Esclerosis Múltiple

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Esclerosis Múltiple
Tercera Edición
Dr. Óscar Fernández
Instituto de Neurociencias Clínicas
Servicio de Neurología
Unidad de Neuroinmunología
Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga
Dra. Victoria E. Fernández
Instituto de Neurociencias Clínicas
Servicio de Neurofisiología Clínica
Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga
Dr. Miguel Guerrero
Instituto de Neurociencias Clínicas
Servicio de Neurología
Unidad de Neuroinmunología
Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga
MOMENTO
MEDICO
© 2011 Oscar Fernández y cols.
Momento Médico Iberoamericana, S.L.
Santa Natalia, 17 B-28043 Madrid
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cualquier medio o procedimiento, sin permiso previo, por escrito, de la editorial.
ISBN: 978-84-937307-7-2
09/0122 - 11/2010
Índice de contenido
Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VII
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Anatomía patológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Epidemiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Epidemiología descriptiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Epidemiología analítica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Estudios de epidemiología descriptiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Patogenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
La esclerosis múltiple como reacción inflamatoria inmunomediada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Sistema inmunitario adaptativo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Sistema inmunitario innato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Defectos primarios de los oligodendrocitos o de la oligodendrogénesis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
La remielinización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
La gliosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
El daño axonal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
Insuficiencia venosa cerebroespinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Fisiopatología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Investigaciones paraclínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Líquido cefalorraquídeo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Potenciales evocados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Resonancia magnética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Tomografía de coherencia óptica (oct) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Criterios diagnósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Diagnóstico diferencial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
Pronóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Formas malignas y benignas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Factores pronósticos de la progresión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
Tratamiento con base inmunológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
Líneas terapéuticas disponibles en la esclerosis múltiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Fármacos con niveles elevados de evidencia científica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
VI Índice de Contenido
Acetato de glatirámero . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
Natalizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Mitoxantrona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Terapéuticas utilizadas con niveles menores de evidencia científica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
Plasmaféresis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Azatioprina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
Metotrexato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Ciclofosfamida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Trasplante autólogo de médula ósea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Neuroprotección . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Promoción de la remielinización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Terapia con células madre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
Estrategias terapéuticas en la EM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Fármacos en desarrollo avanzado (fase iii) y en fase previa a la comercialización . . . . . . . . . . . . 149
Tratamiento sintomático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
Alteraciones motoras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
Alteraciones urinarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Problemas del control intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
Alteraciones sexuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Dolor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Síntomas paroxísticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Alteraciones psicológicas y cognitivas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Trastornos del sueño . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Otros síntomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Tratamiento rehabilitador . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
Rehabilitación cognitiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
Rehabilitación del lenguaje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Rehabilitación de la disartria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Rehabilitación motora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Terapia ocupacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Otras formas de tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Tratamientos empíricos de medicina alternativa no convencional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Dieta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
Impacto socioeconómico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
Índice Analítico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Prefacio
La esclerosis múltiple se describió, como enfermedad, con el nombre de esclerosis en placas hace
140 años, habiendo tenido lugar desde entonces avances formidables en cuanto a prácticamente
todos los aspectos relacionados con la misma.
La definición de la esclerosis múltiple es clinicopatológica, su causa permanece desconocida, pero
parecen intervenir, por un lado, una predisposición genética, parcialmente conocida, y, por otro,
un factor ambiental desconocido, que no tiene por qué ser único. La frecuencia de la enfermedad
parece estar en aumento en algunas zonas geográficas, como la nuestra, lo que se ha relacionado
con el desarrollo económico y los cambios ambientales en salud que esto conlleva, aunque podrían
intervenir otros factores.
Se están desgajando de la enfermedad algunos subgrupos de pacientes que padecen de procesos
nosológicos propiamente tales como la neuromielitis óptica de Dévic, que en un principio se incluía como una forma especial de esclerosis múltiple y que en la actualidad tiene un diagnóstico y
tratamiento claramente diferenciado de la misma.
Aparte de esto, se está avanzando de forma notabilísima en el conocimiento de los aspectos patogénicos de la enfermedad, lo que ha permitido el desarrollo racional de nuevos fármacos que han
contribuido a obtener una mejoría notable de la respuesta al tratamiento, aunque no sin aumentar
el riesgo asociado a estas nuevas terapias, haciendo cada vez más complejo el manejo de esta enfermedad, motivo por el que se precisa una mayor especialización de los médicos que la tratan.
Gracias a todo este desarrollo, se abren unas expectativas más optimistas con respecto a la esclerosis múltiple para los próximos años, en los que, sin duda alguna, asistiremos a avances hasta ahora
impensables en el conocimiento y tratamiento de esta enfermedad. Debido a todo ello, este libro
constituye una edición con numerosísimos cambios respecto a la previa.
Al igual que en las ediciones anteriores, queremos insistir en el hecho de que se trata de un libro
dirigido a un público diverso, constituido por especialistas en esclerosis múltiple, neurólogos generales, médicos de familia, investigadores básicos, neuropsicólogos, personal sanitario, personal de
la industria farmacéutica, pacientes y familiares. Cada uno de ellos podrá tener acceso a distintos
niveles de información, dependiendo de su formación académica previa, pero todos encontrarán
algo de interés en su lectura. Se ha mantenido una extensión limitada a propósito, incluso se ha reducido en muchas partes, para que su lectura pueda ser más rápida y para facilitar su comprensión.
Así mismo, se han revisado todos los aspectos tratados en el mismo, con el fin de aportar información científicamente válida y lo más actualizada posible.
Esperamos que este libro sea de verdadera utilidad para las personas que lo lean y que así contribuya a una mejor situación para los pacientes de esta enfermedad, y si lo logramos, contar con la
excelente aceptación de las ediciones anteriores.
Oscar Fernández, Victoria Fernández, Miguel Guerrero
Málaga, a 4 de septiembre de 2010
Introducción
La esclerosis múltiple (EM) se conoce como
una entidad clínicopatológica desde hace
más de 140 años. Las primeras descripciones anatomopatológicas fueron hechas por
Cruveilhier (1835) y Carswell (1838), pero
fue Charcot quien, en 1868, ofreció la primera descripción detallada de los aspectos clínicos y evolutivos de la enfermedad, realizando
la correlación anatomoclínica y acuñando el
concepto de esclerosis en placas, nombre con
el que aún se conoce esta enfermedad en la
bibliografía francesa y que hace referencia a
los hallazgos anatomopatológicos (Fig. 1).
Los autores ingleses la denominaron esclerosis diseminada, aludiendo a la diseminación
de las lesiones en el sistema nervioso central
(SNC), y, posteriormente, los autores norteamericanos la llamaron esclerosis múltiple,
siendo esta última denominación la más empleada en la bibliografía actual, dado que alude, por una parte, a la existencia de lesiones
múltiples en el SNC y, por otra, a la presencia
habitual de episodios múltiples de disfunción neurológica1-5.
Figura 1. Jean-Martin Charcot (1825-1893), médico del Hospital de la Salpêtrière (París), describió la
esclerosis múltiple en 1868.
Anatomía patológica
La esclerosis múltiple se caracteriza por su
anatomía patológica, consistente en la aparición de lesiones focales en la sustancia blanca,
denominadas placas, en las que lo más llamativo es la pérdida de mielina (desmielinización) con preservación relativa de los axones,
pues siempre está presente un grado variable
de destrucción axonal6-11. Estas lesiones suelen ser múltiples, están distribuidas por todo
el SNC, se caracterizan por su disposición perivenular y se localizan con más frecuencia en
la sustancia blanca periventricular y subpial.
Su tamaño es variable, en general no mayor
de 1.5 cm de diámetro, y tienden a coalescer, dando como resultado placas de mayor
tamaño. Pueden aparecer placas de desmielinización en la sustancia gris, pero son más
difíciles de identificar. Las neuronas también
pueden estar afectadas en estas lesiones.
distintas fases de digestión. Se produce, además, pérdida de oligodendrocitos, con degradación de las vainas de mielina, degeneración
axonal en grado variable y, posteriormente,
proliferación de astrocitos.
Un grupo de investigadores ha propuesto que
en las lesiones agudas el cambio estructural
más temprano sería la apoptosis extensa de
los oligodendrocitos en un tejido que muestra activación temprana de la microglía, con
complemento activado pero con muy poco o
ningún infiltrado linfocitario ni fagocitos con
mielina en la zona apoptótica, aunque pueden
aparecer en otras zonas de la lesión. Después
de uno o dos días, los oligodendrocitos desa­
parecerían, probablemente fagocitados por la
microglía presente en el tejido. La tercera fase
sería la fragmentación y vacuolización de las
vainas de mielina por los macrófagos, en preLas placas de desmielinización son de dos sencia de infiltrados de células T12.
tipos, según la fase de la enfermedad, y permiten distinguir una lesión aguda, en la que
los fenómenos anatomopatológicos fundamentales son inflamación, desmielinización
y degeneración axonal, y una lesión crónica,
en la que destacan la desmielinización, la degeneración axonal y la gliosis, siendo menor
el componente inflamatorio, esencialmente
periférico.
La lesión aguda presenta unos bordes mal
definidos, con un importante infiltrado inflamatorio, preferentemente de linfocitos T,
linfocitos B, microglía activada y macrófa- Figura 2. Placas de desmielinización en cerebro
gos, en los que aparecen restos de mielina en (microfotografía cedida por el Dr. G. Izquierdo).
4 Esclerosis Múltiple
Figura 3. Lesión aguda. Infiltrado inflamatorio
perivenoso en una lesión aguda (microfotografía
cedida por el Dr. G. Izquierdo).
Figura 4. Interrupción axonal en la EM
(microfotografía cedida por el Dr. G. Izquierdo).
La lesión crónica es la lesión clásica de la
anatomía patológica macroscópica, en la que
existe poca actividad inflamatoria, pero donde hay una importante pérdida de vainas de
mielina y de oligodendrocitos, mostrándose
los axones desmielinizados, en ocasiones
degenerados, con formación de redes de prolongaciones astrocitarias. Las localizaciones
preferentes de estas lesiones son el nervio
óptico, las regiones periventriculares, el tronco encefálico y la médula espinal.
En algunos casos, la diferenciación no es
tan evidente, pues se trata de placas en las
que ocurre un fenómeno de remielinización
parcial (placas sombreadas), demostrándose
por las tinciones de la mielina y microscopía
electrónica la existencia de oligodendrocitos
Figura 5. Borde de una lesión activa. La mielina
que recubre los axones es de color blanquecino,
apreciándose interrupciones de la misma (espacio
entre dos puntas de flecha). Se distinguen tres
axones parcialmente desmielinizados y afectos de
degeneración axonal, caracterizada ésta por ausencia
de fosforilación. Se aprecia un axón interrumpido
terminado en un ovoide (flecha). Tomado de Trapp
BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S,
Bo L. Axonal transection in the lesions of multiple
sclerosis. N Engl J Med 1998; 338(5): 278-285.
o de sus prolongaciones y axones finamente
mielinizados.
La neurodegeneración presente desde el inicio en la EM sería la causante de la acumulación de discapacidad. No está claro si la
desmielinización es primaria o secundaria a
la inflamación13. Parece que la inflamación en
una u otra forma es importante a lo largo de
toda la enfermedad14,15.
Las lesiones focales inflamatorias agudas en
la sustancia blanca están presentes en la EM
de evolución aguda y en los brotes, mientras
que en los pacientes con formas progresivas,
tanto primarios como secundarios, los hallazgos anatomopatológicos más característicos son la existencia de pequeños nódulos
Esclerosis Múltiple
Cerebro intacto
Recaida de EMRR: esclerosis
múltiple recidivanteremitente
Remisión de EMRR
EM progresiva
Figura 6. La inflamación está presente en todas las
fases de la esclerosis múltiple. Tomado de Bradl M,
Lassmann H. Progressive multiple sclerosis. Semin
Immunopathol 2009 Nov; 31(4): 455-465.
5
asociándose con daño axonal lentamente
progresivo en la sustancia blanca de apariencia normal y con desmielinización cortical16. Hay evidencias acumuladas de que en
la EM hay infiltrados linfocitos B subpiales.
La formación de estos folículos B ectópicos
acompañan a la progresión de la enfermedad.
Los casos con folículos demuestran una desmielinización subpial más extensa con mayor
número de lesiones corticales activas y una
activación más pronunciada de la microglía y
pérdida axonal, de manera que parece que los
folículos B o el entorno inflamatorio que genera su formación están involucrados en un
mayor daño cortical17,18.
Existen diversas formas especiales de enfermedad desmielinizante, que se consideran
variantes de la EM. Estas formas sólo se diagnostican en ocasiones y se han clasificado
entre las formas crónicas localizadas, con frecuencia recurrentes.
En la esclerosis concéntrica de Baló20,21 aparecen zonas de desmielinización en anillo, que
alternan con bandas de mielina de apariencia
normal.
inflamatorios constituidos por microglía
activada y distribuidos de forma difusa por
la sustancia blanca aparentemente normal,
daño axonal difuso y desmielinización cortical que sucede sobre una respuesta inflamatoria global del cerebro y las meninges.
Los datos publicados sugieren que la EM comenzaría como una enfermedad inflamatoria
focal del sistema nervioso central, que da lugar a placas de desmielinización circunscritas
en la sustancia blanca. Conforme la enfermedad se hace crónica, se acumularía la inflamación de forma difusa en todo el cerebro,
Figura 7. Lesión crónica. Se aprecia una placa
desmielinizada y una parcialmente remielinizada
(placa sombreada) (microfotografía cedida por el
Dr. G. Izquierdo).
6 Esclerosis Múltiple
RRMS
SPMS
B
C
Inflamación
DesmielinizaciónNeurodegeneración
Figura 8. La EM comenzaría como una enfermedad inflamatoria focal del sistema nervioso central, que
da lugar a placas de desmielinización circunscritas en la sustancia blanca. Conforme la enfermedad se hace
crónica, se acumularía la inflamación de forma difusa en todo el cerebro, asociándose con daño axonal
lentamente progresivo en la sustancia blanca de apariencia normal y con desmielinización cortical. Tomado
de Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, Bruck W, Rauschka H, Bergmann M, et al. Cortical
demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 128; 2005: 2705-2712.
infiltrado intrameningeal
de células inmunes
infiltrado de células
inmunes en sustancia
blanca
membrana
aracnoide
plexo
coroides
espacio de
Virchow-Rubin
rodeado de vasos
sanguíneos
dura madre
pia madre
ventrículos
espacio
subaracnoideo
sustancia blanca
sustancia gris
Figura 9. En la EM hay infiltrados de linfocitos B subpiales que acompañan a la progresión de la
enfermedad. Tomado de Uccelli A, Aloisi F, Pistoia V. Unveiling the enigma of the CNS as a B-cell fostering
environment. Trends Immunol 2005 May; 26(5): 254-259.
La esclerosis difusa de Schilder22,23 ha sido confundida, a veces, con casos de leucodistrofia,
dado que se presenta en edades inferiores a
las de la EM típica. En ella pueden aparecer
cefalea, afasia, ceguera cortical y sordera,
síntomas y signos relativamente infrecuentes en la EM. Desde el punto de vista anatomopatológico, se caracteriza por grandes
placas de desmielinización, en particular, en
las porciones posteriores de los hemisferios
cerebrales. En la fase aguda se observa un infiltrado inflamatorio totalmente indistinguible al de las placas típicas de EM, pudiendo
demostrarse en algunos casos, considerados
como formas transicionales, otras placas menores en el SNC.
La neuromielitis óptica (NMO-enfermedad de
Dévic)24-26 se caracteriza por la presencia de
neuritis óptica aguda o subaguda asociada
con mielitis transversa simultánea o subsiguiente. Ha sido considerada de forma tradicional como una forma especial de esclerosis múltiple, frecuente en japoneses, pero
su situación nosológica ha cambiado en la
actualidad, dado que hay diferencias entre
ambos procesos, genéticas, anatomopatológicas (existe proliferación vascular y necrosis parenquimatosa), en el LCR y en la RM.
Asimismo, presenta una buena respuesta al
tratamiento con plasmaféresis y existe un
autoanticuerpo IgG (NMO-IgG) en el suero
que es específico en estos pacientes, dirigido
contra la aquoporina 4, que es el canal para
el agua más abundante en el sistema nervioso
central. Estos anticuerpos están relacionados
con la patogenia de la NMO27,28. Por todo
ello, se considera una entidad nosológica
propia, que habría que diferenciar del síndrome que ocasionalmente puede aparecer
en casos de EM29,30. Se han propuesto unos
criterios diagnósticos de neuromielitis óptica
Esclerosis Múltiple
7
que requieren la presencia de neuritis óptica, mielitis y al menos dos de los criterios
siguientes: evidencia en la RM de una lesión
en la médula espinal de tres o más segmentos
de longitud, RM de cráneo al inicio de la enfermedad que no cumpla criterios diagnósticos de EM, y positividad de los anticuerpos
NMO-IgG. A lo largo de la enfermedad,
pueden aparecer lesiones en otras zonas del
sistema nervioso central además de los nervios ópticos y la médula espinal, sobre todo
en las zonas que expresan aquoporina 4, el
suelo del tercer ventrículo y la parte alta del
tronco cerebral31.
Finalmente, existen formas localizadas agudas, monofásicas de enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática, que sólo
en ocasiones desarrollan una EM. Son la
neuritis óptica (del 40 al 70% desarrollan
EM) y la mielopatía transversa (del 5 al 10%
desarrollan EM). En algunos casos, estos
procesos son recurrentes y deben entrar en
el diagnóstico diferencial entre la EM y la
NMO aplicando los criterios diagnósticos
de NMO31.
Por último, debe constatarse la existencia de
casos de EM clínicamente silentes (EM preclínica), que, con probabilidad, constituyen
del 5 al 20% de los casos de EM y que se diagnosticaban antes en las autopsias rutinarias y,
en la actualidad, al realizar la RM por otros
motivos, hallándose en las mismas lesiones
características de EM, sin que las personas
estudiadas hayan tenido manifestaciones
clínicas32, y habiéndose descrito recientemente como síndrome radiológico aislado
(Radiological Isolated Síndrome [RIS])33.
Se han individualizado cuatro patrones anatomopatológicos de desmielinización, según el
8 Esclerosis Múltiple
Anticuerpos
Células T + Macrófagos
Distrofia OG
Granulocitos + Eosinófilos
Ac + Complemento
Ac + Macrófagos
Células T + Macrófagos
Distrofia OG
Lesión OG primaria
Figura 10. Heterogeneidad anatomopatológica. Patrones de desmielinización. Modificado de Lucchinetti
C, et al. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity in pathogenesis. Brain
Pathol 1996; 6: 259-274.
Inflamación
Células T
Macrófagos activados y microglía
Desmielinización y daño axonal
Patrón I
Patrón II
Patrón III
Patrón IV
Células T citotóxicas
Macrófagos
Microglía
Proteasas
Radicales libres de oxígeno
Reactivos intermediarios
de nitrógeno
Citocinas
Excitotoxinas
Anticuerpos
Hipoxia
Disfunción
mitocondrial
Macrófagos
Microglía
Daño vascular
Radicales libres de oxígeno
Reactivos intermediarios
de nitrógeno
Resistencia tisular reducida
Macrófagos
Microglía
Susceptibilidad genética
ApoE, CNTF
ADN mitocondrial
Macrófagos
Microglía
Complemento
Lesión de la mielina
(Modelo autoinmune - EAE, MOG-EAE)
Lesión de los oligodendrocitos
(Modelos virales, tóxicos, isquémicos, metabólicos)
Figura 11. Patrones anatomopatológicos. Modificado de Lassman H. Recent neuropathological findings in
MS–implications for diagnosis and therapy. J Neurol 2004; 251: IV2- IV5. CNTF: Factor ciliar neurotrófico.
Esclerosis Múltiple
9
macrófagos y desmielinización asociada con
muerte de oligodendrocitos en el borde activo de la placa, sin que estas células muestren
los signos típicos de la apoptosis. No se observan fenómenos de remielinización. En el
patrón IV todas las proteínas mielínicas están
Los patrones I y II muestran desmieliniza- afectadas por igual.
ción activa perivenular con infiltrados inflamatorios de células T y macrófagos, con re- Las lesiones se pueden clasificar en dos grulativa preservación de los oligodendrocitos y pos: aquellas que se asemejan a una encefacon remielinización concomitante. El patrón lomielitis autoinmunitaria (patrones I y II)
más frecuente es el II, que se diferencia por la y las que presentan signos de distrofia olideposición de inmunoglobulinas, preferen- godendrocitaria (patrones III y IV). El más
temente IgG, y de complemento activado en frecuente es el patrón II, seguido por el III,
las lesiones. La lesión mediada por anticuer- I y IV. Los patrones I y II se encuentran en
pos típica del patrón II es el mecanismo más pacientes de todos los subtipos clínicos, el III
importante de producción de daño tisular en en las formas agudas y el IV en la forma prilos pacientes con neuromielitis óptica (enfer- mariamente progresiva.
medad de Dévic)35.
Las lesiones de cada paciente presentan
El patrón III también muestra áreas de des- siempre el mismo patrón, por lo que puede
mielinización e infiltrados de células T y formularse la hipótesis de que cada tipo de
macrófagos, pero no se encuentran centra- patrón sería consecuencia de un espectro
dos en las vénulas, y la muerte por apoptosis equivalente de mecanismos patógenos caude los oligodendrocitos en el borde activo sales de la inflamación y la desmielinización
de la lesión es el hallazgo más prominente, de la enfermedad, en los que la mielina, los
junto con la escasa o ausente remieliniza- oligodendrocitos y los progenitores de los
ción. El mecanismo patógeno subyacente oligodendrocitos están afectados de forma
en estas lesiones sería similar al daño tisular selectiva en los pacientes con EM. No obspor hipoxia. El patrón III se diferencia del tante, este novedoso enfoque patógeno de la
IV por una pérdida más importante de la enfermedad debe ser comprobado en futuros
glicoproteína asociada a la mielina (MAG), estudios inmunopatológicos que incluyan
en comparación con las otras proteínas mie- muestras de lesiones en diversas fases de la
línicas. La forma más grave de este tipo de enfermedad, con grados de actividad varialesión tisular resulta en la formación de las ble, ya que, hasta el momento, la descripción
placas de desmielinización concéntricas que de esta clasificación patógena de la EM ha
se ven en los casos de esclerosis concéntrica sido realizada, en su mayor parte, con material biópsico de formas agudas y de muy mala
de Baló.
evolución y en material necrópsico (análisis
En el patrón IV, que se presenta en un tardío del material), lo que podría haber insubgrupo de pacientes con curso progresivo troducido sesgos en los resultados o en su
primario, existe un infiltrado de linfocitos T y interpretación36-41.
grado de pérdida de mielina, la localización
y extensión de las placas, el patrón de destrucción de los oligodendrocitos y la evidencia de remielinización y de activación del
complemento34.
10 Esclerosis Múltiple
Algunos hallazgos sobre la anatomía patológica de las placas de reciente formación
sugieren que estos patrones anatomopatológicos heterogéneos descritos, a los que venimos aludiendo, no tendrían por qué reflejar
diferentes subtipos patógenos de la enfermedad. En un estudio referido previamente,
se describen lesiones agudas de EM que podrían adscribirse al patrón III, pero estas lesiones no estarían limitadas exclusivamente a
un subgrupo de pacientes en los que no aparecen lesiones remielinizantes y en los que no
se da activación del complemento, sino que
las lesiones descritas en este estudio, y probablemente las del patrón III descritas por
Luccinetti, podrían tratarse de lesiones agudas en un estadio muy temprano y que serían
causantes de las exacerbaciones clínicas de la
enfermedad12. Incluso, un estudio reciente
realizado en placas de desmielinización activas desmentiría la heterogeneidad anatomopatológica previamente comentada y concluye que todas las lesiones muestran un patrón
anatomopatológico similar con complemento, anticuerpos y macrófagos. Las lesiones
estudiadas no presentaban pérdida de proteínas de membrana, daño del tipo hipóxico o
apoptosis oligodrodrocitaria42.
En conjunto, es posible, aunque no está demostrado, como se ha comentado en el párrafo previo, que esta discutida heterogeneidad
anatomopatológica se deba a la existencia de
distintos tipos patógenos de desmielinización; ello deberá tenerse en cuenta a la hora
del tratamiento, ya que lo que tal vez sea eficaz en un subgrupo o fase de la enfermedad
puede ser contraproducente en otro subgrupo o fase de la enfermedad43. De hecho, se ha
observado una respuesta clínica muy favorable utilizando plasmaféresis en pacientes con
EM con evidencia en biopsia de lesiones mediadas por anticuerpos y con activación del
complemento (patrón II)44.
Con el objetivo de definir estos patrones clínicamente, se están estudiando marcadores
paraclínicos de los patrones anatomopatológicos. Por el momento, la resonancia magnética parece ser la herramienta más útil. Por
ejemplo, las lesiones del patrón II aparecen
con frecuencia en resonancia magnética con
un anillo hipointenso en T2 y con realce de
contraste en la periferia de las placas en T1,
lo que se correlaciona con un infiltrado por
macrófagos en el borde de la placa. Por el
contrario, el realce es muy débil en las lesiones del patrón III y se sigue de la aparición
de nuevas lesiones detectadas en secuencias
T245. La participación de los anticuerpos en
la formación de la lesión podríamos estudiarla mediante la determinación de anticuerpos
desmielinizantes en el suero de los pacientes,
pero el valor predictivo de estas determinaciones se desconoce todavía46. Como ya se ha
mencionado, se ha identificado un autoanticuerpo IgG (NMO-IgG) que distingue la
NMO clínicamente definida de la EM, siendo el primer marcador biológico de una enfermedad inflamatoria-desmielinizante29,31.
Esclerosis Múltiple
11
Resumen
La esclerosis múltiple se caracteriza por su anatomía patológica, consistente en la aparición de lesiones focales en la sustancia blanca, denominadas placas, en las que lo más
llamativo es la pérdida de mielina (desmielinización).
Las placas de desmielinización son de dos tipos, según la fase de la enfermedad, y permiten distinguir una lesión aguda de una crónica.
Existen diversas formas especiales de enfermedad desmielinizante, que se consideran
variantes de la EM. Estas formas sólo se diagnostican en ocasiones y se han clasificado
entre las formas crónicas localizadas, con frecuencia recurrentes:
•esclerosis concéntrica de Baló,
•esclerosis difusa de Schilder,
•neuromielitis óptica (actualmente se clasifica fuera de la EM; es una entidad nosológica
propia).
Existen formas localizadas agudas, monofásicas de enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática, que sólo en ocasiones desarrollan una EM:
•neuritis óptica,
•mielopatía transversa.
Por último, debe constatarse la existencia de casos de EM clínicamente silentes (EM
preclínica), que, probablemente, constituyen del 5 al 20% de los casos de EM.
Se han individualizado cuatro patrones anatomopatológicos de desmielinización, según
el grado de pérdida de mielina, la localización y extensión de las placas, el patrón de
destrucción de los oligodendrocitos y la evidencia de remielinización y de activación del
complemento.
Epidemiología
Los estudios epidemiológicos han permitido error (son validos) para la población estudiasaber que:
da; es decir, el grado en el que las diferencias
encontradas en la variable dependiente entre
•la EM es la enfermedad neurológica crónica los grupos sólo sea atribuible al efecto del
más frecuente en adultos jóvenes en Europa factor objeto del estudio. La validez interna
y Norteamérica;
depende de los sesgos que son errores siste•existe un factor genético de susceptibilidad máticos que pueden interferir en todas las
a la enfermedad;
fases de un estudio (diseño, implementación,
•la presencia de un factor ambiental sería análisis).
imprescindible para que aparezca la enfermedad. Este factor intervendría en la infan- La validez interna también está determinada
cia, antes de los 15 años, probablemente por el error aleatorio que es inherente a todos
en forma de una infección inaparente o de los métodos de muestreo.
carácter banal.
El sesgo de selección es la distorsión de la
La epidemiología tiene por objeto describir estimación del efecto estudiado debido a
las enfermedades o fenómenos que estudia una inadecuada selección, lo que genera
(epidemiología descriptiva) y analizar las po- diferencias entre la muestra del estudio y la
sibles relaciones de causalidad (epidemiolo- población de referencia (p. ej., reclutar los
gía analítica).
pacientes sólo en el entorno hospitalario
puede excluir a los enfermos más leves o
Los estudios epidemiológicos pueden ser más graves).
considerados como un ejercicio de medición, dado que sus objetivos siempre inclu- El sesgo de información es producido por una
yen la obtención de estimaciones sobre la inadecuada medición de las variables, obtefrecuencia de la enfermedad (incidencia, niéndose resultados de mala calidad o sisteprevalencia, mortalidad), el efecto de algún/ máticamente desiguales entre los miembros
os factor/es y derivaciones de las medidas an- de cada grupo.
teriores. En el diseño de un estudio se debe
considerar: la validez interna, el sesgo de se- El sesgo (o factores) de confusión son conlección, el sesgo de información, el sesgo (o secuencia de la existencia de una segunda
factores) de confusión, el error aleatorio y la variable relacionada con la que es objeto del estudio y que también influye en la
validez externa.
enfermedad (p. ej., incluir pacientes que
La validez interna se refiere al grado en el que toman dos medicamentos para la misma
los resultados de un estudio están libres de enfermedad).
14 Esclerosis Múltiple
El error aleatorio se define como el error introducido en el estudio por las diferencias debidas al azar entre las estimaciones obtenidas
en la muestra y el valor verdadero en la población. La única manera de reducir el error
aleatorio e incrementar así la precisión del estudio es incrementar el tamaño de la muestra.
La tasa de incidencia es la de mayor valor en
el estudio de la frecuencia de una enfermedad relativamente rara, como la EM, pero es
preciso realizar el seguimiento de una serie
de pacientes durante un tiempo relativamente largo, aproximadamente 10 años, para que
los datos sean fiables.
La validez externa indica en qué medida los Los estudios de prevalencia son más fáciles
resultados del estudio son extrapolables a de llevar a cabo desde un punto de vista meotras poblaciones.
todológico, ya que, en general, consisten en
realizar un corte transversal en una población
determinada, buscando el fenómeno que se
Epidemiología descriptiva
estudia. En el caso de la EM, sin embargo,
Los estudios descriptivos se realizan cuan- debe tenerse en cuenta que, cuando se repido se conoce poco sobre la frecuencia de la te el estudio en la misma población, la tasa
enfermedad, su historia natural o los deter- aumenta. Este fenómeno se debe, en parte, a
minantes que la producen. Su objetivo es la mejora en los cuidados médicos a lo largo
estimar la frecuencia de la enfermedad, las del tiempo, lo que permite aumentar la espetendencias en la población y servir de base ranza de vida media, pero también al hecho
a posteriores estudios analíticos. El objeto de que el grado de información del personal
de observación en este tipo de estudio pue- sanitario y de la propia población acerca de la
den ser poblaciones o individuos (series de enfermedad aumenta y, finalmente, a la mejora de las técnicas diagnósticas y de los critecasos).
rios diagnósticos47,48,50, que permiten realizar
Para conocer la frecuencia de las enfermeda- una valoración más precoz y determinar fordes se utilizan las tasas de incidencia, preva- mas más benignas de EM.
lencia y mortalidad.
Los estudios de mortalidad basan sus resultaLa tasa de incidencia mide el número de casos dos en la información proporcionada por los
nuevos al año por cada unidad de población. certificados de defunción, aspecto que debe
Se suele utilizar como denominador la cifra tomarse en cuenta al diseñar un estudio de
de 100 000 habitantes.
este tipo.
La tasa de prevalencia mide el número de casos vivos por cada 100 ‌000 habitantes en una
fecha determinada a priori, llamada fecha de
prevalencia.
Una de las dificultades más importantes, en
los estudios epidemiológicos de esclerosis
múltiple (EM), es la definición de caso, al faltar
un marcador biológico. La EM se diagnostica
cuando se cumplen dos requisitos: diseminaLa tasa de mortalidad mide el número de fa- ción en el espacio y dispersión en el tiempo, esto
llecimientos por una enfermedad al año por es, cuando existen lesiones en al menos dos
cada 100 000 habitantes.
lugares distintos del sistema nervioso central
y cuando han tenido lugar dos episodios
diferenciados claramente en el tiempo. Se
aplican diversos criterios o protocolos diagnósticos. El más usado ha sido el del comité presidido por Poser (1983)49, que define
las formas ciertas, probables y posibles de la
enfermedad y que, a diferencia de los criterios empleados con anterioridad, emplea los
hallazgos paraclínicos (técnicas de imagen,
potenciales evocados) y el líquido cefalorraquídeo (existencia de síntesis intratecal y/o
bandas oligoclonales) para categorizar a los
pacientes. Su utilización aumentaría las formas de EM ciertas en un 20% (formas definidas con apoyo de laboratorio). En cualquier
caso, siempre debe tenerse en consideración
la definición de caso utilizada a la hora de
comparar grupos. La definición de caso es
cambiante a lo largo del tiempo y se ha visto
muy influenciada por el impacto de la tecnología, principalmente por la introducción en
la clínica del uso de la resonancia magnética
(RM). En el año 2001, se han publicado unos
nuevos criterios diagnósticos para la EM47,
que, fundamentalmente, incorporan la RM
en el diagnóstico, y han facilitado que los
diagnósticos se realicen con mayor rapidez y
confianza. Con posterioridad, se han publicado modificaciones para hacer aún más sencilla el empleo de estos criterios diagnósticos
en 200550.
Otro aspecto a tener en cuenta es el método
utilizado para el reconocimiento de los casos. Se
han descrito tres métodos: el asirio, el de la
araña y el del pariente político.
El método asirio consiste en la creación de un
equipo dentro de una comunidad para identificar los casos (numerador) en un plazo breve de tiempo. El ejemplo típico sería el estudio puerta a puerta, en el que, en general, un
Esclerosis Múltiple
15
número elevado de entrevistadores hace el
estudio en una población no muy amplia en
un breve plazo y luego se procede al análisis.
El método de la araña se fundamenta en lo
opuesto, es decir, se trata de disponer de instalaciones médicas de excelencia a las cuales
acuden los pacientes como a la tela de araña.
Asimismo, se dispondría también de medios
avanzados de registro.
En el método del pariente político, el equipo investigador se instala en el área del estudio y se
queda por un tiempo prolongado, escrutando a la población a lo largo del tiempo, estableciendo relaciones a todos los niveles de la
comunidad que permitan localizar el mayor
número de casos. Este tipo de estudios puede
realizarse en zonas con pocos flujos migratorios y poblaciones relativamente reducidas.
En general, para la búsqueda de los casos se
utilizan todas las fuentes disponibles de información. En los últimos años, se ha empleado en epidemiología médica un método que
procede de los estudios de ecología animal:
el método de captura-recaptura. Se trata de un
método que trata de estimar o ajustar la amplitud del déficit de reconocimiento de casos,
usando para ello información obtenida de listas superpuestas de casos procedentes de distintas fuentes. Este método permite: realizar
estimaciones acerca del número de afectos
por una enfermedad cuando los investigadores tienen datos claramente incompletos procedentes de dos o más fuentes; refinar las estimaciones derivadas de estudios exhaustivos
previos; evaluar el grado de aproximación a
la realidad de una fuente o registro que recibe
informes de múltiples fuentes; ofrecer un límite superior e inferior de sujetos afectos por
la entidad que se estudia. Este método tiene,
16 Esclerosis Múltiple
por lo tanto, indudables ventajas, pero también numerosos inconvenientes, ya que los
resultados son muy sensibles a la exactitud
de las fuentes, a la dificultad con que se detecten los casos en distintas áreas y al hecho
de que se estudien poblaciones cerradas o
abiertas (migraciones hacia adentro o afuera,
muertes contabilizadas o no en el periodo del
estudio), que hacen que el reconocimiento
(captura) de casos sea variable y sesgue los
cálculos. Esta metodología ha sido usada
para estimar la incidencia y prevalencia de la
esclerosis lateral amiotrófica, el cáncer, la diabetes, el infarto de miocardio y la esclerosis
múltiple51-56.
La prevalencia depende, por un lado, de la
incidencia y, por otro, de la duración de la
enfermedad. Si conocemos la incidencia y
la duración, podemos calcular de forma indirecta y aproximada la prevalencia con una
simple multiplicación de estas variables.
Los estudios de incidencia tendrían teóricamente un valor más exacto en el análisis de la frecuencia de una enfermedad relativamente rara
como es la EM, pero es preciso seguir a una
serie de pacientes durante un tiempo más o
menos largo, aproximadamente 10 años, para
que los datos tengan consistencia. Además, la
prevalencia refleja mejor el impacto sobre la
población de una enfermedad crónica como
Es preciso tener en cuenta a la población sus- es la EM, siendo más útil desde el punto de
ceptible o en riesgo, precisándose de un censo vista del sistema de salud, permitiendo asignar
actualizado, estratificado por edad y sexo, lo recursos, priorizar intervenciones, etc.
que permitirá ajustar las tasas por estas variables. También es necesario, si queremos La tasa de incidencia sería más provechosa en
hacer comparaciones, estandarizar nuestros el caso de las enfermedades agudas, así como
resultados con respecto a la edad y el sexo de para la investigación etiológica y evaluativa, ya
una población que nos interese (española, que el intento de verificar hipótesis utilizando
casos prevalentes puede conducir a errores,
europea, norteamericana, etc.).
por cuanto si la exposición al factor de riesgo
De gran importancia es el tamaño de la po- está relacionada con la duración del efecto (p.
blación estudiada, puesto que, dado que la ej., si una exposición mejora el pronóstico de
EM es una enfermedad relativamente rara, los casos), aparecería con mayor frecuencia
si empleamos poblaciones muy grandes, per- en el grupo de personas afectadas. Existe un
deremos muchos casos, pero si empleamos concepto que se utiliza cada vez más en epipoblaciones muy pequeñas, los resultados demiología y que es la densidad de incidencia,
pueden no ser representativos de la realidad. esto es, el cociente entre el número de casos
En ambas situaciones, los resultados no serán nuevos aparecido en un periodo determinado
(p. ej., un año) y la suma para cada individuo
susceptibles de comparación.
de la población del tiempo durante el que
Otros aspectos de gran interés son: la des- estuvo en riesgo de padecer la enfermedad
cripción de la duración del estudio, la utiliza- (número de casos nuevos por año/personasción de medios diagnósticos, la composición ét- tiempo). La tasa de incidencia se emplearía en
nica, la existencia de migraciones hacia o desde el caso de poblaciones estables y la densidad
el lugar del estudio y la composición familiar de incidencia interesaría en el caso de pobla(existencia de endogamia).
ciones dinámicas o abiertas (cambiantes).
Los estudios de prevalencia son más fáciles de
realizar desde un punto de vista metodológico, pues, en general, consisten en efectuar
un corte transversal en una población determinada buscando el fenómeno que se estudia. En el caso de la EM, sin embargo, debe
tenerse en cuenta que es conocido el sesgo
de que, cuando se repite el estudio en la misma población, la tasa aumenta, debiéndose
este fenómeno, en parte, a la mejora en los
cuidados médicos a lo largo del tiempo, lo
que permite prolongar la esperanza de vida
media, pero también al hecho del incremento del grado de información del personal sanitario y de la propia población respecto de
la enfermedad, y, finalmente, a la mejoría de
las técnicas diagnósticas, que permiten realizar el diagnóstico de forma más precoz y
determinar formas más benignas de EM. Por
esto es que es tan importante especificar qué
criterios diagnósticos se han empleado en el
estudio epidemiológico, ya que si se emplean
distintos criterios diagnósticos, se afecta la
comparabilidad entre estudios. En general,
podemos decir que con la utilización de los
nuevos criterios diagnósticos, en particular,
si se estudian poblaciones por primera vez,
asistiremos a un aumento de la prevalencia,
y si se hacen estudios de corta duración en el
tiempo (menos de 10 años de seguimiento
de una serie), también apreciaremos aumentos artefactuales de incidencia.
Los estudios de mortalidad basan sus resultados en la calidad de los certificados de defunción, aspecto que debe tomarse en cuenta al
diseñar o analizar y comparar un estudio de
este tipo. Normalmente, la tasa de mortalidad no es un buen estadístico para la epidemiología de la EM. La mortalidad, de forma
teórica, debería ser igual a la incidencia, pero
esto no suele ser así, debido a que es más fácil
Esclerosis Múltiple
17
identificar casos nuevos que establecer las
muertes en pacientes con EM.
Epidemiología analítica
La epidemiología analítica emplea las técnicas epidemiológicas para el estudio de las
hipótesis etiológicas. Estos estudios precisan
un conocimiento previo de la enfermedad
que permita establecer hipótesis causales. Su
objetivo es, justamente, demostrar o refutar
las hipótesis etiológicas o preventivas. Los estudios analíticos pueden ser observacionales
(estudios de casos y controles y de cohortes)
o de intervención (ensayos clínicos o intervenciones comunitarias). Los estudios ecológicos correlacionan el fenómeno en estudio
con posibles factores causales geoclimáticos
o socioculturales. Los estudios de casos y
controles analizan factores de riesgo entre
una población de casos y otra de controles
no afectados. Los estudios de cohortes examinan la frecuencia de un fenómeno o enfermedad en una serie o cohorte a lo largo del
tiempo, estableciendo la comparación entre
los sujetos expuestos y los no expuestos a los
posibles agentes causales. Los estudios de intervención evalúan los nuevos tratamientos
(ensayos clínicos) o las intervenciones en la
comunidad (p.ej., influencia de la prohibición del tabaco en la salud).
Las causas de una enfermedad hay que buscarlas entre los factores que conforman el
triángulo epidemiológico: agente/hospedador/medio. La modificación en el equilibrio
de este triangulo puede variar la frecuencia
de la enfermedad, y por ello se consideran
causas o determinantes de la enfermedad.
El medio es el factor extrínseco que influye sobre la existencia, exposición o susceptibilidad
18 Esclerosis Múltiple
al agente e incluye el ambiente físico, biológico y socioeconómico. El agente puede ser
biológico, químico (tóxicos o alérgenos), físico (p.ej., radiaciones ionizantes) o nutricional. En el proceso de enfermar, el hospedador
aporta todos sus atributos que influyen en su
respuesta a los agentes, e incluyen sus características genéticas, las adquiridas a lo largo de
su vida (p. ej., enfermedades previas), y otras
características biológicas (p. ej., la edad o el
sexo). Por lo anterior, las variables de tiempo
(periodo de incubación, cambios estacionales, etc.), lugar (zona geográfica) y persona
(edad, raza, nivel socioeconómico, etc.) son
las más examinadas por los epidemiólogos.
La interacción de los determinantes de la
enfermedad determina, en ocasiones, como
sucede con toda probabilidad en la EM, una
“maraña causal”. Para abordar el estudio de
esta “maraña causal” es necesario simplificar
y/o clarificar las relaciones entre los determinantes implicados mediante el diseño de
un sistema que tenga un objetivo concreto
(p. ej., relación entre los niveles de vitamina
D y la EM), que incluya ordenadamente un
número limitado de variables elegidas por
el investigador basándose en su experiencia
o estudios previos (p. ej., sexo, hábitos de
vida…), y se representa de manera gráfica en
un modelo.
Existen numerosas dificultades para el diseño de estudios epidemiológicos sobre la EM,
ya que la EM presenta algunas características
que hacen complicado el diseño y desarrollo
de los estudios epidemiológicos: es una enfermedad relativamente rara, con unos periodos de inducción y latencia posiblemente
muy prolongados, sin una prueba diagnóstica
patognomónica y muy heterogénea en su expresión clínica.
Estudios de epidemiología
descriptiva
Distribución de la enfermedad según
las tasas de frecuencia.
Prevalencia
Los estudios de prevalencia han permitido apreciar una distribución irregular de la
EM en el mundo: la mayor frecuencia se da
entre los 40 y los 60º de latitud norte, apreciándose un fenómeno muy similar en el
hemisferio sur. Kurtzke definió, en los años
1970-1980, zonas de riesgo alto (> 30 casos
por cada 100 000 habitantes), de riesgo medio
(de 5 a 25 casos) y de riesgo bajo (< 5 casos).
Posteriormente, al repetirse los estudios y
realizarse otros más detallados, se han podido apreciar aumentos muy llamativos de las
tasas de prevalencia, que han permitido clasificar estas zonas de riesgo en: alto > 100, medio de 50 a 100 y bajo < 50. A pesar de estas
variaciones de prevalencia57-60, se discute su
realidad y se duda de que siga manteniéndose el gradiente hacia el ecuador detectado
en Europa, Estados Unidos, Japón, Australia
y Nueva Zelanda cuando se estandariza por
edad y sexo con poblaciones de referencia61,
lo que estaría avalado por los estudios españoles, que no demuestran diferencias entre la
España continental e insular (Islas Canarias),
aunque entre ambas zonas geográficas hay
una distancia equivalente a 14º de latitud, lo
que indicaría que son los factores genéticos
los que más influyen en la frecuencia de la
enfermedad62-64.
En Europa, se han realizado numerosos estudios epidemiológicos, hallándose prevalencias elevadas entre 100 y 200 en el Reino
Unido y países escandinavos65-77. En EE. UU.
y Canadá ocurre lo mismo. En África78-80,
Esclerosis Múltiple
19
>80
30-80
<30
Sin datos
Figura 12. Estudios de prevalencia. La distribución geográfica de la esclerosis múltiple.
Asia81 y América del Sur82, la enfermedad es En la España peninsular, se han completado
infrecuente, aunque los estudios de que se un total de 29 estudios de prevalencia, distindispone son aún escasos.
guiéndose claramente dos periodos: de 1968
a 1991, con tasas de prevalencia que oscilaEn los años 1970-1980, la frecuencia de la ban de 5 a 23 casos por cada 100 000 habiEM sólo era parcialmente conocida en los tantes; y de 1994 a 1999, con tasas de prepaíses del sur de Europa. A partir de esa épo- valencia que iban de 32 a 65 casos por cada
ca, se han realizado numerosísimos estudios 100 000 habitantes. Estudios posteriores al
de prevalencia en estos países, y se han halla- 2000 han mostrado cifras aún más elevadas,
do frecuencias de riesgo medias (alrededor alrededor de 70 a 80 casos por cada 100 000
de 50 casos por cada 100 000 habitantes) habitantes64,86-96. En la España insular se han
e, incluso, en algunos casos, altas, como en completado cinco estudios, dos de ellos ya
Ferrara, en Italia continental (prevalencia de antiguos, en Las Palmas de Gran Canaria y
68), pero especialmente en Cerdeña, donde Lanzarote, con cifras bajas de prevalencia,
la prevalencia en 1985 era de 6983 y donde pa- similares a las de España continental para su
rece existir un aumento real de la prevalencia, época, y tres más recientes, que han enconque en 1997 resultó de 145 casos por cada trado también prevalencias similares a las
100 000 habitantes84. Algo similar parece del continente en los estudios últimos, en las
ocurrir en Francia56.
islas Baleares, en Menorca, con 6997, y en las
Canarias, La Palma, con 42 casos por cada
Persiste la incógnita sobre la razón de la baja 100 000 habitantes98, y Las Palmas de Gran
tasa de prevalencia de Malta (prevalencia 4 Canaria, con 78 casos62.
en 1978 y 13 en 1999)85, que probablemente se deba a un origen étnico diferente de su Los escasos datos epidemiológicos previos
población, a pesar de la escasa distancia con sobre países del Caribe y América Central
Sicilia, donde el riesgo es medio-alto.
proceden de Cuba y Méjico, y cifraban la
20 Esclerosis Múltiple
Tabla 1. Estudios de prevalencia en España.
Año
Lugar
Latitud
Población
Prevalencia
Autor
1968
Cataluña (c)
42º N
?
6
O. de la Riva
Las Palmas (p)
29º N
715 177
6
Sosa
Cantabria (p)
43º N
522 000
5
Miró
1986
Málaga (prov.)
37º N
1 036 961
11
Fernández
1987
Aragón
42º N
1 230 000
9
Barduzal
Alicante
38º N
133 915
17
Martín
Salamanca
40º N
368 055
11
Zamora
41º N
224 369
12
Lanzarote
28º N
60 000
15
García
Gijón
43º N
81 462
23
Uría
Navarra
42º N
516 000
16
Antón
Vélez-M.
36º 45´ N
36 104
53 (32-82)
Fernández
Vic
41º 50´ N
71 985
57 (40-74)
Bufill
1995
Segovia
40º 55´ N
53 774
56 (36-76)
Sempere
1996
Gijón
43º 35´ N
33 520
65 (38-92)
Uría
1997
Teruel
40º 25´ N
143 680
32 (23-41)
Modrego Pardo
Calatayud
41º 20´ N
58 591
58 (39-78)
Pina
Móstoles
40º 20´ N
195 979
43 (35-54)
Benito-León
2018
Valladolid
41º 39´ N
92 632
58 (44-76)
Tola
1999
Zamora
41º N
207 475
44
Ruiz-Ezquerro
2020
Alcoi
38º N
130 786
41 (31-54)
Mallada-Frechín
Vizcaya
43º N
500 668
47.7
Antigüedad
Menorca
39º 47´ N
67 009
69 (50-92)
Casquero
2025
La Palma
28º 40´ N
81 507
42 (28-58)
Hernández
2001
C. Ponent (Barc.)
41º 50´ N
1 046 969
48
Callén
1983
1988
1991
1994
1998
2001
Ruiz-Ezquerro
2027
Vigo
44º 15´ N
275 000
28
Muñoz
2029
Las Palmas
28º 40´ N
82 623
78 (57-95)
Aladro
2003
B. Aragón-Teruel
40º 25´ N
58 666
75 (52-97)
Modrego
2004
Sant. de Compostela
42º 53´ N
90 188
79 (60-97)
Ares
Esclerosis Múltiple
21
31 *73
*125
*154
92
30
200
200
*203-219
100
80
192
32
96
144
105
101
92
*35-70
33
*109
115
69
*55
*110
89
30
21
49
* Forbes RB. Tayside, Scotland. 1999
* Gronlie SA, North Norway. 2000
* Sundstrom P, Northern Sweden. 2003
* Gusev EI, Russia. 2002
46
*98.5
*62 *65
* McDonnell GV, Northern Ireland. 2000
* Potemkowski A. Szczecin (Poland). 1999
* Rothwell PM, South east Scotland. 1998
* Vecsei L Szeged (Hungary). 1998
* Bencsik K. Csongrad (Hungary). 2001
* Baumhackl U. Austria. 2002
* Ford H. Ledds (UK). 2003
Figura 13. Tasas de prevalencia en Europa.
44º
42º
40º
38º
28º
Año Área
2010 Haute-Garonne
2007 Stgo. de Compostela
2003 Bajo Aragón
2001 Northern Sardinia
2001 Enna (Sicily)
2010 Málaga
2005 Las Palmas GC
Latitud
43ºN
42º53’N
40º25´N
40°30'-41°N
37°34' N
36º45´ N
28º20´N
Población
1 155 838
90 188
58 666
460 135
28 273
1 528 851
82 623
Figura 14. Tasas de prevalencia en los países mediterráneos.
Prevalencia
110-150
79 (60-97)
75 (52-97)
149 (138-161)
120 (84-167)
125 (102-169)
78 (57-95)
Autor
C. Sagnes-Raffy
B Ares
PJ Modrego
M Pugliatti
L Grimaldi
O Fernández
Y Aladro
Método
CR
CR
22 Esclerosis Múltiple
prevalencia en esta zona entre 5 y 10 y 1.2 y
12, respectivamente99,100. Hace poco se han
publicado revisiones de los datos procedentes de la América de habla española y portuguesa, refiriendo cifras cada vez más elevadas,
que en el año 2004 llegaban a 30 para el estado de Nuevo León, en el norte de México, y
de 50 a 100 para algunas localidades de Cuba,
muy superiores a todas las comunicadas con
anterioridad101,102.
En estos países, así como en la isla Martinica,
donde la prevalencia comunicada es de 17103,
deben tenerse en cuenta las tasas elevadas de
mezcla interracial en el análisis de los datos
epidemiológicos.
Distrito Federal (México)
Estado de Chihuahua (México)
Nuevo León
10.0
12.0
30.0
Figura 15. Tasas de prevalencia en Méjico101.
En Centroamérica (Guatemala, El Salvador,
Honduras, Nicaragua, Costa Rica y Panamá),
las prevalencias comunicadas son muy bajas (prevalencias de 1 a 7.1 casos por cada
100 000 habitantes).
En América del Sur, los datos disponibles
sobre prevalencia de la EM están aún en fase
de evaluación. Estudios realizados en Brasil,
Uruguay y Argentina han hallado prevalencias que oscilan entre 4 y 22, con un gradiente de disminución en relación con la distancia
al ecuador104, si bien no tan acusado como
en zonas bien estudiadas del hemisferio sur,
como Australia. Es de destacar que, en dos de
los estudios, el realizado en Buenos Aires y
el llevado a cabo en Uruguay, se ha utilizado,
aparte de la búsqueda en múltiples fuentes,
el método de captura-recaptura, que podría
ser un método muy adecuado para estas áreas
geográficas y poblaciones tan extensas105,106.
Nicaragua
Honduras
El Salvador
Guatemala
Panamá
Costa Rica
1.0
2.1
3.0
5.0
5.2
7.1
Incidencia
Si tomamos como base los estudios más fiables, se puede afirmar hoy que existen varia-
Figura 16. Tasas de prevalencia en los países
de Centroamérica101.
Esclerosis Múltiple
10-50
23
40
17
5 – 10
5
1.2
4
5.7
12
18
4
22
15
17
22
22
Figura 17. Tasas de prevalencia en los países de la América de habla española y portuguesa101.
ciones en la incidencia de la EM a lo largo del
tiempo. Se han apreciado aumentos de incidencia (condado de Olmsted en Minnessota,
EE. UU., Sassari en Cerdeña107, condados de
More y Romsdal en Noruega, el distrito de
Seinajoki en Finlandia108, Enna en Sicilia109,
etc.) y también disminuciones (Gotemburgo
en Suecia, islas Orcadas en Gran Bretaña).
Se han descrito focos (excesos de frecuencia)
y epidemias (exceso de frecuencia respecto a
lo esperado derivado de una fuente común o
24 Esclerosis Múltiple
propagada). Ambos tipos de hallazgos apoyan
la existencia de un factor ambiental, pero son
muy cuestionados debido a las dificultades metodológicas y no han conducido a ninguna conclusión respecto a la causa de la enfermedad59.
Este estudio pone de manifiesto que los cambios en la frecuencia de la EM, cuando se
analiza a lo largo del tiempo, no deben estar
relacionados con factores genéticos de susceptibilidad, ya que cambios tan marcados en
la frecuencia de la enfermedad, en tan breve
Un estudio reciente sobre la distribución periodo de tiempo, apuntan a la existencia de
geográfica a lo largo del tiempo de la EM factores ambientales, que explicarían mucho
en Suecia, con datos tomados de diferentes mejor dichos cambios.
fuentes epidemiológicas, pone de manifiesto
cambios en la distribución de la enfermedad La incidencia ha sido menos estudiada en
por áreas geográficas (condados) con disemi- España, pero varios estudios informan de
nación rápida de la enfermedad desde los la- incidencias muy variables, que oscilan entre
gos situados en el centro del sur de Suecia110. 0.5 y 5.3 casos por cada 100 000 habitantes.
Tabla 2. Estudios de incidencia en España.
Año
Lugar
Latitud
Población
Incidencia
Autor
1983
Las Palmas (p)
29º N
715 177
0.6
Sosa
1983
Cantabria (p)
43º N
522 000
1.2
Miró
1986
Málaga (prov.)
37º N
1 036 961
2.1
Fernández
Salamanca
40º N
368 055
1.4
Zamora
41º N
224 369
1.4
1988
Ruiz-Ezquerro
1991
Navarra
42º N
516 000
0.5
Antón
1995
Segovia
40º 55´ N
53 774
3.2
Sempere
1996
Gijón
43º 35´ N
33 520
3.7
Uría
1997
Teruel
40º 25´ N
143 680
2.2
Modrego Pardo
1998
Calatayud
41º 20´ N
58 591
2.6
Pina
2009
Móstoles
40º 20´ N
195 979
3.8
Benito-León
1999
Zamora
41º N
207 475
2.8
Ruiz-Ezquerro
2013
Alcoi
38º N
130 786
2.8
Mallada-Frechín
2001
Menorca
39º 47´ N
67 009
3.4
Casquero
2016
La Palma
28º 40´ N
81 507
2.3
Hernández
2001
C. Ponent (Barc.)
41º 50´ N
1 046 969
2.9
Callén
2018
Vizcaya
43º N
500 668
2.8
Antigüedad
2019
Las Palmas
28º 40´ N
82 623
4.1
Aladro
2020
B. Aragón-Teruel
40º 25´ N
58 666
4.6
Modrego
2021
S. de Compostela
42º 53´ N
90 188
5.3
Ares
Esclerosis Múltiple
25
Aunque es posible que reflejen adecuadamente la realidad, es preciso tener en cuenta que prácticamente todas ellas se basan en
un número muy reducido de pacientes y en
periodos de seguimiento muy cortos (unos
cinco años de promedio), por lo que, aunque
constituyen una referencia muy válida, no deben considerarse aún como definitivas86.
los datos son aún escasos y, por consiguiente,
no concluyentes en Méjico, Centroamérica y
Sudamérica. El aumento de la incidencia sería
entre las mujeres, especialmente aquellas con
inicio tardío (> 40 años), y sucede desde 1975.
Estos datos se corresponden con el incremento en la edad del primer embarazo de las mujeres en Europa121. Para España puede concluirse de forma razonable que la frecuencia
Respecto a la pregunta, ¿está aumentando la medida como prevalencia aumenta a lo largo
frecuencia de la EM?, podemos concluir que, del tiempo, y lo mismo ocurre con la incidenaunque es imposible responder con toda cer- cia (datos no publicados de nuestro grupo).
teza a la pregunta, existen dos hipótesis:
Las razones de incremento de la frecuencia
Hipótesis A:
de la EM no se conocen. Se han propuesto
La EM no está aumentando. El aparente au- dos teorías: el déficit de vitamina D debido a la
mento es debido a un mejor reconocimiento reducción de radiación solar122 o la mejora de
de los casos.
las condiciones sanitarias (“teoría de la higiene”)123. Ambas son teorías generales que imVerdadero (en parte): es cierto, ya que existe plicarían cambios en la respuesta immune que
en la actualidad un mejor reconocimiento de explicarían, ya sea solas, ya en combinación, el
casos y las expectativas de vida han aumenta- aumento de las enfermedades autoimnumes,
incluida la EM, en los países desarrollados.
do respecto al pasado.
Hipótesis B:
Mortalidad
La EM está aumentando. No sólo se reconocen Los estudios de mortalidad requieren un
mejor los casos, sino que existe un verdadero sistema de codificación y un estándar muy
aumento de la frecuencia de la enfermedad.
alto de las fuentes de información, por lo que
los datos comunicados en España deben ser
Verdadero: la frecuencia (prevalencia-inci- valorados con cierta cautela. Uno de los esdencia) está aumentando realmente en al- tudios de mortalidad, el de mayor calidad,
gunas áreas, como en Noruega111, Suecia112, encuentra una tasa de 0.35 fallecimientos por
Finlandia113, Dinamarca, Cerdeña84, Sici­ cada 100 000 habitantes al año, lo que sitúa
lia114-116, Italia117, Croacia y Eslovenia118, a España entre los países de riesgo medio, y
España119, Francia56, Australia120 y, proba- respalda los datos previamente registrados en
blemente, Méjico, los países del Caribe y los estudios de prevalencia. Se ha constatado,
Sudamérica. En otras regiones puede per- además, que las tasas de prevalencia y mortamanecer estable o, como hemos comentado lidad son equivalentes, en general, en cuanto
anteriormente, disminuir.
a la determinación de la frecuencia de la EM
y que ambas son indicadores dependientes
Por tanto, la pregunta debe responderse de de la calidad de la información médica del
forma local. Aunque la frecuencia aumenta, área geográfica investigada86.
26 Esclerosis Múltiple
Otro estudio en 1999124 analiza la tasa de mortalidad ajustada por edad producida por la
EM del año 1951 al año 1992, apreciando un
aumento desde 1951 a 1968, produciéndose
luego un descenso en 1969 coincidente con el
cambio de la séptima a la octava revisión de la
Clasificación Internacional de Enfermedades
(ICD), y luego se estabiliza a partir de 1970.
Por una parte, se sugiere que las tendencias
observadas en la mortalidad son debidas a
cambios en algún factor ambiental actuando
precozmente y de forma puntual, por otra
parte, la dieta u otros factores ambientales
que actúan a lo largo del tiempo o los factores
genéticos parecen tener, según estos autores,
poca o ninguna influencia en esta tendencia.
Estudios de epidemiología genética
Los estudios de epidemiología genética se basan en la observación inicial de la epidemiología descriptiva sobre las diferencias étnicas en
la distribución de la enfermedad y en la observación de casos multifamiliares (del 15 al 20%).
Estudios étnicos
Los estudios étnicos han permitido establecer
que existen poblaciones aparentemente resistentes a la EM: lapones, maoríes de Nueva
Zelanda, indios de Norteamérica, huteritas
de Saskatchewan de Canadá, gitanos húngaros, etcétera. Estos estudios han reconocido
la importancia del antecedente escandinavo,
que explicaría por sí sólo la mayoría de los hallazgos epidemiológicos en los EE. UU.
En nuestra serie de pacientes de Málaga
existe un cierto número de gitanos, habiéndose podido determinar recientemente la
prevalencia, que es de 52 casos por cada 100
000 habitantes, muy similar a la cifra de prevalencia entre el resto de nuestra población
cuando fue estudiada hace 13 años, que era
de 53 (en la actualidad, si tenemos en consideración el paso de 14 años, el resto de los
estudios españoles y los datos existentes en
nuestra base de datos, la prevalencia en nuestra población está entre 80 y 130), por lo que
pensamos que, al menos en nuestro medio, el
pertenecer a esta etnia no es, como mucho,
más que un factor de protección parcial125.
Estudios familiares
Los factores de riesgo genéticos familiares
ajustados por edad varían según el parentesco con el enfermo estudiado. Mientras que el
riesgo de EM para la población general es de
0.1 a 0.2%, los familiares en primer grado de
un paciente con EM tienen un riesgo del 3
al 5%. Los hijos de padre y madre afectados
tienen un riesgo del 30% de padecer la enfermedad con un porcentaje similar de transmisión126. La concordancia entre gemelos monocigotos es del 40% si se tiene en cuenta el
periodo de riesgo y se utiliza RM, frente del
3 al 5% en gemelos dicigotos, que es similar
al riesgo de familiares en primer grado127. El
riesgo disminuye en los parentescos familiares distantes, lo que favorece la hipótesis de
modelo de que se trata de un modelo herencia polígena128. Algunas de las características
que determinan la gravedad de la enfermedad
parecen agruparse en familias129, aunque, en
general, las características clínicas de los pacientes con familiares afectos son similares a
las de los casos esporádicos130.
Frente a estos hallazgos, los estudios familiares también han permitido comprobar
que los hijos adoptados que son parientes
de sujetos afectos de EM no tienen mayor
frecuencia de la enfermedad que la esperada
en la población general, así como que la enfermedad no aumenta en los esposos de los
sujetos afectos131.
En cuanto a la posible forma de transmisión,
el riesgo empírico de recurrencia elimina la
transmisión autosómica recesiva, dada la frecuencia con la que se presenta la enfermedad
en los padres. La transmisión recesiva ligada
al sexo se elimina por la tasa mujer/varón de
2/1 en los pacientes. La transmisión dominante ligada al sexo dominante no parece respaldada por la tasa similar de tíos paternos/
maternos afectados (sería el doble en los maternos si existiese ese tipo de transmisión).
Finalmente, aunque la transmisión varón/
mujer eliminaría la herencia mitocondrial,
el exceso de transmisión materna detectado
en las familias de EM canadienses y la asociación entre la neuropatía óptica hereditaria de
Leber, que es una enfermedad mitocondrial,
ha propiciado el desarrollo de estudios de polimorfismos mitocondriales, la mitad de los
cuales hallaron resultados positivos y la otra
mitad negativos.
Esclerosis Múltiple
27
intrafamiliares. Una aproximación diferente consiste en estudiar la segregación de los
genes candidatos y el ligamiento entre ellos
en familias con más de una persona afectada.
Hace más de 30 años se describió la primera
asociación genética de la EM con el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH),
localizado en el brazo corto del cromosoma 6132. La región clase II de este sistema se
asocia fuertemente con la EM, en particular
con el alelo HLA-DR2 y su correspondiente
haplotipo DR15, también denominado Dw2
(DRB1*1501, DRB5*0101, DQA1*0102,
DQB1*0602). La asociación es fuerte en
pacientes de origen caucásico con EM, pero
puede apreciarse en la mayor parte de los
grupos étnicos. En algunas poblaciones mediterráneas (Cerdeña, Turquía) y en un estudio no replicado en las Islas Canarias se encuentra una asociación con el haplotipo DR4
(DRB1*0405, DQA1*0301, DQB1*0302),
con o sin la unión a DR15133-135. El haplotipo
DR15 confiere un riesgo aumentado por cuatro de desarrollar EM, pero sólo contribuye
limitadamente a la predisposición, sin que
esté clara su importancia en comparación
con otros posibles factores genéticos.
Por todo lo anterior, se cree que en la EM
existe un factor genético de predisposición,
compatible con una herencia compleja, probablemente polígena. Las estrategias de búsqueda del gen o los genes implicados en la
EM son el análisis de los genes candidatos,
sugeridos por los conocimientos sobre la pa- Debido al fuerte desequilibrio de ligamiento
togenia de la enfermedad, y el cribaje genó- entre los alelos DR y DQ, aunque parece que
mico aleatorio.
la asociación primaria en la EM es con DR15,
algunos estudios en poblaciones de origen no
Estudios genéticos de asociación
caucásico, como la afrobrasileña136, y en poLos análisis del gen candidato son estudios blaciones europeas137 proponen la posibilidad
de casos y controles en los que se compara de que la asociación primaria fuese con el alela distribución de los alelos analizados en lo DQB*0602, pero existe un número similar
los pacientes y en los sujetos controles de la de estudios que avalan una u otra asociación
misma población y origen étnico, estable- alélica específica138. La influencia de estos
ciendo asociaciones estadísticas. Para evitar alelos clase II es discutida y su interpretación
el problema de las asociaciones falsas con compleja debido, probablemente, a las relaalelos típicos de grupos étnicos, actualmente ciones epistáticas entre ellos y otros de clase
se utilizan con más frecuencia los controles I que conferirían la susceptibilidad a la EM139.
28 Esclerosis Múltiple
Además, podría no existir un único gen de la
región HLA que conferiría la susceptibilidad
a padecer EM, sí que podría tratarse de otros
genes que están relacionados con el haplotipo DR15: factor de necrosis tumoral (TNF),
antígeno asociado a linfocito T citotóxico,
cytotoxic T lymphocyte associated antigen
(CTLA-4), o los genes que codifican para el
grupo de la interleucina-1 (IL-1)127.
Los alelos HLA de clase I parecen tener un
papel en la EM al comprobarse la asociación
con HLA-A*0201, con independencia de
la presencia del haplotipo DR15. Esta asociación, así como las posibles interacciones
entre HLA de clase I y clase II, necesitan ser
mejor caracterizadas140.
Aparte de la región HLA DR y DQ, se han estudiado multitud de genes candidatos: otros
genes de la región HLA (HLA-DP, complemento, proteínas transportadoras asociadas
con el procesamiento antígeno TAP1, TAP2,
LMP y gen del TNF), gen codificador de la
región de la cadena β del receptor de la célula
T (RCT) en el cromosoma 7, gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina en el cromosoma 19, gen ligado a la proteína básica de
mielina en el cromosoma 18, gen de la molécula coestimuladora CTLA-4 en el cromosoma 2, genes de diversas interleucinas y citocinas, especialmente IL2, gen del receptor
de la IL7, genes relacionados con la vitamina
D, genes de las apolipoproteínas E, B, CII y
H, FCRL3, genes codificadores de la hexosa
6-fosfato deshidrogenasa, STAT3, KIF5A,
CD226, SH2B3, CD6 y TNFRSF1A141-157.
Los genes de la región HLA158-161 y de la apolipoproteína E162-166, del receptor de la interleucina
1-β167 y del receptor de la fracción cristalina de
las inmunoglobulinas168 se han relacionado con
el pronóstico y gravedad de la enfermedad, aunque estos estudios necesitan confirmación169.
Cuatro grupos de investigadores en Estados
Unidos, Reino Unido, Finlandia y Canadá
realizaron los primeros cribados genómicos
aleatorios para localizar los genes causales
de la susceptibilidad genética en la EM170-174.
Posteriormente, otros grupos han realizado análisis más refinados y cribados de otras
poblaciones, con hasta 6000 microsatélites y
diferentes metodologías, pero con resultados
similares175-183. Como en la mayor parte de enfermedades de herencia compleja, no se consiguió evidenciar ningún gen ligado significativamente a la EM, a excepción de la región del
complejo HLA. También se han identificado
regiones de interés en 19q13, 5p, 17q y 2p. Sin
embargo, todos esos loci están pobremente
caracterizados y la naturaleza de su relación en
la predisposición a la EM está por determinar.
El International Multiple Sclerosis Genetics
Consortium (IMSGC) es una iniciativa global
que pretende proveer de un banco de datos
genéticos suficientemente grande para poder
obtener resultados concluyentes. En el primer
cribado realizado por el IMSGC, además del
gen HLA-DRB1, se han observado asociaciones con los genes de los receptores de interleucinas 2 y 7 (IL2RA yIL7RA) y otros alelos
comunes con contribuciones menores184.
Los datos anteriores sugieren una etiología genética compleja que incluiría genes múltiples
de pequeño o moderado efecto y la probable
existencia de heterogeneidad genética. Los genes candidatos más probables con respecto a
la predisposición a la EM se sitúan en la región
del complejo mayor de histocompatibilidad,
pero la contribución de estos genes sería del
10 al 60% del riesgo genético total185-187.
Esclerosis Múltiple
Es posible que las diferentes asociaciones
observadas en el mundo sean un reflejo de
factores ambientales específicos que ejercen
su influencia sobre marcas epigenéticas en
haplotipos susceptibles, lo que afectaría a
la expresión o función de los genes clase II
y permitiría la cascada patógena de la EM.
Los mecanismos epigenéticos serían aquellos que unan muchos de los factores (genéticos y ambientales) que están asociados
con la EM139.
En España se ha hallado asociación con DR2
en el norte90, centro188 y sur137 y con DR2 y
DR4 en las Islas Canarias135.
Algunos estudios han buscado los genes
que determinarían el mejor o peor pronóstico de los pacientes con EM. Se han detectado algunos alelos HLA que podrían ser
protectores en algunas poblaciones, como
el HLA-DRB1*14 y DRB1*1, o interactuar
con el DRB1*15 para reducir el riesgo de
padecer la enfermedad, como el DRB1*01
y DRB1*10189. El estudio de genes que podrían estar implicados en el pronóstico de
la enfermedad se ha realizado recientemente
tomando pacientes con EM benigna y con
EM maligna y comparándolos, sin que hayan
29
resultado efectos principales atribuibles a dichos genes190.
Los estudios de epidemiología genética apoyan la existencia de un factor genético. Poser
(1995) ha propuesto una hipótesis según la
cual la EM se produciría en las poblaciones
con antecedentes escandinavos, a través de las
invasiones vikingas, que fueron más extensas
de lo que se suele reconocer y que llegaron no
sólo a países o regiones situados al norte, como
Inglaterra, Irlanda, Islandia, Groenlandia o la
zona más septentrional de los EE. UU., sino a
países situados al sur, como Francia y España
(tal como atestiguan la existencia de las torres defensivas de Catoira y las fiestas vikingas
anuales que se celebran en ese lugar de Galicia,
en el norte de España), y que llegaron al mediterráneo a través de Gibraltar (torres defensivas de la costa en Andalucía, en el sur de
España; Italia, particularmente, Sicilia, Grecia,
Turquía), así como a Tierra Santa, Rusia y
parte de Asia. Existiría un segundo aporte de
genes escandinavos, más importante que el
primero de las invasiones vikingas, sobre todo
en EE. UU. en épocas muy posteriores, propiciado por las migraciones europeas debidas a
la colonización, primero, y luego a las guerras
y hambrunas padecidas en Europa191.
20
>100
70
20
>100
50
20
<5
50 20
10
0
20
60
15
<5
10
30
10
30 20
70 60
70
Figura 18. Los viajes vikingos.
¿El origen de la esclerosis
múltiple?. Tomado de Poser
CM. Viking voyages: the origin
of multiple sclerosis? An essay
in medical history. Acta Neurol
Scand Suppl 1995; 161: 11-22.
30 Esclerosis Múltiple
Estudios en emigrantes
Estudios de casos y controles
A pesar de las debilidades inherentes a los
estudios basados en inmigrantes desde el
Reino Unido a Sudáfrica, a partir de ellos se
ha podido constatar que existe un periodo
susceptible entre los 10 y 15 años de edad,
que el periodo mínimo de exposición es de
dos años y que el periodo de latencia es de
18 a 19 años. También se ha comprobado
que entre los hijos de los emigrantes de la
India, África y las Indias Occidentales nacidos en el Reino Unido se da la misma prevalencia que entre la población de este país,
mucho mayor que la de los países de origen.
Datos similares se han obtenido en estudios
con emigrantes realizados en Israel192-195
y en Oslo77, lo que refuerza la hipótesis
ambiental.
Este tipo de estudios investiga los factores de
riesgo comparados entre dos poblaciones,
afectada y sana. Presenta numerosos factores
de sesgo que deben ser controlados. Se han
hallado relaciones con el antecedente escandinavo, la historia familiar positiva, el sexo
femenino, los genes clase II del CMH, la latitud norte, vacunas, otros agentes ambientales
como el tabaco y diversos virus199, 242.
Estudios de epidemiología
analítica
Estudios ecológicos
En la epidemiología analítica hay que tomar
en consideración la existencia de numerosos factores de confusión que pueden sesgar
los resultados. De entre los factores geoclimáticos, destaca la asociación entre la EM
y los climas fríos y, en probable relación con
éstos, la humedad y la lluvia, así como con
las infecciones respiratorias. La asociación
con el suelo de turba y las coníferas probablemente se enmarca en el mismo tipo de
relación196,197.
Los datos de una causa viral de la EM son
indirectos, pues no se ha logrado aislar de
forma reproducible ningún virus ni partícula viral en tejidos de enfermos de EM, y se
basan en datos epidemiológicos de estudios
de casos y controles y datos serológicos. Los
virus que se han relacionado con la etiología
de la EM son el virus del moquillo canino, el
del sarampión, el de la varicela zoster, el de la
encefalitis por garrapatas, el HTLV-I y el LM
7 (retrovirus)200-202, entre otros.
Los virus más involucrados recientemente en
la patogenia de la EM son el virus del Herpes
6 (VHH 6)203-209 y el virus de Epstein-Barr
(VEB)210-215. Aunque la participación del
VEB es controvertida, según un metaanálisis
reciente, el haber padecido una mononucleosis produce un riesgo relativo de sufrir EM
del 2.3 (Intervalo de Confianza del 95%: de
1.7 a 3.0)216, y es el candidato que más apoyo ha recibido, ya que existen evidencias de
que una importante proporción de células
B presentes en estos folículos y en placas de
En cuanto a los aspectos socioculturales, se desmielinización expresan marcadores de inha hallado asociación con la ingestión de gra- fección latente por VEB217-220.
sa de origen animal, carne y productos de la
granja. La asociación con la industrialización El retrovirus asociado con la esclerosis
es algo más débil; en particular, se asociaría múltiple (MSRV)221-223 y diversas partícucon zonas en las que hubiera fábricas de pa- las retrovirales (MSRV/HERV-W, RGH/
pel y con disolventes orgánicos198.
HERV-H, HERV-W) han sido identificadas
por diferentes grupos de investigadores que
proponen una interesante hipótesis de reacción en cadena, donde la expresión retroviral,
que al interactuar con el material genético,
tendría un papel de coactivador o de producción de moléculas patógenas224-226.
El posible riesgo patógeno de la vacuna del
virus de la hepatitis B (VHB), señalado por
algunos estudios, no ha sido confirmado con
posterioridad en análisis retrospectivos en
los que se comparaba a individuos vacunados
y no vacunados227-229. Los estudios caso-control recientes que analizan la posible relación
de cualquier tipo de vacuna con la aparición
de EM siguen dando resultados controvertidos, en ocasiones negativos, para todas las vacunas230, y en un estudio se detectó de nuevo
una asociación exclusiva con la vacuna de la
hepatitis B recombinante231.
Esclerosis Múltiple
31
con el virus de moquillo canino245. El contacto con gatos se ha relacionado de manera
inversa con la EM y los pájaros, con la susceptibilidad a padecer EM244,246. Todos estos aspectos deberán ser estudiados de forma más
exhaustiva para poder dilucidar su verdadera
relevancia.
Aunque ha sido descrita en alguna ocasión,
no parece existir asociación entre las amalgamas dentales empleadas por los dentistas y la
EM247. El consumo de tabaco podría estar relacionado con la EM según algunos estudios
caso-control y prospectivos242-244,246,248,249.
El factor ambiental que más se ha asociado en
la actualidad de forma consistente con el bajo
riesgo a padecer EM son los niveles altos de
vitamina D en suero250. El gradiente norte-sur
de frecuencia de la EM podría ser secundario
a las horas de exposición solar122.
Un estudio caso-control confirma la ausencia
de asociación entre las enfermedades típicas Estudios de cohortes
de la infancia y la EM232. La amigdalectomía y Dada la relativa baja frecuencia de la EM,
estos estudios suelen ser retrospectivos y se
la EM tampoco parecen relacionadas.
ciñen a una cohorte diagnosticada en una coLa Clamydophila pneumonie es un agente munidad y seguida a lo largo del tiempo. Así,
etiológico que está siendo muy estudiado en se ha podido comprobar que las infecciones
la actualidad, al haber sido identificado en respiratorias preceden el 27% de los brotes251,
el LCR de un elevado porcentaje de pacien- que la frecuencia de los brotes aumenta en el
tes con EM (64%) en comparación con los puerperio252, que existe un descenso marcado
controles (11%). Sin embargo, los resultados del número de lesiones nuevas medidas por
comunicados no han sido confirmados por la resonancia magnética durante el embarazo
otros grupos de investigadores, probable- y que los traumatismos craneoencefálicos no
mente por la falta de estandarización de las son un factor causal de la EM244,253.
técnicas microbiológicas, y deben ser tomados con precaución por el momento203,233-241. En un reciente estudio de cohortes retrospectivas se detectó que el mes de nacimiento
Varios estudios caso-control relacionaron el puede ser un factor de susceptibilidad a pacontacto con perros con la predisposición a decer EM, siendo mayo el mes de nacimiento
padecer EM242,243, pero esta asociación no se que se asocia de forma más importante a la
ha comprobado244, ni otra asociación descrita enfermedad254.
32 Esclerosis Múltiple
Resumen
Resumiendo, cada vez parece más probada la existencia de un factor genético de susceptibilidad, pero, además, factores ambientales desconocidos explicarían mejor los cambios en la frecuencia de la enfermedad que se han descrito en varios países, entre ellos
el nuestro, donde podemos decir que estamos asistiendo no sólo a un aumento de la
prevalencia, por la existencia de un alto grado de sospecha de la enfermedad, mejores
métodos diagnósticos y mayor supervivencia de los pacientes gracias a mejor asistencia
médica, sino que parece existir un aumento de la frecuencia de la enfermedad, medida
como incidencia, en los países del entorno del sur de Europa84.
La explicación del aumento de la incidencia de la EM podría estar relacionada con el aumento del resto de enfermedades autoinmunitarias, según la “hipótesis de la higiene”, según la cual, en los países desarrollados, las enfermedades autoinmunitarias, y entre ellas
la esclerosis múltiple, están aumentado de prevalencia en sentido inverso al descenso de
las infecciones durante la infancia. Durante las tres últimas décadas, gracias a los antibióticos, vacunas y a la mejora de la higiene y de las condiciones socioeconómicas, se ha
experimentado un descenso de las infecciones infantiles que favorecerían las condiciones patógenas necesarias para el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias123,255-257.
Se ha realizado una elegante demostración del posible papel de la teoría de la higiene en
la aparición de la EM, en un estudio en pacientes de EM con parásitos intestinales. Se
ha demostrado la asociación éntre la infestación por parásitos intestinales (helmintos) y
una inmunorregulación mediada por linfocitos B258.
A partir de los conocimientos adquiridos mediante los estudios epidemiológicos, se han
generado dos hipótesis referentes a la causa o las causas de la EM, que no se excluyen
mutuamente, sino que se complementan259,260.
Hipótesis genética
•Ciertos grupos étnicos son resistentes.
•Existe una asociación con los antecedentes escandinavos.
•La recurrencia empírica entre hermanos aumenta por un factor de 10 a 50.
•La concordancia entre gemelos monocigotos es del 30% frente al 3% en gemelos
dicigotos.
•Asociación con ciertos genotipos HLA, fundamentalmente DR15, en población de
origen caucásico.
•Aumento de la trasmisión por la vía materna.
Hipótesis ambiental
•La prevalencia varía alrededor del mundo.
•La incidencia ha cambiado en periodos cortos de tiempo, lo que se explicaría mejor
por una alteración ambiental que genética.
•Se han descrito focos y epidemias.
•La susceptibilidad a la EM puede modificarse por la emigración en edades críticas, en
particular, en torno a la pubertad.
•La susceptibilidad en la descendencia de los emigrantes difiere de la de sus progenitores.
Esclerosis Múltiple
33
Los resultados de los estudios epidemiológicos permiten concluir que la EM se manifestaría en sujetos genéticamente predispuestos, sobre los que, por azar, incidiría un factor
ambiental desconocido, que pondría en marcha un proceso inmunitario anormal.
La raza es un importante factor predictivo de riesgo en la EM, pero la genética por sí sola
no explica la aparición de la EM. La predisposición genética es compleja.
Probablemente, el proceso inmune presente en la EM sea una consecuencia y no la causa. Ésta sería posiblemente única y de naturaleza infecciosa; el agente causal puede ser
raro o, por el contrario, muy frecuente, pero ejercería diferentes efectos biológicos en los
individuos predispuestos.
La epidemiología por sí sola no es capaz de encontrar la causa de la EM, precisando del
concurso de las ciencias básicas (genética, microbiología, etc.).
Los resultados de los métodos epidemiológicos mejorarán notablemente tan pronto se
disponga de un marcador biológico de la enfermedad.
Patogenia
El estudio de los mecanismos que conducen a
las lesiones del tejido nervioso en la EM tiene
un gran interés, por un lado, para la búsqueda
de la etiología de la enfermedad, aún desconocida a pesar de ser una entidad clínica bien
descrita desde hace más de un siglo, y, por
otro, para el desarrollo de tratamientos de la
misma, basados en el conocimiento de estos
mecanismos, ya que, al bloquear o inhibir los
mismos, se consiguen efectos terapéuticos.
Hasta hace poco, se pensaba que la disfunción nerviosa en la EM era debida solamente
a la acumulación de lesiones (placas) en la
sustancia blanca del SNC, pero evidencias
provenientes de los estudios de anatomía
patológica y de resonancia magnética (RM)
indican que las lesiones pueden situarse también en la sustancia gris y que la sustancia
blanca y la gris que están fuera de las lesiones
(de aspecto normal en RM convencional)
están también afectadas por la enfermedad.
Las causas de estos fenómenos son todavía
objeto de debate, sobre todo por la posibilidad de que este daño sea independiente de
las lesiones focales.
Además, hay cada vez más datos que sugieren que los mecanismos patógenos en la EM
son diferentes en las fases tempranas y tardías
de la enfermedad. La EM temprana se asocia
con el reclutamiento de poblaciones celulares
de la inmunidad sistémica y con lesiones inflamatorias. Existen fenómenos de degeneración axonal desde el principio de la enfermedad. La EM tardía está caracterizada por una
respuesta inmunológica predominantemente
compartimentalizada, consistente en agregados semejantes a folículos de células B en
las meninges, con desmielinización cortical
y nódulos de microglía activada distribuidos
de forma difusa por la sustancia blanca, siendo en este momento predominantes, también, los procesos degenerativos mediados
por el estrés oxidativo y la excitotoxicidad262.
Recientemente, se ha propuesto que los procesos neurodegenerativos podrían ser la causa primaria en un subgrupo de pacientes con
EM. En esta hipótesis, la apoptosis masiva
de oligodendrocitos locales está rodeada por
microglía activada y en un estadio más tardío
la desmielinización libera antígenos neuronales que inducen respuestas autoinmunitarias
y reclutamiento de células inflamatorias261.
PATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Mecanismos inmuno mediados
Presentación antigénica
Reconocimiento antígeno
Proliferación de células T
Mecanismos degenerativos
Exo (endo) toxicidad
Oligodendropatía
Neuronopatía
Activación microglial
Cascada inflamatoria
Reclutamiento de células
del sistema inmune
Citocinas proinflamatorias
Moléculas de adhesión
Cascada degenerativa
Estress oxidativo
NO + O2- =ONOOExcitotoxicidad
mitocondriopatía
apoptosis-necrosis
Figura 19. Papeles sucesivos e interacciones de
los mecanismos patógenos en la esclerosis múltiple
(EM) según la hipótesis de inflamación immune
mediada y la hipótesis degenerativa. Tomado de
Gonsette R. Immunosuppressants in multiple
sclerosis: the past, the present and the future. Revista
Española de Esclerosis Múltiple 2008; 6: 11-21.
36 Esclerosis Múltiple
Contribución al daño en EM
Remitente-recurrente
Secundaria progresiva
Activación microglial
Estress oxidativo/
excitotoxicidad
Inmunidad humoral
Inmunidad celular
Años
Figura 20. Los papeles respectivos de los
mecanismos patógenos de la esclerosis múltiple
(EM) varían a lo largo del tiempo. La activación
microglial predomina en la fase recurrenteremitente (RR) y persiste en las fases secundarias
progresivas (SP). La inmunidad celular predomina
durante la fase RR y desciende durante la fase
SP. La inmunidad humoral, el estrés oxidativo y
la excitotoxicidad prevalecen durante la fase SP.
Dividir la EM en dos fases claramente diferentes,
inflamatoria y degenerativa, sería muy dogmático,
puesto que las diferencias de los mecanismos
patógenos involucrados en las dos fases son más
cuantitativas que cualitativas. Tomado de Gonsette
R. Immunosuppressants in multiple sclerosis: the
past, the present and the future. Revista Española de
Esclerosis Múltiple 2008; 6: 11-21.
Los datos sobre heterogeneidad anatomopatológica de la lesión de EM permiten sugerir
la hipótesis de que cada paciente presentaría,
de forma preferente, uno u otro mecanismo
patógeno de desmielinización, que sería el
origen de las diferentes presentaciones clínicas y de las diferencias en la respuesta al
tratamiento38, aunque, como hemos comentado antes, esta hipótesis es hoy muy debatida y no se ha llegado a ninguna conclusión
definitiva.
El papel central de los fenómenos de mediación autoinmunitaria en la esclerosis múltiple está respaldado por datos inmunológicos procedentes del estudio de las lesiones
agudas de EM, en las que se detectan células
T colaboradoras (CD4+) y en las que hay
una expresión anómala de los antígenos
CMH clase II (macrófagos y astrocitos).
Además, existe una activación de las células
B, demostrada por la presencia de inmunoglobulinas sintetizadas en el SNC, que dan
lugar al hallazgo característico de las bandas
oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo
(LCR)263-265.
Laesclerosismúltiplecomoreacción Este modelo patógeno autoinmunitario es
reproducible en el modelo animal, denomiinflamatoria inmunomediada
La hipótesis patógena general más aceptada
es que la esclerosis múltiple es fruto de la
conjunción de una determinada predisposición genética y un factor ambiental desconocido que, al aparecer en un mismo sujeto, originarían un amplio espectro de alteraciones
en la respuesta inmunitaria que, a su vez, serían las causantes de la inflamación presente
en las lesiones de EM. La inflamación sería el
mecanismo más inmediato, pero no el único,
de la desmielinización característica de la enfermedad y de la pérdida axonal.
nado encefalitis autoinmunitaria experimental (EAE), inducida por la inmunización con
alguno de los antígenos proteínicos de la
mielina del SNC, fundamentalmente la proteína básica de mielina (PBM), la glicoproteína oligodendrocítica de la mielina (MOG)
o la proteína proteolipídica (PLP), unidos a
una sustancia adyuvante. La inmunización
desencadena una respuesta autoinmunitaria
de linfocitos T contra la mielina, pudiendo
comprobarse un infiltrado perivascular de
células T y macrófagos, seguido de una desmielinización focal y un infiltrado de células
Esclerosis Múltiple
Tabla 3. Sistema inmune adaptativo e innato.
• Sistema inmunitario adaptativo
Linf. T α/β:
-CD4
Complejo Ag-MHC II
(Th1,Th2, Th17)
-CD8
Complejo Ag-MHC I
-Linf. T reguladores
Linf. B
Anticuerpos
• Sistema inmune innato
Mø, microglía, células NK, linf. T γ/δ , linf. B-1
(CD5+)
T, muy similares a los que se observan en la
EM. La gravedad de las lesiones y el curso de
la enfermedad (lesiones leves y autolimitadas
o crónicas y recidivantes) dependen de la especie animal, del antígeno y del adyuvante
utilizado.
Aunque hasta hace poco tiempo se ha tenido en consideración, casi exclusivamente, la
respuesta inmunitaria celular, debido, sobre
todo, a la utilización de la EAE como modelo experimental, en la actualidad se sabe que
en la respuesta inmunomediada causal de la
EM participan los brazos celular y humoral
del sistema inmunitario adaptativo. Pero es
preciso tener en cuenta que no sólo participa
el sistema inmunitario adaptativo, sino que
también lo hace de forma muy activa el sistema inmunitario innato (vése Tabla 3).
Sistema inmunitario adaptativo
Inmunidad celular
La predisposición hereditaria, combinada
con el factor ambiental desconocido, activaría células inmunitarias en la infancia, células
37
T autorreactivas que se mantienen en estado latente entre 10 y 20 años, al cabo de los
cuales son reactivadas por un factor también
desconocido, pudiendo ser sistémico o local
(infección viral, puerperio, etc.), que ejerce
su acción mediante un mecanismo de mimetismo molecular (epítopos compartidos por la
mielina y los posibles agentes infecciosos) o
por una estimulación a través de superantígenos virales o bacterianos.
Mimetismo molecular: implica una reactividad celular T y B contra péptidos o determinantes antígenos compartidos por la mielina
y determinados microorganismos. En este
sentido, se han demostrado epítopos compartidos por la mielina (PBM, CNPasa) y
determinados agentes infecciosos (coronavirus 229E, HHV6, virus sincitial, adenovirus tipo 12, virus del papiloma humano,
virus de Epstein-Barr, virus influenza A,
Mycobacterium leprae, Seudomonas aeruginosa y Haemophilus influenza, entre otros), que
desencadenarían la respuesta inmunológica;
además, el reconocimiento antígeno es mucho menos específico de lo que se pensaba y
requiere únicamente la homología completa
de secuencias peptídicas para provocar una
reactividad cruzada en los modelos experimentales de células T PBM específicas derivadas de pacientes con EM, pero sí es necesario el aumento concomitante de la expresión
de las moléculas CHM, de coestimulación y
de adhesión para que los fenómenos de autoinmunidad tengan lugar266-268. De hecho,
se ha demostrado que diferentes péptidos
unidos a diferentes moléculas CHM clase II
son capaces de inducir reactividad cruzada
por un mismo receptor de células T (RCT),
siempre y cuando los complejos formados
compartan similitudes en la distribución de
cargas y en la estructura global.
38 Esclerosis Múltiple
Superantígenos. Son proteínas bacterianas o
virales capaces de unirse a la molécula del
CHM de la célula presentadora de antígenos (CPA) fuera de la hendidura de unión
antígena y activar células T policlonales específicas V-β reactivas contra los antígenos
mielínicos. Además, los superantígenos no
necesitan ser degradados antes de su unión
con las moléculas CHM, ni tienen sujeción
física HLA para ser presentados, pero los distintos haplotipos de HLA-DR varían en su
habilidad para unirse y presentar algunos de
los superantígenos. Los superantígenos más
estudiados e involucrados en la patogenia de
la EM y en la aparición de brotes son las enterotoxinas estafilocócicas SEB y TSST-1269,270.
Sea de una u otra forma, una vez reactivadas,
estas células T autorreactivas pasan selectivamente la barrera hematoencefálica (BHE) y,
al ser expuestas de nuevo a su autoantígeno,
por células presentadoras de antígeno, son
reactivadas por el autoantígeno, al que reconocen e inician una reacción inflamatoria
mediada por células Th1. Inicialmente, las
células T reconocen un epítopo de un antígeno, pero, con el paso del tiempo, estas células
identifican, además, otros epítopos del mismo antígeno y, por tanto, se activan con ellos,
e incluso con otros antígenos, fenómeno conocido como “amplificación epitópica”271-276.
El mecanismo por el cual los linfocitos T sistémicos penetran en el SNC no se conoce por
completo, pero se sabe que se trata de un proceso desarrollado en varias fases. En un principio, las citocinas proinflamatorias, interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral α/β
(TNF-α/β) e interferón γ (IFN γ), inducen
un aumento de la expresión de las moléculas de adhesión endotelial, E-selectina, molécula de adhesión intracelular (ICAM-1) y
molécula de adhesión vascular (VCAM-1).
Las selectinas endoteliales establecen enlaces débiles con ligandos leucocitarios, lo
que disminuye la velocidad a la que viajan
los leucocitos, haciéndolos rodar sobre la
pared vascular en la dirección de la corriente sanguínea. Este deslizamiento permite la
activación y el cambio conformacional de las
integrinas leucocitarias, antígeno asociado
a la función linfocitaria (LFA-1) y antígeno
muy tardío (VLA-4), facilitando su unión a
sus respectivos ligandos (ICAM-1 y VCAM1) mediante enlaces estables. Entonces las
células se deforman y atraviesan el endotelio.
La extravasación se produce bien a través del
endotelio, bien a través de las uniones celulares, y requiere la interacción de ICAM-1/
LFA-1, así como la de otras moléculas de
adhesión, y la producción de proteasas que
degraden la matriz extracelular (metaloproteasas de la matriz o MMP: gelatinasa A o
MMP-2 y gelatinasa B o MMP-9) por parte
de los linfocitos, monocitos, macrófagos, células endoteliales, microglía, astrocitos y oligodendrocitos. En este momento, juegan un
papel importante las quimiocinas (citocinas
quimioatrayentes que son causales del reclutamiento selectivo de células inflamatorias),
en especial, las quimiocinas C-C que son las
causales de la atracción de los macrófagos y
los linfocitos T (proteína inflamatoria de macrófagos α-1 o MIP-1α, la MIP β-1, proteína
quimiotáctica de monocitos-1 o MCP-1, la
regulated on activation normal T cell expressed
and secreted o RANTES y la linfotaxina)277.
Una vez en el SNC, los linfocitos T activados
encontrarán a una CPA (macrófago o microglía) que exprese en su superficie el antígeno causal de la EM en el contexto de una
molécula CHM clase II y de las moléculas
coestimuladoras. Se desconoce el antígeno o
Esclerosis Múltiple
39
los antígenos capaces de desencadenar la respuesta autoinmunitaria. Además, el antígeno
o los antígenos que inicien la enfermedad
pueden no ser los mismos que la perpetúen
(amplificación epitópica). Muchos estudios
han tratado de determinar la diana exacta del
ataque inmunitario en el SNC. Sin embargo,
parecen estar implicadas diversas dianas potenciales que podrían cambiar a lo largo del
tiempo. Las proteínas mielínicas del sistema
nervioso central implicadas en la autorreactividad de las células T son la PBM, la MOG,
la MAG (glicoproteína asociada a la mielina), la PLP (proteína proteolipídica), la OSP
(proteína específica de oligodendrocitos), la
MOBP (proteína básica oligodendrocitaria
asociada a mielina), la αB-cristalina, la transaldolasa, las fosfodiesterasas y otras proteínas no mielínicas, como las HSP (proteínas
de choque térmico)278, los antígenos astrocitarios (proteína S100), algunos antígenos
endoteliales y factores nucleares279.
y la molécula HLA clase II de la CPA), las
células T CD4 colaboradoras tipo 1 (Th1)
producen citocinas proinflamatorias (interferón γ, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-12) y quimiocinas, que favorecen la proliferación clonal de
células T, inducen el reclutamiento de otras
células inmunitarias, como monocitos, células T CD8+, células B y mastocitos, y activan
a los macrófagos, astrocitos y microglía, con
lo que se pone en marcha la inflamación. Los
linfocitos Th17 secretan la citocina IL-17 y,
junto con los Th1, son capaces de movilizar
a macrófagos y microglía que contribuyan al
ataque inmunitario.
Las moléculas coestimuladoras son moléculas de membrana cuya expresión se ve
aumentada por la liberación de IL-4 e INF
γ y disminuida por la de la IL-10. La interferencia sobre estos sistemas coestimuladores
induce anergia, dando idea de su relevante
papel en la regulación de la respuesta inmunitaria celular. Los sistemas coestimuladores
mejor caracterizados en la activación celular
T en la EM implican a las moléculas CD28/
CTLA4 en la superficie de los linfocitos T y
a sus ligandos CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2)
en la superficie de las CPA, así como al sistema CD40-CD40L. En las lesiones agudas
se ha encontrado aumento en la expresión de
CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) y CD40L280.
Otro tipo de células, las T reguladoras, también activadas por las CPA, liberan citocinas
antiinflamatorias, como IL-4, IL-10 y TGF-β,
capaces de inhibir la cascada inflamatoria iniciada por las células Th1 y Th17. Hay varios tipos de células reguladoras, entre las que se incluyen las células T reg CD4+CD25+Foxp3+
(que sintetizan IL-10 y TGF-β), las Th3 (que
sintetizan TGF-β y no expresan el factor de
transcripción Foxp3), las Tr1 (que sintetizan
IL-10 y no expresan Foxp3) y las CD8 Treg.
Los linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2)
liberan citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL10, TGF) que tienden a regular a la baja el estado proinflamatorio del sistema inmunitario
y, además, inducen la proliferación de células
B y la consecuente elaboración de anticuerpos por parte de éstas.
Durante la fase estable se produce un equilibrio entre la actividad de las células T proinflamatorias y antiinflamatorias, de forma que
se mantenga la vigilancia inmunológica sin
una actividad inflamatoria continua. Pero
Una vez constituido el complejo trimolecular durante la respuesta inmunitaria, este equi(receptor de la célula T o RCT, el antígeno librio se desplaza a favor de las células T
40 Esclerosis Múltiple
proinflamatorias281. El TGF-β es crucial para
el desarrollo de las células Treg. Sin embargo,
en presencia de IL-6, se inhibe la diferenciación de las células Treg en respuesta a TGF-β
y se reemplaza por diferenciación a células
Th17282. Este cambio en la diferenciación celular de Treg a Th17 puede ser importante en
el desarrollo de la respuesta autoinmunitaria.
supresores (CD8+) y las células T que expresan el receptor “asesino natural” (células
NKT) producen la disminución de la proliferación de los linfocitos T colaboradores (respuesta antiergotípica), así como la inhibición
de su activación (respuesta antiidiotípica),
contribuyendo de este modo a la contrarregulación de la inflamación293,294.
Cuando se analizan los porcentajes de células
Treg CD4+CD25+Foxp3+ en sangre periférica entre pacientes con EM y controles sanos, la mayoría de los autores no encuentra
diferencias283, aunque algunos hallan una
expansión de esta subpoblación en los pacientes285-288, pero todos ellos perciben un
déficit funcional de estas células en la EM
que las dota con una menor capacidad inhibidora de la actividad Th1 y Th17, asociado
a una disminución en la expresión del factor
de transcripción Foxp3. En los pacientes con
EMRR parece existir un reclutamiento de estas células hacia el SNC, ya que los pacientes
presentan más células Treg CD4+CD25+ en
LCR que en sangre284,289,290.
La acción combinada de cuatro citocinas
proinflamatorias (IFN γ, TNF-α, IL-2 e IL6) determina la activación de la mayoría de
los linfocitos T periféricos, al promover una
elevación sostenida del calcio intracelular
por medio de dos vías de señalización independientes. Este mecanismo de activación
de las células T es independiente del reconocimiento de los antígenos mielínicos por el
TCR, y se cree que puede contribuir al reclutamiento de linfocitos T periféricos hacia el
SNC inflamado295.
Así mismo, también se ha descrito la disminución de células CD8+Treg en sangre
periférica de pacientes con EM durante los
brotes de actividad clínica291,292. Estas células
tienen la capacidad de inhibir la proliferación
de linfocitos T antígeno-específicos y de lisar
a las células T CD4+ reactivas a mielina por
un proceso citolítico mediado por gránulos
de perforina y restringido por la molécula del
CMH no clásica HLA-E, con lo que suprimen
su actividad citotóxica antígeno-específica.
A pesar de la presencia de inflamación en la
EM, el papel patógeno de la respuesta inflamatoria no está claro. Existen datos que respaldan tanto el criterio de que la respuesta
inflamatoria es un prerrequisito para la desmielinización como el de que puede producirse la desmielinización con independencia
de esta respuesta. La abundancia de inflamación en casos inactivos, junto con las recientes observaciones de la producción local
de factores neurotróficos por los leucocitos,
pueden subrayar la importancia de la inflamación en la reparación de las lesiones de EM,
destacando la posibilidad de que en el SNC
los infiltrados inflamatorios tengan un efecto
neuroprotector que podría limitar el éxito de
las inmunoterapias inespecíficas296-299.
El equilibrio entre las distintas citocinas y
de sus concentraciones determina, en gran
medida, el sentido de la reacción inmunitaria El modelo patógeno de la EM basado en
de todo el proceso. Además, los linfocitos T la inmunidad celular mediada por células
Esclerosis Múltiple
TRAIL R2
FasL
TRAIL
CÉLULA T
ICAM-1
CD5
CD2 CD28 CTLA-4 RCT
CD4
41
CD45 Fas
CD27 LFA-1
CD40L
Ag
B7.2
LFA-1
Fas
CD72 LFA-3 B7.1
TRAIL
CD40
CD70
CD45
ICAM-1
FasL
CÉLULA presentadora de Ag-CPA
TRAIL
R2
Figura 21. Complejo trimolecular. Se aprecia la célula T con su receptor (RCT), el antígeno (Ag),
la molécula CMH de clase II en la pared de la célula presentadora de antígeno (CPA) y las moléculas
coestimuladoras.
T resulta el más aceptado en la actualidad;
no obstante, algunos datos inmunopatológicos sugieren una patogenia heterogénea,
que daría lugar a un espectro inmunopatógeno de la enfermedad específico para
cada paciente y para los diferentes estadios
evolutivos del desarrollo de la enfermedad.
Los mecanismos patógenos descritos son:
la desmielinización mediada por linfocitos
T y, en grado variable, por anticuerpos (patrón I y II); una oligodendropatía secundaria (dying-back) a la expresión anómala de
las proteínas mielínicas y con apoptosis de
los oligodendrocitos (patrón III); y la pérdida gradual de los oligodendrocitos combinada con desmielinización (patrón IV),
aunque esta hipótesis es muy discutida en la
actualidad300-302.
La desmielinización y el daño tisular mediado por células T y macrófagos están presentes, en mayor o menor medida, a lo largo de
todos los estadios de la enfermedad en todos
los pacientes, independientemente de si la
enfermedad es remitente o ha avanzado hasta
su fase progresiva. Cuando se forman nuevas lesiones en la EM aguda o recidivante,
el patrón básico de daño tisular puede verse
modificado por mecanismos inmunológicos
adicionales, dando lugar a la heterogeneidad
interindividual de la enfermedad. En algunos
pacientes, las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos contra la mielina, oligodendrocitos y sus progenitores amplifican la
reacción de desmielinización y/o reducen
el reclutamiento de nuevos oligodendrocitos y la remielinización. En otros, el daño
42 Esclerosis Múltiple
tipo hipoxia es el mecanismo principal de
daño tisular y de su propagación. Este mecanismo puede originarse, en diferentes pacientes, a partir del daño vascular inducido
por inflamación o por toxinas macrofágicas
que disminuyan la función mitocondrial.
Finalmente, en otros pacientes, un defecto
genético o un polimorfismo puede cambiar
la susceptibilidad de un tejido diana al daño
inducido por inflamación. Estos mecanismos
diferentes de daño tisular son los causantes
de diferencias en la extensión de la desmielinización, daño oligodendrocítico, remielinización y daño axonal visto a lo largo del
amplio espectro de la EM.
La desmielinización puede producirse por
diversos mecanismos, entre los que figuran
mecanismos efectores celulares y humorales
específicos, mecanismos efectores moleculares del daño a los oligodendrocitos, independientes de receptores y dependientes de
receptores, así como la patología específica
de las células productoras de mielina, los
oligodendrocitos.
restringidas (PBM, PLP y MOG). Estudios
in vitro han demostrado que tanto las neuronas como los oligodendrocitos son capaces
de presentar antígenos de forma eficiente a
los linfocitos T CD8, lo que conduce a su activación y al ataque directo de oligodendrocitos, axones y neuronas, bien mediante la
liberación de gránulos citotóxicos de perforina o granzima, bien mediante la interacción
Fas-FasL que conduce a su apoptosis304-307.
Hay células T “no convencionales”, tales
como las células T γδ y las células T asesinas naturales restringidas por CD1d (NKT),
que exhiben características que las sitúan en
el límite entre el sistema más primitivo en la
evolución, el sistema inmunitario innato, que
permite una respuesta rápida frente a diversos agentes extraños, y el sistema inmunitario
adaptativo, en el cual las células T y B coordinan una respuesta más lenta, pero altamente
antígeno-específica y que da lugar a memoria
de largo plazo contra subsecuentes ataques
por el mismo antígeno.
Aunque se conoce poco sobre el papel de las
células T γδ en la EM, se sabe que pueden
lisar los oligodendrocitos directamente vía
liberación de perforina sin precisar reconocimiento antígeno a través del complejo CMH.
La molécula de reconocimiento para estas células es probablemente alguna de las proteíLos linfocitos T CD8 son citotóxicos y tienen nas de choque térmico, que se ha demostrado
la capacidad de reconocer antígenos presen- que son inducibles en los oligodendrocitos.
tados por moléculas CMH clase I, presentes
en todas las células del SNC y cuya expresión La células natural killer (NK) activadas que
puede aumentar en la superficie de neuronas expresan CD56 también inducen citotoxidañadas. Existen evidencias de que las célu- cidad de los oligodendrocitos no restringida
las CD8 superan en número a las CD4 en las por CMH. Parece que las células NK podrían
lesiones de EM303 y se han definido epítopos jugar un doble papel en la EM, existiendo
clase I restringidos dentro de las mismas pro- evidencias tanto de su capacidad para mediar
teínas que activan a las células CD4 clase II el daño directo sobre astrocitos y neuronas
La activación de las células CD4 Th1 es importante como paso inicial en la respuesta autoinmunitaria, pero las células CD8 y las T γδ
también pueden mediar el ataque a la mielina
y a los oligodendrocitos.
Esclerosis Múltiple
43
como de su papel protector regulando las Las células NK que infiltran el SNC expresan
respuestas T autoinmunitarias a través de la factores neurotróficos que podrían contrisecreción de citocinas en el SNC inflamado. buir al rescate de neuronas lesionadas mecánicamente, por lo que tendrían un papel en la
Las células NK podrían polarizar la respuesta protección neuronal durante la inflamación.
inmunitaria a un patrón Th1, activando a las En este sentido, se demostró que las células
células dendríticas que infiltran SNC y, ade- NK de pacientes con EM en remisión expremás, lisar las células gliales y neuronas por saban altos niveles de Fas y secretaban IL-5
reconocimiento directo308,309. En cultivos pri- e IL-13, sugiriendo que estas células podrían
marios enriquecidos en neuronas, las células regular a la baja la secreción de IFN γ de las
NK y las células T γδ activadas son capaces células T, sin embargo, antes de un brote, las
de provocar la pérdida de los astrocitos por células NK de estos pacientes perdían la exfragmentación de los filamentos intermedios presión de Fas y su fenotipo secretor de IL-5
de proteína acídica fibrilar glial (PAFG) y de e IL-13.
vimentina por un mecanismo dependiente de
caspasa, dando lugar a la posterior eliminación Las células NKT constituyen una población
neuronal por deprivación de los astrocitos de de células T que comparte marcadores de susoporte310. Esta fragmentación de la PAFG perficie propios de células NK con un repertambién ha podido observarse en las placas de torio de RCT pequeño y que habitualmente
EM, con la presencia de gránulos con PAFG reconocen antígenos lipídicos presentados
en el interior de los macrófagos311. Otros auto- por moléculas CD1d. Constituyen sólo el
res también han demostrado in vitro la capaci- 0.2% de todos los linfocitos T de la sangre pedad de las células NK para lisar directamente riférica, pero son células que liberan grandes
neuronas, oligodendrocitos, astrocitos y mi- cantidades de citocinas, tanto de IL-4 como
croglía308,312,313. En este sentido, el microam- de IFN γ, desviando las respuestas inmunibiente inflamatorio local que se produce en las tarias hacia un perfil Th2. Estas células están
lesiones de EM proporcionaría las condicio- presentes en la sangre periférica y en las lesiones ideales para activar las células NK.
nes de los pacientes con EM.
Sin embargo, la mayoría de los estudios de
EAE proponen un papel protector para las células NK, presumiblemente por su capacidad
para regular a la baja las funciones efectoras T
antígeno-específicas mediante la producción
de TGF-β o IL-10314,315. La observación de
una reducción en la población de células NK
de sangre periférica en pacientes con SCA y
EMRR316,317 junto con la expansión de esta
población durante la inmunoterapia efectiva
con daclizumab o IFN β318,319 sugiere que estos linfocitos ejercen funciones beneficiosas
en la enfermedad .
Algunos estudios epidemiológicos, que comentamos previamente, han detectado que el
descenso del número de infecciones determina un aumento del número de sujetos que padecen enfermedades autoinmunitarias como
la EM. Varios mecanismos inmunopatológicos parecen posibles para explicar la “hipótesis de la higiene”. Las infecciones estimulan la
producción de células reguladoras como los
linfocitos T (CD25+), que producen IL-10,
TGF-β, que inhiben tanto las respuestas Th1
como las Th2 y sus efectos se prolongan en el
tiempo (supresión bystander), de modo que
44 Esclerosis Múltiple
el hecho de que no se produzcan infecciones
durante la infancia alteraría este proceso y aumentaría la susceptibilidad ante las enfermedades autoinmunitarias. Otro mecanismo por
el que la ausencia de infecciones podría favorecer el padecer enfermedades autoinmunitarias sería por la falta de exposición antígena.
La competición antígena consiste en que la
respuesta inmunitaria ante un antígeno decrece mediante la repuesta inmunitaria concomitante ante un antígeno no relacionado255.
Inmunidad humoral
Existen muchas evidencias en la EM que
sugieren que la inmunidad humoral puede contribuir al desarrollo de lesiones en la
EM320-322. Las células B y los anticuerpos pueden contribuir a la patogenia de la EM de varias maneras.
En primer lugar, la EM se caracteriza y se
diagnostica por la existencia de síntesis intratecal de inmunoglobulinas, detectándose
bandas oligoclonales de IgG en LCR (no
detectable en suero) en más del 95% de los
pacientes323 y de IgM hasta en el 42.6%324.
Además, se evidencian grandes cantidades
de transcritos de IgG en las placas cerebrales
de pacientes de EM, que están ausentes en el
tejido cerebral normal.
En segundo lugar, las células B son más abundantes en las lesiones activas en las que ocurre desmielinización, detectándose expansiones clonales de células B en el LCR y en las
placas de pacientes con EM325.
colocalizan con los de fragmentos y complejos de complemento activado.
Lo más probable es que primero intervengan
las células T, iniciando el proceso inflamatorio, y luego las células B (que, en condiciones normales, no pueden atravesar la barrera
hematoencefálica [BHE]), y otros elementos
presentes en la sangre, como anticuerpos y
complemento, pasan a través de la BHE al SNC
y participan en la respuesta inmunológica.
En 1959, Bornstein et al.326 demostraron que
los factores humorales pueden jugar un papel
en la desmielinización inducida por inflamación, al comprobar la existencia de actividad
desmielinizante, in vitro, de un factor presente en el suero que más tarde fue identificado
como una IgG específica de mielina.
Se han realizado muchos esfuerzos para determinar las especificidades de los anticuerpos en las lesiones, suero y LCR de pacientes
con EM, estudiándose una gran variedad de
posibles dianas, pero, en la actualidad, no hay
acuerdo sobre su especificidad.
Se han detectado anticuerpos contra MOG
en pacientes con síndrome clínico aislado,
pero su asociación a un riesgo mayor de progresión a EM es controvertida327,328. Algunos
autores encuentran frecuencias incrementadas de anticuerpos contra MOG en suero y
LCR de pacientes con EM en relación con los
controles329, pero otros estudios no encuentran diferencias330,331, probablemente por variaciones en la metodología y antígenos empleados para su determinación.
En tercer lugar, hay evidencias directas de
la inducción de mecanismos efectores mediados por anticuerpo en las lesiones de También se han encontrado anticuerpos conEM37, con depósito de IgG en los bordes de tra otros componentes de la mielina en el suelas lesiones en desmielinización activa que ro y LCR de pacientes con EM incluyendo
PBM, PLP, MAG y la 2’-3’cíclico nucleótido
3’fosfodiesterasa (CNP)332, aunque su frecuencia varía de forma considerable entre diferentes estudios y no resultan útiles ni como
marcadores diagnósticos ni como marcadores pronósticos. También se han detectado
anticuerpos contra proteínas inmunosupresoras como la αB-cristalina y contra proteínas
axonales, sugiriendo que la respuesta celular
B también puede contribuir al daño axonal17.
Hasta un tercio de los sueros de pacientes
con EM contiene anticuerpos contra la neurofascina, una molécula de adhesión expresada por oligodendrocitos y neuronas que se
localiza en los nodos de Ranvier333.
Las anticuerpos también pueden reconocer
lípidos de la vaina de mielina334. En este sentido, se ha descrito que, en más del 70% de
los pacientes con bandas oligoclonales IgM,
estas bandas representan anticuerpos contra
diferentes lípidos de la mielina, cuya presencia se asocia con un curso más agresivo de la
enfermedad (ocurrencia más temprana de un
segundo brote, mayor número de brotes y
mayor discapacidad durante los dos primeros
años de la enfermedad)335-338. La presencia de
estas BO IgM en el LCR se relaciona con un
aumento de las células B-1 CD5+ causantes
de la producción de anticuerpos naturales
dirigidos contra antígenos no proteínicos,
como los antígenos lipídicos bacterianos, por
lo que la reactividad cruzada de la IgM contra antígenos bacterianos y contra lípidos del
SNC podría dar lugar a la desmielinización
autoinmunitaria335,339.
El hallazgo de que la IgG oligoclonal del
LCR puede unirse a proteínas del virus de
Epstein-Barr indica que la respuesta celular
B en la EM podría ser sostenida por una infección viral340.
Esclerosis Múltiple
45
A pesar de la detección de todos estos autoanticuerpos, no está claro si tienen un papel patógeno320,321. Aún más, la contribución
de estos anticuerpos en la iniciación del daño
a la mielina parece ser mínima, ya que estos
antígenos sólo están expuestos una vez que
el proceso de desmielinización ha comenzado341, por lo que tendrían un papel más relevante en fases más tardías.
Los anticuerpos con especificidad contra
componentes de la mielina, otros autoantígenos, lípidos y ADN están resumidos en la
Tabla 4320.
Las células B también pueden servir como
células presentadoras de antígenos (CPA)
para las células T autorreactivas. La coordinación en la captación antígena, junto con la
elevada expresión de moléculas CMH clase
II y de moléculas coestimuladoras342, permite
a las células B antígeno-específicas activar a
las células T de la misma especificidad antígena más eficientemente que el resto de los
linfocitos B o los monocitos, y con menores
dosis antígenas, y reclutarlas hacia el SNC343.
Adicionalmente, en el modelo de EAE y en la
EM, los epítopos encefalitógenos de la célula
T y los epítopos inmunodominantes para los
anticuerpos con frecuencia colocalizan344,345.
Se han encontrado estructuras similares a los
folículos celulares B de los ganglios linfáticos
en las meninges de pacientes con EMSP, que
contienen células B, células T, células plasmáticas y células dendríticas foliculares (CDF),
y su presencia se ha asociado a una edad de
inicio de la EM más precoz y a mayor gravedad18,219. La formación de estos folículos
ectópicos indica que las células B migran al
cerebro, se activan localmente, presentan antígenos y se diferencian a células B memoria
46 Esclerosis Múltiple
Tabla 4. Antígenos diana en la esclerosis múltiple. Modificada de Sospedra M, Martin R.
Immunology of Multiple Sclerosis. Annu Rev Immunol 2005; 27: 683-747
Antígeno diana
Datos de interés
Myelin Basic Protein (PBM)
Ver texto
Myelin Oligodendrocite Glycoprotein (MOG)
Ver texto
Proteolipidic Protein (PLP)
Ver texto
Myelin-Associated Glycoprotein (MAG)
Títulos bajos en EM, posible participación en la
progresión
Oligodendrocyte-Specific Protein (OSP)
2’,3’-Cyclic nucleotide
Componente menor de la mielina
3’-phosphodiesterase (CNPase)
Transaldolase-H
Componente de los oligodendrocitos
Glyco-shingolipids
Sulfatides
Componente lipídico de la mielina
GD1a and GM3 (ganglioside)
Galactocerebroside (Gal-C)
Lípido mayor de la mielina; anti-Gal-C tiene actividad
desmielinizante in vitro; los anticuerpos anti-Gal-C
exacerban la EAE
α-B crystallin (small heath shock protein)
Se detecta en el suero de EM; prevalencia de isotipos
variable
Neurofilament-L (NF-L)
Elevados en el LCR de EM, probable indicador de daño
axonal: elevado en el LCR en formas progresivas de EM
AN2 (oligodendrocyte surface glycoprotein)
La expresión de AN2 en los precursores de oligodendrocitos sugiere la participación en la supresión de la
remielinización
Nogo-A (neurite outgrowth inhibitor)
Los anticuerpos anti-nogo son frecuentes en el suero
y en el LCR de pacientes de EM, pero también en
controles
Proteasoma (protein complex involved in processing and
chaperone function)
Los anticuerpos anti-proteasoma se hallan en el suero y
en el LCR de pacientes de EM
DNA
Anticuerpos de alta afinidad en el LCR en EM, con
papel de anticuerpos anti-DNA en lupus. Se especula si
se pueden unir a neuronas y oligodendrocitos
o células plasmáticas en el SNC en vez de
ser activadas en la periferia y migrar posteriormente al SNC en un estado completo de
maduración. La presencia de clones celulares
B con hipermutaciones somáticas en el SNC
de pacientes con EM sugiere que los folículos
meníngeos podrían ser considerados folículos linfoides ectópicos en donde tiene lugar
la estimulación antígeno-específica y la expansión y maduración de células B, hallazgo
corroborado por el hecho de que en el LCR
de los pacientes con EM pueden identificarse
células B en todos los estadios madurativos
desde centroblastos a células B memoria y
células plasmáticas218.
Las meninges representan un sitio con un
intenso tráfico inmunitario y pueden proporcionar un microambiente favorable
para la formación de folículos ectópicos. La
síntesis de anticuerpos antimielina en este
compartimento puede estar implicada en la
desmielinización subpial que se observa en
una proporción sustancial de pacientes219,346.
La proximidad de estos folículos ectópicos a
grandes lesiones desmielinizadas subpiales
apoya la idea de que estas estructuras juegan un importante papel en el daño cortical,
probablemente por la liberación de factores
solubles (anticuerpos, citocinas proinflamatorias y/o proteasas) que difunden al espacio
subaracnoideo y a través de la pía18.
La proximidad de los folículos intrameníngeos al espacio subaracnoideo y los niveles
incrementados de antígenos neurales en
el LCR de los pacientes con EM podría favorecer el encuentro de las células B con el
autoantígeno, permitiendo una activación
celular B continua y una diferenciación a
células plasmáticas productoras de autoanticuerpos. Sin embargo, no puede excluirse
Esclerosis Múltiple
47
que antígenos virales o bacterianos puedan
inducir una respuesta inmunitaria intratecal
por activación directa de las células B en los
folículos meníngeos, ya que existen evidencias de que una importante proporción de
células B presentes en estos folículos y en placas de desmielinización expresan marcadores
de infección latente por VEB218,219.
Además, varios autores sugieren que las células B contribuyen a la inmunomodulación
mediante la secreción de IL-10347 y promueven la remielinización348 y la neuroprotección
a través de la síntesis de neurotropinas349. Las
células B activadas pueden producir varias
citocinas inmunomoduladoras y factores de
crecimiento. La producción de IFN γ, TNF-α
e IL-12 por parte de las células B induce la
adopción de un fenotipo Th1 por parte de las
células T que conduce a la activación de linfocitos T CD8 citotóxicos, células NK y a la producción de anticuerpos fijadores del complemento, todos los cuales pueden contribuir al
daño autoinmunitario350. La IL-6 producida
por células B, en combinación con el TGF-β,
promueve la diferenciación a Th17282. La secreción de citocinas tipo 2, como la IL-10, por
parte de las células B, se asocia al desarrollo de
células Th2 que modulan a la baja la inflamación, dando lugar a respuestas protectoras en
la EM y en los modelos animales.
En los centros germinales ectópicos del SNC
de pacientes con EM se han detectado tanto
TNF-α como TNF-β en las lesiones351. La
activación del receptor celular B (RCB) con
ayuda celular T (interacción CD40-CD40
ligando) conduce a la síntesis de citocinas
proinflamatorias, mientras que la ocupación
del CD40 en ausencia de activación específica del RCB promueve la secreción de IL-10.
En este sentido, se sabe que las células B de
48 Esclerosis Múltiple
los pacientes con EM producen menores ni- En lesiones corticales desmielinizadas de la
veles de IL-10 que los sujetos normales352.
EM se han descrito neuronas con fragmentación del ADN, así como neuritas seccionaLa maduración celular B dirigida por antí- das360. Además, se ha observado una estrecha
geno en el SNC de los pacientes con EM es asociación entra la microglía activada y los
posible gracias a cambios locales en el mi- cuerpos y axones neuronales.
croambiente inmunitario, como el aumento
de expresión de citocinas proinflamatorias La mayoría de los estudios en tejido cerebral
(IL-1, IL-2, TNF-α e IFN γ)352 y el aumen- post mórtem encuentran una moderada reto de secreción por los astrocitos del potente ducción (18-23%) de la densidad neuronal
factor activador de células B (BAFF) a nive- en las lesiones desmielinizadas del córtex y
les similares a los de tejidos linfoides secun- atrofia neuronal361,362. Se ha descrito una redarios353, contribuyendo a la proliferación y ducción en la expresión de transportadores
supervivencia de células B autorreactivas en de aminoácidos excitatorios en áreas de desel SNC de pacientes con EM.
mielinización cortical con activación simultánea de la microglía que podrían aumentar
Una característica fundamental de las le- el daño excitotóxico a neuronas y sinapsis363.
siones corticales en la EM y en la EAE es la Es decir, parece que en las lesiones corticales
relativa ausencia de infiltración celular T y B, podría existir un daño directo neuronal y un
activación microglial y astrogliosis compara- daño indirecto vía desmielinización y transecdo con las lesiones en sustancia blanca en los ción axonal de la sustancia blanca subcortical.
mismos pacientes346. Incluso se ha descrito
una rápida desaparición de la inflamación y De modo que los anticuerpos producirían
mayor tendencia a la remielinización en las la desmielinización mediante: a) la citotoxilesiones corticales354-356.
cidad mediada por células dependientes de
antígeno; b) la activación del complemento,
Las lesiones corticales son más frecuentes, que pondría en marcha el complejo de ataque
más extensas y de localización predominan- a la membrana; c) la opsonización de la mietemente subpial en los pacientes con EMSP lina que promueve la fagocitosis mediante los
que presentaban folículos linfoides ectópicos macrófagos; y d) la atracción de los macróa nivel meníngeo, y su presencia se asoció a fagos y microglía, que liberarían sustancias
peor pronóstico18,219. Los modelos experi- mielotóxicas. La unión de los anticuerpos
mentales de desmielinización cortical se ba- al nodo de Ranvier o a sus cercanías podría
san en la presencia de anticuerpos antimie- impedir la conducción nerviosa. Por últilina. Sin embargo, en las lesiones corticales mo, los anticuerpos pueden interferir con el
humanas los datos son conflictivos357. En proceso de remielinización, interrumpiendo
un estudio de lesiones corticales en pacien- el reclutamiento de los precursores de los
tes con EM crónica no existe evidencia de oligodendrocitos263,364-372.
depósitos de complemento358, aunque otros
autores encuentran depósitos de C4d en No obstante, algunos autores han sugerido
los oligodendrocitos de pequeñas lesiones que la inflamación mediada por mecanismos
intracorticales359.
humorales podría ejercer un efecto bene-
ficioso en la EM y que los autoanticuerpos
producidos por células B CD5+ podrían desempeñar alguna función en la promoción de
la remielinización, a través de mecanismos
inmunomoduladores todavía desconocidos,
así como en la prevención del daño axonal
mediante la síntesis, por las células B activadas, del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)299.
Los anticuerpos pueden también jugar papeles beneficiosos de dos maneras: pueden
inclinar el patrón de citocinas hacia una respuesta Th2373 y los anticuerpos contra componentes del SNC (p. ej., Nogo-A) pueden
acelerar la reparación de la mielina. Los anticuerpos IgM contra ciertos antígenos del
SNC aumentan la remielinización en diferentes modelos animales348. Más aún, otra
evidencia de un papel beneficioso de los anticuerpos surge del uso de mezclas de IgG i. v.
en el tratamiento de la EM256, que actúa por
medio de diversos mecanismos, incluyendo
el bloqueo del receptor Fc, la inactivación de
las citocinas, la inhibición del complemento,
el bloqueo de CD4 y CMH y la modulación
de la apoptosis374.
Esclerosis Múltiple
49
Tabla 6. Mediadores moleculares del daño
a los oligodendrocitos: independientes de
receptor y dependientes de receptor. Gonsette
R. Tratamiento precoz de la progresión en la
esclerosis múltiple. Cuadernos de Esclerosis
Múltiple 2001; 8: 6-21. www.fedem.org.
• Mediadores independientes de receptor
Especies reactivas de oxígeno (ROS) y de nitrógeno (RNS)
OH•
(radical hidroxilo libre)
(anión superóxido)
O 2–
NO
(óxido nítrico)
ONOO– (peroxinitrito)
Excitotoxinas (glutamato)
Proteasas
Sistema perforina/granzima
• Mediadores dependientes de receptor
Receptores de muerte: CD95 (Fas) y TNF-R1
Sistema inmunitario innato
Hasta ahora hemos analizado los mecanismos de la respuesta celular y humoral que
intervienen en el proceso patógeno. A estos
mecanismos se une la respuesta del sistema
inmunitario innato, con una importante respuesta efectora de carácter molecular, dependiente o independiente de receptor, que acabará dañando a los oligodendrocitos.
Las células dendríticas (CD), un componente
del sistema inmunitario innato, secretan IL12, un potente activador de las células Th1.
La secreción de esta citocina se encuentra auTabla 5. Mecanismos efectores inmunitarios
mentada en sangre periférica de pacientes con
en la esclerosis múltiple. Toxicidad oxidativa
formas progresivas375. Las CD en pacientes
y excitotoxicidad. Gonsette R. Tratamiento
EMRR y EMSP también presentan una secreprecoz de la progresión en la esclerosis
múltiple. Cuadernos de Esclerosis Múltiple
ción aumentada de IL-18, asociándose sus ni2001; 8: 6-21. www.fedem.org.
veles a la duración de la enfermedad en las forReacciones
Reacciones
Reacciones
inflamatorias
inflamatorias
inflamatorias
inmunomediadas
inmunomediadas
inmunomediadas
mas progresivas376. Existen evidencias de que
↓
↓↑
↓↓↑↑
↓↓
las CD son reclutadas durante la transición a la
Producción
Producción
Producción
de
de
de
Liberación
Liberación
Liberación
de glutamato
de
deglutamato
glutamato
radicales
radicales
radicales
libres libres
libres
fase progresiva de la enfermedad. Cuando las
Estrés oxidativo
Estrés
Estrésoxidativo
oxidativo
Excitotoxicidad
Excitotoxicidad
Excitotoxicidad
CD se activan por el proceso autoinmunitario
↓
↓↓
↓↓
↓
Destrucció
Destrucció
Destrucció
n
nn
OligodeO
nOdlilrg
io
gocodidteoensndd
yrrooccitio
tossyy crónico, maduran, migran a tejidos linfoides
de la mid
ede
lienlalam
mieieliln
inaa
neuronansneeuurroonnaass
secundarios y comienzan a secretar citocinas
NecrosisNNeeccrroossisis
ApoptosAiAsppooppto
tossisis
como IL-12 e IL-18 que, a su vez, movilizan
oligodendrocítica
oonecrosis
o necrosis
necrosis
oligodendrocítica
oligodendrocítica
células proinflamatorias e inducen la activaBloqueoBloqueo
Bloqueo
axonal axonal
axonal
ción sostenida de la microglía en el SNC281.
50 Esclerosis Múltiple
La microglía tiene capacidad de jugar un
papel central en la iniciación de la respuesta
inflamatoria aguda en el SNC; en la eliminación del tejido dañado, una propiedad potencialmente asociada tanto a la recuperación de
la función como a la recurrencia de los brotes; y también interviene en el daño tisular
aparentemente irreversible asociado con la
fase progresiva de la enfermedad377.
Los macrófagos y la microglía activada son
los efectores claves del daño tisular en condiciones inflamatorias del SNC. En las lesiones activas de EM existe un aumento de
expresión de la osteopontina, una molécula
producida por macrófagos, microglía activada, astrocitos y neuronas, que promueve la
inflamación por la inducción de la secreción
de citocinas inflamatorias, reclutamiento de
monocitos e inhibición de la apoptosis celular T en las lesiones378.
Los macrófagos y la microglía pueden ser
activados por los linfocitos T, pero esta activación no es imprescindible para mediar la
desmielinización y el daño tisular en el SNC,
ya que sus receptores tipo Toll Like Receptor
(TLR) pueden activarse, además de por lipolisacáridos bacterianos, por varios ligandos endógenos, como la fibrina, que llega al
SNC si existe un daño leve en la BHE379, y los
lípidos oxidados procedentes de la fragmentación de la mielina380. Además, otras moléculas de superficie tanto de células T como
de CD (TIM-3) pueden estar implicadas en
la disminución de la inflamación mediada
por el sistema inmunitario adaptativo, pero
exacerban la inflamación a través del sistema
inmunitario innato381.
las que se incluyen proteasas, lipasas, citocinas citotóxicas, especies reactivas de oxígeno
y de nitrógeno y excitotoxinas. Las especies
reactivas de oxígeno y los radicales del óxido
nítrico parecen jugar un papel preponderante
en el daño místico, puesto que no sólo dañan
directamente proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, sino que alteran la función mitocondrial, provocando déficits energéticos en las
células. Este daño mitocondrial es perjudicial
sobre todo para los axones, en donde tiene
lugar una acumulación tóxica de iones sodio
en el axoplasma dado que no se produce un
correcto aclaramiento del Na porque es dependiente de energía382.
El daño mitocondrial y la hipoxia posterior
son un estímulo para el estrés celular, que
conduce a la síntesis de proteínas que aumentarán la resistencia a daños celulares posteriores. Estas proteínas de estrés se encuentran
incrementadas en lesiones desmielinizantes
de EM y EAE y su papel es protector, limitando la extensión de la lesión. Sin embargo, en
los pacientes con EM, a pesar de que la αBcristalina se expresa abundantemente en las
lesiones, también se desarrollan importantes
reacciones celulares T y de anticuerpos contra ella, indicando que se está inactivando un
importante mecanismo de protección endógeno a través de una respuesta inmunitaria
específica383.
El daño a los OL por las células T durante el
ataque inmunitario agudo perturbaría la homeostasis del glutamato, con una reducción
en la captación de glutamato por la glía y de
su metabolismo por la glutamino sintetasa
glial junto con una liberación de glutamato
al espacio extracelular por las células dañaLos macrófagos producen un gran número das. Este aumento del glutamato extracelular
de moléculas que inducen daño tisular, entre conduce al daño por excitotoxicidad de las
neuronas. En respuesta a esto, se activan los
astrocitos y secretan CCL2, que atrae a los
monocitos hacia el SNC y contribuye al daño
posterior281.
Mediadores moleculares del daño a los
oligodendrocitos
Además de los mecanismos celulares y humorales citados previamente, los oligodendrocitos, como espectadores inocentes de la
reacción inflamatoria, podrían ser dañados
por mecanismos efectores moleculares independientes de receptor y dependientes
de receptor del sistema inmunitario innato.
Entre los mecanismos moleculares independientes de receptor están el estrés oxidativo,
la excitotoxicidad, las proteasas y el sistema
perforina/granzima384.
Mecanismos moleculares independientes
de receptor: el estrés oxidativo
Los macrófagos/microglía estimulados producen sustancias potencialmente tóxicas,
como las proteína cinasas, los radicales libres,
el óxido nítrico y el TNF-α, que podrían desempeñar algún papel en la desmielinización,
actuando directamente contra la mielina o
contra los oligodendrocitos (peroxidación
lipídica, inhibición de la cadena respiratoria
mitocondrial, daño axonal e inhibición de
diversos enzimas intracelulares), que tienen
una capacidad de defensa antioxidante mermada, en comparación con otras células del
SNC, como los astrocitos o la microglía. El
óxido nítrico y sus derivados pueden causar
también bloqueo de la conducción axonal.
La peroxidación lipídica produce la liberación de componentes de la membrana celular, como el ácido araquidónico, que se
convertirá en leucotrienos y prostaglandinas
que perpetuarían el proceso inflamatorio y
desmielinizante365-372,385.
Esclerosis Múltiple
51
Mecanismos moleculares independientes
de receptor: la excitotoxicidad
Las células inmunitarias activadas producen
grandes cantidades de glutamato que activan mecanismos de excitotoxicidad, mediados por los receptores AMPA/kainato del
glutamato, lo que produce un metabolismo
anormal del glutamato, que está implicado
en la muerte neuronal, y de los oligodendrocitos263;386-388. El estrés oxidativo y la excitotoxicidad originan un aumento del Ca++
libre intracelular e intramitocondrial, dando
lugar al fracaso de la fosforilación oxidativa,
la apertura de poros proteináceos no selectivos en la membrana mitocondrial interna,
el colapso bioenergético (con disminución
de la síntesis de ATP), la rotura del balance
redox y la sobreproducción mitocondrial de
especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno
(particularmente, óxido nítrico); además, las
mitocondrias liberan moléculas proapoptóticas, contribuyendo al daño final.
Mecanismos moleculares
independientes de receptor: las
proteasas y el sistema perforina/
granzima
Otro mecanismo molecular independiente
de receptor lo constituyen las células T activadas, que producen:
•TNF-β o linfotoxina, que induce la apoptosis de los oligodendrocitos;
•perforinas, que dan lugar a un aumento del
calcio intracelular y a la formación de poros
en los oligodendrocitos y a su muerte;
•calpaína, una proteasa activada con el calcio
que ha sido implicada en la degradación de
la mielina.
La mayor parte de las células linfoides citotóxicas (al menos in vitro), utilizan mecanis-
52 Esclerosis Múltiple
mos no dependientes de receptor, presumiblemente el sistema perforina/granzima. El
sistema perforina/granzima es el mediador
predominante de la citotoxicidad inducida
por las células T α/β , T γ/δ y NK389.
Mecanismos moleculares dependientes
de receptor
Los mecanismos efectores moleculares de
desmielinización también pueden ser dependientes de receptor, mediados por receptores
de muerte celular (miembros de la superfamilia de receptores del factor de necrosis
tumoral), el CD95/Fas y el TNF-R1. Existen
dos vías principales por las que los fenómenos de apoptosis pueden tener un papel en
la EM390: en primer lugar, la apoptosis de los
oligodendrocitos puede contribuir a los fenómenos de desmielinización y, en segundo
lugar, la activación de las células T va seguida
normalmente de la “muerte celular inducida
por activación”, que es un mecanismo fisiológico para limitar la respuesta inmunitaria,
de modo que fallos en este mecanismo apoptótico contribuirían a la autoinmunidad. La
apoptosis es el efecto final de una cadena de
acontecimientos intracelulares activados por
diversos receptores de la superficie celular, de
los cuales los más importantes pertenecen a
la familia de los receptores de factor de necrosis tumoral (TNF). De entre ellos, el receptor celular Fas (CD95) con su ligando Fas
L (CD154) constituye el complejo esencial
para la apoptosis en las células T activadas.
Otros miembros importantes de la familia de
receptores TNF son el receptor 2 del ligando inductor de apoptosis relacionado con el
TNF (TRAIL-R2 DR5 killer o TRICK) y los
receptores de TNF, p55 y p75. Todos contienen una “secuencia letal” en su cola citoplasmática que les une a las caspasas, un grupo
de proteasas de cisteína destructivas. La señal generada por la unión del receptor TNF
a su ligando activa la cascada de las caspasas,
culminando en la fragmentación del ADN
nuclear y en la autodestrucción celular programada o apoptosis.
Las remisiones en la EM podrían ser provocadas por la eliminación de las células inflamatorias del SNC a través de las vías de los
receptores Fas, TRAIL R2 o TNF p55/p75,
o bien, por el contrario, los brotes de EM
podrían ser el resultado de la muerte de los
oligodendrocitos a través de los receptores
Fas265,391-394. La “muerte celular inducida por
activación” de las células T puede fallar por
dos tipos de problemas genéticamente determinados, a saber: bien por alteraciones de las
células presentadoras de antígenos del SNC
(con disminución de la expresión del FasL,
incremento de la capacidad coestimuladora o
alteraciones de las células T que presenten hipoactividad de las vías de apoptosis mediada
por el receptor Fas), bien por hiperactividad
de la familia de proteínas antiapoptóticas relacionadas con Bcl-2263,395.
Defectos primarios de los
oligodendrocitos o de la
oligodendrogénesis
La desmielinización puede ser también consecuencia de defectos primarios de los oligodendrocitos o de la oligodendrogénesis.
Se han propuesto varios mecanismos para
explicar la inestabilidad metabólica de los
oligodendrocitos inducida por una infección
viral o por defectos en la regulación de los
genes causantes de la síntesis de la mielina,
que originarían una oligodendropatía dyingback presente en el patrón III de las lesiones
de EM o una distrofia del oligodendrocito,
Esclerosis Múltiple
manifestada por una pérdida selectiva de la
glicoproteína asociada a la mielina (MAG).
No obstante, las consecuencias de la patogenia oligodendrocitaria sobre la patogenia
de la desmielinización están aún por definir
claramente263.
Independientemente de la existencia de una
alteración primaria del oligodendrocito, en
las placas de EM se demuestra la muerte de
los oligodendrocitos por mecanismos de necrosis o de apoptosis, y continúa el debate
sobre si es la vaina de mielina o el oligodendrocito la diana inicial patógena en la EM.
Tabla 7. Mecanismos precoces de
desmielinización y lesión neuronal. Gonsette
R. Tratamiento precoz de la progresión en la
esclerosis múltiple. Cuadernos de Esclerosis
Múltiple 2001; 8: 6-21. www.fedem.org.es.
Desmielinización
reacciones inflamatorias
inmunomediadas
peroxidación inespecífica
lipídica y proteica
toxicidad oxidativa
Destrucción axonal
factores tóxicos ambientales
inespecíficos
reacciones inmunomediadas
Oligodendrocitos
toxicidad oxidativa
(particularmente precursores)
excitotoxicidad
degeneración walleriana
retrograda
Pérdida neuronal
toxicidad oxidativa?
excitotoxicidad?
53
La remielinización
La remielinización de las placas agudas da
lugar a la formación de placas sombreadas
con finas vainas de mielina; puede aparecer de forma precoz e, incluso, al mismo
tiempo que la desmielinización. Los oligodendrocitos maduros son unas células con
poca capacidad para proliferar, por lo que
esta remielinización se realizaría fundamentalmente a partir de las células progenitoras
del oligodendrocito (OA2), que aparecen en
un elevado número rodeando las lesiones de
desmielinización. Estas células precursoras
requieren para sobrevivir los factores de crecimiento adecuados.
En la EM, la remielinización es incompleta,
existiendo varias explicaciones posibles para
este fenómeno:
•Lo más evidente es que los episodios repetidos de desmielinización puedan producir
la depleción de OA2, pero, en contra de esta
hipótesis, se ha comprobado recientemente, que la remielinización no se encuentra
limitada por la ausencia de precursores de
los oligodendrocitos o por su capacidad potencial de generar oligodendrocitos.
•Es probable también que la muerte de
los OA2 se produzca por falta de los factores de crecimiento específicos (PDGF,
bFGF e IGF-1), por la existencia de una
señal inhibitoria específica de la remielinización o porque la presencia de axones
alterados podría inhibir por sí misma la
mielinización396.
•Así mismo, la hiperplasia astrocitaria, presente en las lesiones de EM, podría inhibir
la migración de los OA2.
Ciertos factores de crecimiento endógenos (PDGF, CNTF) no sólo promueven la
54 Esclerosis Múltiple
remielinización, sino que, además, pueden
inhibir la lesión oligodendrocítica mediada
por TNF-α y una serie de autoanticuerpos
dirigidos contra antígenos del SNC son capaces de promover la remielinización en los
modelos experimentales virales397. Así pues,
parece existir una interacción dinámica entre
los factores patógenos y reparadores dentro
de la lesión evolutiva de EM. La presencia de
semaforinas alrededor de las placas activas de
EM y a distancia en los cuerpos neuronales
de los axones desmielinizados indica que
tiene un papel fundamental en la regulación
de la remielinización398. Incluso, un estudio
experimental reciente con ratas Taipei, que
son mutantes para la mielina y muestran una
desmielinización progresiva, concluye que la
inflamación promueve la remielinización en
las placas de desmielinización de EM399, de
modo que de nuevo la inflamación podría no
tener sólo la vertiente perjudicial que conocemos, y este aspecto deberá ser estudiado
más en profundidad.
La remielinización también puede ser estimulada mediante el trasplante de células madre o de progenitores gliales, probablemente
mediante un mecanismo que limite la respuesta inmunitaria y la inflamación más que
la propia remielinización o reparación de la
mielina403,404.
La gliosis
Desde las primeras descripciones anatomopatológicas de la esclerosis múltiple, se reconoce que existe gliosis en las placas crónicas
de EM. Sin embargo, no hace mucho, comienza a reconocerse que parece existir gliosis
desde fases tempranas de la enfermedad, reflejada en una actividad metabólica anormal
en todas las placas de EM, desde el principio
de la enfermedad hasta fases más avanzadas.
Los niveles incrementados de creatinina y colina detectados mediante espectroscopia sugieren que existe: a) gliosis activa e intentos
de remielinización en las lesiones detectadas
con resonancia magnética T1; y b) recambio
Aunque se observan con frecuencia fenóme- de membranas con incremento de la celulanos de remielinización en las lesiones activas ridad (gliosis e inflamación) en la sustancia
de EM, se creía que la remielinización en las blanca aparentemente normal405.
placas crónicas era escasa o nula. Sin embargo, en un grupo de pacientes con EM, se ha Es posible que la gliosis sea uno de los asdemostrado que se observa remielinización pectos más interesantes del futuro de la inde las placas sombreadas en estadios tardíos vestigación en la EM, ya que la misma, una
de la enfermedad400,401.
vez que aparece, sería uno de los mecanismos
que impiden la remielinización y contribuye
La remielinización puede estimularse tera- así a la progresión de la enfermedad406.
péuticamente por el bloqueo de la proteína
LINGO-1 o de la proteína Nogo, ya que amEl daño axonal
bas regulan negativamente la mielinización.
El bloqueo de estas proteínas, por deleción Los mecanismos patógenos de la destrucción
genética o por anticuerpos específicos, esti- axonal no se conocen bien. Se sabe que la
mula la mielinización y la remielinización402 lesión puede aparecer en fases tempranas de
e inhibe el daño axonal progresivo en la EAE la enfermedad y que estaría relacionada con
la intensidad del proceso inflamatorio en las
crónica.
lesiones activas de desmielinización407. Sin
embargo, la lesión axonal podría ser en parte
independiente de la actividad desmielinizante, y podrían estar involucrados en ella mecanismos patógenos diferentes.
El daño axonal estructural puede ser secundario a los defectos funcionales (como el
bloqueo de la conducción axonal), inducidos
por sustancias endógenas, como las excitotoxinas macrofágicas (a través de los receptores de glutamato y el óxido nítrico presentes
en las placas de EM), como efecto colateral
o como parte de un proceso activo destructivo dirigido contra el axón. La degeneración
axonal podría formar parte de una respuesta
fisiológica a la desmielinización permanente,
puesto que la mielinización facilita señales
tróficas extrínsecas a los axones7,8. A su vez, la
actividad neuronal ha demostrado ser crucial
en la regulación de la reactividad inmunitaria en el SNC, suprimiendo de forma activa
la expresión de las moléculas HLA gliales y
la producción de citocinas en los tejidos cerebrales; por ello, la alteración de la función
axonal podría producir una hiperactividad
del sistema inmunitario en las lesiones de
EM donde existe degeneración axonal, que
incrementaría los daños producidos por la
enfermedad8,408,409.
Esclerosis Múltiple
55
sión de la EM y con marcadores de RM de
daño axonal411,412, pudiendo ser un marcador
de daño axonal y de progresión de la enfermedad. Otro grupo de investigadores encuentra
que los niveles de NFL y de la proteína acídica
gliofibrilar (GFAP) están elevados en el LCR
de pacientes con EM y que estos niveles se correlacionan con la actividad de la enfermedad,
y particularmente los NFL con el grado de
inflamación413.
Un aspecto primordial de la EM es el paso
de la forma clínica más precoz y clásica de
presentación de la enfermedad, con periodos de afectación neurológica recurrentes
que alternan con remisiones (recurrenteremitente [RR]), a una forma en la que el
deterioro neurológico es progresivo y con
frecuencia acelerado. Durante la evolución
de la enfermedad se producen cambios en
las características inmunitarias de los pacientes, que están relacionados con el cambio de
fase clínica. Como diferencia fundamental se
observa que, durante la fase RR, la reacción
inflamatoria presente en las lesiones de EM
es muy frecuente y está compuesta, mayoritariamente, de células T CD4+ y, en menor
proporción, de células B y macrófagos, y puede ser detectada mediante RM realzada con
gadolinio, mientras que la inflamación es infrecuente durante la fase progresiva de la enUn grupo de investigadores410 han informa- fermedad. Durante este periodo, las células T
do de la existencia de factores solubles en el CD4+ serán escasas y se encontrarán células
LCR de pacientes con formas agresivas de B y macrófagos en la mayor parte de la lesión.
EM que inducen rotura de los axones y apoptosis neuronal en cultivos celulares. Estos ha- La fase RR presenta una reacción inmunolóllazgos no estaban presentes en los casos más gica de tipo celular predominante, mediada
por células, citocinas y productos oxidantes,
benignos de EM.
mientras que la inflamación durante fase
Los niveles de neurofilamentos ligeros (NFL) progresiva tiene mayor carácter humoral y
están elevados en el LCR de pacientes de EM está mediada por anticuerpos y citocinas. Así
y estos niveles se correlacionan con la progre- mismo, encontramos que la lesión de la BHE
56 Esclerosis Múltiple
es transitoria y aguda durante la fase RR y que
la lesión de la BHE, aunque escasa, será permanente en la fase progresiva. Todos estos
cambios pueden estar relacionados con una
modificación de los antígenos implicados en
una y otra fase de la EM, pues en la fase RR
los antígenos implicados pertenecen a la mielina, mientras que en la fase progresiva serían
antígenos axonales más que mielínicos los
implicados en su patogenia261,414.
Las lesiones focales inflamatorias agudas en
la sustancia blanca están presentes en la EM
de evolución aguda y en brotes, mientras que
en los pacientes con formas progresivas, tanto
primariariamente progresivas como secundariamente progresivas, los hallazgos anatomopatológicos más característicos son un daño
difuso axonal con activación intensa de la
microglía de la sustancia blanca de apariencia
normal, y desmielinización cortical que sucede sobre una respuesta inflamatoria global del
cerebro y las meninges. Sólo existe una correlación marginal entre la carga lesional focal
en la sustancia blanca y el daño difuso de la
sustancia blanca o la patología cortical. Los
datos publicados sugieren que la EM comenzaría como una enfermedad inflamatoria focal del sistema nervioso central, que da lugar
a placas de desmielinización circunscritas en
Nodos linfoides
APC
VLA-4
S1P-R
CD52
IL-4, IL-5
IFNγ
TNFα, NO
S1P-R
VCAM
IL-17
CD25
CD20
Periferia
BHE
SNC
Figura 22. Patogenia de la esclerosis múltiple415. En los órganos linfoides periféricos, las células T
autorreactivas interactúan con las células presentadoras de antígenos (CPA) y con las células B, y, tras su
activación, son capaces de traspasar la barrera hematoencefálica (BHE). En el sistema nervioso central, la
reactivación de las células T autorreactivas resulta en la producción de citocinas efectoras como IFN-g, TNF-a
e IL-17, la atracción de macrófagos y microglía, la producción de anticuerpos por las células plasmáticas
y el ataque de las células CD8+ T. En conjunto, estos mecanismos llevan a la desmielinización y al daño
axonal. Las interacciones de las células inmunológicas se muestran con flechas negras y la transmigración a
través de la BHE con flecha con cuerpo. Modificado de Linker RA, Kieseier BC, Gold R .Identification and
development of new therapeutics for multiple sclerosis. Trends Pharmacol Sci 2008; 29: 558-65
Esclerosis Múltiple
la sustancia blanca. Conforme la enfermedad
se hace crónica, se acumularía la inflamación
de forma difusa en todo el cerebro, asociándose con daño axonal lentamente progresivo
en la sustancia blanca de apariencia normal y
con desmielinización cortical16.
En la actualidad no disponemos de marcadores inmunológicos específicos para identificar
las características clínicas de la EM. Un estudio ha realizado medidas en RT-PCR-mRNA
a tiempo real de 25 moléculas inmunológicamente activas en PBMC (peripheral blood mononuclear cell) de 198 pacientes de EM aplicando un análisis estadístico multivariante y
encontraron que: la medición combinada de
los niveles de IL-1β, TGF-α, CCL20 y CCR3
era capaz de distinguir los enfermos de EM
de los controles sanos, los niveles combinados de CXCR5, CCL5 y CCR3 identificaban
a los pacientes con EMPP y los niveles combinados de TNF-α, IL-10,CXCL10 y CCR3
1
diferenciaban a los pacientes con EMRR.
Estas detecciones podrían representar una
estrategia útil para la identificación de marcadores periféricos de formas clínicas y fases de
la enfermedad y, probablemente, de actividad
de la misma416.
Insuficiencia venosa
cerebroespinal
Algunos autores han propuesto que la EM
podría deberse a una insuficiencia venosa cerebroespinal que condicionaría las especiales
características y localización de las placas de
inflamación417,418. La supuesta insuficiencia
venosa detectada mediante doppler cerebral
no se ha comprobado en posteriores estudios caso-control419,420, por lo que los tratamientos que se han propuesto basándose en
esta hipótesis patogénica deben ser tomados
con mucha cautela. Hay diversos estudios en
marcha evaluando esta hipótesis.
EMRR
Preclínica
EMSP
5.0
EDSS 0
57
9-10
2
3
4
10-15
0
Curso clínico (
5-15
) Evolución por resonancia magnética (
1. Inflamación/Remielinización (
)
2. Pérdida axonal aguda/Pérdida neuronal (
30-40 Años
)
3. Pérdida axonal extensa/Pérdida neuronal (
) 4. Desmielinización cortical (
)
Figura 23. La esclerosis múltiple: una enfermedad en dos fases.
)
58 Esclerosis Múltiple
Resumen
Resumen integrador sobre la patogenia de la esclerosis múltiple
La EM es una enfermedad en dos fases desde el punto de vista patógeno.
•Se distingue en la enfermedad una fase preclínica, en la que por casualidad pueden
detectarse lesiones en RM sin que haya tenido lugar ninguna manifestación clínica
(Radiological Isolated Syndrome [RIS]). Más tarde se iniciaría un curso en brotes o forma remitente-recurrente (EMRR). Tras algunos años, se pasa a una fase transicional
(cuando el paciente acumula discapacidad de 3 a 4 en la escala EDSS) de duración
variable que da paso finalmente a la fase secundariamente progresiva (EMSP).
-- Existiría una fase inicial o fase compensatoria, coincidente con la fase RR, en la que
intervendría esencialmente el sistema inmunitario adaptativo. Se caracteriza por la
alteración de la barrera hematoencefálica y la existencia de lesiones focales restringidas (placas). En esta fase existe una gran diferenciación de los precursores de los
oligodendocitos (OCP) y una capacidad de remielinización elevada (80%).
-- Cuando la enfermedad evoluciona, tiene lugar un fenómeno de compartamentalización de la inflamación y se pasa a una fase no compensatoria que coincide con el periodo SP. En esta fase interviene de forma esencial el sistema inmunitario innato con
un papel predominante de la microglía. Coexiste una inflamación “atrapada” dentro
de una BHE parcialmente cerrada, folículos de células B en torno a los vasos de la
piamadre en los espacios de Virchow-Robin y una inflamación difusa del SNC. Existe
restricción de la diferenciación de los OPC, con una capacidad de remielinización
escasa (20%) y la presencia de desmielinización cortical prominente.
•Los fenómenos neuropatológicos ocurrirían secuencialmente según este esquema:
-- Inflamación/remielinización: van disminuyendo a lo largo del tiempo.
-- Pérdida axonal aguda/plasticidad: van disminuyendo a lo largo del tiempo.
-- Pérdida axonal-neuronal extensa: va aumentando a lo largo del tiempo
-- Desmielinización cortical: va aumentando a lo largo del tiempo.
Heterogeneidad vs. homogeneidad:
•Los patrones I-II-III y IV son un fenómeno restringido a las fases iniciales de la enfermedad, más tarde, predomina la homogeneidad de las lesiones.
Fisiopatología
Los síntomas permanentes de la EM se deben a bloqueos persistentes de la conducción, mientras que los síntomas transitorios
reflejan un descenso de la velocidad de conducción por debajo del umbral de seguridad,
debido a la dispersión temporal del potencial
El proceso de desmielinización produce una de acción, que aparece, sobre todo, en los
alteración en la conducción saltatoria típica axones parcialmente desmielinizados y en las
de las vías mielinizadas normales, lentificán- vías multisinápticas.
dose la conducción e, incluso, bloqueándose, lo que da lugar, cuando la alteración ocu- La inflamación debida al edema, los prorre en una vía elocuente, a la aparición de ductos liberados por las células inmunitalos síntomas de la enfermedad. En sus pri- rias (citocinas, moléculas de adhesión), los
meros estadios, la desmielinización origina productos tóxicos como el óxido nítrico, los
una reorganización y reducción de la den- anticuerpos y la endocaína o QYNAD (un
sidad de canales de Na+ internodales, que oligopéptido individualizado en el LCR de
inhibe la propagación del impulso nervioso pacientes con EM)425 bloquean la transmisi afecta a largos segmentos del axón por en- sión sináptica y pueden también producir
cima del factor de seguridad de transmisión alteraciones en la expresión de los genes que
(más de uno o dos internodos). Si la con- codifican para los distintos tipos de canales
ducción se produce, lo hará a una velocidad de Na+, alterando la funcionalidad de los
muy reducida (del 5 al 10 % de la normal). axones y, en consecuencia, lentificando la
Además, el periodo refractario de los axones conducción.
desmielinizados está prolongado, y aparece
un bloqueo dependiente de la frecuencia, en La aparición de una placa aguda desmieliniel que los impulsos repetidos se bloquean al zante en el SNC está correlacionada con la
encontrar un axón inexcitable. Otros fenó- aparición de nuevos síntomas, secundarios
menos secundarios a la desmielinización a un bloqueo de la conducción que depende
son el aumento de la excitabilidad y las de numerosos factores: puede ser consecuentransmisiones efápticas cruzadas, que expli- cia física directa de la desmielinización o concarían algunos de los síntomas positivos y secuencia indirecta de factores humorales
paroxísticos de la EM, como las parestesias asociados con la inflamación, entre los que
mantenidas, el fenómeno de Lhermitte, los destacan el TNF-α, que también interfiere
fosfenos en la neuritis óptica y las mioqui- con la transmisión sináptica, el óxido nítrico
mias faciales.
y la endocaína.
El cuadro clínico de la EM es consecuencia
de las lesiones anatomopatológicas observadas en el sistema nervioso central: inflamación, desmielinización, degeneración axonal
y gliosis421-424.
60 Esclerosis Múltiple
Las propiedades electrofisiológicas de los axoVaina de mielina
nes podrían afectarse también de forma indiVaina de mielina lesionada
recta mediante las modificaciones que aparecen en las células gliales (astrocitos y microglía).
Además, las lesiones que aparecen en la sustancia gris, aunque poco frecuentes, pueden contribuir a las modificaciones de la conducción
Vaina de mielina normal
al alterarse la transmisión sináptica. Diversos Fibra nerviosa (axón)
factores asociados con la inflamación afectan la
transmisión sináptica (citocinas, óxido nítrico,
Figura 24. Fisiopatología de la esclerosis múltiple.
glutamato, otros neurotransmisores) liberados
por la microglía y los leucocitos426.
Las placas crónicas y la aparición de déficits
permanentes se deben, fundamentalmente, a
Los episodios de recuperación rápida de la la degeneración axonal y a fallos en los mecafunción pueden deberse a la resolución del nismos reparadores de la conducción. La reedema, a cambios del pH y a la reducción de mielinización no suele llegar a formar vainas
los infiltrados inflamatorios, así como a fenó- de mielina como las originales: en general, los
menos de neuroplasticidad local, que desen- internodos son más cortos y aparecen las discadenan un aumento y redistribución de los funciones más crónicas. La pérdida axonal ha
canales iónicos dependientes de voltaje en demostrado estar en relación con la discapacilos internodos del axón desmielinizado y la dad y con la transformación de las formas de
remielinización del axón por oligodendro- EM recurrentes-remitentes secundariamente
citos progenitores. Todos estos mecanismos progresivas, al acumularse en la perdida axopermiten la restauración de la conducción, nal hasta un umbral a partir del cual la reserva
aunque pueda ser más lenta423.
funcional del sistema nervioso no consigue
recuperar la función deteriorada430-433.
La recuperación más a largo plazo parece
requerir, además del aumento de los canales
Clínica
de Na+ internodales, la existencia de fenómenos de neuroplasticidad a distancia con- La característica clínica más llamativa de la
sistentes en la formación de vías nerviosas EM es su gran variabilidad; los síntomas y los
alternativas. Estudios realizados con reso- signos están determinados por la localización
nancia magnética funcional (RMf) han de- de las lesiones desmielinizantes, que pueden
mostrado que existe una reorganización fun- ocurrir a todo lo largo del neuroeje.
cional cortical adaptativa desde los primeros
brotes, que consiste en un aumento del re- Sin embargo, como ya se ha señalado, las
clutamiento de áreas corticales relacionadas lesiones muestran predilección por ciertas
con la función afecta que precede a la recu- partes del SNC (periventriculares, nervio y
peración clínica. En los enfermos con mayor quiasma óptico, tronco encefálico, pedúndiscapacidad, el grado de reorganización culos cerebelosos, médula), dando lugar a
cortical está en relación con la extensión del debilidad, parestesias, alteración de la visión,
diplopía, nistagmo, disartria, temblor intendaño estructural del SNC427-429.
cional, ataxia, alteración de la sensibilidad
profunda, disfunción vesical, paraparesia,
alteraciones emocionales y deterioro cognitivo. Se configuran así complejos de síntomas
y signos más o menos característicos, que
permiten su fácil reconocimiento y hacen posible establecer el diagnóstico, que no debe
considerarse como seguro hasta que no se
hayan descartado otras enfermedades y existan pruebas clínicas o paraclínicas de diseminación en el espacio (más de una lesión en el
neuroeje) y en el tiempo (más de un episodio
de disfunción neurológica)434.
Formas evolutivas
Esclerosis Múltiple
61
progresiva de EM y se encuentran en fase de
validación436,437.
Un número reducido de pacientes puede presentar, tras un curso progresivo, ocasionales
exacerbaciones (forma progresiva-recurrente
[EMPR])438. Algunos neurólogos distinguen
una forma transicional, que presenta un solo
brote y, al cabo de muchos años, un curso
progresivo439,440.
La caracterización inicial de la forma clínica
que presenta un paciente con diagnóstico de
EM es muy importante, pero en ocasiones
puede resultar complicado. Son relativamente
frecuentes las confusiones de formas primariamente progresivas, que no presentan ningún brote inicial ni en su curso, con formas
secundariamente progresivas evolucionadas
que se consultan con un neurólogo de forma
tardía y que pueden no referir explícitamente
episodios claros de disfunción neurológica
previos si los pacientes no son interrogados
de manera muy exhaustiva. Otro motivo de
posible confusión entre las formas de EM es
el paso de forma en brotes a forma secundariamente progresiva. Este paso suele ocurrir
en torno a los 10 años de evolución de la enfermedad, pero el momento de aparición es
muy variable y, además, aunque en general es
paulatino, puede ocurrir en escaso intervalo
de tiempo. La correcta clasificación en formas
clínicas es trascendental a la hora de establecer
tratamientos y las confusiones entre formas
clínicas de EM pueden generar graves sesgos
en la inclusión de pacientes de EM en diversos
estudios (historia natural de la enfermedad,
estudios genéticos, ensayos clínicos, etc.).
El 90% de los pacientes presenta un curso
clínico caracterizado por la aparición de episodios o brotes de disfunción neurológica
más o menos reversibles, que se repiten cada
cierto tiempo y que, a medida que se repiten,
van dejando secuelas funcionales neurológicas (forma en brotes o recurrente-remitente
[EMRR]. Tras 10 años, un 50% de los pacientes pasa del curso en brotes a un curso progresivo (forma secundariamente progresiva
[EMSP]. Un 10% de los pacientes muestra
un curso progresivo desde el comienzo (forma primariamente progresiva [EMPP])435. La
edad de comienzo es la misma en las formas en
brotes y las formas secundariamente progresivas, pero es significativamente mayor para las
formas primariamente progresivas (45 años).
La manifestación inicial más frecuente en la
forma primariamente progresiva es una paraparesia espástica progresiva (80%). Las características clínicas de las formas primariamente
progresivas dificultan su diagnóstico diferencial con otras causas de déficit neurológico
progresivo y su subclasificación dentro de las
formas clínicas de EM. Por ello, se han pro- Los síndromes clínicos desmielinizantes
puesto nuevos criterios diagnósticos clínicos aislados (SCA o CIS, de clinically isolated
y paraclínicos para la forma primariamente syndrome) del nervio óptico (neuritis óptica
Recurrenteremitente
o
Progresiva
primaria
o
Progresiva
secundaria
o
Progresivarecurrente
o
Edad de comienzo - Media y 95% IC
62 Esclerosis Múltiple
45
40
35
30
25
20
N=
Figura 25. Formas evolutivas de la esclerosis
múltiple. Modificado de Lublin FD, Reingold SC.
Defining the clinical course of multiple sclerosis:
results of an international survey. Neurology 1996;
46: 906-911.
PR
2.1 %
50
Forma clínica
PS
31.4 %
360
RR
39
PP
179
PS
13
PR
Figura 27. Edad de comienzo según formas
evolutivas en nuestra serie. Fernández V.
Asociaciones de los genes de histocompatibilidad
y de las características clínicas de los pacientes
con esclerosis múltiple de la provincia de Málaga.
Tesis doctoral Universidad de Málaga. www.mcu.es/
TESEO/index.html.2001.
Edad de comienzo y sexo
RR
59.6 %
PP
6.9 %
Serie EM completa (N = 634)
Figura 26. Formas evolutivas en nuestra serie.
Fernández V. Asociaciones de los genes de
histocompatibilidad y de las características clínicas
de los pacientes con esclerosis múltiple de la
provincia de Málaga. Tesis doctoral Universidad de
Málaga. www.mcu.es/TESEO/index.html.2001.
desmie­
linizante), médula espinal (mielitis
transversa) o del tronco del encéfalo se incluyen actualmente como parte del espectro
clínico de la EM debido al elevado porcentaje
de pacientes con síndromes que desarrollarán
una EM clínicamente definida (del 40 al 70 %
para el caso de neuritis óptica). Las pruebas
paraclínicas (resonancia magnética, análisis
del LCR) ayudan a determinar los riesgos de
evolución a EM de estos síndromes441-443.
La enfermedad puede comenzar a cualquier
edad, pero es rara antes de los 10 años y después de los 60. Suele presentarse entre los 25
y los 30 años, y afecta con mayor frecuencia a
las mujeres (60%) que a los varones (40%),
en una proporción de 1.5 a 1, lo cual está
cambiando, produciéndose un aumento progresivo de la frecuencia en las mujeres4,138,444.
Síntomas-signos de comienzo
El síntoma de comienzo más frecuente es la alteración de la sensibilidad (45%), consistente
en la aparición de sensaciones de pinchazos u
hormigueo (parestesias) o acorchamiento de
uno o más miembros, o del tronco, sugestivo de
afectación del haz espinotalámico, y sensación
de banda constrictiva en el tronco o los miembros, que indica afectación de los cordones posteriores. En la exploración se aprecian diversas
combinaciones de hipoestesia táctil, térmica y
dolorosa, o disminución de la sensibilidad profunda, posicional y vibratoria, así como signo
de Romberg frecuentemente positivo.
Esclerosis Múltiple
esfuerzos. En la exploración se aprecian paresias o parálisis francas (paraplejia, hemiplejia), hiperreflexia osteotendinosa, ausencia
de reflejos cutáneos abdominales y signo de
Babinski, con frecuencia bilateral.
160
Núm. de pacientes
140
135
120
125
109
100
90
80
60
81
49
40
20
19
18
45
50
0
10
15
20
25
30
35
63
40
55
60
65
Edad de comienzo de la enfermedad (años)
Serie EM completa (N = 634)
Edad media = 29 ± 9.6
Figura 28. Edad de comienzo en nuestra serie.
Fernández V. Asociaciones de los genes de
histocompatibilidad y de las características clínicas
de los pacientes con esclerosis múltiple de la
provincia de Málaga. Tesis doctoral Universidad de
Málaga. www.mcu.es/TESEO/index.html.2001.
Varones
34.1 %
Mujeres
65.9 %
Serie EM completa (N = 634)
Figura 29. Distribución por sexos en nuestra
serie. Fernández V. Asociaciones de los genes de
histocompatibilidad y de las características clínicas
de los pacientes con esclerosis múltiple de la
provincia de Málaga. Tesis doctoral Universidad de
Málaga. www.mcu.es/TESEO/index.html.2001.
La alteración motora es también muy frecuente (40%), y se caracteriza por la pérdida
de fuerza en uno o más miembros; el paciente arrastra uno o los dos pies al caminar y
presenta torpeza y debilidad en una o las dos
manos, o bien fatiga acusada tras pequeños
Los síntomas producidos por la disfunción
del tronco encefálico, tales como disartria,
diplopía, disfagia o vértigo, son algo menos
frecuentes (25%). En la exploración, es característica de la EM la presencia de nistagmo
horizontal, vertical, rotatorio o retráctil y de
oftalmoplejia internuclear (al mirar a un lado
el ojo que aduce no pasa de la línea media y
el ojo que abduce muestra sacudidas nistagmoides), que, si se presenta en una persona
joven y es bilateral, es un hallazgo casi patognomónico de EM. Otras alteraciones menos
frecuentes son la oscilopsia (sensación de oscilación del entorno secundaria al nistagmo)
y, en ocasiones, la parálisis facial nuclear.
Las alteraciones visuales, por afectación del
nervio o del quiasma óptico, son también
características, aunque algo más infrecuentes, como síntoma de comienzo (20%). Lo
más frecuente es la presencia de un escotoma
central con disminución notable de la agudeza visual, pero pueden presentarse todo
tipo de alteraciones campimétricas. Durante
el episodio agudo, el fondo de ojo puede ser
normal (neuritis retrobulbar) o puede presentar edema de papila (papilitis); se aprecia
una disminución del reflejo pupilar o el signo
de Marcus-Gunn (al iluminar el ojo sano, se
produce una contracción pupilar bilateral; si
se estimula inmediatamente después el ojo
afecto, la pupila de este ojo se dilata). Ambos
indican un déficit aferente. Es frecuente que
al cabo de unas semanas se aprecie una palidez de papila, con predominio en la región
temporal o difusa (atrofia óptica).
64 Esclerosis Múltiple
300
Núm. de pacientes
El cerebelo se afecta inicialmente con menor
frecuencia (del 10 al 20%). La afectación
puede presentarse en forma de disartria cerebelosa (lenguaje escandido), incoordinación
motora de los miembros o inestabilidad en
la marcha. En la exploración se encuentran
temblor intencional, dismetría, disdiadococinesia o ataxia de los miembros o del tronco,
con inestabilidad en el test de Romberg y en
la marcha.
234
232
200
149
119
100
36
0
22
Tronco
Mental
Piramidal
Esfinteriano
Visual
Sensitivo
Cerebeloso
Síntomas de comienzo
Síntomas-signos en el curso
de la enfermedad
En el curso de la enfermedad suele resultar
afectada la mayor parte de los sistemas funcionales neurológicos (piramidal, sensitivo,
cerebeloso, tronco encefálico, esfinteriano,
visual, mental), siendo las alteraciones motoras (90%), sensitivas (77%) y cerebelosas
(75%) las más frecuentes, seguidas en orden
decreciente por las alteraciones del tronco
encefálico, esfinterianas, mentales y visuales.
Los casos evolucionados de EM muestran
con mucha frecuencia una combinación de
síntomas y signos que indican la afectación
de varios sistemas neurológicos, lo que facilita enormemente el diagnóstico, en particular,
cuando este cuadro se presenta en personas
jóvenes, y más aún, si son mujeres4,138,434,445,446.
Aparte de los síntomas y signos más frecuentes, que se deben a la alteración de los distintos sistemas funcionales citados, existen alteraciones clínicas que se presentan con cierta
frecuencia en la EM:
Serie EM completa (N = 634)
Figura 30. Signos-síntomas de comienzo en nuestra
serie. Fernández V. Asociaciones de los genes de
histocompatibilidad y de las características clínicas
de los pacientes con esclerosis múltiple de la
provincia de Málaga. Tesis doctoral Universidad de
Málaga. www.mcu.es/TESEO/index.html.2001.
500
457
Núm. de pacientes
La afectación de los esfínteres o la aparición
de síntomas de deterioro mental son muy
infrecuentes como manifestaciones iniciales
aisladas; cuando aparecen, crean una gran incertidumbre diagnóstica, que persiste hasta
que se presentan otros síntomas434,445,446.
400
319
300
200
228
218
166
167
100
87
0
Tronco
Mental
Piramidal
Esfinteriano
Visual
Sensitivo
Cerebeloso
Síntomas actuales
Serie EM completa (N = 634)
Figura 31. Síntomas-signos en el curso de
la enfermedad en nuestra serie. Fernández V.
Asociaciones de los genes de histocompatibilidad
y de las características clínicas de los pacientes
con esclerosis múltiple de la provincia de Málaga.
Tesis doctoral Universidad de Málaga. www.mcu.es/
TESEO/index.html.2001.
Fatiga. La existencia de una fatiga excesiva es
un síntoma frecuente (76%) en los pacientes
de EM; esta fatiga se exacerba mucho con el
calor, lo que la diferencia de la fatiga en las
personas sanas. La fatiga es un síntoma com-
plejo que puede ser descrita por los pacientes como astenia o fatiga durante el reposo,
fatigabilidad o fatiga durante el ejercicio y
empeoramiento de los síntomas durante el
esfuerzo. La afectación del sistema piramidal
se ve correlacionada con la existencia de fatiga, así como con problemas del sueño, ansiedad y depresión en algunos pacientes. Los
mecanismos de producción de la fatiga en los
pacientes con EM son aún desconocidos447.
Atrofia muscular. A veces, pueden presentarse
signos de afectación de la segunda motoneurona en la EM (fasciculaciones y atrofia muscular), que suelen ser reversibles.
Dolor. Es un síntoma infravalorado; no obstante, hasta un 50% de los pacientes puede
experimentar alguna de las siguientes experiencias dolorosas: neuralgia del trigémino,
convulsiones tónicas dolorosas, disestesias
dolorosas paroxísticas en extremidades, signo de Lhermitte doloroso, sensaciones disestésicas “eléctricas” en tronco y en miembros
inferiores y lumbalgia.
Signo de Lhermitte. Es una sensación de calambre eléctrico que desciende por la espalda a
los miembros inferiores al flexionar el cuello.
En general, es desagradable (está presente entre el 20 y el 40% de los casos). Puede deberse
a otras patologías, pero su presencia aislada en
una persona joven, en ausencia de traumatismo previo, debe hacer sospechar una EM.
Trastornos cognitivos. La existencia de deterioro neuropsicológico en la EM se relaciona
con la EM cada vez con mayor certidumbre:
entre el 40 y el 70% de los pacientes experimenta algún tipo de trastorno cognitivo. El
patrón de deterioro cognitivo no es uniforme: las pruebas neuropsicológicas en las que
Esclerosis Múltiple
65
aparecen más alteraciones son las de memoria reciente, atención mantenida, fluencia
verbal, razonamiento conceptual, percepción
espacial y visual y las habilidades ejecutivas
de decodificación semántica y planificación;
las facultades/capacidades menos frecuentemente alteradas son las de memoria inmediata y remota, lenguaje y la función ejecutiva de
ordenamiento temporal448,449. Los pacientes
presentan, además, fatiga cognitiva, que se
manifiesta por la peor ejecución de pruebas
psicológicas repetidas en una misma sesión.
Esta fatiga estaría relacionada con los déficits
que estos pacientes presentan en la velocidad
de procesamiento, aunque no en la seguridad
en la ejecución de las tareas450,451. El deterioro
cognitivo no parece asociarse a la duración
de la enfermedad, la depresión, el curso de la
enfermedad o el tratamiento empleado, pero
sí, aunque débilmente, con la discapacidad
física, y es más grave en los pacientes de larga
evolución. La disfunción cognitiva es un factor determinante en la calidad de vida de los
pacientes con EM. En ocasiones, el deterioro
cognitivo puede ser tan grave que la enfermedad puede presentarse en forma de demencia
asociada a escasos síntomas y signos neurológicos de otro tipo. La relación del deterioro
con los hallazgos obtenidos mediante resonancia magnética y pruebas de neurofisiología (análisis de la coherencia electroencefalográfica) sugiere que el deterioro cognitivo
de la EM está relacionada con la desmielinización o la pérdida axonal inmediatamente
subcortical452-455.
Trastornos afectivos. La alteración afectiva
más frecuente es la depresión, que aparece en
el 75% de los pacientes en algún momento de
la enfermedad. Suele ser una depresión moderada y reactiva. La euforia es rara, aunque
se presenta en ocasiones.
66 Esclerosis Múltiple
Epilepsia. En los pacientes con EM, el riesgo de padecer epilepsia está multiplicado
aproximadamente por tres. Las crisis epilépticas son más frecuentes en la EM (entre
el 2 y el 5%) que en la población en general
(0.5%); puede presentarse cualquier tipo de
crisis, a excepción de las ausencias típicas;
aparecen sobre todo crisis parciales motoras
(65%). La epilepsia puede preceder el diagnóstico de EM entre 10 y 15 años, aunque es
más frecuente que se origine durante la evolución de la enfermedad456-459.
Neuritis óptica. La neuritis óptica retrobulbar
se muestra con la misma distribución de edad
y sexo que la EM. Está acompañada de dolor y
pérdida de visión, con recuperación posterior,
por lo regular en unos dos meses. La alteración visual empeora con el ejercicio y el calor
(fenómeno de Uthoff). Aproximadamente
entre el 40 y el 70% de los pacientes con neuritis óptica desarrollará clínica de EM en el
futuro; los restantes casos deben considerarse
como formas localizadas de enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática.
Cuadros seudotumorales. Muy ocasionalmente puede presentarse en la EM un curso seudotumoral, tanto en la clínica como en las
pruebas de neuroimagen.
Alteraciones esfinterianas. Los síntomas esfinterianos son raros al comienzo, pero en
el curso de la enfermedad la mayoría de los
pacientes (más del 90%) presentan algún síntoma o signo de disfunción esfinteriana debido a la complejidad del sistema neurológico
de la micción, que puede resultar afectado
a múltiples niveles en la EM. La disfunción
vesical no se relaciona claramente con la duración de la enfermedad, pero sí con la presencia de otros síntomas neurológicos, fundamentalmente con la afectación piramidal.
Síntomas paroxísticos. Al menos el 1% de los
pacientes de EM sufre de neuralgia del trigémino a lo largo de su enfermedad. Otros
síntomas paroxísticos (disartria, ataxia, parestesias, crisis tónicas, dolor, prurito, diplopía y acinesia, entre otros) son mucho menos
frecuentes.
Narcolepsia. Parece existir una asociación significativa entre la EM y la narcolepsia, quizá
debida a una base genética, ya que ambas se
asocian con el antígeno HLA DR2.
Movimientos anormales. Aparte del temblor
intencional de origen cerebeloso, muy frecuente, en la EM pueden generarse de forma
ocasional corea, atetosis, coreoatetosis, balismo, mioclono y distonías focales.
Afectación del sistema nervioso periférico. Se
han descrito casos anecdóticos de afectación
coincidente del SNC y SNP en la EM, tanto
precediendo la enfermedad como en el curso
de la misma460.
El patrón urodinámico más frecuente es la hiperreflexia del músculo detrusor de la vejiga.
La vejiga se contrae involuntariamente, y la
persona siente una sensación de micción inminente que puede evitarse, a veces, mediante la contracción de los músculos del suelo
pélvico; pero la presión generada por la contracción del detrusor puede ser enorme, por
lo que, a pesar de la contracción del esfínter
externo uretral, la orina escapará dando lugar
a la urgencia-incontinencia urinaria. La hiperreflexia del detrusor suele asociarse con disinergia entre el músculo detrusor y el esfínter
externo de la uretra. En este caso, el esfínter
externo se contrae de forma involuntaria y
al mismo tiempo que el músculo detrusor, y
Esclerosis múltiple
Esclerosis Múltiple
67
aparece titubeo o la retención de la micción,
micción interrumpida, incontinencia por rebosamiento y vaciado vesical incompleto. La
arreflexia del detrusor es muy rara.
La urgencia urinaria no suele requerir evaluación urodinámica, pues, ante el paciente
que la refiera y tenga una paraparesia leve o
moderada, puede asumirse razonablemente
que se deba a hiperreflexia del detrusor. La
incontinencia, presente en el 49% de los pacientes en algún momento de la evolución, es
un síntoma de difícil evaluación, pues puede
reflejar una hiperactividad del detrusor o un
defecto en el vaciado de la vejiga con micción
por rebosamiento secundario a una vejiga
disinérgica.
30°
30°
Figura 2
de umbr
múltiple
Figura 32. Campimetría computadorizada de
umbrales de un paciente de esclerosis múltiple.
Los síntomas referidos por las mujeres son
disminución de la libido, anorgasmia y disminución de la lubrificación vaginal y de
En todos los pacientes con EM debe realizar- la sensiblidad genital. Los factores correlase una historia detallada con énfasis en los cionados con las alteraciones sexuales son
síntomas de urgencia, frecuencia, incontinen- la duración de la enfermedad y la presencia
Diversos
factores
han esfinteriasido conside
cia, titubeo, retención y nicturia. Es preciso
de espasticidad
y alteraciones
elaborar un registro de la frecuencia ycomienzo
el vo- nas. La de
fatigalay la
depresión tambiénoestán
enfermedad
de la recu
lumen de la orina durante 24 horas. También correlacionadas462,463.
encuentran los siguientes: infecciones, e
es imprescindible determinar el volumen
relacionados con orales,
el comienzo
ciones,
anticonceptivos
traumatis
residual posmiccional, preferentemente
por Factores
de
la
enfermedad
o
de
los
brotes
ecografía, aunque puede realizarse mediante
emocional, cansancio y calor. Estas relac
sondaje tras la micción espontánea461-463.
Diversos
317 factores se han considerado como
.
los casos
desencadenantes
del comienzo de la enferEl estreñimiento es relativamente frecuente, medad o de la recurrencia de los brotes. Entre
Lasellos,
infecciones
virales
puede
al contrario que la incontinencia fecal.
se encuentran los
siguientes:
infeccio-que des
nes,aembarazos,
punción lumbar, inmun
medad,
travésposparto,
de mecanismos
Alteraciones sexuales. Aproximadamente el vacunaciones, contraceptivos orales, traumaTNFα). En cualquier caso, la EM no es u
70% de los pacientes presenta alteraciones en tismos, operaciones quirúrgicas, estrés emola esfera sexual tras varios años de evolución cional, cansancio y calor. Estas relaciones son
La punción lumbar no parece entrañar
de la enfermedad. Estas alteraciones no sólo dudosas en la mayoría de los casos464.
son secundarias a las lesiones neurológicas,
Aunque las vacunas suelen estar contr
sino también a un fuerte componente psico- Las infecciones virales puede que desencadedel
sistema
lógico y a la medicación recibida. Losvación
varo- nen
nuevos
brotes deinmunológico
la enfermedad, a travéspotencia
nes refieren impotencia (disfunción eréctil),
de
mecanismos
inmunológicos
(elevación
ciado ocasionalmente con el
comienzo d
dificultades en la eyaculación, disminución del IFN γ y del TNF-α). En cualquier caso, la
namiento
unenfermedad
brote, contagiosa.
pueden administra
de la libido y sensación genital disminuida.
EM node
es una
FACTORES RELACIONADOS CO
DE LA ENFERMEDAD O DE LOS
alto riesgo potencial (vacunación antigri
demuestren de forma fehaciente que prod
68 Esclerosis Múltiple
La punción lumbar no parece entrañar ningún El lugar de residencia no modifica la evoluriesgo.
ción de la enfermedad. A pesar de que existen
zonas de mayor incidencia y prevalencia de
Aunque las vacunas suelen estar contraindi- desarrollo de la enfermedad, estas zonas pacadas porque producen una activación del recen estar implicadas únicamente en el inisistema inmunológico potencialmente pe- cio de la enfermedad, por lo que los traslados
ligrosa, y haberse asociado ocasionalmente no están justificados por causa de la enfercon el comienzo de la enfermedad o con el medad. Sí puede ser aconsejable para evitar
desencadenamiento de un brote, pueden ad- algunos brotes viajar a zonas de temperaturas
ministrarse de forma preventiva si existe un bajas en caso de que el paciente resida en un
alto riesgo potencial (vacunación antigripal), lugar muy caluroso.
ya que no existen estudios que demuestren
de forma fehaciente que produzcan un em- Sólo los pacientes con problemas de coordipeoramiento de la EM.
nación, visión o paresias muy incapacitantes
deberán dejar de conducir de forma definiEl calor y, en particular, los baños de agua ca- tiva o transitoria durante algunos brotes sin
liente pueden desencadenar brotes.
secuelas.
El tratamiento de otras enfermedades crónicas
(diabetes, hipertensión, otras), que pueden
ir apareciendo a lo largo de la vida del paciente con EM, no modifican sustancialmente el curso de la enfermedad. Deben tratarse
de forma habitual, teniendo en cuenta las
posibles interacciones farmacológicas. En
cambio, se ha descrito el debut de la enfermedad o la aparición de nuevos brotes tras
el tratamiento con fármacos anti-TNF-α
(etanercept, adalimumab, infliximab) en la
artritis reumatoide que es preciso tener en
cuenta.
Los anticonceptivos orales no parecen actuar
como desencadenantes de la enfermedad o
de los brotes, ni modifican la evolución natural de la enfermedad, por lo que pueden
ofrecerse como método anticonceptivo a las
mujeres con EM. Pueden emplearse con las
mismas precauciones que en el resto de las
mujeres, teniendo en cuenta, sobre todo, la
posibilidad de interacciones con fármacos
utilizados en el tratamiento de algunos síntomas de la EM (p. ej., la carbamazepina,
el diazepam, etc.) y el riesgo de trombosis
venosas en mujeres con dificultades para
la movilidad que toman anticonceptivos
Los traumatismos, las operaciones quirúrgi- orales.
cas, el estrés emocional, el tabaco, el alcohol y el cansancio no parecen actuar como El embarazo parece ser un factor protector
desencadenantes de la enfermedad ni de los frente a la enfermedad, pues el número de
brotes.
brotes disminuye durante el mismo; sin embargo, durante el puerperio, hasta tres meses
El trabajo debe mantenerse en la medida de después del parto, aumenta el número de brolo posible dentro de la normalidad, ya que tes, quizá debido a los cambios hormonales,
la actividad laboral no condiciona una peor que inducirían alteraciones inmunológicas,
evolución de la EM.
o al estrés físico de este periodo. En cambio,
la progresión de la discapacidad no resulta
influida por el embarazo252,465. El riesgo de
brotes durante el posparto puede condicionar las decisiones de planificación familiar de
las mujeres con EM. Es importante que las
mujeres con EM embarazadas sepan que no
tienen riesgos añadidos durante el embarazo
y el parto. Las pacientes con EM pueden recibir anestesia epidural para el parto, sin mayor
riesgo que en la población general.
Como se ha comentado con anterioridad,
existe un riesgo ligeramente aumentado de
sufrir EM entre los familiares de pacientes
con EM: el riesgo de padecer EM en la población general es del 0.1%, para el hijo de
un paciente con EM es del 1%, en una hija de
una paciente con EM es del 2%, en un hermano de un paciente con EM es del 2 al 5%
y en gemelos univitelinos del 30 al 50%. Los
pacientes con EM deben conocer esta predisposición para la detección precoz de casos familiares y para poder hacer una planificación
familiar bien informada127.
Frecuencia de los brotes
La recurrencia de los brotes es variable, pero
como media puede considerarse una cifra de
0.9 por año en los pacientes en fase recurrente-remitente y de 0.3 si se considera a todos
los pacientes, independientemente del tipo
de evolución. El intervalo entre los síntomas
de comienzo y el siguiente brote es muy variable: en el primer año recae un 30%; el segundo año, el 20%; entre los cinco y nueve
años siguientes, el 20%; y entre 10 y 30 años,
el 10%. La recurrencia precoz se asocia con
mal pronóstico.
Esclerosis Múltiple
69
rólogo al paciente con EM. Mediante ella no
sólo se establece el diagnóstico de la enfermedad, sino que también se efectúa el seguimiento del curso de la enfermedad, aunque
de forma poco estandarizada y escasamente
comparable entre los distintos evaluadores del paciente. Dada la inexistencia de un
marcador subrogado biológico o morfológico preciso, es evidente la necesidad de establecer medidas objetivas de la evolución de
los pacientes con EM, principalmente con
el propósito de optimizar las posibilidades
terapéuticas. Sin embargo, en una enfermedad que, como la EM, fluctúa a lo largo del
tiempo y tiene manifestaciones clínicas muy
diferentes, la búsqueda de instrumentos útiles en la determinación del grado de deterioro neurológico y la discapacidad derivada de
éste se ha revelado como una tarea complicada. Se han propuesto diversas escalas clínicas
de valoración de la disfunción neurológica
en EM. Cada escala tiene ventajas e inconvenientes, puntos fuertes y deficiencias, pero
por el momento ninguna cumple todos los
criterios ideales como medida final del grado
de disfunción.
Kurztke desarrolló una Escala de Disfunción
Neurológica (Expanded Disability Status
Scale [EDSS])466 que puntúa la disfunción
de 0 (normal) a 10 (fallecido), con intervalos de 0.5 puntos a partir de uno. La puntuación se obtiene de la valoración cuantitativa de las alteraciones presentes en lo que
Kurztke denominó Sistemas Funcionales
(SF), para lo que diseñó ocho subescalas
destinadas a cuantificar los hallazgos de la
historia y la exploración neurológica en los
distintos sistemas funcionales neurológiEscalas de disfunción neurológica
cos (piramidal, cerebelo, tronco encefálico,
La exploración neurológica convencional sistema sensitivo, esfínteres, visión, estado
constituye la primera aproximación del neu- mental, espasticidad).
70 Esclerosis Múltiple
La EDSS presenta el inconveniente de que
debe de ser aplicada por un neurólogo específicamente entrenado, para reducir lo más
posible la variabilidad intra e interobservador. Además, la EDSS no refleja con certeza
el grado de actividad de la enfermedad debido a la importancia fundamental concedida
en la escala a la motilidad, en particular a la
marcha, y a la naturaleza ordinal de la escala,
que genera una distribución bimodal de los
pacientes evaluados, con picos de distribución de frecuencias en torno a los grados 2 y
6. Con todo, es una escala ampliamente utilizada y ninguna otra escala ha demostrado ser
más eficaz466-469.
Otra escala interesante es la Escala Scripps de
Puntuación Neurológica (Neurological Rating
Scale [NRS]), que se basa en la exploración
neurológica, como la EDSS, pero puntúa de
forma independiente las funciones motoras
y sensitivas de las cuatro extremidades. La
puntuación máxima de 100 corresponde a
una exploración neurológica normal. Esta
escala ha sido validada únicamente por sus
creadores y tiene todas las limitaciones de las
escalas ordinales470,471.
140
120
Núm. de pacientes
La escala permite al clínico seguir la enfermedad y detectar con más facilidad el momento en que pasa a la forma progresiva.
Constituye una herramienta de medición de
particular interés en el seguimiento de los
enfermos en los ensayos clínicos. Además,
permite calcular el índice de progresión, que
es igual a la puntuación en la escala EDSS dividida por la duración de la enfermedad expresada en años. La media del índice de progresión es de 0.4 a 0.5 puntos por año. Este
índice puede tener utilidad para conocer la
virulencia de la enfermedad en un paciente
concreto.
117
100
87
80
74
74
60
63
40
47
44
52
52
7
8
20
16
0
0
1
2
3
4
Puntuación EDSS actual
5
6
9
10
Serie EM completa (N = 634)
Figura 33. Puntuación en la escala EDSS tras 12
años de evolución media en nuestra serie. Fernández
V. Asociaciones de los genes de histocompatibilidad
y de las características clínicas de los pacientes
con esclerosis múltiple de la provincia de Málaga.
Tesis doctoral Universidad de Málaga. www.mcu.es/
TESEO/index.html.2001.
EDSS 6-10
19.9 %
EDSS actual
EDSS 0-3
48.9 %
EDSS 3-6
31.2 %
Serie EM completa (N = 634)
Figura 34. Distribución por EDSS tras 12 años
de evolución media en nuestra serie. Fernández V.
Asociaciones de los genes de histocompatibilidad
y de las características clínicas de los pacientes
con esclerosis múltiple de la provincia de Málaga.
Tesis doctoral Universidad de Málaga. www.mcu.es/
TESEO/index.html.2001.
La búsqueda de escalas que permitan detectar cambios en un plazo breve de tiempo a lo
largo del curso de la enfermedad, que posean
valor predictivo de los cambios a largo plazo
y que valoren los diferentes aspectos clínicos
de la EM llevó a la creación de un grupo de
interés norteamericano que elaboró una escala compuesta denominada Escala Funcional
Compuesta de Esclerosis Múltiple (Múltiple
Sclerosis Functional Composite Scale [MSFC]).
Esclerosis Múltiple
71
Tabla 8. Sistemas Funcionales de Kurtzke (SF). Tomado de Kurtzke JF. Rating neurological impairment
in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33: 1444-1452.
Función piramidal
0 = Normal.
1 = Signos anormales, sin discapacidad.
2 = Discapacidad mínima.
3 = Paraparesia leve o moderada, hemiparesia o monoparesia
grave.
4 = Paraparesia o hemiparesia marcadas, cuadriparesia moderada o monoplejia.
5 = Paraplejia, hemiplejia o cuadriparesia marcada.
6 = Cuadriplejia.
Función cerebelosa
0 = Normal.
1 = Signos anormales, sin discapacidad.
2 = Ataxia leve.
3 = Ataxia moderada de tronco o miembros.
4 = Ataxia grave en todos los miembros.
5 = Incapaz de realizar movimientos coordinados, debido a
la ataxia.
Función tronco-cerebral
1 = Normal.
2 = Sólo signos.
3 = Nistagmo moderado u otra discapacidad leve.
4 = Nistagmo grave, debilidad extraocular marcada o discapacidad moderada de otros pares craneales.
5 = Incapacidad para deglutir o hablar.
Función sensitiva
0 = Normal.
1 = Disminución de sensibilidad vibratoria o grafestésica en
uno o dos miembros.
2 = Disminución leve de sensibilidad táctil o dolorosa o
posicional y/o disminución moderada de sensibilidad
vibratoria en uno o dos miembros, o disminución de
sensibilidad vibratoria (o grafestesia) aisladas en tres o
cuatro miembros.
3 = Disminución moderada de sensibilidad táctil o dolorosa
o posicional y/o esencialmente pérdida de sensibilidad
vibratoria en uno o dos miembros, o disminución leve en
sensibilidad táctil o dolorosa, y/o disminución moderada
de todas las sensibilidades propioceptivas en tres o cuatro
miembros.
4 = Disminución marcada de la sensibilidad táctil o dolorosa
o propioceptiva, aislada o combinada, en uno o dos
miembros o disminución moderada en la sensibilidad
táctil o dolorosa y/o disminución grave de la sensibilidad
propioceptiva en más de dos miembros.
5 = Pérdida (esencialmente) de la sensibilidad en uno o dos
miembros o disminución moderada de la sensibilidad táctil y dolorosa y/o pérdida de la sensibilidad propioceptiva
en la mayor parte del cuerpo por debajo de la cabeza.
6 = Esencialmente, pérdida de sensibilidad por debajo de la
cabeza.
Función intestino-vejiga
0 = Normal.
1 = Leves dudas urinarias, urgencia o retención.
2 = Dudas urinarias moderadas, urgencia, retención de
heces u orina, incontinencia urinaria rara (autosondaje
intermitente, compresión manual para evacuar la vejiga,
evacuación digital de las heces).
3 = Incontinencia urinaria frecuente.
4 = Necesidad de sondaje vesical prácticamente constante (y
medidas constantes para evacuar las heces).
5 = Pérdida de la función vesical.
6 = Pérdida de la función vesical e intestinal.
Función visual
0 = Normal.
1 = Escotoma con agudeza visual (corregida) mejor de
20/30.
2 = El ojo peor con escotoma con agudeza visual máxima
(corregida) entre 20/30 y 20/59.
3 = El ojo peor con un escotoma grande, o disminución moderada del campo visual, pero con agudeza visual máxima
(corregida) entre 20/60 y 20/99.
4 = El peor ojo con reducción marcada del campo visual
y agudeza visual máxima (corregida) entre 20/100 y
20/200; grado 3 más agudeza visual máxima del mejor
ojo de 20/60 o menor.
5 = El peor ojo con agudeza visual máxima (corregida)
menor de 20/200; grado 4 más agudeza visual máxima
del mejor ojo de 20/60 o menor.
6 = Grado 5 más agudeza visual máxima del mejor ojo de
20/60 o menor.
Función mental
0 = Normal.
1 = Alteración del estado de ánimo aislado (no afecta a la
puntuación EDSS).
2 = Deterioro mental leve.
3 = Deterioro mental moderado.
4 = Deterioro mental marcado.
5 = Demencia o síndrome cerebral crónico.
72 Esclerosis Múltiple
Tabla 9. Escala ampliada del Estado de Discapacidad de Kurtzke (EDSS). Tomado de Kurtzke JF.
Rating neurological impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS).
Neurology 1983; 33: 1444-1452.
0.0 = Exploración neurológica normal (todos grado 0 en los SF).
1.0 = Sin discapacidad, signos mínimos en un SF (grado 1).
1.5 = Sin discapacidad, signos mínimos en más de un SF (más de un SF grado 1).
2.0 = Discapacidad mínima en un SF (un SF grado 2, otros 0 o 1).
2.5 = Discapacidad mínima en dos SF (dos SF grado 2, otros 1 o 0).
3.0 = Discapacidad moderada en un SF (un SF grado 3, otros 0 o 1) o discapacidad leve en tres o cuatro SF (tres o
cuatro SF grado 2, otros 0 o 1), aunque completamente ambulatorio.
3.5 = Completamente ambulatorio, pero con discapacidad moderada en un SF (un SF grado 3) y uno o dos SF
grado 2, o dos SF grado 3, o cinco SF grado 2 (otros 0 o 1).
4.0 = Ambulatorio, capaz de caminar sin ayuda o descanso unos 500 m.
4.5 = Ambulatorio, capaz de caminar sin ayuda o reposo unos 300 m.
5.0 = Ambulatorio, capaz de caminar sin ayuda o reposo unos 200 m.
5.5 = Ambulatorio, capaz de caminar sin ayuda o reposo unos 100 m.
6.0 = Necesidad de apoyo unilateral de forma constante o intermitente para caminar 100 m con o sin descanso.
6.5 = Necesidad de apoyo bilateral para caminar 20 m sin descanso.
7.0 = Incapaz de caminar más de 5 m aun con ayuda; esencialmente restringido a silla de ruedas, se autopropulsa
y traslada sólo.
7.5 = Puede dar solamente unos pasos; restringido a silla de ruedas, precisa ayuda para trasladarse.
8.0 = Esencialmente restringido a una cama o silla de ruedas, puede estar levantado la mayor parte del día, retiene
muchas funciones de autocuidado, generalmente mantiene uso efectivo de los miembros superiores.
8.5 = Esencialmente restringido a una cama la mayor parte del día, mantiene parcialmente el uso de los miembros
superiores, retiene algunas funciones de autocuidado.
9.0 = Paciente encamado, puede comunicarse y comer.
9.5 = Paciente encamado, incapaz de comunicarse o comer.
10 = Fallecimiento debido a EM.
En esta escala la puntuación se calcula su- 2.el 9HPT o prueba de los nueve palitos en su
mando las puntuaciones Z que el paciente
agujero (del inglés Nine Hole Peg Test), que
obtiene en tres pruebas estandarizadas:
mide el tiempo para meter y retirar nueve
palitos de una caja con nueve agujeros.
1.el T25W o tiempo para caminar 25 pasos
Esta prueba mide la destreza manual y pro(del inglés Timed 25-foot walk), que mide
porciona una medida cuantitativa útil de la
el tiempo que tarda el paciente en recorrer
función de las extremidades superiores;
7.6 metros y constituye una medida simple 3.el PASAT-3 o prueba de tres segundos de
y útil de la movilidad;
audición seriada en pasos (de inglés Paced
Esclerosis Múltiple
Auditory Serial Addition Test), que se basa
en una lista de números estandarizada
y presentada de forma seriada cada tres
segundos.
73
de otra, y la prueba de 9HPT puede dar un
resultado más favorable y poco exacto en las
alteraciones unilaterales, al obtenerse el promedio del tiempo de ejecución realizando la
prueba con ambas manos. La ventaja mayor
de esta escala es que está siendo ampliamente
utilizada como medida de los resultados de
diversos ensayos clínicos, debido a su fácil
realización en el contexto clínico diario472-475.
El paciente debe sumar correlativamente
y dar las soluciones en los intervalos entre
la presentación de los números. En total, se
presentan 60 sumas seriadas y se contabiliza
el número total de respuestas correctas, obteniéndose una medida que se correlaciona Otra escala interesante es la Escala Neuro­
bien con medidas más globales de la ejecu- lógica de Incapacidad del Guy’s Hospital (Guy’s
Neurological Disability Scale [GNDS]): valora
ción de procesos cognitivos.
12 categorías, entre ellas aspectos cognitivos,
Durante la misma sesión evaluadora, el del estado anímico, visión, lenguaje, degluT25W se realiza dos veces; el 9HPT, cuatro; ción, función de las extremidades superiores
y el PASAT, una sola vez. Después se obtie- e inferiores, función vesical, intestinal, senen y se suman las puntuaciones Z de cada xual, fatiga y otros. Esta escala no precisa ser
una de las pruebas. Las puntuaciones Z son aplicada por neurólogos y puede realizarse
el número de desviaciones estándar que un por teléfono o por correo, pero necesita aún
paciente tiene por encima o por debajo de la validación476.
media de una población comparable. La población utilizada para establecer las desvia- Una enfoque distinto y complementario es
ciones estándar para cada una de las pruebas la utilización de escalas independientes para
está compuesta por varios cientos de pacien- síntomas importantes en la EM como la fates que completaron estas pruebas durante tiga447 (escala ordinal visual linear; FSS, del
ensayos de tratamientos para la EM contro- inglés Fatigue Severity Scale; FDS, del inglés
lados con placebo.
Fatigue Descriptive Scale), el dolor (escala ordinal, visual linear, cuestionario McGill del
En cuanto a las ventajas de esta escala, se ha dolor), la espasticidad (Escala de Ashworth,
demostrado que un cambio en la puntuación métodos biomecánicos o electrofisiológiMSFC-Z, mantenido durante tres meses o cos de medición) y la depresión (Inventario
más, se relaciona bien con un cambio de la Beck para la depresión; Escala Hamilton de
EDSS mantenido simultáneamente y predice depresión)477.
futuros cambios de la EDSS; además, aunque
debe ser administrada por profesionales en- Escala de Incapacidad
trenados, éstos no necesariamente han de ser
médicos. No obstante, como consecuencia de
la suma de las puntuaciones Z de cada una de
las pruebas, puede infraestimarse el empeoramiento en una de las pruebas si concomitantemente el paciente mejora en la ejecución
La Escala de Incapacidad (Incapacity Status
Scale [ISS])478 es una relación de los déficits
funcionales incluidos en el MRD (Minimal
Record of Disability) elaborado por la IFMSS
(International Federation of Multiple Sclerosis
Societies).
74 Esclerosis Múltiple
La escala de incapacidad valora la habilidad
del paciente para realizar diversas actividades y determinadas funciones neurológicas,
que se mide a través de 16 apartados (subir
escaleras; marcha; transferencia; función del
esfínter anal; función del esfínter vesical; capacidad para bañarse, vestirse, realizar el aseo
personal y alimentarse; visión, lenguaje y audición; existencia de otros problemas médicos; estado anímico; memoria; fatigabilidad
y función sexual). Se puntúa de 0 a 4 puntos
cada uno de los apartados (0 = función normal; 1 = capaz de realizar la función sin ayuda; 2 = capaz de realizar la función con ayuda
mecánica; 3 = capaz de realizar la función
con ayuda de otra persona; 4 = pérdida de la
función, sin posible sustitución). En general,
esta escala valora de forma subjetiva las diferentes funciones que explora, mediante entrevista con el paciente, y es posible observar
de forma objetiva las funciones exploradas,
pero es poco práctica por el excesivo tiempo
de realización.
Concepto y escalas
de calidad de vida
El concepto de calidad de vida relacionada
con la salud (CdVRS), se refiere a la percepción y las experiencias que el paciente tiene
de la enfermedad y de la salud. En las enfermedades crónicas, como la EM, donde las
intervenciones clínicas rara vez modifican la
situación de forma drástica, la percepción del
paciente sobre su estado y sus preocupaciones constituyen una parte de información de
enorme valor479-481.
Marco conceptual
La clasificación de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) acerca de los efectos de
100
90
80
70
60
ISS (%)
50
40
30
20
10
le
c
Tr ha
as
la
Es do
f.
Es an
al
f.
A
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o
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al
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ar
ra
s
0
Figura 35. Puntuación > 0 en la Escala de Incapacidad (Incapacity Status Scale [ ISS]) en nuestra serie.
Fernández V. Asociaciones de los genes de histocompatibilidad y de las características clínicas de los
pacientes con esclerosis múltiple de la provincia de Málaga. Tesis doctoral Universidad de Málaga. www.mcu.
es/TESEO/index.html.2001.
Esclerosis Múltiple
75
la enfermedad (deterioro, discapacidad y mi- 3.La medida de la diferencia, en un perionusvalía) es el marco adecuado para considedo de tiempo dado, entre las expectativas y esperanzas de un individuo y sus
rar la CdVRS482-484.
experiencias.
Deterioro: consiste en la pérdida o alteración
psicológica, fisiológica o anatómica, esto es, Para producir una medida de CdVRS, es presíntomas o signos tales como paresia, dolor, ciso desarrollar una escala, encuesta o cuestionario. El proceso para determinar el conteetc.
nido adecuado del cuestionario es complejo:
Limitación de actividad (previamente discapa- valoración por el paciente de lo que es imporcidad): es la disminución o pérdida de habi- tante, técnicas estadísticas de análisis de dalidad para realizar una actividad considerada tos para identificar las distintas dimensiones
normal para un individuo, que conlleva la relevantes (dolor, movilidad, etc.).
limitación de la actividad.
El constructo CdVRS es multidimensional,
Sujeción física en la participación (previamente y ninguna lista de dimensiones puede ser tominusvalía): es la consecuencia del deterioro talmente completa. Las dimensiones (domiy la discapacidad. Introduce limitaciones en nios) incluidas en las escalas de CdVRS son
el cumplimiento de un papel que es normal característicamente: función física, función
para el individuo, lo que produce una suje- cognitiva, síntomas, actividades sociales, juición física de su participación en la vida fa- cio global de salud, bienestar social, bienestar
miliar y social.
psicológico, satisfacción con los cuidados.
Los atributos medidos por los instrumentos
de CdVRS no pueden ser observados directamente y, por tanto, se utiliza un concepto
abstracto denominado “constructo”, que
debe ser evaluado de acuerdo con los principios de la teoría psicométrica485. El constructo CdVRS se ha definido como:
Escalas genéricas y
escalas específicas
Existen dos tipos de escalas empleadas como
medida de CdVRS: las escalas genéricas, útiles para distintas enfermedades, y las escalas
específicas, para una enfermedad.
1.El valor asignado a la duración de la
vida modificado por el deterioro, estado
funcio­nal, percepciones y oportunidades
sociales que son influenciados por la enfermedad, lesión, tratamiento o medida
tomada.
2.El grado de bienestar y satisfacción asociado con la vida de un individuo, y cómo ésta
resulta afectada por la enfermedad, los accidentes o los tratamientos, desde el punto
de vista de los pacientes.
Son escalas diseñadas para ser aplicadas en distintas enfermedades y pueden ser utilizadas en
muestras de la población general. Su principal
ventaja es que permiten establecer comparaciones del estado de salud de pacientes con
enfermedades distintas. Como aspecto negativo, pueden contener apartados o dominios de
escasa relevancia para algunos pacientes.
Escalas genéricas
Pueden subdividirse en perfiles de salud y
medidas de utilidad:
76 Esclerosis Múltiple
Perfiles de salud. Abarcan aspectos relativos a las Las escalas específicas de calidad de vida en
actividades físicas, mentales y sociales. Son me- EM son488-490:
didas presentadas en forma de escalas por dimensiones, así como una escala global total. Los •La Minimal Record of Disability (MRD)
perfiles de salud más utilizados son el Sickness
combina dos escalas de evaluación que
Impact Profile (SIP), el Nottingham Health
suplementan a la EDSS y su componente
Profile (NHP) y el Short Form 36 (SF-36).
de las escalas, los Sistemas Funcionales o
Functional Systems Scales (FSS), mide funMedidas de utilidad. Se derivan de la econodamentalmente el deterioro.
mía y de la teoría de decisiones. Las técnicas •La MRD nunca ha sido ampliamente
disponibles para obtener utilidades incluyen
empleada.
las escalas analógicas visuales, los time trade- •La escala de 16 apartados Incapacity Status
off y los juegos de azar estándar. Las valoraScale (ISS) evalúa síntomas específicos de la
ciones se distribuyen en una escala que va
EM (p. ej., visión, fatiga, lenguaje, etc.) y la
de 0 (el peor estado de salud imaginable o la
independencia en la realización de actividamuerte) a 1 (el mejor estado de salud imades de la vida diaria (ADL) y mide, sobre
ginable) y se establece un valor (utilidad)
todo, discapacidad.
para cada estado de salud. Los instrumentos •La escala de siete apartados Environmental
desarrollados son: el Health Utility index, la
Status Scale (ESS) incluye apartados sobre
Quality of Well Being Scale y el EuroQol-5D.
empleo, hogar y necesidad de asistencia
personal (minusvalía).
Los valores de los estados de salud se han com- •La Functional Independence Measure (FIM)
binado con datos sobre supervivencia para defue diseñada para identificar el nivel de asissarrollar una medida resultado, conocida como
tencia requerido por los pacientes en rehabi“años de vida ajustados por la calidad”, del inlitación con diversas diagnósticos médicos, y
glés quality-adjusted life year (QALY) (ACVA).
después fue aplicada a los pacientes en EM.
Los datos obtenidos con estos instrumentos •La Multiple Sclerosis Activities of Daily Living
pueden combinarse con datos sobre el coste
Scale (MS ADL Scale), al contrario de la
para establecer relaciones de coste-efectividad
MRD y la FIM, es una medida que complepara diferentes intervenciones486,487.
ta el paciente por sí mismo y proporciona
una visión sobre el impacto de la EM desde
Escalas específicas
la perspectiva del paciente.
Son escalas diseñadas para ser aplicadas a pacientes con una enfermedad determinada, un Cada una de estas escalas, por naturaleza, resubgrupo de población, áreas de actividades fleja aspectos aislados y pueden no ser sensio síntomas clínicos específicos; tienen varios bles a muchos de los sutiles efectos de la EM
aspectos positivos, son más fácilmente acep- en la calidad de vida.
tadas por los pacientes y son más sensibles a
los cambios en el estado de salud; presentan En la década de los noventa se desarrollaron
un aspecto negativo fundamental, y es que tres perfiles de salud específicos para su uso en
no permiten comparaciones entre enferme- la CdVRS en EM: el Multiple Sclerosis Quality
dades diferentes.
Of Life-54 (MSQOL-54), el MS Quality of Life
Esclerosis Múltiple
77
Inventory (MSQLI) y el Functional Assessment Investigación en el campo de
in MS (FAMS)491.
CdVRS en EM
Todas estas escalas utilizan ítems generados
desde otras escalas de calidad de vida previamente establecidas para enfermedades
crónicas, adaptándolas a las especiales circunstancias de la EM. Están compuestas por
apartados multidimensionales que deben ser
validados en cada idioma para poder ser aplicados. Aún falta bastante para determinar el alcance exacto y completo de estas escalas, pero
la obtención sistemática de los datos que nos
aportan proporciona al paciente y al médico
las bases para tomar decisiones bien fundadas
sobre aspectos relacionados con la enfermedad, especialmente relevantes para el paciente.
Después de éstas, se han desarrollado otras escalas específicas que han sido validadas: MSIS (MS
Impact Scale)492, MUSIQOL (MS International
QoL scale)493, LASQ (Life Appreciation and
Satisfaction Questionnaire), RAYS y HAQUAMS
(Hamburg QOL Questionnaire in MS).
Utilizando los encabezamientos MESH quality of life y multiple sclerosis, hemos recogido
1238 citas en Medline, desde 1978 hasta agosto de 2010. La aplicación de un filtro para los
artículos en los que un cuestionario CdVRS
se focalizaba en los pacientes con EM proporcionó un número menor de publicaciones para analizar (aproximadamente una
tercera parte).
Los estudios que han incorporado medidas
de CdVRS incluyen las áreas de epidemiología, ensayos clínicos y de investigación de
los servicios de salud494-497. Además, las medidas de calidad de vida sirven para estudiar
el costo de la enfermedad, de manera que se
ha visto de forma objetiva que el incremento
en la EDSS está relacionado de forma muy
estrecha con incrementos en el coste de la
enfermedad y con descensos en la CdV de los
pacientes498.
Resumen
Fisiopatología
El cuadro clínico de la EM es consecuencia de las lesiones anatomopatológicas observadas en el sistema nervioso central: inflamación, desmielinización, degeneración axonal
y gliosis.
•El proceso de desmielinización produce una alteración en la conducción saltatoria típica de las vías mielinizadas normales, lentificándose la conducción e, incluso, bloqueándose, dando lugar a la aparición de los síntomas de la enfermedad.
•La inflamación por edema, los productos liberados por las células inmunitarias, los
productos tóxicos como el óxido nítrico, los anticuerpos y la endocaína o QYNAD425,
bloquean la transmisión sináptica, alterando la funcionalidad de los axones y, en consecuencia, lentificando la conducción.
•Las propiedades electrofisiológicas de los axones pueden verse afectadas de forma
indirecta por las modificaciones en las células gliales y por las lesiones que aparecen
78 Esclerosis Múltiple
en la sustancia gris, que dan lugar a alteraciones en la conducción por modificarse la
transmisión sináptica.
Se pueden presentar dos tipos de episodios de recuperación: los de recuperación rápida
de la función, debido a la resolución del edema, a cambios del pH y a la reducción de los
infiltrados inflamatorios; y los de recuperación a largo plazo.
Las placas crónicas y la aparición de déficits permanentes se deben a la degeneración
axonal y a fallos en los mecanismos reparadores de la conducción.
Clínica
La característica clínica más llamativa de la EM es su gran variabilidad. Los síntomas y signos están determinados por la localización de las lesiones desmielinizantes, que pueden
ocurrir a todo lo largo del neuroeje.
En la EM hay que tener en cuenta las formas evolutivas. Los pacientes presentan un curso clínico caracterizado por la aparición de brotes o disfunciones neurológicas que se
repiten cada cierto tiempo, dejando secuelas neurológicas. Tras 10 años, un 50% de los
pacientes pasa del curso de brotes a un curso progresivo. Es frecuente la confusión entre
formas primariamente progresivas que no presentan brote inicial con formas secundarias evolucionadas de consulta tardía. Otra confusión posible es la evolución de brotes
a la forma secundaria progresiva. La correcta clasificación de las formas clínicas es fundamental para establecer el tratamiento, ya que las confusiones entre las formas clínicas
de la EM pueden dar lugar a graves sesgos en la inclusión de pacientes en diferentes
estudios.
La edad de comienzo y sexo marca la EM entre los 25 y los 30 años y con más prevalencia
en las mujeres.
Los síntomas de comienzo de la EM son variables, siendo de mayor a menor frecuencia
la alteración de la sensibilidad, seguidas por alteraciones motoras, síntomas de tronco
cerebral, alteraciones visuales, alteraciones cerebelosos y, finalmente, alteraciones esfinterianas o mentales (estas últimas muy infrecuentes como manifestación inicial). Otros
síntomas durante el curso de la enfermedad son los siguientes:
•fatiga,
•atrofia muscular,
•dolor,
•signo de Lhermitte,
•trastornos cognitivos y afectivos,
•epilepsia,
•cuadros pseudotumorales,
•síntomas paroxísticos,
•narcolepsia,
•movimientos anormales,
•afectación del SNP,
•neuritis óptica,
•alteraciones esfinterianas y sexuales.
Esclerosis Múltiple
79
Los factores relacionados con el comienzo de la enfermedad o de los brotes son diversos y
van desde infecciones, embarazos, punción lumbar, vacunaciones, contraceptivos orales,
operaciones, estrés emocional, cansancio y calor.
La recurrencia de los brotes es variable, pero se asocia la recurrencia precoz a un mal
pronóstico.
La exploración neurológica convencional es la primera aproximación del paciente con EM
al neurólogo. Se hace necesario, dada la inexistencia de un marcador biológico o morfológico, el señalar medidas objetivas de la evolución de los pacientes, para optimizar las
posibilidades terapéuticas. Se han establecido una serie de escalas clínicas de valoración
de la disfunción neurológica:
•Escala de Kurztke (EDSS).
•Escala de Scripps (NRS).
•Escala Funcional Compuesta de Esclerosis Múltiple (MSFC).
•Escala Neurológica de Incapacidad del Guy’s Hospital (GNDS).
•Escalas independientes como complementarias para valorar síntomas importantes en
la EM.
•Escala de Incapacidad (ISS).
•Escalas de calidad de vida.
Investigaciones paraclínicas
Líquido cefalorraquídeo
El estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR)
es útil para establecer el diagnóstico de EM,
proporciona la categoría de definida o probable EM apoyada con la ayuda del laboratorio
en los criterios diagnósticos de Poser y, en
algunos casos, es imprescindible como parte
del diagnóstico diferencial de EM49.
El LCR de los pacientes con EM es de aspecto macroscópico usual, transparente, incoloro y de presión normal. El número de células
es normal (hasta 4/μl) en el 60% de los pacientes: la mayor parte son linfocitos T. Las
proteínas totales y la albúmina son normales
o están ligeramente elevadas en el 40% y entre el 20 y el 30% de los casos, respectivamente. Un hallazgo característico es la elevación
relativa, con respecto a las demás proteínas,
de las inmunoglobulinas (normal hasta el 11
o el 12% de las proteínas totales), sobre todo
de la IgG (normal hasta 4 mg/100 ml), lo
que implica síntesis intratecal. El índice IgG
se considera normal por debajo de 0.66.
ecuaciones corrigen el aumento de proteína
trasudada desde el suero debida a la ruptura de la barrera hematoencefálica mediante
coeficientes establecidos para cada proteína
(IgG, IgM, etc.).
El cálculo de la fórmula de Reiber permite realizar una gráfica en la que se sitúa: en el eje de
abscisas, el cociente entre la IgG en el LCR
corregido y en el suero; y en el eje de ordenadas, el cociente entre la albúmina en el LCR
corregido y en el suero. De esta forma, según
dónde se sitúe el punto de intersección entre
estos valores, puede verse la relación entre la
IgG de síntesis intratecal y la procedente del
suero de manera muy sencilla: si los valores
son normales en el punto de intersección, se
encuentra en la banda central de normalidad;
si existe síntesis intratecal de IgG, el punto de
intersección se sitúa en la zona a la izquierda
de la normalidad; si hay un trasudado de inmunoglobulinas, se sitúa en la zona a la derecha de la normalidad499.
Síntesis IgG = [(IgGLCR [IgGSuero/369]) Índice IgG = [IgG LCR/albúmina LCR] / (AlbLCR [AlbSuero/230]) × (IgGSueroAlbSuero)
[IgG suero/albúmina suero]
× 0.43] × 5 (mg/24 horas)
Diversos grupos han intentado, mediante
fórmulas matemáticas, separar el componente IgG producido dentro del SNC (síntesis intratecal) del componente IgG procedente del suero (trasudado). La fórmula de
Tourtellotte o la de Reiber y Felgenhauer utilizan la proporcionalidad entre los cocientes
LCR/suero de la albúmina con la IgG. Estas
Ligado a la elevación de la IgG está el hallazgo de bandas aisladas en la región catódica
de los análisis electroforéticos del LCR, denominadas bandas oligoclonales (BOC),
que son producidas por uno o más clones
celulares de células plasmáticas. El método
más sensible es el isoelectroenfoque en gel
de poliacrilamida, que permite detectar BOC
82 Esclerosis Múltiple
empleó como estrategia una librería de fagos
para estudiar los epítopos correspondientes
a las bandas oligoclonales y detectar motivos
secuenciales que podrían ser relevantes en la
patogenia de la EM500,501.
Los hallazgos característicos del LCR en la
EM son:
Suero
LCR
Figura 36. Bandas oligoclonales (BOC), señaladas
con una flecha, en el LCR en la esclerosis múltiple
(no están presentes en el suero).
La presencia de más de 50 células o de polimorfonucleares y de más de 100 mg/100 mL
de proteínas totales y la ausencia de BOC deben hacernos sospechar otras enfermedades.
La presencia de BOC en un paciente con un
síndrome clínico aislado confiere un mayor
riesgo de conversión a EM503,504.
IgGC/IgGS*1000
20
15
10
5
0
0
5
10
•elevación discreta de las células y de las proteínas totales en el 40% de los pacientes;
elevación del porcentaje de gammaglobulinas en el 70%;
•elevación de la IgG en el 80%; índice IgG
elevado;
•presencia de bandas oligoclonales en algo
más del 90%. Si se realizan todas estas determinaciones, se halla anomalía en alguna
de ellas en casi el 100% de los casos502.
15
20
25
30
AlbC/AlbS*1000
Figura 37. Gráfica de Reiber de un paciente con
EM, en la que se ve el punto del resultado de la
determinación, situado en la gráfica en la zona a
la izquierda de la normalidad, lo que implica la
existencia de síntesis intratecal de IgG.
hasta en el 95% de los casos de EM. Existen
falsos positivos, ya que estas bandas pueden
aparecer en algunas otras enfermedades (panencefalitis esclerosante subaguda, infecciones virales, infecciones crónicas del SNC,
síndrome de Guillain-Barré, etc.). Un estudio
El análisis del LCR puede ser útil no sólo en
el diagnóstico de la EM; últimamente se destaca la importancia que podría tener para la
identificación, y, posiblemente, la predicción,
de la evolución de los pacientes, mediante
detección de la síntesis intratecal de inmunoglobulinas IgM cuya presencia ha sido
asociada a un peor pronóstico324,336,337,505. Esta
detección es capaz de predecir el mal pronóstico incluso desde el primer brote506, y si se
realizan IgM frente a lípidos, ofrece aún más
información sobre el mal pronóstico335, o
para predecir la respuesta al tratamiento con
interferón (IFN)507.
Esclerosis Múltiple
La caracterización de patrones celulares y
de citocinas en el LCR puede ayudar a establecer la diferencia entre formas secundariamente progresivas y remitentes recurrentes.508,509. El análisis del LCR también podrá
tener aplicaciones en la monitorización de la
actividad de la enfermedad mediante la determinación de marcadores de inflamación,
entre los cuales destacan los resultados prometedores con moléculas de adhesión solubles VCAM-1510, ICAM511 y proteína básica
de mielina512, que aumentarían antes y durante el brote. Resultados más controvertidos se
han obtenido con teóricos marcadores de la
remielinización, como la molécula de adhesión neural (N-CAM) y el factor ciliar neurotrófico (CNTF), que se han encontrado
elevados durante la fase de recuperación de
un brote513, o con marcadores de daño axonal, como la proteína 14-3-3514-516 y diversos
anticuerpos contra neurofilamentos517.
La aproximación mediante cribaje proteómico del LCR realizada por algunos grupos
ha detectado algunas proteínas elevadas en el
LCR de pacientes con EM en comparación
con los controles, con resultados no concluyentes, por lo que queda por dilucidar cuáles podrían ser marcadores de EM (alpha-1
antichymotrypsina [A1AC], alpha-1 macroglobulina [A2MG], fibulina, contactina 1,
vitamina D “binding” protein y angiotensinogeno [ANGT], β-2-microglobulina, Bri2-23,
fetuina-A, kallikreina-6, plasminógeno, ribonucleasa-1 y transferrina)518,519.
Potenciales evocados
Los potenciales evocados (PE) relacionados
con el estímulo se utilizan para la valoración de la función en algunas vías nerviosas
(visual, acústica, somatosensitiva, motora).
83
Proporcionan una medida fiable de la desmielinización. El diagnóstico de la esclerosis
múltiple se fundamenta en la objetivación
de lesiones diseminadas en el espacio y en el
tiempo. Por esta razón, los PE se emplean en
el diagnóstico de EM para definir la afectación de vías sensitivas o motoras en presencia de síntomas vagos y para detectar lesiones
que no han producido clínica alguna520.
El análisis sistemático de la utilidad de los potenciales evocados en el diagnóstico de EM
establece como recomendaciones que los
potenciales evocados visuales (PEV) son probablemente útiles en el diagnóstico de EM,
mientras que los potenciales evocados somatosensitivos (PESS), sin distinción entre miembros superiores e inferiores, solamente pueden
recomendarse como posiblemente útiles; en
cuanto a los potenciales evocados acústicos de
tronco (PEAT), no presentan evidencias suficientes para ser recomendados como una herramienta útil en el diagnóstico de EM. Todas
las recomendaciones se basaban en estudios
con clase II de evidencia, es decir, en al menos
un estudio prospectivo de un grupo no muy
amplio de sujetos con EM o en un estudio retrospectivo de un grupo amplio de sujetos520.
Así pues, en la evaluación inicial de un paciente con síntomas sugestivos de EM, sin tener
en cuenta el tipo de síntoma, los PEV son los
más útiles para establecer el diagnóstico de
EM, por su mayor sensibilidad (hasta el 85%
de los pacientes con PEV patológicos presentan una EM confirmada por la evolución y por
otras pruebas diagnosticas), seguidos de los
PESS de los miembros inferiores (ente el 30
y el 65%). Los menos sensibles son los PEAT
(15%). Los potenciales evocados motores
(PEM) son poco sensibles (20%), aunque
ofrecen una interesante valoración objetiva de
84 Esclerosis Múltiple
la vía piramidal al completo. Para localizar una
lesión, la resonancia magnética (RM) tiene
un mejor rendimiento diagnóstico, salvo en
los casos de lesiones en el nervio óptico y en
la médula toracolumbar, en los que los PEV
y los PESS de miembros inferiores tienen un
rendimiento diagnóstico similar520-523.
El uso de una batería de potenciales evocados
que incluya todas las modalidades aumenta la
sensibilidad del diagnóstico de EM (entre el
60 y el 85%), aunque no mejora la especificidad (entre el 50 y el 85%). La especificidad de
los potenciales evocados queda muy limitada
por su carácter de detección de anomalías
fisiopatológicas, que pueden corresponder a
diversas etiologías y, por tanto, deben ser valoradas siempre en su contexto clínico520.
Se trata, fundamentalmente, de criterios de
diseminación en el espacio y en el tiempo basados en la RM. Atendiendo estrictamente las
recomendaciones sobre potenciales evocados,
los PEV son los únicos potenciales evocados
utilizados en estos criterios47,48.
La presencia de un PEV de latencia retrasada
y morfología conservada, que es la anomalía
más específica de desmielinización, proporciona una evidencia adicional de diagnóstico
de EM. Los PEV pueden utilizarse como información suplementaria a la exploración clínica para objetivar la evidencia de una segunda lesión, siempre que, en caso de un único
brote, éste no fuera una alteración visual del
mismo ojo donde aparece el PEV alterado.
Los PEV son de utilidad, sobre todo, en los
pacientes con escasas anomalías en la RM,
como, por ejemplo, en aquellos sujetos con
una EM primariamente progresiva con una
mielopatía progresiva o cuando las lesiones
que aparecen en la RM tienen menor especificidad, como en el caso de individuos mayores con factores de riesgo de enfermedad
microvascular o en enfermos con hallazgos
patológicos en la RM que no satisfacen los
criterios de diagnóstico de la RM.
La presencia de anomalías en tres modalidades de potenciales evocados en un paciente
con síndrome clínico aislado ayuda a identificar a los pacientes con mayor probabilidad
de desarrollar una EM, independientemente
de la RMN. Sin embargo, la utilidad de este
hallazgo se ve limitado por el bajo porcentaje de pacientes con síndrome clínico aislado
y tres modalidades de potenciales evocados
anormales524. El rendimiento de los potenciales evocados motores para la detección de Las técnicas de estimulación más sofisticadas,
los pacientes con síndrome clínico aislado en como los PEV cromáticos o con fotoestrés526,
riesgo de conversión a EM es mayor525.
los PEV multifocales527-529, la obtención de
potenciales auditivos de latencia media530 o la
Los criterios diagnósticos de Poser utilizaban triple estimulación531 y la evaluación de la inlos potenciales evocados de cualquier mo- hibición transcallosa con potenciales evocadalidad relacionada con el estímulo como dos motores532,533, aumentan la probabilidad
evidencia paraclínica para el diagnóstico de- de detección de anomalías subclínicas.
finitivo de EM.
No hace mucho que han comenzado a emRecientemente, se han desarrollado los crite- plearse para estudios en EM algunos porios diagnósticos (McDonald)47,48, que permiten tenciales que exploran otras vías nerviosas,
un diagnóstico más precoz de la enfermedad. como la nociceptiva (potenciales evocados
Esclerosis Múltiple
85
con láser)534 o la vestibular (potenciales miógenos evocados con clic)535-538. El rendimiento diagnóstico en EM de estos potenciales
todavía está por establecer539.
El empleo de potenciales evocados de varias
modalidades (PEV y PEM, fundamentalmente)547,548 resulta útil en la monitorización y la
predicción del curso de la EM o de la respuesta al tratamiento en algunos grupos de paLas alteraciones cognitivas de la EM
responden
cientes, aunque podrían no ser efectivos en la
00_libro_fernandez_ok.qxd 17/10/05 11:56 Página 68
a un patrón de demencia subcortical, explicada valoración de pacientes individuales549. Para
por la desconexión entre las áreas asociativas, estos propósitos, es indispensable la estandaque puede estudiarse y ha sido comprobada rización entre los laboratorios de neurofisiomediante análisis de la coherencia del elec- logía, y parece recomendable, la utilización de
troencefalograma (EEG). El análisis espectral escalas globales no paramétricas de puntua68
Óscar Fernández - Victoria E. Fer
del EEG demuestra anomalías entre el 40 y el ción en varios potenciales evocados550,551.
70% de los pacientes con EM, principalmenrevisión, tras las correlaciones encontradas entre potencial
te, un aumento de las frecuencias lentas, das
una deDatos
recientes avalan
el uso
382-384de estas escalas
. La utilización de pote
discapacidad
(EDSS)
385
disminución de la banda α y un incremento
de
globales
de
potenciales
evocados
que proporvarias modalidades (PEV y PEM, fundamentalmente)
la banda θ en las regiones frontales, que están
cionarían
un
buen
rendimiento
diagnóstico
monitorización y la predicción del curso de la EM o de l
asociadas a alteraciones cognitivas540,541. mientoenenla algunos
EM y quegrupos
se correlacionan
con laaunque
pro- podrían
de pacientes,
gresión
de
la
enfermedad,
lo
que
permitiría
valoración de pacientes individuales. Para estos propósitos
El potencial evocado cognitivo P300 es unestandarización
po- utilizarlos en
la predicción
de la discapacidad
entre
los laboratorios
de neurofisiología, y
tencial evocado relacionado con el evento
futura y en la
de no
los paramétricas
efectos
ble la utilización
demonitorización
escalas globales
de p
387,388
.
evocadosmodificadores
que representa la clausura del proceso de potenciales
eva- de tratamientos
del curso clíluación de un estímulo y, por tanto, podría nico de la EM549,552-555.
medir la velocidad de procesamiento de la inN145
formación. Este procesamiento se encuentra
selectivamente afectado en los pacientes con
N75
EM y, de hecho, la latencia de la onda P300 se
Normal
ha encontrado prolongada en un 32% de los
pacientes y se relaciona con el déficit cognitiP100
vo y con el grado de afectación de la sustancia
Figura
95
blanca. No obstante, esta prueba permite sólo
25 (ms)
evocado
clasificar a los pacientes con EM en dos gruy patoló
evocado
pos, con y sin déficits cognitivos, pero no la
en paci
clasificación de pacientes individuales542,543.
rosis m
P100 p
lado afe
cia de la
lar may
Neuritis óptica
Los porcentajes de anomalías de los potenciales evocados no son los mismos en los distintos estadios evolutivos de la enfermedad.
La utilidad de los PE en el seguimiento de la
evolución de la EM se encuentra actualmente
en revisión, tras las correlaciones encontradas entre potenciales evocados y medidas de
discapacidad (EDSS)544-546.
125
Figura 38. Potencial evocado visual normal y
patológico. Potencial evocado visual alterado en
paciente con esclerosis múltiple (latencia
P100
IV
III
V
prolongada en lado afectado
y
diferencia
de
la P100
I
interocular mayor de 10 ms).
II
Normal
la
Va
Figura
evocad
tronco
y patol
normal
las ond
86 Esclerosis Múltiple
IV
III
Tibial SEP
V
40 ms
I
P30
P39
II
Normal
Normal
P22
Popl
la
Va
Tibial SEP
I
48 ms
II
la
Síntomas
de tronco
de encéfalo
IV
V
III
P39
Va
Figura 39. Potenciales evocados auditivos de
tronco (PEAT) normal y patológico. El PEAT
normal presenta todas las ondas (I a IV) con
latencias normales, mientras que el PEAT de
un paciente con síntomas de tronco presenta
disminución/abolición de las respuestas IV y V y
prolongación de los intervalos entre las ondas.
Resonancia magnética
La resonancia magnética permite:
1.descartar otras enfermedades;
2.demostrar lesiones desmielinizantes no
sospechadas clínicamente;
3.determinar en un solo estudio los criterios
de diseminación espacial (presencia de
más de una lesión) y temporal (el estudio
ponderado en T1 con gadolinio evidencia
lesiones agudas y el ponderado en T2 evidencia preferentemente lesiones crónicas);
4.monitorizar la actividad de la enfermedad
en los ensayos clínicos; y
5.avanzar en el conocimiento de la patogenia
de la enfermedad, mostrando que la actividad detectada por RM antecede a los síntomas clínicos y que la actividad captada por
RM es de 5 a 20 veces más frecuente que
los brotes clínicos556.
Paciente
con AM
N22
Popl
P30
p30
Figura 40. Potenciales evocados somatosensitivos
(PESS) a la estimulación del nervio tibial en el
tobillo. El PESS normal presenta todas las ondas
en la detección del impulso por etapas (respuesta
periférica en el hueco poplíteo o N7; respuesta
espinal en L1 o N22; respuesta de la unión
cervicobulbar, la principal es la P30; y respuestas
corticales, la principal es la onda P39) de latencias
normales, mientras que el PESS de un paciente con
EM presenta todas las ondas de latencia normal,
excepto una respuesta cortical P39 de latencia
prolongada (48 ms), compatible con una afectación
de la sensibilidad profunda del miembro inferior
explorado, de tipo desmielinizante, entre la unión
cervicobulbar y la corteza somatosensitiva del
miembro inferior estimulado.
Se han desarrollado diversos criterios diagnósticos (Paty557, Fazekas558, Barkhof559),
que contemplan la presencia de tres a nueve
lesiones, de 3 a 6 mm de diámetro y localización periventricular, yuxtacortical o en fosa
posterior, y que al menos una de las lesiones
capte gadolinio. Cuantas más variables estén
presentes, mayor es la sensibilidad y la especificidad y, por tanto, la probabilidad de que
estemos ante un caso de EM. Los criterios de
RM se han revisado recientemente para determinar el diagnóstico de EM en presencia
de un síndrome clínico aislado con la mayor
seguridad y brevedad posible560.
Esclerosis Múltiple
Existen algunos casos esporádicos de síndrome radiológico aislado, de pacientes en
los que en una RM, de manera accidental, se
detectan lesiones desmielinizantes en RM,
subclínicas33,561.
87
zación por RM (TMR); la gliosis, mediante la
secuencia T1 espín-eco; la técnica de RM de
difusión mide la integridad tisular estudiando
el edema, desmielinización y la pérdida axonal; y la disfunción o destrucción axonal puede ser evaluada mediante espectroscopia por
La RM craneal convencional detecta lesiones RM (ERM), que permite detectar cambios en
en el 95% de los casos y la RM cervical, en el el N-acetilaspartato (NAA), que es un marca75% de los pacientes con EM. Se aprecia atro- dor de la actividad neuronal562-570.
fia corticosubcortical entre el 40 y el 50% de
La RM funcional mide los cambios en la selos casos tras un periodo medio de 12 años.
ñal de la RM que se producen durante la acLa RM informa acerca de la histopatología: la tivación cerebral como consecuencia de altecaptación de gadolinio, en la secuencia ponde- raciones en la concentración de hemoglobina
rada en T1, representa apertura de la barrera desoxigenada, que podrían indicar el estado
hematoencefálica, que en la EM precede a los funcional y la evolución en la recuperación
fenómenos inflamatorios. La destrucción de o en la adaptación sináptica cortical de áreas
la mielina y los axones puede estudiarse por cerebrales donde se detecte una lesión EM
medio de la tasa de transferencia de magneti- clínica e, incluso, subclínica.
Figura 41. Resonancia magnética cerebral. Proyecciones axiales. Se aprecian múltiples lesiones
periventriculares hipointensas en T1, hiperintensas en T2 y en secuencia espín-eco (SE). Además, varias
lesiones captan gadolinio (T1-Gd).
88 Esclerosis Múltiple
Figura 42. Resonancia magnética cerebral. Proyecciones sagitales. Se aprecian múltiples lesiones
periventriculares hipointensas en T1, varias lesiones, una de gran tamaño adyacente al asta ventricular
occipital, captan gadolinio (T1-Gd); atrofia del cuerpo calloso muy evidente.
Figura 43.
Resonancia
magnética cerebral.
Proyecciones axiales.
Se objetivan varias
lesiones en la fosa
posterior (cerebelo)
hipointensas en T1,
hiperintensas en T2
y en secuencia espíneco (SE). Además,
varias lesiones captan
gadolinio (T1-Gd).
Esclerosis Múltiple
Figura 44. Resonancia magnética cerebral. Proyecciones coronales. Se aprecian múltiples lesiones
periventriculares y en fosa posterior, hiperintensas en secuencia espín-eco (SE); algunas lesiones captan
gadolinio (T1-Gd).
Figura 45. Resonancia magnética de la médula cervical. Proyecciones sagitales. Se aprecia una lesión de
gran tamaño a la altura de C1, hipointensa en T1, hiperintensa en T2 y que capta gadolinio (T1-Gd).
89
90 Esclerosis Múltiple
Figura 46. Resonancia magnética. Secuencias
ponderadas en STIR. Neuritis óptica izquierda
(hiperintensidad muy evidente del nervio óptico
izquierdo).
La tractografía consigue dibujar las vías de
sustancia blanca subcorticales y ofrece gran
información en el campo de la EM571. Una
técnica experimental prometedora es la técnica de RM que detecta células mononucleares marcadas con nanoparticulas de óxido de
hierro superparamagnético (USPIO), que
proporciona información in vivo sobre el movimiento de los linfocitos y monocitos en las
lesiones de EM572,573.
En los últimos años, el empleo sistemático
de la RM y su correlación con estudios anatomopatológicos post mórtem de pacientes con EM ha permitido la descripción de
la evolución natural de la EM574-576. La EM
resulta ser una patología muy dinámica,
con lesiones independientes que cambian
a lo largo del tiempo. La ruptura de la barrera hematoencefálica es el primer acontecimiento patógeno detectable mediante la
captación de gadolinio en T1, sobre todo en
dosis triple577, tras el que aparecerá la lesión
aguda, detectada mediante la RM de densidad protónica y T2. Por lo general, estas lesiones aumentarán de tamaño a lo largo de
aproximadamente un mes para desaparecer
después de forma gradual. Antes de la captación de gadolinio, aparecen cambios en la
tasa de TMR de la sustancia blanca de aspecto normal de la misma localización, lo que
sugiere episodios previos a la ruptura de la
BHE y una actividad latente no revelada por
las técnicas RM convencionales578. Además,
las lesiones pueden hacerse crónicas, siendo
detectadas como lesiones hiperintensas en
RM de densidad protónica y T2, o en forma de “agujeros negros” en T1579,580. Estos
aspectos de la enfermedad pueden ser monitorizados mediante la medición del volumen
lesional total en RM.
Algunas técnicas de imagen han demostrado
ser útiles en la medida de la neurodegeneración581. La destrucción de la mielina y los
axones puede estudiarse por medio de la tasa
de transferencia de magnetización por RM
(TMR) y la espectroscopia por RM (ERM).
Esta última técnica permite detectar cambios
en el N-acetilaspartato (NAA)582.
La evidencia anatomopatológica de la existencia de destrucción axonal desde fases
tempranas de la enfermedad, que no está
limitada a las lesiones activas de EM y constituye un proceso patológico subyacente,
se ve corroborada por diversas técnicas de
RM. Así, la ERM mide las tasas de NAA/
Cho (colina), que resultan reducidas en las
lesiones crónicas, lo que indica una axonopatía583. La TMR y la RM de difusión detectan patología axonal estudiando la sustancia blanca de apariencia normal583,584 y la
sustancia gris subcortical. La TMR muestra
también alteraciones en la sustancia gris,
confirmado los hallazgos histopatológicos
de lesiones corticales en la EM en relación
con las venas corticales585,586. Al medir de
forma logitudinal la cantidad de NAA total
en pacientes con EM forma RR, se confirma una pérdida del 0.8% del total anual,
en comparación con los controles587. Las
resonancias de alto campo (3T, 7T, 9.4T)
mejorarán la sensibilidad en la detección de
lesiones de EM, principalmente en las lesiones corticales588-591.
La atrofia es un marcador indirecto, pero
mucho más accesible para los clínicos, de la
pérdida axonal. Numerosos estudios confirman la progresiva atrofia cerebral592,593,
del cuerpo calloso594,595 y de la médula espinal596,597, desde estadios muy tempranos
de la enfermedad. Una medida más precisa
de la atrofia cerebral es la fracción parenquimatosa cerebral (brain parenchymal fraction
[BPF]), que consiste en calcular el volumen
parenquimatoso cerebral (BPV) y el volumen total cerebral dentro del contorno de
la superficie cerebral (BV), normalizándose
después (BPF = BPV/BV). La fracción parenquimatosa cerebral disminuye durante la
evolución de la enfermedad, lo que pone de
manifiesto que los pacientes con EM forma
RR tienen un grado medible de atrofia cerebral total, que empeora de año en año, en
la mayoría de los casos sin manifestaciones
clínicas concomitantes598.
Es de gran importancia encontrar indicadores de la destrucción axonal, que parece
ser la causante de los déficits neurológicos
irreversibles de la EM y cuya medida objetiva sería un predictor mejor de la progresión
de la discapacidad que las medidas clínicas,
como la escala EDSS. La atrofia cerebral, y
sobre todo la fracción parenquimatosa cerebral, sería un indicador útil del proceso
patológico destructivo subyacente en los
pacientes con EM599,600.
Esclerosis Múltiple
91
Existen datos coincidentes de que las alteraciones visibles en T2, la gravedad de las anomalías de la sustancia blanca aparentemente
normal y el grado de lesión en la sustancia
blanca subcortical y en la sustancia gris son
relevantes para la determinación de déficits
neurológicos irreversibles en la EM y de la
progresión de la enfermedad. Otros factores
importantes en la determinación de la progresión de la enfermedad son la extensión
del daño en la médula espinal y la efectividad de la reparación tras el daño tisular.
Varios estudios con RMN funcional han
demostrado que, de forma precoz, aparecen
fenómenos de reorganización cortical en los
pacientes con EM, que probablemente contribuyen a limitar el impacto funcional de las
lesiones427-429,599,601.
La RM aplicada a la monitorización de
ensayos clínicos ha demostrado gran sensibilidad en la detección de efectos sobre
la actividad, mucho más claros que los
apreciados mediante la evaluación clínica.
Actualmente, todos los ensayos clínicos emplean la RM como método de monitorización de los posibles efectos del tratamiento
ensayado602-605.
Tomografía de coherencia
óptica (oct)
La tomografía de coherencia óptica (optical
coherence tomography [OCT]) es una técnica de imagen exploratoria diseñada para
evaluar de manera objetiva, no invasiva y
precisa el grosor de las capas de la retina
compuestas únicamente por fibras no mielínicas y el volumen macular, por lo que su
análisis ya ha sido reconocido como útil en
la medida de la neurodegeneración en la
EM606-609.
92 Esclerosis Múltiple
Análisis del espesor del cubo del disco óptico 200×200
RNFL Thickness Map
ODOS
Espesor Medio
Cuadrantes
Horas
RNFL Thickness Deviation
OD
µm
OS
Distrbution
of Normals
200
95%
5%
1%
100
0
0 30
TEMP
Desplazamiento
(0.12;0.12) mm
60 90 120 150 180 210 240
SUP
NAS
INF TEMP
78%
Datos Normativos
µm
µm
200
200
100
100
0
0
0
TEMP
Desplazamiento
(0.00;0.00) mm
Simetría
30
60
90
SUP
120
NAS
150
180
INF
210
240
0
TEMP
TEMP
30
60
SUP
90
120
NAS
150
180
210
INF
Extracto Tomográfico
OCT OD: ojo derecho, patológico;
OI: ojo izquierdo, normal
RNFL: retinal nerve fiber layer (capa de fibras nerviosas de la retina)
Figura 47. Tomografía de coherencia óptica (OCT).
240
TEMP
Esclerosis Múltiple
93
Resumen
En las investigaciones paraclínicas de la EM hay que tener en cuenta ciertos estudios,
entre ellos el del líquido cefalorraquídeo, útil para establecer el diagnóstico de EM.
•Los hallazgos característicos del LCR en EM son: elevación moderada de las células y
proteínas totales (40%) en los pacientes, elevación de las gammaglobulinas (70%), de
la IgG (80%), índice IgG elevado y presencia de bandas oligoclonales (90%).
•El estudio del LCR es importante no sólo para el diagnóstico, sino también para la
identificación y predicción de la evolución de los pacientes.
Los potenciales evocados (PE) son otro parámetro para el diagnóstico de la EM. Se usan
para la valoración de la función en algunas vías nerviosas.
La resonancia magnética (RM) permite descartar otras enfermedades, demostrar lesiones
desmielinizantes, determinar los criterios de diseminación espacial y temporal, monitorizar la actividad de la enfermedad en los ensayos clínicos y avanzar en el conocimiento
de la patogenia de la enfermedad.
Por último, la tomografía de coherencia óptica (OCT) evalúa de forma objetiva, no invasiva y precisa el grosor de la capa de fibras de la retina.
Diagnóstico
El diagnóstico clínico de la EM se realiza tomando en consideración la existencia de criterios clínicos de diseminación espacial (presencia de síntomas y signos que indiquen la
existencia de dos lesiones independientes
en el SNC) y de dispersión temporal (dos o
más episodios de disfunción neurológica).
En la actualidad, con la clínica y con la ayuda
de los métodos de investigación paraclínicos (LCR, potenciales evocados, resonancia
magnética), es posible descartar con bastante
seguridad otras enfermedades y llegar a un
diagnóstico de certeza de la EM en la mayoría de los casos; además, el diagnóstico se
realiza cada vez de forma más temprana, tras
el comienzo de la enfermedad. Existe un pequeño porcentaje de pacientes (del 1 al 2%)
que plantean un serio reto diagnóstico; en
general, se trata de pacientes con un curso
clínico progresivo primario, afectación única
o preferentemente medular y normalidad en
las exploraciones complementarias610-612.
Tabla 10. Algoritmo diagnóstico de esclerosis múltiple. Modificado de Scolding N. The differential diagnosis of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71(SupII): ii9-ii15.
96 Esclerosis Múltiple
Criterios diagnósticos
•Evidencia paraclínica de una lesión. Se acepta
como tal la demostración de una lesión en
El diagnóstico de la EM se basa en la concuel SNC, haya o no dado lugar a síntomasrrencia de diseminación en el espacio (al mesignos. Incluye los resultados obtenidos del
nos dos lesiones de distinta localización en el
estudio de los potenciales evocados, técniSNC) y en el tiempo (al menos dos episodios
cas de neuroimagen y valoración urológica
de disfunción neurológica separados en el
realizada por un experto.
tiempo). Otro aspecto primordial es el hecho
de que los síntomas/signos no puedan ser ex- •Exclusiones. Deben excluirse los síntomas y
signos secundarios a la alteración del sisteplicados por otro proceso, esto es, el diagnósma nervioso periférico (SNP). La cefalea,
tico sólo puede hacerse tras haber descartado
las convulsiones, la depresión o las alteratodas las enfermedades que puedan acompaciones de la consciencia no deben, en prinñarse de una clínica similar (ver tabla 14).
cipio, aceptarse como causadas por la EM.
Ha habido diferentes propuestas de criterios •Lesiones separadas. Se consideran como tales aquellas que afectan a distintas partes
diagnósticos, pero los más utilizados, hasta
del neuroeje. Así, por ejemplo, la neuritis
hace poco tiempo, han sido los establecidos
óptica, si afecta a ambos ojos y ocurre con
por el comité presidido por Poser (1983)49,
un intervalo de menos de 15 días entre uno
que contempla datos clínicos y paraclínicos
y otro ojo, no es índice de existencia de ley define con exactitud los aspectos que desiones separadas.
sarrolla. Las definiciones que emplea son las
•Apoyo de laboratorio. Este término se refiere
siguientes:
a la existencia de síntesis intratecal de IgG y
de bandas oligoclonales en el LCR.
•Brote (recurrencia, recidiva, exacerbación):
es la aparición de síntomas de disfunción
neurológica de más de 24 horas de dura- Los criterios diagnósticos de Poser49 permiten
ción. Se acepta que este dato sea de carác- clasificar a los pacientes en cuatro grados de
ter subjetivo o anamnéstico. Para admitir la certeza diagnóstica (definida o probable por
existencia de dos brotes, éstos deben afectar la clínica y definida o probable con apoyo de
a diferentes partes del SNC y estar separa- laboratorio) combinando criterios clínicos
y utilizando pruebas complementarias de
dos por un periodo de, al menos, un mes.
•Remisión: es una mejoría que llega hasta la imagen, estudios del líquido cefalorraquídeo,
desaparición de los síntomas y signos que urodinámicos y neurofisiológicos. Estos crihan estado presentes al menos durante 24 terios permiten un diagnóstico muy certero,
horas. La remisión debe permanecer un mes, de la enfermedad.
como mínimo, para ser considerada como tal.
•Evidencia clínica de una lesión: presencia de Ante las evidencias crecientes de la importanalgún signo clínico anormal en la explora- cia del diagnóstico temprano de la EM para
ción neurológica. Se acepta como tal si el iniciar cuanto antes el tratamiento, un comité
dato procede de la historia clínica, aunque de expertos presidido por McDonald ha prono se halle en el momento de ver al pacien- puesto unos nuevos criterios diagnósticos47,
te, siempre que haya sido recogido por un basados sobre todo en la diseminación en
clínico experimentado.
el espacio y en el tiempo, valorada median-
Esclerosis Múltiple
97
Tabla 11. Criterios diagnósticos. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald Wl, Davis FA,
Ebers GC, Johnson KP, Sibley WA, Silberberg DH, Tourtellotte WW. New diagnostic criteria for
multiple sclerosis: Guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983; 13: 227-23l.
Categoría
Brotes
Evidencia
clínica
Evidencia
paraclínica
LCR IgG/BO
A. EM Clínicamente Definida
•EMCD A1
•EMCD A2
B. EM Definida con Apoyo de Laboratorio
•EMDAL B1
•EMDAL B2
•EMDAL B3
2
2
2
1
y1
2
1
o1
1
2
1
1
2
1
1
2
1
1
+
+
y1
+
C. EM Clínicamente Probable
•EMCP C1
•EMCP C2
•EMCP C3
y1
D. EM Probable con Apoyo de Laboratorio
•EMPAL D1
2
te RM. Estos criterios permiten adelantar el
diagnóstico de EM de forma significativa y
definir de forma más precisa las formas primariamente progresivas, por lo que se usan ya en
muchos centros en la práctica clínica diaria.
+
demostrar bandas oligoclonales en el LCR
para el diagnóstico de una EM-PP613-617.
En el año 2005 se reunió un nuevo comité
para reevaluar los criterios de McDonald basándose en la experiencia acumulada durante
cinco años con los objetivos de simplificar y
acelerar el diagnóstico sin perder sensibilidad
ni especificidad.
En estos criterios, al igual que en los de
Poser, es esencial obtener evidencia de diseminación en espacio y tiempo para hacer un
diagnóstico seguro, al igual que se requiere
la exclusión de una explicación mejor para
las características clínicas. Se hace también
hincapié en que el diagnóstico de EM debe
realizarse por neurólogos expertos en esta
enfermedad.
La revisión de 2005 de los criterios de
McDonald modifica los criterios de RM para
demostrar la diseminación temporal, disminuyendo sus requerimientos e incrementando el valor de la demostración de nuevas
lesiones en T2, y también incrementa el valor de las lesiones medulares para establecer
la diseminación espacial por RM. En estos
criterios revisados se elimina la exigencia de
La evidencia clínica depende fundamentalmente de signos clínicos determinados de
forma objetiva. Los datos de anamnesis pueden llevar a hacer sospechar la enfermedad,
pero no son suficientes, en sí mismos, para
llegar al diagnóstico de EM. El diagnóstico
basado en los datos clínicos es posible, siempre que exista evidencia objetiva de lesiones
separadas en espacio y tiempo.
98 Esclerosis Múltiple
Tabla 12. Nuevos criterios diagnósticos de esclerosis múltiple. Tomado de McDonald WI,
Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung H, Lublin F, McFarland HF, Paty D, Polman CH,
Reingold SC, Sandberg-Wollheim M, Sibley W, Thompson A, Van der Noort S, Weinshenker
B, Wolinsky JS. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the
International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121-127.
Clínica (Brotes)
Lesiones
objetivas
2 o más
2 o más
2 o más
1
1
2 o más
1
(monosintomático)
1
Requerimientos adicionales para llegar al diagnóstico
Ninguno; la evidencia clínica es suficiente
(evidencia adicional deseable, pero debe ser consistente con EM)
Diseminación en el espacio por RM o LCR positivo y 2 o más lesiones
RM consistentes con EM u otro brote en distinto lugar
Diseminación en el tiempo por RM o un segundo brote
Diseminación en el espacio por RM o LCR positivo y 2 o más lesiones
RM consistentes con EM
Y
Diseminación en el tiempo por RM o un segundo brote
LCR positivo
Y
Diseminación en el espacio por RM con evidencia de 9 o más lesiones en T2
0
(progresión desde
el comienzo)
1
o 2 o más lesiones espinales o 4-8 cerebrales y 1 espinal
o PE visuales positivos con 4-8 lesiones RM
o PE visuales positivos con menos de 4 lesiones cerebrales más 1 lesión espinal
Y
Diseminación en el tiempo por RM o progresión continuada por 1 año
Los estudios radiológicos (RM) y de laboratorio (LCR) y los potenciales evocados (PE
visuales) pueden añadirse a los datos clínicos
y ser esenciales en el diagnóstico, cuando la
presentación clínica no permite establecer
el diagnóstico. Los estudios de RM se consideran los más sensibles y específicos para el
diagnóstico.
parecen presentar cierto riesgo de padecer
EM, pero en los que la evaluación diagnóstica no ha sido concluyente).
Los nuevos criterios recomiendan dejar de
utilizar las denominaciones de “EM clínicamente definida” y “EM probable” empleadas
en los criterios de Poser. Los resultados de las
evaluaciones diagnósticas serán: “EM”, “no es
EM” o “posible EM” (aquellos pacientes que
Brote. Un brote (recurrencia, exacerbación,
ataque) se refiere a un episodio de disfunción neurológica del tipo que suele verse en
la EM. Definido por un informe subjetivo, o
por una observación objetiva, tiene que durar al menos 24 horas, con el fin de excluir
Definiciones
Se han revisado las definiciones de los criterios de Poser y modificado los que se indican
a continuación.
seudobrotes, tales como los que se producen
con los aumentos de temperatura. Se precisa
de hallazgos objetivos clínicos para hacer el
diagnóstico de EM. Los episodios paroxísticos no constituyen un brote, pero puede
considerarse que existe un brote si persisten
durante al menos 24 horas.
Esclerosis Múltiple
99
modificaciones con respecto a los criterios de
McDonald originales):
Tres de los siguientes:
1.Una lesión que se realce con gadolinio o
nueve lesiones hiperintensas en T2 si ninguna lesión capta contraste.
2.Al menos una lesión infratentorial.
Separación entre brotes. Se considera que debe 3.Al menos una lesión yuxtacortical.
haber un mínimo de 30 días entre el comien- 4. Al menos tres lesiones periventriculares.
zo de un brote y el comienzo del segundo
brote, definición que es distinta a la de Poser. Una lesión en la médula espinal puede considerarse equivalente a una lesión infratentoAnomalía en las pruebas paraclínicas. Las da- rial: una lesión espinal que capte gadolinio es
tos paraclínicos (RM, LCR, potenciales evo- equivalente a una lesión cerebral que capte
cados) que se contemplan en los criterios de gadolinio, una lesión espinal puede contriMcDonald están bien definidos.
buir junto con las lesiones cerebrales a alcanzar el número requerido de lesiones en T2.
Resonancia magnética. Las lesiones detectadas en la RM pueden proveer evidencia de Criterios de RM de diseminación en el tiempo
diseminación en tiempo y espacio. Se requie- de las lesiones:
ren evidencias de al menos tres de los cuatro
siguientes criterios:
Se establecen dos vías para demostrar la diseminación en el tiempo mediante la RM:
•Una lesión realzada con gadolinio o nueve
lesiones hiperintensas en T2, en el caso de •Detección de lesiones que se realcen con
no presentar ninguna lesión realzada con
gadolinio al menos tres meses después del
gadolinio.
primer evento clínico, si la captación de
contraste no se produce en la lesión causan•Una o más lesiones infratentoriales.
te de la primera manifestación clínica.
•Una o más lesiones yuxtacorticales.
•Detección de una nueva lesión en T2 que
•Tres o más lesiones periventriculares.
aparezca en cualquier momento con reHay que considerar siempre que una lesión
lación a una RM de referencia realizada al
medular puede sustituir a una lesión cerebral.
menos 30 días después del primer evento
clínico.
La revisión de 2005 de los criterios de
McDonald para el diagnóstico de la EM con- Si los criterios indicados se cumplen totalsidera que se describe EM cuando se cum- mente, el diagnóstico es “EM”; si los criterios
plen los siguientes criterios618.
no se cumplen completamente, el diagnóstico es de “posible EM”; si los criterios son
Criterios de RM para las lesiones cerebrales completamente verificados y no se cumplen,
y diseminación en el espacio (en cursiva las el diagnóstico es de “no EM”.
100 Esclerosis Múltiple
1.Un brote se define como un episodio de
disfunción neurológica cuyo origen es
probable que sea una lesión de naturaleza
inflamatoria y desmielinizante, pero debe
haber un registro subjetivo (apoyado en
hallazgos objetivos) o una observación objetiva de que el episodio dura al menos 24
horas.
2.No se precisan pruebas adicionales; sin
embargo, si se realizan exploraciones complementarias (RM, LCR) y son negativas,
se deben extremar las precauciones antes
de establecer el diagnóstico de EM. Deben
considerarse diagnósticos alternativos. No
debe haber una explicación mejor para el
cuadro clínico.
3.La demostración de la diseminación en
el espacio por RM debe cumplir los criterios revisados derivados de Barkhof et al. y
Tintoré et al. listados a continuación.
4.LCR positivo determinado por la detección de bandas oligoclonales mediante
métodos establecidos (preferiblemente
isoelectroenfoque) diferentes de cualquiera de tales bandas en el suero, o por el incremento del índice de IgG.
5.La demostración de la diseminación en el
tiempo por RM debe cumplir los criterios
listados a continuación.
6.Potenciales evocados visuales (PEV)
anormales del tipo visto en la EM (retraso de la latencia con conservación de la
morfología).
Swanton et al. propusieron en 2006 unos criterios nuevos basados en RM, simplificando
los conceptos de diseminación en espacio
(una lesión en T2 en al menos dos de las siguientes cuatro localizaciones: yuxtacortical,
periventricular, infratentorial y médula espinal) y diseminación en tiempo (una lesión
Tabla 13. Revisión de los nuevos criterios diagnósticos de esclerosis múltiple (en cursiva
aparecen las modificaciones con respecto a los criterios originales de 2001). Polman CH,
Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L, et al. Diagnostic criteria for multiple
sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol 2005 Dec; 58(6): 840-846 .
Presentación clínica
Datos adicionales necesarios para el diagnóstico de EM
Dos o más brotes ; evidencia
clínica objetiva de 2 o más lesiones
Ninguno2
Dos o más brotes1; evidencia
clínica objetiva de 1 lesión
Diseminación en el espacio demostrada por RM3
o Dos o más lesiones sugestivas de EM en la RM más LCR+4
o Esperar otro brote que implique una topografía diferente
Un brote1; evidencia clínica
objetiva de 2 o más lesiones
Diseminación en el tiempo demostrada por RM5
o Segundo brote clínico
Un brote1; evidencia clínica
objetiva de 1 lesión
(presentación monosintomática;
síndrome clínico aislado)
Diseminación en el espacio demostrada por RM3
o Dos o más lesiones sugestivas de EM en la RM más LCR+4
y Diseminación en el tiempo demostrada por RM5
o Segundo brote clínico
1
Progresión neurológica insidiosa
retrospectiva sugestiva de EM
Un año de progresión de la enfermedad (determinado o prospectivamente)
y Dos o más de los siguientes:
•RM cerebral positiva (9 lesiones en T2 o 4 o más lesiones en T2) con PEV positivos6
•RM medular positiva (dos o más lesiones focales en T2)
•LCR positivo4
Esclerosis Múltiple 101
nueva en T2 en una RM sucesiva). Según sus 5.si el LCR es normal o
autores, son unos criterios más simples y que 6.en presencia de elevaciones anormalmente
altas del número de células (en particular,
permiten la misma seguridad diagnóstica que
polimorfonucleares), o de las proteínas tolos criterios de McDonald, con mayor rapidez
en la detección de pacientes que convertirán
tales, y en ausencia de BOC o de lesiones
un síndrome clínico aislado en una EM560,619.
en la RM de cráneo y columna cervical622.
También para el diagnóstico de EM en su
forma progresiva primaria se han propuesto
unos criterios nuevos basados en diseminación en espacio y la presencia de bandas oligoclonales en LCR620.
El fenómeno de Will Rogers, un personaje
“simple” muy famoso en los años treinta en
EE. UU., es una paradoja aparente en epidemiología: “cuando las personas de Oklahoma
emigran a California, el nivel de inteligencia
aumenta en ambos estados”. Un fenómeno similar ocurre cuando se producen cambios en
los criterios diagnósticos de una enfermedad,
como lo sucedido con los criterios diagnósticos de la EM más recientes, los de McDonald
que ayudados por la RM consiguen que se
diagnostiquen antes los casos y casos más
leves, lo que ha producido una aparente mejoría en el pronóstico de la EM, lo cual puede
erróneamente interpretarse como un aumento de eficacia de los tratamientos621.
En el diagnóstico diferencial de la EM se
incluyen numerosos procesos, entre los que
destacan:
Enfermedades genéticas: ataxias hereditarias,
paraplejías hereditarias, atrofia óptica de
Leber, encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares
(MELAS), enfermedades lisosomales (enfermedad de Fabry, leucodistrofia de células
globoides o enfermedad de Krabbe, leucodistrofia metacromática), enfermedades
peroxisómicas (adrenoleucodistrofia ligada
al cromosoma X, adrenomieloneuropatía), enfermedad de Wilson y xantomatosis
cerebrotendinosa.
Debe dudarse del diagnóstico:
Enfermedades infecciosas virales, como sarampión (panencefalitis esclerosante subaguda, SSPE), virus JC (leucoencefalopatía
multifocal progresiva), retrovirus HIV (leucoencefalomielopatía asociada al virus HIV1) y HTLV-I (mielopatía asociada al virus
HTLV-I/paraparesia espástica tropical), y
bacterianas, como borreliosis, brucelosis y
sífilis meningovascular.
1.si no existen alteraciones visuales ni
oculomotoras,
2.si hay ausencia completa de alteraciones
sensitivas y esfinterianas,
3.si existe un curso progresivo en pacientes
jóvenes,
4.si todos los hallazgos clínicos pueden explicarse por una lesión única,
Enfermedades inflamatorias no infecciosas,
como encefalomielitis aguda diseminada
posvacunal y posinfecciosa, enfermedad de
Behçet, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren primario, sarcoidosis,
síndrome antifosfolípido, hipersensibilidad
al gluten; enfermedades nutricionales, como
déficit de vitamina B12, vitamina E, ácido
Diagnóstico diferencial
102 Esclerosis Múltiple
fólico; enfermedades neoplásicas, como lin- Las exploraciones complementarias aconsefoma primario del SNC, síndromes para- jadas opcionalmente, según sospecha clínica,
neoplásicos, tumores primarios SNC (p. ej., son:
meningioma).
•Análisis de sangre, con hematología y bioquíEnfermedades vasculares: arteriopatía ceremica estándar, velocidad de sedimentación
bral autosómica dominante con infartos subglobular (VSG), factor reumatoide, anticuercorticales y leucoencefalopatía (CADASIL),
pos antinucleares (ANA), anticuerpos antienfermedad de Eales, enfermedad cerebroADN, anticuerpos anticardiolipina (ACA),
vascular hipertensiva, émbolos cerebraanticuerpos anticitoplasma de neutrófilo
les múltiples, vasculopatía retrococlear de
(ANCA), anticuerpos anti-Ro (anti-SSA),
Susac, leucoencefalopatía subcortical arteanticuerpos anti-La (anti-SSB), lúes, borrelia,
riosclerótica (enfermedad de Binswanger),
virus linfotropo humano tipo I (HTLV-I), vicefalea vascular (migraña), vasculitis.
rus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
enzima convertidora de angiotensina (ECA),
Patología estructural, como quiste aracvitamina B12, ácido fólico, ácidos grasos de
noideo, malformación de Arnold-Chiari,
cadena muy larga (VLFA), lactato, anticuerespondilosis cervical, hernia discal interpos antigliadina, anticuerpos NMO-IgG.
vertebral, malformación vascular, siringo- •Determinación del HLA.
mielia; enfermedades tóxicas, como mieli- •Análisis de orina estándar; esteroides
nolisis pontina central, leucoencefalopatía
suprarrenales.
posquimioterapia, efectos secundarios de •Análisis de LCR con BOC y lactato.
radioterapia.
•Potenciales evocados multimodales (PEV,
PEAT, PSS, PEM).
Enfermedades psiquiátricas, como el trastorno •RM de cráneo y columna, con y sin
de conversión, y una miscelánea que incluye:
gadolinio.
síndrome de fatiga crónico, polineuropatía •Estudio de ADN mitocondrial en los linfosensitiva migratoria, leucoencefalopatía con
citos sanguíneos o el músculo.
sustancia blanca evanescente, neurorretinitis •Electroneurograma-electromiograma
(edema de papila con mácula en forma de es(ENG-EMG).
trella), degeneración sistémica esporádica e •Estudio urodinámico, estudio neurooftalhistiocitosis sistémica5.
mológico y estudio neuropsicológico623-625.
Esclerosis Múltiple 103
Tabla 14. Diagnóstico diferencial de la esclerosis múltiple (formas RR) y pruebas complementarias
de rutina (en naranja) y orientadas a diagnosticar patologías específicas poco frecuentes (en negro).
Velocidad de sedimentación globular (VSG), anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anti-DNA,
anticuerpos anticardiolipina (ACA), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), anticuerpos
anti-Ro (anti-SSA), anticuerpos anti-La (anti-SSB), virus linfotrópico humano tipo I (HTLV-I), virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), enzima convertidora de angiotensina (ECA), ácidos grasos de
cadena muy larga (VLFA), líquido cefalorraquideo (LCR), bandas oligoclonales (BO), potenciales
evocados visuales (PEV), potenciales evocados acústicos de tronco (PEAT), potenciales evocados
somatosensitivos (PESS), electromiograma (EMG), venereal disease research laboratory (VDRL).
Diagnóstico diferencial
Enfermedades que causan lesiones múltiples en el SNC
y, en ocasiones, siguen un curso recidivante-remitente
Enfermedades autoinmunes:
•Ataxias y paraplejías hereditarias.
•Lupus eritematoso diseminado.
•Panarteritis nodosa.
•Angeítis granulomatosa primaria.
•Síndrome antifosfolípido.
•Síndrome de Sjögren primario.
•Esclerodermia.
•Enfermedad de Behçet.
•Sarcoidosis.
•Vasculitis aislada SNC.
•Síndrome de eosinofilia-mialgia.
•CIDP asociada a desmielinización del SNC.
Enfermedades infecciosas
•Borreliosis-enfermedad de Lyme.
•Brucelosis.
•Sífilis meningovascular.
•Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA):
Forma RR
-- Mielopatia vacuolar del SIDA.
-- Demencia asociada al SIDA.
•Nueva variante de enfermedad de Creutzfeld-Jackob.
•Infección por VHH6.
•Hepatitis C.
•Infección por mycoplasma.
Enfermedades cerebrovasculares:
•Embolias cerebrales múltiples:
-- Endocarditis bacteriana subaguda.
•Infartos cerebrales múltiples:
-- S. antifosfolípido.
-- Mujeres en tto. crónico anticonceptivos orales.
•Arteriopatia cerebral autosómica dominante con infartos
subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL).
•Síndrome de Eales.
•Vasculopatía retrococlear de Susac.
•Síndrome de Cogan.
•Síndrome de Sneddon.
•Síndrome de Degos.
•Leucoencefalopatía arterioesclerótica subcortical (E. de
Binswanger).
Exploraciones complementarias
•Análisis de sangre: hematología y
bioquímica estándar, VSG, factor
reumatoide, ANA, anti-DNA, ACA,
ANCA, anti-SSA, anti-SSB, VLFA,
ECA, coagulación sanguínea.
•Análisis de orina estándar.
•Análisis LCR con BO y lactato.
•Potenciales evocados multimodales
(PEV, PEAT, PES, PEM).
•RMN de cráneo y columna sin y con
gadolinio.
•Estudios de conducción nerviosa-EMG.
•Serología: sífilis (VDRL), borrelia,
brucella, VIH, otros.
•Estudios de la enfermedad cardiovascular: ECG, ecocardiografía, eco-doppler
Holter, estudios de trombofilia.
104 Esclerosis Múltiple
Tabla 14. (Continúa)
Diagnóstico diferencial
Exploraciones complementarias
Síndromes paraneoplásicos: degeneración cerebelosa suba- •Anticuerpos paraneoplásicos.
guda (cánceres ginecológicos, pulmonar).
Enfermedades mitocondriales: MELAS, enfermedad de
Leigh.
•Análisis de sangre: lactato.
•Estudios de ADN mitocondrial en
linfocitos sanguíneos o músculo.
Linfoma del SNC.
Linfoma intravascular.
Encefalomielitis aguda diseminada (EMAD):
Encefalomielitis posvacunal.
Encefalomielitis posinfecciosa.
Forma RR Leucoencefalitis aguda hemorrágica o enfermedad de Hurst
Lesiones aisladas del SNC con curso remitente
Malformaciones arteriovenosas (intracraneales o médula
espinal).
•Angiorresonancia.
Fístula dural arteriovenosa de la médula espinal.
•Arteriografía
Cavernomas.
Tumores (meningiomas, gliomas tronco cerebral, médula
espinal).
Quistes aracnoideos.
Tabla 15. Diagnóstico diferencial de la esclerosis múltiple (formas PP) y pruebas complementarias de
rutina (en naranja) y orientadas a diagnosticar patologías específicas poco frecuentes (en negro).
Diagnóstico diferencial
Forma PP
Exploraciones complementarias
Enfermedades sistematizadas que causan lesiones •Análisis de sangre: hematología y bioquímica
en regiones separadas del SNC, pero usualestándar, VSG, factor reumatoide, ANA,
mente con manifestaciones simétricas y curso
anti-DNA, ACA, ANCA, anti-SSA, anti-SSB,
progresivo:
VLFA, ECA, estudios de coagulación. Análisis
vitamina B12, a. fólico.
•Ataxias y paraplejías hereditarias.
•Serología: sífilis (VDRL), borrelia, brucella,
•Degeneración combinada subaguda de la médula.
VIH.
•Leucodistrofias:
•Análisis de orina estándar.
-- Adrenoleucodistrofia.
•Análisis LCR con BO y lactato.
-- Leucodistrofia metacromática.
•Potenciales evocados multimodales
-- Leucodistrodia de células globoides
(PEV, PEAT, PES, PEM).
(Enf. de Krabbe).
-- Leucodistrofia autosómica dominante del adulto. •RMN de cráneo y columna sin y con
gadolinio.
•Abetalipoproteinemia.
•Estudios genéticos de heredoataxias.
•Deficiencia de vitamina E.
•Porfiria.
•Esteroides suprarrenales.
Esclerosis Múltiple 105
Tabla 15. (Continúa)
Diagnóstico diferencial
Exploraciones complementarias
Lesiones aisladas del SNC con curso progresivo:
•Espondilosis cervical y otras mielopatías
compresivas.
•Anomalías craneovertebrales.
•Malformación de Arnold-Chiari.
•Siringomielia.
•Quistes aracnoideos y tumores de la médula espinal.
•Mielinolisis central pontina.
•Encefalopatía de Hashimoto.
•Degeneración combinada subaguda.
•Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
•Mielopatía HTLV-I/Paraparesia espástica tropical.
•Esclerosis lateral amiotrófica.
•Esclerosis lateral primaria.
•Hormonas tiorideas, Ac antiperoxidasa.
•Serología HTLV-I.
•Estudios de conducción nerviosa-EMG.
Enfermedades que causan lesiones múltiples en el
SNC y, en ocasiones, siguen un curso progresivo:
•Enfermedades autoinmunes.
•Enfermedades infecciosas.
•Linfoma del SNC.
•Enfermedades mitocondriales: E. de Leigh.
•Enfermedad de Whipple.
•Hipersensibilidad al gluten (enfermedad celiaca).
•Leucomalacia periventricula.
•Neuritis sensitiva migratoria.
•Síndrome de fatiga crónica y fibromialgia.
•Fármacos y tóxicos ambientales (metales pesados,
benceno).
•Drogas de abuso.
•Ac antigliadina.
Forma PP
Enfermedades monofásicas y en un solo lugar del
SNC:
•Mielitis transversa
•Infarto medular
•Paraparesia crónica progresiva
•Pérdida visual:
Ambas
-- Neuropatía óptica isquémica.
formas clínicas
-- Atrofia óptica hereditaria de Leber.
(RR y PP)
Síntomas no orgánicos que imitan las
manifestaciones clínicas y el curso de la EM:
•Trastorno de conversión.
•Trastorno de somatización.
•Hipocondría.
•Estudio urodinámico.
•Estudio neurooftalmológico.
•Estudio neuropsicológico.
106 Esclerosis Múltiple
Tabla 15. (Continúa)
Diagnóstico diferencial
Formas crónicas localizadas, con frecuencia
recurrentes:
•Esclerosis concéntrica de Balo.
•Esclerosis difusa de Schilder.
•Enfermedad de Devic.
Síndromes clínicos aislados (SCA):
Otras formas
de enfermedad • Difusas:
desmielinizante -- Encefalomielitis aguda diseminada.
-- Leucoencefalomielitis aguda hemorrágica.
• Localizadas:
-- Neuritis óptica retrobulbar.
-- Mielopatía transversa.
-- Síndromes aislados del tronco cerebral.
Exploraciones complementarias
•Ac NMO-IgG.
Resumen
El diagnóstico clínico de la EM se realiza en función de criterios de diseminación espacial
y dispersión temporal.
Actualmente, con la ayuda de los métodos de investigación paraclínicos, es posible descartar otras enfermedades y llegar a un diagnóstico de certeza.
Los criterios diagnósticos más utilizados se establecieron por el comité de Poser, que
contempla los datos clínicos y paraclínicos y define los aspectos que desarrolla, como:
brote, remisión, evidencia clínica y paraclínica, exclusiones, lesiones separadas y apoyo
de laboratorio.
Los criterios diagnósticos de Poser permiten clasificar a los pacientes en cuatro grados de certeza diagnóstica, con un diagnóstico muy certero pero no temprano de la
enfermedad.
Posteriormente se definieron criterios diagnósticos de McDonald basados en la diseminación en el espacio y en el tiempo, valorada mediante RM.
Estos nuevos criterios recomiendadan dejar de usar las denominaciones de EM clínicamente definidas, EM probable, para usar EM, no es EM o posible EM.
En la revisión de los criterios de McDonald del 2005 se considera que se diagnostica EM
cuando se cumplen:
•Criterios de RM para las lesiones cerebrales y diseminación en el espacio:
-- Lesión realzada con gadolinio.
-- Una lesión infratentorial.
-- Una lesión yuxtacortical.
-- Tres lesiones periventriculares.
Esclerosis Múltiple 107
•Criterios de RM de diseminación en el tiempo
-- Detección de lesiones de realce con gadolinio al menos tres meses después del primer
evento clínico.
-- Detección de una nueva lesión en T2.
En el 2006, Swanton et al. propusieron criterios nuevos basados en la RM, pero simplificando los conceptos de diseminación en el espacio y en el tiempo.
En el diagnóstico diferencial de la EM se incluyen numerosos procesos:
•Enfermedades genéticas.
•Enfermedades infecciosas virales.
•Enfermedades inflamatorias no infecciosas.
•Enfermedades vasculares.
•Patología estructural.
•Enfermedades psiquiátricas.
Las exploraciones complementarias aconsejadas para el DD son:
•Análisis de sangre y orina.
•Determinación de HLA.
•Análisis de LCR con BO y lactato.
•Potenciales evocados.
•RM.
•Estudio de ADN.
•Electroneurograma-electromiograma.
•Estudio urodinámico, neurooftalmológico y neuropsicológico.
Pronóstico
La expectativa de vida tras el diagnóstico de la
enfermedad es de 25 a 35 años. Las causas de
muerte más frecuente son las infecciones, las
enfermedades no relacionadas y el suicidio626.
Formas malignas y benignas
Existen casos de EM con evolución muy rápida, en particular, la forma aguda conocida
como enfermedad de Marburg627, de curso
fulminante, monofásico y que ocasiona la
muerte a las pocas semanas de su inicio. Las
alteraciones en las exploraciones paraclínicas
y necrópsicas son en todo similares a las de
otros casos con evolución más benigna. El
fallecimiento ocurre por afectación de las estructuras del tronco encefálico. Otras formas,
sin ser agudas, son de evolución rápida y maligna; pueden considerarse como tales aquellas que originan el fallecimiento del paciente
tras unos cinco años de evolución.
Se denominan formas benignas aquellas que
permiten desarrollar una vida normal tras 10
o 15 años de evolución (puntuación no superior a tres en la escala EDSS al cabo de estos
años): constituyen un 30% de los pacientes.
Con el tiempo, estas formas pueden llegar a
ser eventualmente incapacitantes628.
que se ha demostrado, por ejemplo, en estudios de gemelos monocigotos. La EM habitualmente se manifiesta por la aparición de
síntomas-signos neurológicos esporádicos,
que constituyen los brotes, que se encuentran separados por periodos variables de
remisión. La recuperación de estos brotes
iniciales suele ser completa. Ésta es la fase
recurrente-remitente (RR) de la enfermedad,
que dura generalmente de ocho a 20 años. El
50% de estos pacientes con brotes pasarán, a
los 10 o 15 años, a un estado de disfunción
neurológica progresiva que se denomina
forma secundariamente progresiva (SP). Es
durante esta fase cuando se produce la mayor
parte del déficit neurológico que incapacita
a los pacientes e interferirá con su vida habitual. No existen indicadores exactos que predigan cuándo un paciente con una forma RR
de EM pasará a una forma SP, ni si lo hará.
Además, con frecuencia es difícil determinar
si un paciente con EM clasificada previamente como RR se encuentra en la transición hacia una forma SP.
Toda esta confusión deriva del desconocimiento de los mecanismos causales de la
conversión de RR a SP. Las hipótesis más recientes proponen que la tasa y la extensión de
pérdida axonal durante la fase RR de la EM
determinarían cuándo un paciente entra en la
Factores pronósticos de la
fase progresiva de la enfermedad. Los pacienprogresión
tes con EM en forma RR presentan un grado
En la EM existe una fase preclínica, en la que de discapacidad neurológica secundario a los
es posible detectar lesiones por RM sin que episodios de inflamación y de desmielinizahayan existido nunca fenómenos clínicos, lo ción; las remisiones se corresponden, a su vez,
110 Esclerosis Múltiple
con la resolución de la inflamación, la reorganización de los canales de sodio en los axones
desmielinizados y la remielinización. Durante
todo este periodo de brotes y remisiones, la
pérdida axonal es continua, pero permanece
clínicamente oculta. Se trata de un proceso
que se supone continuo, aunque no necesariamente lineal, pues parece relacionado con
el número de lesiones desmielinizantes629. Un
estudio sobre la evolución natural de la enfermedad cuestiona esta última suposición, al no
encontrar relación entre los brotes y la discapacidad irreversible, pues, una vez los pacientes estudiados alcanzaron una puntuación de
cuatro en la EDSS, la progresión de la discapacidad no se veía afectada por los brotes, ni por
los brotes previos a la aparición de la fase progresiva ni por los superpuestos a la fase progresiva, lo que indica una disociación biológica
entre los periodos agudos de inflamación local
y la degeneración progresiva del SNC.
valoración de la discapacidad. A partir de ese
momento, el paciente entraría en la fase SP,
donde la progresión rápida es bastante predecible. Este fenómeno puede resultar de la
continua pérdida axonal, que en este periodo
añade cada vez más discapacidad. La pérdida
axonal durante la fase progresiva puede ser
multifactorial con escaso componente inflamatorio y degeneración de los axones desmielinizados de forma crónica634.
Este modelo de evolución natural de la enfermedad deriva, fundamentalmente, de los
estudios longitudinales realizados con resonancia magnética, donde la carga lesional
medida con RM en densidad protónica y T2
refleja la fase inflamatoria de la enfermedad,
marcada por ocasionales momentos de actividad lesional más intensos que tendrían
repercusión clínica (brote); no obstante, la
mayor parte de la actividad detectada en RM
permanece silente, así como la pérdida axonal detectada por las medidas de atrofia cerebral, especialmente la BPF, y por la medida
del NAA total con ERM. Esta pérdida axonal
es continua, sin cambios hasta llegar a un
umbral que corresponde con el segmento de
EDSS 3.0 a 5.5, en que se incrementa; a partir de este momento, la pérdida axonal sigue
una pendiente muy pronunciada y paralela a
la rápida progresión de la EDSS635.
No obstante, estos resultados deben ser analizados con precaución, pues el 49% de los pacientes incluidos en la revisión recibían algún
tipo de tratamiento modificador del curso de
la enfermedad durante al menos un año del
periodo de evaluación630,631. Estudios sucesivos sobre la historia natural de la EM confirmaron que las mayores tasas de brotes en
fases tempranas de la enfermedad, así como
los intervalos menores entre los primeros ataques, antecedieron a una progresión mayor y Son factores pronósticos clínicos favorables
más rápida632, como parecía dilucidarse de los siguientes: comienzo a edad temprana,
los análisis previos de la historia natural633.
sexo femenino, síntomas de comienzo visuales y sensitivos, intervalo prolongado enLa pérdida axonal se acumularía durante la tre el primer y segundo brote, pocos brotes
fase RR y alcanzaría un punto crítico a partir durante los dos primeros años y EDSS baja a
del cual los mecanismos neurales de reserva los dos o cinco años. Por el contrario, son facfuncional se agotarían. Estudios recientes tores pronósticos desfavorables los siguiensugieren que este umbral se encuentra al- tes: comienzo por encima de 40 años, sexo
rededor del punto 4.5 de la escala EDSS de masculino, comienzo por síntomas motores
Esclerosis Múltiple 111
EDSS 0
5.0
9 - 10
Deterioro neurológico
PRECLÍNICA
EMRR
EMSP
SDA
EMCD
Carga lesional (PD/T2)
Atrofia (BPF)
Degeneración axonal (WBNAA)
Lesiones activas
10-15
5-15
0
Curso Clínico (
)
Evolución en Resonancia Magnética (
30-40 años
)
Figura 48. Historia natural de la esclerosis múltiple en clínica y resonancia magnética: relaciones entre
curso clínico, brotes, progresión de la discapacidad neurológica (EDSS), carga lesional en T2/DP en RM,
atrofia cerebral (Brain Parenchimal Fraction) y degeneración axonal en ERM.
y cerebelosos, recurrencia temprana tras el
primer brote, elevado número de brotes durante los primeros años y con EDSS alta a los
dos o cinco años445,446,628,636,637.
La existencia de un proceso destructivo subyacente que no queda reflejado en la clínica
impone la necesidad de encontrar un indicador subrogado de la actividad y de la progresión de la enfermedad capaz de detectar cambios desde los estadios iniciales, cuando el
éxito de los posibles tratamientos parece más
probable. Se han propuesto diversos indicadores biológicos de progresión: disminución
de IL-10 y LFA-1 e ICAM 1 o aumento de
IL-12, VCAM1 y TNF-α soluble en suero638,
de la expresión de la molécula de coestimulación CD86639 y la metaloproteasa MMP7640,
niveles de ácido úrico641, así como detección
de una sustancia afín a la PBM en la orina,
pero todas estas determinaciones resultan
de limitada utilidad para evaluar individualmente a los pacientes642. Con el LCR, se ha
comprobado la asociación de la presencia de
IgM con mal pronóstico335,336. La monitorización de la actividad de la enfermedad podría
llevarse a cabo mediante la determinación de
marcadores de inflamación en LCR, entre los
cuales destacan los resultados prometedores
con moléculas de adhesión solubles VCAM1510, ICAM511 y proteína básica de mielina512,
que aumentarían antes y durante el brote.
Las técnicas de RM son los indicadores más
utilizados de actividad de la enfermedad. La
RM es 10 veces más sensible para detectar la
actividad de la enfermedad que la clínica556
y el número de lesiones activas es predictivo
de la actividad clínica y de RM a corto plazo643,644. Además, la carga lesional total en T2
es predictiva del curso clínico en el síndrome
clínico aislado442,645,646. La progresión se relaciona con la pérdida axonal medida por espectroscopia RM647,648, pero el indicador más
útil de progresión podría ser la medida de la
atrofia cerebral y, especialmente, la BPF599.
112 Esclerosis Múltiple
La carga lesional total, la atrofia de cuerpo calloso y cerebral y la MTR se correlacionan mejor
con las pruebas neuropsicológicas (PASAT3 y
9HPT en la escala funcional compuesta) que
con la escala EDSS; por ello, estas pruebas podrían ser buenos indicadores de progresión, y, de
hecho, cada vez se utilizan con mayor frecuencia
como indicadores en los ensayos clínicos649-651.
Resumen
La expectativa de vida tras el diagnóstico de la EM es de 25 a 35 años.
Existen casos de EM (formas malignas) con evolución muy rápida, en particular, la forma aguda conocida como enfermedad de Marburg, de curso fulminante, monofásico y
que ocasiona la muerte a las pocas semanas de su inicio.
Se denominan formas benignas aquellas que permiten desarrollar una vida normal tras
10 o 15 años de evolución.
Son factores pronósticos clínicos favorables los siguientes:
• comienzo a edad temprana,
• sexo femenino,
• síntomas de comienzo visuales y sensitivos,
• intervalo prolongado entre el primer y segundo brote,
• pocos brotes durante los dos primeros años y EDSS baja a los 2 o 5 años.
Por el contrario, son factores pronósticos desfavorables los siguientes:
•comienzo por encima de los 40 años,
•sexo masculino,
•comienzo por síntomas motores y cerebelosos,
•recurrencia temprana tras el primer brote,
•elevado número de brotes durante los primeros años y con EDSS alta a los 2 o 5 años.