Ejercicios de repaso de los temas 6, 7, 8 1. El antimicrobiano cloranfenicol [1-(4-nitrofenil)-2-dicloroacetamido-1,3-propanodiol] es un inhibidor de la enzima peptidiltransferasa, resultando inhibida la síntesis de proteínas. a) Dibuja las proyecciones de Fischer de todos los isómeros posibles, indicando la configuración absoluta (R,S). b) Representa en proyección de Fischer la pareja de isómeros eritro del cloranfenicol. ¿Qué relación existe entre las formas eritro y treo?¿Son enantiómeros? ¿Son diastereómeros? c) Sabiendo que el isómero activo del cloranfenicol tiene una configuración D-treo(1R,2R), dibuja el eutómero y el distómero del cloranfenicol. d) Define el cociente eudísmico ¿Qué indica un cociente eudísmico = 1? NHCOCHCl2 HOCH2 OH NO2 cloranfenicol 2. Señala como verdadera o falsa cada una de las siguientes afirmaciones. Pon las falsas de manera correcta. a) Los inhibidores enzimáticos pueden clasificarse según distintos criterios. En función de la estabilidad de su unión con el enzima se clasifican en competitivos y no competitivos, mientras que según sea su relación con el substrato natural de la reacción se clasifican en reversibles e irreversibles. b) La mera actividad de un fármaco sobre una molécula diana no es suficiente para garantizar la aplicación clínica del mismo: Hay que tener en cuenta diversas fases como la fase farmacéutica. La fase farmacéutica comprende la interacción del fármaco con su centro receptor, que desencadena la respuesta biológica a través de procesos bioquímicos. 3. Señala como verdadera o falsa cada una de las siguientes afirmaciones. Pon las falsas de manera correcta. a) Los dos enantiómeros de un determinado fármaco presentan diferentes propiedades farmacológicas frente a un mismo receptor debido a que el acoplamiento de ambos (fármaco-receptor) está regulado, fundamentalmente, por interacciones de tipo hidrofóbico. b) La razón fundamental por la que se tiende a usar fármacos enantioméricamente puros es porque son más baratos. c) Las interacciones más fuertes que pueden establecerse entre un fármaco y su receptor son por lo general originadas por las formaciones de puentes de hidrógeno. 4. El 2-fenil-3-metilaminopentanoato de metilo (MeHN(Et)CHCH(Ph)COOMe) es una anfetamina que posee dos centros estereogénicos y, por tanto, puede existir en cualquiera de sus posibles cuatro estereoisómeros. El racemato eritro es el comercializado, ya que es 400 veces más potente como estimulante que el isómero treo. Del racemato comercializado, el estereoisómero (2R, 3S) es el responsable del efecto secundario hipotensor del medicamento. a) Señala cuál es la estructura del isómero responsable del efecto secundario. b) Señala las estructuras que corresponden a la mezcla racémica que se comercializa. c) Define e indica cuál es el eutómero y cuál es el distómero. d) Representa los cuatro estereoisómeros en proyección de Fischer, dibujando la cadena carbonada en disposición vertical. 5. La metantelina es un antagonista de la acetilcolina, que compite con ésta por el receptor muscarínico. Indica los diferentes tipos de uniones (iónicas, ión-dipolo, dipolo-dipolo, enlace de hidrógeno, van der Waals, transferencia de carga) de la metantelina con dicho receptor. O O CH3 O N CH3 CH 3 Metantelina 6. Señala como verdadera o falsa cada una de las siguientes afirmaciones. Pon las falsas de manera correcta. a) La fase farmacocinética en la acción de un medicamento comprende la interacción del fármaco con su centro receptor, que desencadena la respuesta biológica a través de una serie de procesos bioquímicos. b) Los inhibidores irreversibles, como su nombre indica, dan lugar a una inhibición temporal del enzima. En general, ello se consigue por formación de enlaces no covalentes con el enzima. 7. La resolución óptica de la metadona mediante la formación del tartrato permite determinar que su actividad se debe fundamentalmente al isómero levo, que es 20 veces más activo que el dextro. a) Dibuja las proyecciones de Fischer de los dos isómeros posibles, indicando la configuración absoluta (R o S). b) ¿Se podría saber con los datos anteriores cuál es la configuración absoluta del isómero levo? c) Define e indica cuál es el eutómero, y cuál el distómero d) Al tratar la metadona con el hidruro de aluminio y litio se obtiene una mezcla de isómeros de fórmula C21H29NO. ¿Cuál es su estructura? ¿Cuántos isómeros se pueden formar? COEt N(Me)2 Me Metadona (hipnoanalgésico) 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona 8. Indica sobre el mismo dibujo los diferentes tipos de unión de la adrenalina con el receptor adrenérgico XH OH H O H O H O H H N CH3 O H Adrenalina CO2 9. Señala como verdadera o falsa cada una de las afirmaciones siguientes. Pon las falsas de manera correcta a) La interacción del fármaco con el receptor tiene lugar mediante la formación de enlaces en una zona de unión conceptualmente equivalente al centro activo de un enzima. Al unirse con el receptor, el fármaco experimenta una modificación química que desencadena la respuesta biológica. b) La fase farmacodinámica de un fármaco comprende los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción. c) Una de las aproximaciones más utilizadas en el diseño de inhibidores enzimáticos consiste en la inhibición reversible por análogos del sustrato: inhibidores suicidas. 10. A continuación se representa la estructura de la (+)-muscarina, compuesto heterocíclico aislado del hongo Amanita Muscaria y análogo cíclico natural (alcaloide) del neurotransmisor acetilcolina. CH3 CH3 OH CH3 N CH3 O CH3 (+)-Muscarina CH3 CH3 N O O CH3 Acetilcolina a) ¿Cuántos estereoisómeros son posibles para este compuesto? b) Asigna la configuración de sus centros estereogénicos. c) Representa la (-)-muscarina. d) ¿Qué tipo de interacciones puede establecer la (+)-muscarina con su receptor? e) Sabiendo que la acetilcolina se une al mismo receptor que la (+)-muscarina, indica que elementos estructurales parecen ser a priori importantes para una adecuada interacción fármaco-receptor en estos compuestos. f) ¿Qué nombre recibe el conjunto de elementos estructurales responsable de la interacción con el receptor? 11. a) Completa la figura, que muestra el modelo dinámico en la interacción de un fármaco o ligando con el receptor según la teoría de la adaptación inducida, con los números que expresan los términos que se indican a continuación: (1) conformación en reposo, (2) respuesta bioquímica, (3) agonista o ligando endógeno, (4) conformación productiva, (5) antagonista alostérico, (6) zona alostérica, (7) centro de unión, (8) antagonista competitivo, (9) conformación no productiva (5 puntos). 12. El pronetalol es una ariletanolamina introducida inicialmente como bloqueador β-adrenérgico, pero que no llegó a comercializarse al observarse la inducción de tumores en animales de experimentación. Modificaciones moleculares llevadas a cabo sobre el pronetalol condujeron al propanolol, primer bloqueador β-adrenérgico con utilidad terapéutica y cabeza de serie de la familia de las ariloxipropanolaminas. i) Halla la configuración absoluta de ambos compuestos. ¿Presentan los dos compuestos la misma notación estereoquímica? En el caso de que no presenten la misma notación, ¿piensas que sus disposiciones espaciales no son equivalentes? (2.5 puntos). ii) Dibuja en proyección de Newman la conformación más estable de ambos compuestos (2.5 puntos). HO H H N HO CH3 O CH3 Pronetalol 13. H H N CH3 CH3 Propranolol Indica si las afirmaciones siguientes son verdaderas o falsas. En aquellos casos que la afirmación sea falsa, ponla en la forma correcta. a) Dentro de las fases en la acción de un medicamento, la fase farmacéutica comprende los procesos de absorción y distribución del fármaco en el organismo, durante los cuales queda expuesto a los efectos del metabolismo. Por último, tiene lugar su eliminación así como la de sus metabolitos. b) En la fase farmacocinética de un fármaco es importante la forma de administración y la vía empleada, así como los procesos físico-químicos que condicionan la liberación del principio activo de la forma farmacéutica.