GLUCOSAMINA ACETIL-N COMO UN AGENTE CITOPROTECTOR

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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ES 2 058 552
kInt. Cl. : A61K 31/00
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ESPAÑA
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A61K 31/70
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 89311710.1
kFecha de presentación : 13.11.89
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 372 730
kFecha de publicación de la solicitud: 13.06.90
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54 Tı́tulo: N-acetil glucosamina como agente citoprotector.
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73 Titular/es: The University of British Columbia
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72 Inventor/es: Burton, Albert F.
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74 Agente: Durán Moya, Carlos
30 Prioridad: 18.11.88 CA 583439
Room 331, IRC Building,
2194 Health Sciences Mall
Vancouver, British Columbia, V6T 1W5, CA
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.11.94
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
01.11.94
Aviso:
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
La presente invención se refiere a la nueva
utilización de la N-acetil glucosamina en la fabricación de un medicamento de administración
oral eficaz como agente citoprotector en el hombre, para el tratamiento de enfermedades degenerativas de los tejidos de la membrana mucosa del
intestino.
La terapia médica actual de la membrana mucosa se basa principalmente en la teorı́a de suprimir la formación de anticuerpos en los propios tejidos del cuerpo. Esto incluye la administración de corticosteroides y otros agentes farmacológicos, todos los cuales inhiben la división celular. Su utilidad puede proceder de la ralentización
de la proliferación celular, reduciendo ası́ la demanda de substratos que se encuentran presentes
en un estado de suministro crı́tico. No obstante,
no son completamente eficaces y tienen importantes efectos secundarios. Más recientemente se
han introducido agentes que afectan a la sı́ntesis
de las prostaglandinas para incrementar la formación de la mucosa protectora en enfermedades
gastrointestinales.
Dos Patentes, que se identifican y se comentan brevemente a continuación, tienen relevancia
potencial con respecto a este asunto.
La Patente francesa n◦ 2.473.887, de 24 de julio de 1981, da a conocer la utilización de precursores bioquı́micos de glucosamino-glicanos para
el tratamiento de problemas vasculares de origen
funcional u orgánico, en los cuales hay un flujo
sanguı́neo insuficiente hacia las piernas, en cuanto
a sı́ntomas hipoxidóticos de asfixia y en cosmetologı́a para defectos de la piel provocados por insuficiente circulación hacia la piel. Los precursores
incrementan la elasticidad de los tejidos perivasculares, resultando ello en un incremento del flujo
sanguı́neo arterio-capilar sin tener acción vasodilatadora.
La Patente U.S.A. n◦ 4.006.224, de 1 de febrero de 1977, da a conocer el tratamiento de colitis ulcerante o enteritis regional en los mamı́feros
por administración de D-glucosamina o una de
sus sales. Se obtienen resultados iguales o superiores a los tratamientos convencionales de los
dos estados. La dosis es de 20-300 mg/kg de Dglucosamina, HCl diariamente. En una prueba
clı́nica, un paciente con la enfermedad de Crohn
que no estaba afectado por ACTH o prednisona
recibió por vı́a subcutánea hidrocloruro de Dglucosamina. Los sı́ntomas cesaron después de
varias semanas de tratamiento.
Un artı́culo titulado “Decreased Incorporation
of 14 C-Glucosamine Relative to 3 H-N-Acetyl Glucosamine in the Intestinal Mucosa of Patients
with Inflammatory Bowel Disease”, A.F. Burton
and F.H. Anderson, Vol. 78, No. 1, 1983, American Journal of Gastroenterology, presenta pruebas de que la sı́ntesis de las glicoproteı́nas en la
mucosa intestinal de pacientes afectados por enfermedades inflamatorias del vientre es deficiente
en los tejidos enfermos de estos pacientes. El
artı́culo comenta posibles razones de esta deficiencia. No obstante, no se hacen sugerencias para
aliviar la deficiencia.
De acuerdo con la presente invención, se prevé
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la utilización de N-acetil glucosamina en la preparación de un medicamento de administración oral
para el tratamiento de enfermedades degenerativas de los tejidos de las membranas mucosas en
el intestino del hombre o de animales no humanos, incluyendo diverticulitis, colitis ulcerante y
enfermedad de Crohn.
Por la utilización de medicamentos administrados oralmente, se puede suministrar N-acetil
glucosamina al hombre según una dosificación
diaria. Utilizando este método, el hombre puede
recibir de manera beneficiosa de 300 mg a 10.000
mg de N-acetil glucosamina por dı́a, en particular
de 1.000 mg a 6.000 mg de N-acetil glucosamina
por dı́a. De manera especı́fica, el hombre puede
recibir diariamente unos 500 mg de N-acetil glucosamina por dı́a.
De manera general, la N-acetil glucosamina quedará incorporada en un portador farmacéuticamente aceptable.
El medicamento que contiene N-acetil glucosamina puede ser suministrado al hombre solamente de la forma necesaria para restablecer la
integridad de los tejidos de la membrana mucosa.
Un medicamento útil para ayudar a la integridad y funcionamiento normal de la membrana
mucosa en el hombre, que comprende N-acetil
glucosamina y un portador farmacéuticamente
aceptable, contiene preferentemente N-acetil glucosamina en una cantidad de 500 mg a 6.000 mg
por unidad de dosis. Para algunos tratamientos,
se puede utilizar la administración de cantidades
reducidas, tales como 500 mg de N-acetil glucosamina en una dosis única o múltiple proporcionando la mencionada cantidad.
Se ha visto que la N-acetil glucosamina administrada oralmente en dosis terapéuticas, de
acuerdo con la presente invención, es útil en el
restablecimiento de la integridad de los tejidos de
la membrana mucosa en el hombre afectado de
enfermedades degenerativas de los tejidos de la
membrana mucosa en el intestino aumentando en
particular la formación de las estructuras protectoras contra la erosión de los intestinos debido a
la enfermedad de Crohn, colitis ulcerante y diverticulitis.
La N-acetil glucosamina (NAG) es un precursor esencial de la quı́mica corporal en el ser humano. Proporciona medios naturales, fisiológicos
de compensar la demanda incrementada de amino
ácidos en todas las membranas mucosas sin tener
en cuenta la naturaleza de ningún agente agresivo
que pueda haber creado esta demanda. La NAG
es conocida por su carácter insı́pido, su absorción
fácil por el intestino, utilizándose de manera eficiente por el cuerpo humano y no tiene efectos
secundarios indeseables conocidos.
Con anterioridad, la NAG ha sido administrada (por razones que no se relacionan con la
materia de esta invención) a seres humanos en
grandes dosis. El NAG no tiene efectos secundarios conocidos y se utiliza aparentemente sin
cambios para la sı́ntesis de las glicoproteı́nas o, si
no se usa, es objeto de secreción en la orina (para
dosis elevadas). La NAG se ha indicado que tiene
una ligera acción anti-tumoral y ligeros efectos de
disminución del colesterol pero, por otra parte,
parece ser un “metabolito comprometido” que se
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utiliza exclusivamente como precursor para constituyentes de glicoproteı́nas, glicosaminoglicanos
y glicolı́pidos.
El aminoazúcar, N-acetil glucosamina (NAG)
se forma en los tejidos humanos a partir de la
glucosamina que a su vez se forma a partir de
la glucosa. Éste y varios derivados del mismo se
presentan en las glicoproteı́nas (GP) glicolı́pidos
(GL) y glicosaminoglicanos (GAG). Estas macromoléculas se encuentran en la superficie de las
células, en los espacios intercelulares y en las
membranas de base. Sirven para unir las células
entre sı́ y actúan también como cubierta protectora en algunas de ellas. Las superficies de las
células de los tubos digestivo, respiratorio y genitourinario tienen de manera tı́pica un recubrimiento de un glicocáliz, recubrimiento de GP y
una mucosa de secreción que está formada principalmente por GP. Las pruebas existentes se pueden interpretar como indicativas de una relativa
deficiencia de estas estructuras en ciertos estados, especialmente cuando tiene lugar una proliferación celular incrementada. Esta es una caracterı́stica común de muchas alteraciones y puede
aumentar la demanda de sı́ntesis de componentes
de tejidos para los cuales puede ser inadecuado
el suministro de amino azúcares. En la enfermedad de inflamación del vientre (IBD), por ejemplo, este fenómeno resulta en debilitación de la
mucosa que es más susceptible de erosión y ulceración.
El inventor ha descubierto que las personas
afectadas por la enfermedad de Crohn tienen un
nivel reducido de NAG en su sistema. El inventor
ha descubierto también de manera inesperada que
la ingesta de una cantidad farmacológicamente
aceptable de NAG estimula la sı́ntesis de sustancias protectoras, mejora la integridad de los tejidos y restablece la función de los tejidos hacia la
normalidad. La administración de NAG en cantidades terapéuticas se ha visto que ayuda al tratamiento de la enfermedad de Crohn. En IBD,
de manera especı́fica, la conversión de la glucosamina en NAG se ha visto que es mucho más
lenta de lo normal. La presente invención, en un
aspecto, está dirigida a superar IBD por lo menos en cierta medida al suplementar la dieta (del
paciente) con NAG.
Es conocido que la NAG es objeto de secreción
en la leche materna y que estimula el establecimiento de lactobacilos en el intestino de infantes recién nacidos con alimentación por el pecho.
Esta flora tiende a impedir el establecimiento de
bacterias menos favorables y tiene ciertas ventajas en la digestión de la leche y en el funcionamiento adecuado del vientre. Una situación similar existe en la vaginitis, en la que la prevalencia
de los lactobacilos tiene un efecto protector similar. No obstante, el establecimiento de este organismo no ha sido satisfactorio hasta el momento,
probablemente a causa de la falta del “factor de
crecimiento”, NAG, que se requiere por este organismo para posibilitar la sı́ntesis de la pared celular. Como consecuencia, el proporcionar NAG
como suplemento de dieta representa un medio
fisiológico de reforzar el establecimiento de lactobacilos en la vagina con los beneficios consiguien-
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Antes de llevar a cabo los siguientes casos de
estudio, no ha sido posible predecir que la administración de la NAG a un sujeto afectado de IBD
representarı́a necesariamente un beneficio producido por dicho tratamiento.
Ejemplos
Historial clı́nico 1 - JF
Durante un perı́odo de dos o más años, JF
desarrolló una alteración de vientre que le provocaba perı́odos de considerables dolores y de incomodidad. En Septiembre de 1987, JF sufrió una
operación por otra cuestión no relacionada y en
aquel momento el médico que le atendı́a observó
que JF tenı́a el vientre inflamado. Éste y otros
médicos que fueron consultados por JF no brindaron ningún tratamiento particular aparte de una
posible operación en el caso de que su estado, que
diagnosticaron como diverticulitis, pasara a ser
grave.
A finales de Septiembre de 1987, JF empezó
a tomar una dosis diaria de N-acetil glucosamina
en una cantidad aproximada de una cucharita de
café (2 gramos) por dı́a. JF disolvı́a esta dosis
en jugo de frutas y se tomaba el jugo a intervalos
frecuentes a lo largo del dı́a. El estado intestinal de JF mejoró mucho y no tuvo otros ataques
de diverticulitis. Durante este tiempo JF fue sometida a una serie de examenes de rayos X y de
sigmoidoscopio que confirmaron que JF tenı́a ciertamente diverticulitis.
A principios de Diciembre de 1987, JF se
sentı́a mucho mejor por lo que decidió reducir la
cantidad de NAG que consumı́a diariamente. JF
lo hizo gradualmente hasta que llegó a aproximadamente 1/4 de una cucharita de café (0,5 gramos) por dı́a. A finales de Diciembre de 1987, JF
tuvo una recurrencia suave de los sı́ntomas intestinales que habı́a experimentado anteriormente.
JF volvió a una dosis diaria superior de NAG,
aproximadamente 3/4 de cucharita de café (1,5
gm) al dı́a y los sı́ntomas desaparecieron. A finales de Enero de 1988, JF y su marido se fueron de
vacaciones durante dos semanas durante las cuales el consumo de NAG fue algo irregular. Poco
antes de volver a casa, JF tuvo otra recurrencia
de las alteraciones de vientre, nuevamente de tipo
suave, pero los sı́ntomas desaparecieron unas 48
horas después de volver a tomar diariamente de
manera continuada NAG. Desde entonces, JF ha
mantenido una dosis diaria de NAG de 3/4 de
cucharita de café que toma en tres porciones, por
la mañana, al mediodı́a y por la noche antes de
acostarse. Desde entonces se encontraba completamente libre de sı́ntomas.
Cuando JF reduce su dosis diaria de NAG a
menos de 1/2 cucharita al dı́a (aproximadamente
1,0 gm al dı́a), observa que hay recurrencia de los
sı́ntomas intestinales adversos.
Aparte de los sı́ntomas especı́ficos de la diverticulitis, es decir, espasmos de vientre, dolores, fiebre poco alta, excesivas flatulencias, movimiento intestinal dificultoso, todos los cuales han
desaparecido, JF ha observado que el cambio gradual en sus funciones intestinales que habı́a tenido
lugar a lo largo de un perı́odo de dos años tendiendo siempre a un restreñimiento creciente, se
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han invertido en la actualidad.
Las recomendaciones convencionales de dieta
para tratamiento y prevención de alteraciones de
vientre es una dieta alta de fibras. JF habı́a seguido una dieta alta de fibras por lo menos durante dos años, empezando cuando observó en
primer lugar cambios ligeros en las funciones intestinales, pero este tipo de dieta no le impidió
los sı́ntomas de diverticulitis ni los redujo. Solamente la ingesta del equivalente a 3/4 de cuchara
de café aproximadamente de NAG ha sido beneficiosa para la eliminación de estos sı́ntomas.
Historial clı́nico 2 - WWTM
WWTM fue operado originalmente en Julio
de 1953 con extracción del colon ascendente y del
ı́leo terminal. Desde 1968, WWTM habı́a estado
trabajando en Ghana, Nigeria y Arabia Saudita
y de vez en cuando experimentaba alteraciones
gastrointestinales (GIT) de diferente grado e intensidad que desaparecı́an con medicación. En
aquel tiempo, WWTM atribuı́a estos episodios a
disenterı́a de diferentes formas que no es del todo
inhabitual en los trópicos. Esto pudo ser cierto
o no. En Febrero de 1985, WWTM experimentó
un episodio de fuertes dolores abdominales. El
médico que le atendió en aquel momento no pudo
encontrar evidencia alguna de la enfermedad de
Crohn y lo atribuyó a disenterı́a que muchas personas tienen de vez en cuando especialmente en
las zonas tropicales. En Octubre de 1985, por
consejo del Dr. Alan Burton, WWTM empezó
a tomar aproximadamente 1/3 de gramos de Nacetil glucosamina al dı́a disuelta en agua y ha
continuado este tratamiento desde entonces.
WWTM ha estado muy contento por poder
decir que literalmente ha dejado de tener problemas desde entonces, con una sola excepción y que
ha disfrutado de excelente salud a pesar de residir ahora en uno de los peores sitios del mundo
desde el punto de vista sanitario. Los parámetros
bioquı́micos de WWTM son normales en su totalidad. Se hizo recientemente una estimación
de serovitamina B12 y ésta también es normal.
WWTM no sufre de diarrea en absoluto, excepto
cuando come los alimentos paquistanı́s más fuertes y ello durante perı́odos cortos. En realidad,
WWTM puede decir honestamente que a lo largo
de los últimos tres años su salud ha sido mejor
que durante otros muchos años anteriores. El episodio mencionado tuvo lugar en Febrero de 1985
cuando WWTM sufrió de un ataque grave de GIT
que duró dos dı́as durante los cuales sentı́a como
si se hubiera tragado un martillo neumático y no
podı́a comer ni beber nada. WWTM continúa
tomando alrededor de 1/3 gm de N-acetil glucosamina diariamente y puede comer cualquier tipo
de comida y bebida y cualquier tipo de licor. Su
peso es el promedio para su edad y complexión y
su estado es razonablemente estable.
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Historial clı́nico 3 - AD
Se diagnosticó la enfermedad de Crohn en AD
en Abril de 1986 y se propuso cirugı́a o terapia con
esteroides por el internista que le atendı́a, SNS.
Este tratamiento fue rechazado sustituyéndolo
por una prueba con N-acetil glucosamina (NAG)
como medio para evitar posiblemente los procedimientos más drásticos. AD tomó hasta 2 gramos (una cucharita de café) diariamente y pareció que los sı́ntomas se aliviaban después de
pocos dı́as. Durante unos pocos meses siguientes,
los sı́ntomas recurrieron después de una semana
aproximadamente si AD interrumpı́a la ingesta
de NAG. Después de varios meses, los sı́ntomas
se redujeron y han ido disminuyendo a lo largo
de un año, excepto un episodio en Enero de 1988,
en el que hubo una recurrencia temporal pero respondió con una dosis incrementada de NAG. La
enfermedad sigue en remisión.
Historial clı́nico 4 - SB
SB ha tomado N-acetil glucosamina por consejo de mi médico, CML, durante unos diez años
sin efectos desfavorables. SB ha tomado N-acetil
glucosamina en cantidades que llegan a 10 gramos al dı́a. De promedio, ella toma aproximadamente un gramo (aproximadamente 1/2 cucharita
de café) al dı́a. Los contajes recientes de hemoglobina, glóbulos blancos, función del riñón, pruebas
de función del hı́gado, niveles de sodio, potasio y
glucosa en el cuerpo eran todos normales. El funcionamiento del tiróides de SB es normal igual
que su urinalisis.
Historial clı́nico 5 - KC
KC se ha visto afectado de fuerte fatiga aproximándose a narcolépsia con confusión y pérdida
de memoria asociadas. Ésto ha sido atribuı́do
a un problema grave de alergia a los alimentos. A causa de su grave alergia a los alimentos
y de las alteraciones mentales relacionadas con
ello, KC se ha alimentado a base de preparados
sintéticos. Ha consumido también un nuevo preparado anti-úlcera CYTOTEC,(TM) preparado a
base de prostaglandinas que estimula la secreción
de la mucosa. No tolera muchos tipos de alimentos.
KC empezó a tomar 3 gramos al dı́a de NAG a
principios de Octubre de 1988 e informó después
de dos semanas que habı́a experimentado una
fuerte respuesta beneficiosa. Después de solamente unos dı́as de empezar su ingesta diaria
de NAG (3 gramos), experimentó mejora de los
sı́ntomas mentales y observó capacidad de tolerancia de muchos alimentos que anteriormente
no podı́a tolerar. KC ha dejado de tomar CYTOTEC y actualmente toma solamente NAG de
forma diaria. KC está completamente convencido
de los beneficios terapéuticos de una toma diaria
de NAG.
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REIVINDICACIONES
1. Utilización de la N-acetil glucosamina en
la preparación de un medicamento de administración oral para el tratamiento de enfermedades degenerativas de los tejidos de la membrana
mucosa en el intestino del hombre o de animales no humanos, incluyendo diverticulitis, colitis
ulcerante y enfermedad de Crohn.
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2. Utilización, según la reivindicación 1, en
la que se incorpora N-acetil glucosamina en un
portador farmacéuticamente aceptable.
3. Utilización, según la reivindicación 2, en
la que la formulación farmacéutica adopta forma
de unidad de dosificación conteniendo cada unidad de dosificación de 500 a 6.000 mg de N-acetil
glucosamina.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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