicofármacos. Se han notificado casos de adicción en politoxicómanos. Trastornos del sistema nervioso: somnolencia durante el día, cefalea, mareos, disminución del nivel de vigilia, ataxia. Estos efectos aparecen principalmente al comienzo del tratamiento y, en general, desaparecen en el curso del mismo. Octubre 2014 CDS 4.0 9 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Cuando se utiliza como medicación preanestésica, este producto puede contribuir a la sedación postoperatoria. Puede producirse amnesia anterógrada con dosis terapéuticas, riesgo que aumenta al aumentar las dosis. Los efectos amnésicos pueden asociarse a comportamientos inapropiados (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales). Trastornos oculares: diplopía; aparece principalmente al comienzo del tratamiento y, en general, desaparece en el curso del mismo. Trastornos gastrointestinales: gastrointestinales. se han notificado ocasionalmente alteraciones Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: se han notificado ocasionalmente reacciones cutáneas. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: debilidad muscular; aparece principalmente al comienzo del tratamiento y, en general, desaparece en el curso del mismo. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fatiga; aparece principalmente al comienzo del tratamiento y suele desaparecer en el curso del mismo. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: se ha notificado un mayor riesgo de caídas y fracturas en las personas ancianas que toman benzodiacepinas. Trastornos respiratorios: se ha notificado depresión respiratoria. Trastornos cardiacos: se ha notificado insuficiencia cardiaca, incluido paro cardiaco. 2.7 Sobredosis Síntomas Las benzodiacepinas suelen causar somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. Una sobredosis de Dormonid pocas veces llega a ser potencialmente mortal si el medicamento se toma solo, pero puede causar arreflexia, apnea, hipotonía, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y, en raras ocasiones, coma. Cuando se produce, el coma suele durar unas breves horas, pero puede prolongarse y ser cíclico, sobre todo en los ancianos. El efecto depresor respiratorio de las benzodiacepinas es más grave en presencia de una enfermedad respiratoria. Octubre 2014 CDS 4.0 10 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Las benzodiacepinas potencian el efecto de otras sustancias depresoras del SNC, el alcohol inclusive. Tratamiento Se vigilarán las constantes vitales del paciente y se aplicarán las medidas de apoyo que requiera su estado clínico. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático de los efectos cardiorrespiratorios o centrales. En caso de ingestión oral, debe prevenirse que prosiga la absorción aplicando un método adecuado, por ejemplo mediante el tratamiento con carbón activado en el plazo de 1-2 horas. Si se utiliza carbón activado, es absolutamente necesario proteger las vías respiratorias en los pacientes somnolientos. Si se han ingerido varias sustancias, puede considerarse el lavado gástrico, pero no como medida rutinaria. Si la depresión del SNC es intensa, puede considerarse la administración de flumazenil (Lanexat®), antagonista de las benzodiacepinas. Este medicamento sólo debe administrarse bajo estrecha vigilancia del paciente. Dado que su semivida de eliminación es corta (aproximadamente una hora), los pacientes tratados con flumazenil han de mantenerse bajo vigilancia tras la desaparición de su efecto. El flumazenil ha de utilizarse con suma precaución en presencia de fármacos que reduzcan el umbral epileptógeno (por ejemplo: antidepresivos tricíclicos). Para más información sobre la utilización correcta de este medicamento, véase la información para el prescriptor sobre el flumazenil (Lanexat®). 3. PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS 3.1 Propiedades farmacodinámicas Dormonid es un inductor del sueño, caracterizado principalmente por la rapidez y la brevedad de su acción. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivo y relajante muscular. Dormonid altera el funcionamiento psicomotor tras la toma de dosis únicas o múltiples, pero causa mínimas alteraciones hemodinámicas. Al igual que con otras benzodiacepinas, se piensa que los efectos de Dormonid se producen fundamentalmente a través de la unión agonista a receptores del ácido γaminobutírico (GABAA) en el SNC. La hipótesis es que las benzodiacepinas no activan directamente los receptores GABAA, sino que necesitan del ligando endógeno, es decir, el GABA, para ejercer sus efectos. 3.2 Propiedades farmacocinéticas 3.2.1 Absorción El midazolam se absorbe rápida y completamente tras su ingestión oral. Octubre 2014 CDS 4.0 11 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Dado el importante efecto de primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta del midazolam oral se sitúa en un 30-50%. La farmacocinética del midazolam es lineal para el intervalo de dosis orales de 7,5-15 mg. Tras la administración de un único comprimido de 15 mg, se alcanza una concentración plasmática máxima (Cmáx) de 70-120 ng/ml en el espacio de una hora. La comida alarga el tiempo hasta Cmáx en una hora, lo que denota una menor velocidad de absorción del midazolam. La semivida de absorción es de 5-20 minutos. 3.2.2 Distribución El midazolam se distribuye con gran rapidez por los tejidos; en la mayoría de los casos, no se evidencia una fase de distribución o ya ha concluido al cabo de 1-2 horas de la administración oral. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,7 - 1,2 l/kg. El 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas, en su mayor parte a la albúmina. El midazolam pasa lentamente al líquido cefalorraquídeo, pero en cantidad insignificante. Se ha observado que el midazolam atraviesa poco a poco la barrera placentaria y entra en la circulación fetal. En la leche materna humana son detectables pequeñas cantidades de midazolam. 3.2.3 Metabolismo Casi todo el midazolam se elimina metabolizado. Menos del 1% de la dosis se elimina inalterada por la orina. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima 3A4 del citocromo P450. Ambas isoenzimas, CYP3A4 y también CYP3A5, participan activamente en el metabolismo oxidativo hepático del midazolam. Los dos principales metabolitos oxidados son el 1’-hidroximidazolam (también denominado α-hidroximidazolam) y el 4-hidroximidazolam. El principal metabolito en la orina y el plasma es el 1’-hidroximidazolam. El 60-80% de la dosis experimenta glucuronidación y se excreta con la orina en forma de conjugado de 1’hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas de 1’-hidroximidazolam pueden alcanzar el 30-50% de las del fármaco original. El 1’-hidroximidazolam tiene actividad farmacológica y contribuye significativamente (alrededor del 34%) a los efectos del midazolam. Anteriores investigaciones no han mostrado ningún polimorfismo genético clínicamente significativo en el metabolismo oxidativo del midazolam. 3.2.4 Eliminación En voluntarios sanos jóvenes, la semivida de eliminación oscila de 1,5 a 2,5 horas. Tomado una sola vez al día, el midazolam no se acumula. La administración repetida de midazolam no da lugar a la inducción de enzimas metabolizadoras. Octubre 2014 CDS 4.0 12 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL La semivida de eliminación del metabolito 1’-hidroximidazolam es inferior a 1 hora. 3.2.5 Ancianos Farmacocinética en poblaciones especiales En los varones ancianos de más de 60 años, la semivida de eliminación del midazolam es significativamente más prolongada (se multiplica por 2,5) que en los varones más jóvenes. En los varones ancianos disminuye significativamente el aclaramiento total del midazolam y aumenta significativamente la biodisponibilidad de los comprimidos orales. Sin embargo, no se observan diferencias significativas en las mujeres ancianas, comparadas con los sujetos más jóvenes. Pacientes con insuficiencia hepática La farmacocinética del midazolam se modifica significativamente en los pacientes con hepatopatías crónicas como la cirrosis hepática avanzada. En particular, y debido a la disminución de la depuración hepática, la semivida de eliminación se prolonga y la biodisponibilidad absoluta del midazolam oral aumenta significativamente en los pacientes cirróticos, comparados con los testigos. Pacientes con insuficiencia renal La farmacocinética del midazolam no se altera en los pacientes con insuficiencia renal crónica. Sin embargo, el principal metabolito del midazolam, el glucurónido de 1’hidroximidazolam, que se excreta por vía renal, se acumula en los pacientes con insuficiencia renal crónica grave. Esta acumulación causa una sedación prolongada. Por consiguiente, el midazolam oral debe administrarse con cautela a los pacientes con insuficiencia renal. Pacientes obesos En los pacientes obesos, el volumen de distribución del midazolam es mayor. Como consecuencia de ello, en estos pacientes la semivida de eliminación del midazolam es más larga que en los no obesos (5,9 horas frente a 2,3 horas). La biodisponibilidad oral de los comprimidos de midazolam no difiere entre los pacientes obesos y los que no lo son. 4. DATOS FARMACÉUTICOS 4.1 Almacenamiento Dormonid en comprimidos recubiertos de 15 mg: mantenga el envase en el embalaje externo para protegerlo de la luz. Octubre 2014 CDS 4.0 13 ) FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase. 5. PRESENTACIÓN Comprimidos de 7,5 mg (blancos) 30 Comprimidos de 15 mg (azules) 30 Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños Información de Octubre 2014 Octubre 2014 CDS 4.0 14 )
