Lección inaugural

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Los medicamentos vivos: terapia celular
Javier García-Sancho
Catedrático de Fisiología,
Miembro de la Academia Europea
La Terapia Celular es una aplicación terapéutica incipiente, pero de gran interés
sanitario. Versátil y potencialmente aplicable a órganos y tejidos muy diversos. La
investigación en esta área y su aplicación a la Medicina requieren conjugar novedosas
técnicas de investigación básica con la pericia y la experiencia médica necesarias para
materializar los ensayos clínicos. Es un ejemplo de investigación traslaciónal, un puente
que comunica la investigación básica con la aplicación médica y que ejemplifica el valor de
la colaboración. También me ha movido a escoger este tema el que es un campo en el que
nuestro País y nuestra Universidad, han realizado contribuciones importantes, que
resaltaré a lo largo de mi charla.
Nuestro fin último, escrito en el centro del triángulo, es reparar, restaurar la función
perdida con la ; enfermedad utilizando células vivas como medicina. Y a ello podemos
llegar de tres maneras diferentes, que ocupan los vértices del triángulo: 1) remplazar el
tejido dañado por otro nuevo; son los trasplantes de tejidos y órganos. 2) Más ambicioso es
regenerar el tejido dañado utilizando células madre, que generarían nuevo o tejido
siguiendo los mismos caminos del desarrollo embrionario. 3) Mejor aún sería rejuvenecer el
tejido dañado activando las células madre residentes (que veremos que existen en todos
los tejidos adultos) para que generen nuevo tejido. Este procedimiento sería el más sencillo
siempre que supiéramos el lenguaje de las células.
La primera alternativa de nuestro triángulo era remplazar con un trasplante. La Fig.
2 compara el número anual de donantes de órganos (por millón de personas) en diferentes
países. En esto España, con 40 por millón y año, es campeona mundial. El doble que el
Reino Unido y cuatro veces más que Alemania. No es por azar. Se debe al trabajo titánico
del Dr. Rafael Matesanz, que ideó lo que se conoce como “el modelo español”, y lo
implantó en los años 90 (Matesanz & Miranda, 1995, 2002). El “modelo español” define la
donación como un acto anónimo, solidario, gratuito y altruista, perfectamente reglamentado
y coordinado por la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), que todavía dirige su
fundador, el Dr. Matesanz, y que recibió el reconocimiento del Premio Príncipe de Asturias
de Cooperación Internacional del año 2010. El “modelo español” se ha implantado en
otros países con gran éxito y la ONT ha sido la redactora principal de la Directiva Europea
de Trasplantes.
Aún siendo tan alta la cifra de donaciones (unas 1.200 multiorgánicas/año), la
prevalencia de enfermedades crónicas degenerativas que podrían ser subsidiarias de un
tratamiento “regenerativo” se mide en cientos de miles. Aún cuando usásemos todos los
órganos disponibles, necesitaríamos más de cien de años para liquidar la lista de espera.
Por otro lado, el trasplante es un proceso médico-quirúrgico muy complejo que, en cifras
superiores a las actuales provocaría un colapso del sistema sanitario. Es necesaria, por
tanto, otra alternativa terapéutica para las enfermedades destructivas y degenerativas: La
terapia celular tiene su hueco, entonces.
La segunda alternativa en nuestro triángulo era la regeneración del tejido destruido
o dañado usando células madre. Fig. 3 La característica principal de las células madre
(también llamadas células troncales) es que son capaces de dividirse asimétricamente
generando una hija idéntica a la madre y otra que se diferencia hacia un tipo celular
concreto (célula somática). De esta manera las células madre se auto-renuevan y son una
fuente inagotable de células somáticas. En el embrión temprano (blastocisto), las células
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de la masa celular interna (MCI) son pluripotentes, pueden generar cualquier linaje celular
en los primeros estadios desarrollo. Al cabo de unos días las células de la MCI se
especializan en una de las tres hojas embrionarias: 1) ectodermo, que formará la piel y el
sistema nervioso; 2) endodermo, que formará los epitelios (intestinos, bronquios, etc.) y las
vísceras (hígado, pulmón, etc.); y 3) mesodermo, que formará las estructuras intermedias
(sangre, vasos, corazón, huesos, músculos, etc.). En el adulto se conservan nichos de
células madre en los tejidos (células madre residentes), pero su potencial de
diferenciación es muy limitado, dando lugar a un solo tipo celular (unipotentes) o a unos
pocos relacionados (multipotentes).
La primera terapia celular fue el trasplante de médula ósea. En los años 50 del
siglo pasado, el hematólogo E. Donall Thomas tuvo un sueño, que las leucemias podrían
curarse substituyendo los precursores enfermos por células madre hematopoyéticas sanas.
Tras muchos años de experimentación animal y pruebas con variable fortuna en humanos
se realizó el primer trasplante de médula ósea en 1957. Al principio hubo muchos accidentes
y dudas, pero la técnica fue perfeccionándose lentamente durante los siguientes 30 años
(Thomas, 1999). En 1990, unos meses después de jubilarse, E. Donnall Thomas recibió el
premio Nobel de Medicina y Fisiología. A sesenta años vista tenemos que concluir el
sueño del Dr. Thomas se ha cumplido en gran medida: se ha superado el millón de
trasplantes de médula ósea; en la actualidad se realizan más de 50.000 al año, y el
porcentaje de éxito supera el 90 %.
Visto este éxito ¿Por qué no se aplicó inmediatamente la terapia celular a otras
enfermedades en los años 80? Se suele decir que el implante de tejidos sólidos tiene mayor
dificultad técnica. Pero el verdadero motivo fue la falta de fe: existía el prejuicio de que los
órganos vitales, el corazón y el cerebro, eran órganos terminales, que no tenían división
celular. En consecuencia no se intentaban medidas terapéuticas encaminadas a regenerar
el órgano o el tejido dañado.
Al comienzo del nuevo siglo estos dogmas se empezaron a cuestionar y se
encontró que eran falsos. SI que hay divisiones celulares en el corazón, y además aumentan
tras la destrucción de tejido en el infarto de miocardio. Bernardo Nadal-Ginard, un
cardiólogo mallorquín afincado en los Estados Unidos, fue el verdadero impulsor del cambio
de paradigma. En un artículo histórico publicado en la revista Nature (¡con 4000 citas!) vio
que ciertas células madre procedentes de la médula ósea (que expresan un marcador
fluorescente verde) colonizar los bordes del infarto, proliferar y diferenciarse a
cardiomiocitos que reparan el área infartada (Fig. 5A) (Orlic et al., 2001). La idea subyacente
es que el daño tisular es capaz de provocar la movilización de células madre multipotentes
de la médula ósea, que son capaces de colonizar y regenerar el tejido dañado (Fig. 5B). El
corolario de esta hipótesis es que infundiendo en la sangre los precursores adecuados
deberíamos ser capaces de ayudar a la regeneración del tejido. Estos resultados son muy
controvertidos actualmente, pero no cabe duda de que impulsaron el interés por la
medicina regenerativa y la terapia celular.
Influidos por estas ideas y en colaboración con el Dr. Fernández Avilés, del ICICOR,
en el HCUVa, y con el Dr. García-Frade, del Servicio de Hematología del Hospital Río
Hortega, pusimos en marcha en Valladolid uno de los primeros ensayos clínicos de Terapia
Celular para estudiar la regeneración cardiaca inducida por células de la médula ósea, y que
dio origen a una publicación muy citada en el campo (Fernandez-Aviles et al., 2004;
Sanchez et al., 2006).
Fue una aventura inolvidable en la que colaboramos codo con codo los tres
grupos de trabajo, con el aliento de nuestra Comunidad Autónoma y del Instituto de
Salud Carlos III, que apoyó la creación de una Red Española de Terapia Celular, que se
reunió por primera vez en Valladolid en el año 2003. La visión del problema ha ido
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evolucionando con el tiempo (Sanchez & Garcia-Sancho, 2007), y hoy en día hay un gran
interés sobre el posible papel de las células madre adultas residentes en el miocardio.
Como no podía ser de otra manera, el dogma de la imposibilidad de la división de
las células nerviosas en el adulto cayó poco después. En 2004 el grupo dirigido por el Dr.
Arturo Álvarez-Buylla, en el que participaba el valenciano José Manuel García-Verdugo de
TerCel, demostró la presencia de células madre neurales en el órgano subventricular (Sanai
et al., 2004) (Fig. 6, panel izquierdo).
Aunque estos recientes descubrimientos mejoran considerablemente el arsenal de
las células adultas potencialmente utilizable en Terapia Celular, no cabe duda de que las
células embrionarias crecen mucho más rápidamente y tienen una mayor capacidad de
diferenciación, aunque su uso clínico no es posible aún por razones de bioseguridad, ya las
células madre embrionarias producen teratomas (tumores que contienen varios tejidos
embrionarios) en el huésped. Las células madre adultas son seguras; pero su capacidad
de proliferación y diferenciación es más limitada.
Recientemente el Dr. Shinya Yamanaka (Okita et al., 2007; Takahashi et al., 2007)
descubrió una tercera vía: activando cuatro genes clave, Oct3/4, Sox2, c-Myc and Klf4, se
pueden reprogramar las células somáticas adultas, que se desdiferencian hacia células
muy similares a las embrionarias, y luego pueden someterse a diferentes protocolos de
diferenciación para dar origen a diferentes linajes celulares. Este descubrimiento fue
merecedor del Premio Nobel de Fisiología y Medicina del año 2012. Las células obtenidas,
llamadas células madre con pluripotencia inducida (iPSC), son capaces de diferenciarse
hacia cualquier linaje y producen teratomas en el huésped (Fig. 7A y 7B). De momento,
estas células tienen los mismos problemas de bioseguridad que las células madre
embrionarias
La última campanada en el campo, es el sistema CRISPR/Cas9, que es un sistema
inmune rudimentario de las bacterias para defenderse de los virus. Durante la infección, la
bacteria “toma la matrícula” al virus y copia fragmentos del genoma viral en su propio
genoma. Fabrica entonces un RNA complementario (CRISPR) y lo asocia a una
endonucleasa (Cas9), una “tijera molecular. Si la bacteria se infecta de nuevo con el mismo
virus, el RNA guía a Cas9 hasta la secuencia del DNA viral, que es cortado e inactivado por
la endonucleasa. El sistema puede adaptarse para operar sobre un lugar específico del DNA
de mamifero (Mojica & Montoliu, 2016) y, combinándolo con otras herramientas de Biología
Molecular ya conocidas, editar un sitio específico del genoma, eliminando o corrigiendo una
mutación (Doudna & Charpentier, 2014). Aunque aún faltan algunos detalles por resolver,
parece que el nuevo procedimiento va a ser crucial para abordar la terapia de enfermedades
genéticas (Terapia Génica).
El descubridor del CRISPR es un español, el Dr. Francis Mojica, que recibió el
premio Jaime I de Investigación 2016 por su descubrimiento. Emmanuelle Charpentier
(francesa, Max-Planc Berlin) y Jennifer Doudna, (americana, UC Berkely) son creadoras
del sistema de edición genética CRISPR/Casp9, y recibieron por ello el Premio Princesa
de Asturias de Investigación Científica y Técnica 2015. Yo creo que es muy posible que
estos investigadores reciban el Premio Nobel en los próximos años.
Hemos tratado brevemente de las perspectivas de la Terapia Celular a la luz de los
últimos descubrimientos, pero el mundo real es mucho más estrecho. La normativa
comunitaria clasifica las células que han sido sujetas a manipulación como “medicamento”
(Reglamento (CE) No 1394/2007), de modo que la mayoría de los tratamientos celulares
deben ser considerados como “medicamentos en investigación” y por tanto tratamientos
experimentales, que solo deben ser aplicados en ensayos clínicos o aplicaciones
compasivas autorizadas por la Agencia Española del Medicamento (Real Decreto
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477/2014, de 13 de junio). Existen unos pocos tratamientos celulares en los que sí que se
cuentan con alguna experiencia y tradición, y que son considerados como “Terapias
Consolidadas” que pueden aplicarse en ciertas condiciones. Estas “Terapias
Consolidadas” incluyen el trasplante hematopoyético (que no se considera un medicamento
de terapia avanzada), el trasplante de condrocitos autólogos expandidos, el de piel artificial
fabricada con queratinocitos expandidos y el de células madre del limbo esclero-corneal.
El implante de condrocitos autólogos se utiliza para reparar lesiones focales del
cartílago articular, generalmente en la rodilla. Las células se obtienen de una zona sana del
propio individuo, y se expanden sobre una matriz de colágeno, que luego se cose
recubriendo la lesión. Se obtienen buenos resultados en el 80% de los casos, y el cartílago
es de buena calidad. (Bartlett et al., 2005). En España hay experiencia en varios centros,
correspondiendo las más extensas al Dr. Pedro Guillén en Madrid y al Dr. Francisco J.
Blanco en el Hospital Juan Canalejo de La Coruña (Perez-Cachafeiro et al., 2010).
La piel ingenierizada derivada de queratinocitos cutáneos fue introducida por un
equipo español dirigido por el Dr. Álvaro Meana, del Centro Comunitario de Sangre y
Tejidos del Principado de Asturias (Llames et al., 2004; Llames et al., 2006). Esta es una
aplicación importante para el tratamiento de grandes quemados. Entre 2002 y 2009 se
hicieron unos 50 casos anuales (400 casos en total). Se obtienen muestras de
queratinocitos y fibroblastos autólogos de biopsias del paciente, que se hacen crecer sobre
una matriz de plasma autólogo durante 24-26 días. Aunque la piel no es de gran calidad
estética, se preserva la vida del paciente y, en todo caso, pueden realizarse después
intervenciones de cirugía plástica para mejorar el aspecto.
En colaboración con el Dr. Meana y con el Servicio de Cirugía Vascular del
HCUVa (Dr. C. Vaquero) hemos desarrollado sendos ensayos clínicos para el tratamiento de
tanto de úlceras diabéticas como de úlceras venosas. Se utilizaron equivalentes cutáneos
fabricados con fibroblastos alogénicos. La cicatrización de las úlceras resultó favorecida,
pero el procedimiento requería una logística demasiado exigente para ser empleado de
rutina.
En el ojo adulto existe un reservorio de células madre del epitelio corneal en el limbo
esclero-corneal (Fig. 8). Estas células mantienen la superficie de la cornea, reponiendo las
que se dañan o deterioran durante la vida diaria. En colaboración con el IOBA (Dra.
Margarita Calonge) hemos emprendido dos estudios para investigar la posible utilidad del
tratamiento con células limbares en las lesiones corneales. Los resultados han sido muy
esperanzadores, con un importante efecto analgésico y discreta mejora de la agudeza
visual y de la estructura del limbo corneal (Ramirez et al., 2015).
Un tipo celular adulto que ha despertado recientemente un gran interés son las
células madre mesenquimales (MSC) (Squillaro et al., 2016) que se encuentran en el
estroma de la médula ósea y de otros tejidos. Las células madre mesenquimales son
precursoras de los huesos, cartílagos, tendones, ligamentos, tejido conectivo y tejido
adiposo de nuestro organismo (Fig. 11) (Kokabu et al., 2016), por lo que no es de extrañar
que tengan un papel importante en el área osteoarticular. Nos centraremos aquí en los
resultados obtenidos ésta área, que es en la que ha habido una participación más intensa de
nuestra Universidad.
En nuestras instalaciones del Parque Científico de la UVa hemos puesto en marcha
la fabricación de las “Células Mesenquimales de Valladolid” (MSV), autorizadas por la
Agencia del Medicamento para uso en varios ensayos clínicos. En todos los casos se ha
procurado conjugar las distintas facetas de la investigación en células madre,
incluyendo la producción celular, la investigación básica, la investigación animal y la
aplicación clínica. La formación de estos equipos está facilitada por la existencia un nuestra
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Universidad de excelentes y motivados profesionales adscritos a todos estos campos,
incluyendo grupos de investigación del Parque Científico, la Facultad de Medicina y los
dos Hospitales Universitarios de Valladolid. Por si fuera poco, hemos contado también
con la colaboración de varios grupos de la Red de Terapia Celular, que sigue una política
de colaboraciones muy natural y activa. Hemos contado finalmente con la ayuda de la
Comunidad Autónoma a través del Centro en Red de Medicina Regenerativa de Castilla y
León.
La UVa ha participado en nada menos que 5 ensayos de medicina regenerativa
osteoarticular, que cubren campos como la enfermedad degenerativa del disco
intervertebral (EDD), la artrosis de rodilla o el relleno de pérdidas de sustancia ósea. Se
iniciaron en colaboración con nuestros colegas de la Red TerCel en el Centro Médico
Teknon de Barcelona y se han continuado por nuevos EC patrocinados por la UVa (PCUva
o citospin). Estos tratamientos se han mostrado factibles y seguros, y con indicios de
efectividad, disminuyendo notablemente el dolor y la impotencia funcional, con
resultados que se comparan ventajosamente con los de los tratamientos convencionales; y
todo eso SIN intervención quirúrgica.
Tras la publicación de estos resultados, la UVa ha sido invitada a participar en un
ensayo clínico multicéntrico europeo financiado por la UE. La participación de la
Universidad en el proyecto es triple: como grupo de investigación (a través del GIR),
como grupo clínico (a través del HCUVa y el GIR), y como fabricante de las células
mesenquimales, a través de la spin-off Citospin y las instalaciones del PCUVa.
CREDITOS: (Ver Tablas Anexas)
Parque Científico
Investigación Básica y Producción Celular (AS)
Equipos Clínicos: Osteoarticular
Otras colaboraciones
Red de Terapia Celular
Quiero terminar mi lección con una reflexión. La puesta a punto de un nuevo
fármaco es un proceso largo (dura al menos 15 años!) y costoso. En el mejor de los casos,
solo uno de cada 100 medicamentos que inician la carrera llega al uso clínico comercial. En
estas condiciones ¿merece la pena gastar tiempo y energías en investigar sobre este tema?
Albert Camus en su ensayo sobre el mito de Sísifo, sostiene que, aunque Sísifo
sabe que la roca que está subiendo a montaña con tanto esfuerzo rodará cuesta abajo por
la ladera en cuanto alcance la cumbre, sostiene Camus digo que “el esfuerzo mismo para
llegar a la cima es suficiente para llenar un corazón de hombre”, y que “Hemos de imaginar
a Sísifo feliz.” (Camus, 2004).
Y si esta búsqueda de la verdad constante es propia de la condición humana, en el
científico se convierte en una obligación, en un ejercicio imprescindible para mantenerse en
forma. Termino con una cita en este sentido de la poetisa brasileña Martha Medeiros (A
Morte Devagar):
Muere
el
que
se
transforma
y repite todos los días los mismos senderos
...
Muere
el
que
no
arriesga
lo
para ir tras de un sueño.
en
esclavo
seguro
por
del
lentamente
hábito
lo
lentamente
incierto
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Muchas gracias.
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TABLA 1. ENSAYOS CLÍNICOS DE TERAPIA CELULAR REALIZADOS EN LA UVa
1. Eudra CT: 2004-005149-36: “Estudio aleatorizado de efecto de la terapia con
células madre hematopoyéticas sobre la neoangiogénesis y neomiogénesis del
infarto agudo de miocardio”. Promotor: Fundación General de la Universidad de
Valladolid. PEI nº 10-134
2. Eudra CT 2005-005498-36: “Estudio fase I para valorar la eficacia y seguridad de la
inyección transendocárdica de células mesenquimales autólogas derivadas de
médula ósea guiado por mapeo electromecánico”. Promotor: Fundación General de
la Universidad de Valladolid. PEI nº 10-134
3. Eudra CT 2008-001191-68: "Regeneración del disco intervertebral lumbar mediante
MSV*(*Células mesenquimales de médula ósea autóloga expandidas con
procedimiento GMP del Instituto de Biología y Genética Molecular de Valladolid)”.
Promotror: Fundación ITRT, Centro Médico Teknon, Barcelona. PEI nº 10-134
4. Ensayo clínico de Terapia consolidada “Transplante autólogo de celulas madre
epiteliales limbares expandidas para la restauración de la ceguera corneal”.
Promotor: Fundación General de la Universidad de Valladolid. PEI nº 09-137
5. Eudra CT: 2008-003665-12 “Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y abierto
para valorar la eficacia y seguridad del tratamiento de heridas quirúrgicas del pie
diabético con injertos cutáneos cultivados”. Promotor: Centro Comunitario de
Sangre y Tejidos de Asturias. PEI nº 08-115
6. Eudra CT 2009-017405-11: “Regeneración del cartílago articular en gonartrosis de
IIº, IIIº y IVº grados mediante infiltración articular de MSV*. *MSV: Células
mesenquimales autólogas de Valladolid)”. Promotor: Fundación Teknon. PEI nº 10134. NCT01183728
7. EudraCT: 2009-016965-26 “Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto para
valorar la eficacia y seguridad del tratamiento de Úlceras Venosas crónicas con
injertos cutáneos cultivados” Programa de Terapias Avanzadas. TRA-160 y 179;
PEI nº 08-115
8. Eudra CT 2010-02353542: “Terapias Avanzadas para la reconstrucción de la
superficie ocular. Transplante alogénico de células madre epiteliales limbares
(TACM-LE) frente a mesenquimales de médula ósea (TAC-MO), ensayo clínico
randomizado y doble enmascarado”. Promotor: Universidad de Valladolid. Unidad
de Terapias Avanzadas IOBA/IBGM. PEI nº 09-137. NCT01562002
9. Eudra CT 2010-024246-30: “Regeneración de cavidades óseas quísticas maxilares
mediante bioimplante de célulasMSV-H* asociadas a matríz de suero
entrecruzada” (BIOMAX-VA-2010), FIS - Intrasalud, PI10/01566. Promotor. Dr. Luis
Miguel Redondo, HU Río Hortega de Valladolid. PEI nº 10-134, NCT01389661
10. Ensayo clínico piloto para determinar la viabilidad y seguridad de las MSV*
criopreservadas en el tratamiento de la gonartrosis (MSV_crio). Financiado por
Ayuda para el Fomento de la Investigación Clínica Independiente (EC11-179).
Promotor: Fundación Teknon. PEI. 10-134.
11. Eudra-CT: 2011-005321-51 “Tratamiento de la gonartrosis con células
mesenquimales alogénicas (MSV*)” (MSV_allo) Financiado por Ayuda para el
Fomento de la Investigación Clínica Independiente. Promotor: Fundación Parque
Científico de la UVa. PEI. 10-134. NCT01586312
12. Eudra-CT : 2012-004444-30 “Tratamiento de la discopatía degenerativa lumbar
con células mesenquimales alogénicas (MSV*)” (Disc_allo_MSV) Promotor:
Citospín, Parque Científico Universidad de Valladolid, PEI. 10-134, NCT01860417
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TABLA 2. COLABORACIONES CON OTROS DEPARTAMENTOS, GRUPOS DE
INVESTIGACIÓN O SERVICIOS HOSPITALARIOS DE LA UVa
Grupo Investigador
ICICOR, Cardiología
HCUVa
Hematología HURH
Hematología HCUVa
Traumatología y Cirugía
Ortopédica, HCUVa
IOBA, Oftalmología
HCUVa
Cirugía Maxilofacial,
HURH
Cirugía Vascular, HCUVa
Investigador principal
Francisco Fdz Avilés
Alberto San Román
Javier García-Frade
Mª Jesús Peñarrubia
Aurelio Vega
David Noriega
Margarita Calonge
Carlos Pastor
Luís Miguel Redondo
Tema*
EC, IB (TECAM)
EC, IB (TECAM)
EC (TECAM)
EC (TECAM)
EC, IB (Artrosis)
EC (Disco)
EC (TACM-LE; TACMO)
IB (Polo posterior)
EC, IB (Relleno óseo)
Carlos Vaquero
Medicina Interna, HCUVa
Dept. Microbiología UVa y
Servicio de Microbiología,
HCUVa
Grupo Bioforge, PCUVa
Julia Barbado
Antonio Orduña,
Miguel Angel Bratos
Mercedes Nocito
José Carlos Rodríguez
Cabello
Servicios Centrales
EC (úlceras diabéticas,
úlceras venosas)
AC (Lupus Eritematoso)
IB, CC
CC
IB (Tipaje HLA)
IB (Biomateriales)
IBGM
Animalario, Facultad de
Medicina de la UVa
Ángel Barcia
(Citometría, esterilización,
microscopía, etc.)
IB (Experimentos con
animales)
*EC=Ensayos Clínicos; IB=Investigación Básica; CC=Control de Calidad; AC=Aplicación
Compasiva
ICICOR, Instituto de Ciencias del Corazón; HCUVa, Hospital Clínico Universitario de la
Universidad de Valladolid; HURH, Hospital Universitario Río Hortega; IOBA, Instituto de
Oftalmobiología Aplicada; PCUVa, Parque Científico de la Universidad de Valladolid; IBGM,
Instituto de Biología y Genética Molecular (UVa-CSIC).
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