Dengue - Cunoc

Universidad de San Carlos de Guatemala
Centro Universitario de Occidente
Division de Ciencias de la Salud
Curso de Microbiología
Dr. Glicerio Juárez
Dra. Caroll Zuñiga de Rodas
Documento elaborado con fines de docencia
Dengue
Naturaleza del Dengue
El dengue es una enfermedad catalogada entre las fiebres hemorrágicas, nombre
genérico que se da a un grupo de enfermedades víricas agudas que suelen comenzar
con un cuadro de fiebre y dolores musculares que evoluciona hacia aturdimiento,
colapso, hinchazón y choque. Según el tipo de virus, las fiebres hemorrágicas pueden
inducir afecciones respiratorias, hemorragias internas, patologías renales y la muerte.
La mayor parte de los virus causantes de fiebre hemorrágica se han identificado en el
curso de los últimos cincuenta años, y cada año se descubre alguno nuevo.4
El dengue es una enfermedad viral transmitida por la picadura del mosquito Aedes
aegypti. Llamada también como la fiebre quebranta huesos, se puede presentar en
cuatro formas:
• Una leve molestia como catarro común o gripe, o con signos o síntomas casi
imperceptibles, llamado también asintomático. • Fiebre de dengue ó dengue clásico, •
Fiebre hemorrágica de dengue y • Síndrome de choque de dengue que es la principal
complicación que puede causar la muerte.
Cuando el dengue se presenta de la forma asintomático; es leve de tipo gripal que
afecta a los niños mayores y a los adultos, pero rara vez causa molestias y si las causa
no son lo suficientemente fuertes como para imposibilitar las actividades rutinarias de
la persona afectada.
La fiebre del dengue o dengue clásico; se le llama clásico porque es una de las tres
etapas que demuestra síntomas y signos perceptibles por el paciente y el médico y
pueden identificar la enfermedad o por lo menos sospechar de ella.
La fiebre hemorrágica del dengue (FHD); es otra forma grave, en la que pueden
sobrevenir hemorragias y a veces es el episodio previo que puede llevar al síndrome de
choque por dengue, que lleva a la muerte. En los niños es sumamente grave.
El síndrome de choque por dengue; es una complicación de la enfermedad mortífera
para casi la mitad de la personas si el tratamiento y el diagnóstico temprano, no son
oportunos para prevenir la muerte. Si no se aplica inmediatamente el tratamiento
adecuado, el enfermo puede caer en estado de choque y morir.5
Los síntomas de la fiebre de dengue varían según la edad y el estado general de salud
del paciente. Los lactantes y los niños pequeños pueden presentar un cuadro de fiebre
y erupción "sarampionoide".
El dengue/dengue hemorrágico es una enfermedad infecciosa emergente de gran importancia
en salud pública a nivel mundial, principalmente en zonas tropicales y subtropicales. En la
actualidad, se estima que se encuentran en riesgo de adquirir la infección dos quintas partes
de la población mundial, es endémica en más de 100 países y se contempla una proyección anual
de unos 50 - 100 millones de casos nuevos/año . En México, el aumento de casos de dengue ha
sido importante en los últimos 14 años.
El virus del dengue se encuentra dentro de la familia Flaviviridae. Se contempla como un
arbovirus (Arthropod-Borne-Virus - virus transmitidos por artrópodos), ya que el mecanismo
de transmisión es a través de la picadura de un mosquito del género Aedes, siendo el vector
principal Aedes aegypti, aunque también ha sido encontrado en otras especies, como Aedes
albopictus, Aedes poliniensis y Aedes mediovitattus.
Cabe mencionar que los arbovirus son un grupo taxonómicamente heterogéneo, con más de 500
virus que tienen en común el mecanismo mediante el cual se transmiten.
Clasificación y estructura.
Existen 4 serotipos: DEN-1, DEN-2, DEN-3 and DEN-4. El virion cuenta con 10 proteínas:
Central (core), membranal (M), glucoproteína de envoltura (E) y 7 proteínas no estructurales
(NS).
El virus tiene forma esférica, con un diámetro aproximado de 50 nm. El genoma viral consiste
en una cadena sencilla de RNA de polaridad positiva.
La proteína de la nucleocápside (V2/C, 14 kd) es un polipéptido básico, no glicosilado, asociado
con el RNA viral, que da lugar a la nucleocápside, la cual está rodeada por una bicapa de lípidos
con la que interacciona una proteína glicosilada transmembranal denominada (V3/E, 53-59 kd),
en la que residen las principales actividades biológicas del virus como son: hemaglutinación,
neutralización, unión a receptores celulares. La proteína V1/M (8 kd) es un polipéptido no
glicosilado, su localización dentro del virión no es clara, pero se postula que es una proteína
integral de membrana que puede interaccionar con la proteína V3/E así como con el complejo
RNA - proteína V2/C.
Modelo de la organización de los componentes del virus del dengue. A. Viriones con envoltura, contienen 3 proteínas
estructurales; las proteínas de envoltura (E) y membrana (M) - azul oscuro y claro, respectivamente están ancladas a la
membrana viral (verde), y la proteína de la cápside (C) (naranja) cubre el genoma viral (rojo) (cortesía del Dr. R.J. Kuhn). B. El
genoma es de una hebra, el RNA con polaridad positiva,con un marco único de lectura 5 y 3′- regiones no traducidas (UTR).
Codifica para 3 proteínas estructurales y 7 no estructurales, representadas por las cajas de color. En: Angel RMd, Valle JR-d.
Dengue Vaccines: Strongly Sought but Not a Reality Just Yet. PLoS Pathog. 2013;9(10): e1003551.
Replicación.
El virus entra en la célula por endocitosis mediada por receptores. La cubierta se funde con la
membrana del endosoma. Al acidificarse el medio de la vesícula se libera la nucleocápside en el
citoplasma. Los ribosomas se unen al genoma viral, fabricándose las poliproteínas tempranas
p230 y p270. Las poliproteínas se fraccionan para dar lugar a las proteínas no estructurales,
entre las que se incluyen una polimerasa que transcribe el genoma, formando una plantilla de
RNA negativo.
La proteína C (cápside) se traduce primero exponiendo el lugar de escisión sobre el que actuará
una proteasa, y luego un péptido señalizador para la asociación con el retículo endoplásmico. Las
glucoproteínas E se sintetizan más adelante, se glucosilan, se procesan en el aparato de Golgi y
se transfieren a la membrana plasmática. Las proteínas de la cápside se ensamblan sobre el
genoma de 42S y se asocian a regiones de las membranas plasmática y citoplásmica que
contiene las proteínas E1-3 y el virus se libera por lisis celular.
Interacción hospedero-virus.
Las hembras del mosquito Aedes adquieren el virus del dengue al picar a un hospedero
vertebrado virémico. El virus infecta las células epiteliales del intestino medio del mosquito, se
disemina a través de la lámina basal hacia la circulación e infecta las glándulas salivales; en
este sitio se establece una infección persistente con replicación importante en estas células.
Tras picar al hospedero, la hembra del mosquito regurgita saliva llena de virus hacia la sangre
de la víctima. El virus circula en forma libre por el plasma y entra en contacto con células
susceptibles, tales como células endoteliales de capilares, macrófagos, monocitos y otras
células del sistema fagocítico mononuclear.
Aedes aegypti hembra. Picadura.
WHO/TDR/Stammers
El riesgo de dengue hemorrágico (DH) es mayor en el caso del serotipo DEN-2, seguido de
DEN-3, DEN-4 y DEN-1. Los individuos infectados con un serotipo mantienen una memoria
inmunológica prolongada que evita que sean infectados por el mismo serotipo y hay un corto
periodo de protección cruzada contra los serotipos heterólogos que oscila entre 2 - 3 meses,
después del cual son completamente susceptibles a la infección con los otros 3 serotipos.
Desde luego, manifestación de la enfermedad dependerá también de otros factores, tales
como el serotipo que ha infectado al paciente, la raza, la respuesta inmune, etcétera.
Los anticuerpos de infecciones primarias son en su mayor parte de la clase IgM y están
dirigidos principalmente contra los determinantes antigenicos específicos del virus dengue. Las
infecciones secundarias inducen anticuerpos IgG dirigidos contra los antígenos del grupo
flavivirus. Los complejos antígeno-anticuerpo que se forman durante una infección secundaria
facilitan la infección de nuevas células mononucleares. Los monocitos infectados se vuelven
blanco de los mecanismos inmunes y al ser atacados liberan los mediadores químicos que
aumentan la permeabilidad capilar, activan al complemento, liberan tromboplastina y en
conjunto provocan los cambios fisiopatológicos propios de la fiebre hemorrágica del dengue.
El virus del dengue se replica en células de la médula ósea, hígado, tejido linfoide, bazo y en los
histiocitos de la piel. A mayor número de células infectadas mayor severidad en las
manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Las principales anormalidades fisiopatológicas son causadas por la activación de los fagocitos
mononucleares. La nutrición, el sexo y algunos factores genéticos pueden ser importantes en la
modulación de infecciones individuales mediante el efecto regulador de los linfocitos T o de la
función de los fagocitos mononucleares.
Manifestaciones clínicas.
Fiebre elevada, de inicio agudo, con una duración promedio de 6-7 días, cefalea frontal, dolor
retroorbital, mialgias y artralgias muy intensas ("fiebre quebrantahuesos"), náusea, vómito,
diarrea, exantema maculopapular, escarlatiniforme, con petequias de color rojo brillante.
En los niños se caracteriza por cuadro febril, enrojecimiento de orofaringe, rinitis moderada,
tos, molestias gastrointestinales leves, y exantema. Es importante realizar el diagnóstico
diferencial con sarampión y otras infecciones de vías respiratorias altas. Un porcentaje
elevado de casos de FDH ocurre en este grupo etario.
El dengue hemorrágico es una forma severa de la enfermedad. Se caracteriza por:
Fiebre elevada de instalación súbita y que persiste aproximadamente por una semana,
trombocitopenia, trastornos hemorrágicos que traducen como petequias, púrpura, hematomas,
equimosis, prueba del torniquete positiva, sangrado gingival, epistaxis, hematemesis, melena,
hematoquecia, hematoria, ascitis, derrame pleural, hematuria microscópica.
Pueden presentarse convulsiones, hepatomegalia. Sin tratamiento, puede aparecer un síndrome
de choque.
Prueba del torniquete:
Se infla el manguito de presión sanguínea hasta un punto intermedio entre la presión sistólica y
diastólica durante 5 minutos
Prueba positiva: 20 o más petequias por pulgada cuadrada (6.25 cm2)
La extravasación de plasma es la diferencia crítica entre el dengue hemorrágico y la fiebre de
dengue. Se debe a aumento de la permeabilidad vascular y se manifiesta por hematocrito
elevado (20% o más por encima del promedio), disminución plaquetaria (<100 000/mm3 ),
disminución de la albúmina, derrame pleural (u otro tipo de derrame), insuficiencia circulatoria,
que se aprecia con pulso rápido y débil, tensión diferencial disminuida o hipotensión, con piel
fría y agitación.
Las plaquetas son células anucleadas de 2 - 4 micras de diámetro; en condiciones normales
circulan 150 000 - 450 000/ mm3, tienen una vida media de 7 - 10 días, y su función principal
es la formación del coágulo hemostático.
Grado 1
Fiebre y síntomas constitucionales no específicos
La prueba del torniquete positiva es la única manifestación hemorrágica
Grado 2
Manifestaciones del grado 1 + sangrado espontáneo
Grado 3
Señales de insuficiencia circulatoria (aceleración/ debilitamiento del pulso, estrechamiento de
la tensión diferencial, hipotensión, piel fría/ húmeda)
Grado 4
Choque profundo (pulso y presión arterial no detectables)
Erupción paciente con dengue.
Hemorragia cutánea. Dengue hemorrágico.
Diagnóstico de laboratorio de dengue.
La confirmación de laboratorio se realiza mediante pruebas que para detectar la presencia del
virus, como es el aislamiento viral y pruebas moleculares o la determinación de anticuerpos a
través de pruebas serológicas.
Entre las pruebas serológicas, se utilizan, con sus respectivas ventajas y desventajas: Prueba
de Neutralización en Placa (NT), ELISA IgM e IgG, Inmunocromatografia Rápida (ICR o
PanBio-test).
La determinación de anticuerpos IgM e IgG son de utilidad para determinar si se trata de una
infeción primaria o secundaria; además, los estudios de IgG por Panbio pueden determinar si a
pesar de tratarse de una infección secundaria, también hay una infección reciente (Dra. Ma.
Eugenia Orozco Algarra, 2012).
Algunos de los métodos moleculares que se emplean en algunos centros de investigación son:
RT-PCR, electroforesis en gel de agarosa y secuenciación Automática.
Procedimiento para la aplicación del nuevo algortimo para diagnóstico de laboratorio de fiebre por dengue y fiebre
hemorrágica por dengue. De: CENAVECE, InDRE, RNLSP, 2008.
Tratamiento.
No existen medicamentos antivirales de acción efectiva contra este virus. Se ha demostrado
que el interferon alfa administrado durante el comienzo de la enfermedad es capaz de evitar la
evolución hacia las complicaciones, pero este producto biológico no es aplicable (por razones de
costo y disponibilidad) en forma masiva como requeriría una epidemia.
Nota: La vacuna tetravalente se encuentra en etapa de ensayo clínico II en Latinoamérica
(Laboratorios Sanofi Pasteur).
Durante la etapa febril se utilizan analgésicos (no aspirina por su acción antiagregante
plaquetaria) e ingestión de abundantes líquidos.
Si hay sangrado discreto y las plaquetas > 100 000 mm3 se aplica tratamiento compresivo local.
Si los sangrados son abundantes y las plaquetas están francamente por debajo de
100 000 mm3, se debe considerar transfusión de plaquetas. Pudiera utilizarse sangre fresca
en el caso raro que las hemorragias hubieran sido tan intensas como para hacer descender las
cifras de hemoglobina y hematocrito.
Ante signos de alarma es necesario canalizar una vena e iniciar la administración de líquidos por
vía intravenosa; si se presenta choque hipovolémico se debe mantener la diuresis en
30ml/m2/hora y una ventilación adecuada.
Epidemiología.
En la actualidad el dengue representa un problema importante de salud pública en nuestro país.
Con el control de Aedes aegypti en la década de los años 60, México estuvo libre de dengue
hasta 1978 cuando fue invadido nuevamente por este vector. Desde entonces la enfermedad
presenta un patrón anual, con picos en los meses de lluvia. La incidencia del dengue ha
aumentado de manera constante en México, de 1.7 casos por 100 000 habitantes en al año
2000 a 43.03 casos por 100 000 habitantes en el 2012, debido a la urbanización creciente, sin
controles adecuados, a la migración humana, a factores asociados al cambio climático con
modificaciones en el ámbito ecológico, que han redundado en una expansión de los
vectores, Aedes aegypti y A. albopictus. Este último, también un vector eficiente de este y
otros virus, se introdujo en el continente americano a través del estado de Texas (1985) y se
dispersó hasta Tamaulipas, Coahuila y Nuevo León; cabe mencionar que se tienen registros
documentados en Quintana Roo y Morelos.
Prevención y control.
Es necesario fortalecer los programas para la prevención del dengue y la vigilancia de las
poblaciones de vectores y casos en humanos para reducir la densidad de vectores y la
transmisión de la enfermedad, incrementar la capacidad de diagnóstico y la vigilancia clínica y
epidemiológica, organizar suministros de agua seguros y confiables, incrementar el personal
entrenado y fortalecer la investigación sobre la fisiopatología de las infecciones de dengue, así
como mejorar la educación comunitaria en materia de salud, promover prácticas de higiene e
incrementar la conciencia y capacidad de acción de la comunidad.
Se encuentra en evaluación la programación de vacunación en 8 países endémicos, en Asia
(India, Sri Lanka, Thailand, Vietnam) y Latinoamérica (Brasil, Colombia, Mexico, Nicaragua).
(Douglas et al. 2013).
Uno de los productos con mayor avance es la vacuna tetravalente ChimeriVax Dengue (CVD1-4)
de Sanofi Pasteur. La evaluación del ensayo clínico Fase II solo demostró un 30 % de
efectividad (promedio) y eficacia ante los serotipos DENV1, 3 y 4 y se considera que se
requieren mas pruebas, modificaciones y/o ensayos clínicos en países endémicos de dengue. La
seguridad de esta vacuna solamente podrá constatarse después de un seguimiento a largo
plazo. (Halstead. 2012; Sabchareon et al., 2012; Douglas et al., 2013; Swaminathan et al.,
2013).
Otras vacunas quiméricas corresponden, entre otras, a la desarrollada por los U.S. National
Institutes of Health y la elaborada por Inviragen, ambas con diversos efectos secundarios y
una pobre respuesta serológica. (Douglas et al., 2013; Beaumier et al., 2013; Swaminathan et
al., 2013).
Por otra parte, gracias a los modelos utilizados y a trabajos de campo, existe la posibilidad de
que un uso prudente de la bacteria endosimbiótica Wolbachia, pueda reducir la transmisión de
manera significativa, al incidir en la reproducción de los insectos transmisores. Este iniciativa
forma parte de un programa conducido por el instituto de investigación Fiocruz, Brasil.
(Maciel-de-Freitas et al., 2012; Swaminathan et al., 2013).
En México, el Mexican Dengue Expert Group, ha llevado a cabo una estrategia basada en la
evidencia que representa el primer paso hacia la adopción temprana de una vacuna contra el
dengue en México.
Los especialistas de la Universidad Nacional Autónoma de México realizan estudios para
verificar si se justifica la aplicación de la vacuna contra el dengue dentro del Esquema Nacional
de Vacunación, mediante la evaluación de los resultados clínicos y los costos económicos.
Los resultados de la última fase de investigación clínica, dados a conocer el 3 de septiembre
del 2014, indican que la vacuna presenta una efectividad del 60 % en la prevención y reduce en
un 80 % el riesgo de hospitalización por formas graves del dengue. Este estudio contó con la
participación de 8 mil niños a los que se les aplicó la vacuna con el fin de darles seguimiento.
En su caso, la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) es la
institución que debe autorizar el registro, lo cual podría darse a partir del 2016. (Información
de: Fundación Carlos Slim. Salud.. Septiembre 2014).