N° 1

ISSN 1669-6336
VOL. 16 – N° 1 – marzo 2011
C O M I S I ÓN D IR EC TIV A 20 10-2012
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Dr. Vilanova Manuel
Subdirector de Publicaciones
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Dr. Kirchuck Ricardo
Dra. Bagnes Claudia
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Titulares
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Suplentes
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Dr. Bianchi Roberto
Comisión Científica
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Dr. Richardet Eduardo
Dra. Pallotta Guadalupe
Dr. Chacón Reinaldo
Dr. Escudero Miguel Ángel
Comité de Ética
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Dr. Pérez Juan
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CONGRESO 2011
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Dra. Pallotta Guadalupe
Secretaria
Dra. Perazzo Florencia
C OM I T É ED IT O R IA L
Director
Dr. Vilanova Manuel
Subdirector
Dr. Jankilevich Gustavo
Editores Asistentes
Dra. Chacón Carolina
Dra. Lupinacci Lorena
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CONsULtOrEs
Cirugía: Dr. Bondulich Gustavo
Farmacología: Dr. Belloso Waldo
Hematología: Dr. Milone Gustavo
Pediatría: Dra. Diez Blanca
Radioterapia: Dra. Rafailovici Luisa
Coordinación Editorial
Ethel M. Di Vita
ÍN D IC E
VOL. 16 – N° 1 –
marzo 2011
ARTÍCULO ORIGINAL
1
Comparación de dos protocolos de inducción de cáncer colorrectal en ratas
Wistar-Lewis con 1,2-Dimetilhidrazina
Graciela Gigola, Gabriel Melatini, Natalia Ullua, Clara Cardozo, Gonzalo Martín Arrieta, Juan Eduardo Pérez
ARTÍCULOS ESPECIALES
5
El cáncer de mama en el arte
Manuel Vilanova
11
Programa Nacional de Consensos Inter-Sociedades
Programa Argentino de Consensos de Enfermedades Oncológicas
Consenso Nacional Inter-Sociedades sobre Cáncer de Mama: Secuencia del Tratamiento
Adyuvante en Cáncer de Mama Temprano. Noviembre de 2010
Asociación Médica Argentina, Sociedad Argentina de Mastología, Sociedad Argentina de Patología, Sociedad Argentina de Radiología, Sociedad Argentina de Cancerología, Instituto de Oncología Ángel H. Roffo,
Asociación Argentina de Oncología Clínica, Asociación Argentina de Ginecología Oncológica, Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica, Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Buenos Aires, Federación Argentina de Sociedades de Ginecología y Obstetricia
14
COMENTARIOS SOBRE CONGRESOS
Aspectos salientes del San Antonio Breast Cancer Symposium,
diciembre 2010, San Antonio, EE.UU.
Estadios Tempranos del Cáncer de Mama
Florencia Perazzo
25FOTO
26APOSTILLAS
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REGLAMENTO DE PUBLICACIONES
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ARTÍCUL O ORIGINAL 1
Comparación de dos protocolos de inducción de cáncer colorrectal
ONCOLOGÍA CLÍNICA 2011; 16: 1-4
CoMParaciÓn DE DoS ProtocoloS DE
inDucciÓn DE cÁncEr colorrEctal En rataS
WiStar-LEwiS con 1,2-DiMEtilHiDraZina
Graciela Gigola1, Gabriel Melatini1, Natalia Ullua1, Clara Cardozo1,
Gonzalo Martín Arrieta1, Juan Eduardo Pérez2
Cátedra de Anátomo-Histología, Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional del
Sur, Bahía Blanca, 2GOCS Grupo Oncológico Cooperativo del Sur, Bahía Blanca, Buenos Aires
1
Dirección postal: Dra. Graciela Gigola, Cátedra de Anátomo-Histología, Departamento de Biología, Bioquímica
y Farmacia, Universidad Nacional del Sur, San Juan 670, 8000 Bahía Blanca, Buenos Aires, Argentina
e-mail: [email protected]
Resumen
Se han desarrollado varios modelos animales de carcinogénesis química que producen tumores intestinales semejantes
histológicamente a los desarrollados en humanos. La 1,2-dimetilhidrazina (DMH) es un agente alquilante ampliamente
utilizado como carcinógeno. El objetivo fue comparar dos
protocolos de inducción de cáncer colorrectal con DMH para
determinar la incidencia, localizaciones y tipos de lesiones
desarrolladas. Se utilizaron 35 ratas Wistar-Lewis macho
divididas en dos grupos de 15 y un grupo control de 5. El
grupo A se inyectó con DMH en una dosis de 15 mg/kg de
peso, seis semanas consecutivas. El grupo B recibió una dosis
de 20 mg/kg de peso por ocho semanas. La inyección de DMH
en el grupo A produjo el desarrollo de lesiones intestinales en
un 47% de los animales, mientras que en el grupo B indujo
lesiones en un 93%s. Los tipos histológicos y ubicaciones de
las mismas fueron semejantes a las encontradas en humanos
para ambos grupos y en ninguno se encontraron neoplasias
distintas del tropismo del agente carcinógeno empleado.
Los animales de ambos grupos mantuvieron un buen estado
general durante el desarrollo de todo el experimento. La
prueba piloto resultó determinante para nuestro grupo al
momento de seleccionar las condiciones de futuros diseños
experimentales.
Palabras clave: carcinogénesis, 1,2-dimetilhidrazina,
cáncer colorrectal, animales de laboratorio
Abstract
Several animal models of chemical carcinogenesis that
produce intestinal tumors histologically similar to those
developed in humans have been developed. 1,2 dimetylhydrazine (DMH) is an alkylating agent widely used as
carcinogen. The objective was compare two records of colorectal cancer induction with DMH in order to determine
incidence, locations and types of lesions developed. Thirty
five Wistar-Lewis male rats were used, divided into two
groups of 15 and a control group of 5. Group A was injected with a weekly dose of 15 mg/kg of weight of DMH, six
successive weeks. Group B received a dose of 20 mg/kg of
weight during eight weeks. The injection of DMH in group
A produced the development of intestinal lesions in 47%
of the animals, whereas in group B it leaded to lesions in
93%. The histological types and locations of these lesions
in both groups were similar to those found in humans and
neoplasias different from the tropism of the carcinogen
agent used were not found in any group. Animals in both
groups kept a good general state during the development of
the whole experiment. This test was determining for our
group at the moment of selecting the conditions of future
experimental designs.
Key words: carcinogenesis, 1,2-dimetylhydrazine, colorectal cancer, laboratory animals
Introducción
Se han desarrollado varios modelos animales de
carcinogénesis química que producen tumores
intestinales que se asemejan histológicamente a
los que se desarrollan en humanos1.
La 1,2 dimetilhidrazina (DMH) es un agente
alquilante ampliamente utilizado como carcinógeno2. Es efectivo y específico de colon, debido a
su acción sobre los ácidos nucleicos del epitelio
intestinal3. La DMH administrada por vía parenteral se metaboliza en el hígado a metabolitos
activos que tienen la propiedad de introducir un
grupo metilo en la posición N7 de la guanina del
ADN. Ratas inyectadas con 14C-DMH han permitido aislar la N-metilguanina y O-6-metilguanina
del ADN de la mucosa colónica. Las mutaciones
que aparecen como consecuencia del cambio de
complementariedad de las bases del ADN, son
las responsables de la aparición de los tumores
intestinales y extraintestinales4, 5.
2
Según los principios éticos internacionales
para la investigación biomédica con animales de
laboratorio, es de suma importancia utilizar el
mínimo número requerido para obtener resultados
confiables6, 7. Es por ello que nuestro grupo diseñó
dos pruebas piloto, previas a los experimentos
principales, las cuales fueron fundamentales en la
determinación del número apropiado de animales
a utilizar.
El objetivo fue comparar dos protocolos de
inducción de cáncer colorrectal con 1,2 DMH en
un modelo animal para determinar la incidencia,
localizaciones y tipos de lesiones desarrolladas,
documentar la aparición de otras neoplasias distintas al tropismo del agente carcinogénico utilizado
y comparar la evolución del estado general de los
animales.
Materiales y métodos
Se utilizaron 35 ratas Wistar-Lewis macho de 60
días de edad con un peso promedio de 300 g, provenientes del bioterio de la Universidad Nacional del
Sur. Los animales fueron alojados en jaulas metálicas (La Técnica, L.T. 120) a razón de 5 animales
por jaula, recibieron agua de bebida y alimento
balanceado (Ganave) ad libitum, y expuestos a
ciclos de luz/oscuridad 12 horas y una temperatura
promedio en el box de 22 °C y humedad controlada.
El control de los animales se basó en lineamientos
internacionales estándares.
Los animales se dividieron al azar en dos grupos
de 15 y un grupo control de 5. El grupo A se inyectó
con 1,2 dimetilhidrazina (Fluka) en una dosis de 15
mg/kg de peso, intramuscular (IM) una vez a la semana durante seis semanas consecutivas. El grupo
B recibió una dosis de 20 mg/kg de peso IM una vez
a la semana durante ocho semanas consecutivas.
La droga fue adecuadamente reconstituida en
solución fisiológica, estabilizada con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA, Anedra) y llevada a
pH 7.0 con una solución de bicarbonato de sodio
1M. Todos los animales fueron inyectados por la
misma persona a primera hora de la mañana.
La evolución de los animales fue seguida mediante partes diarios e historias clínicas diseñadas para tal fin por los integrantes del grupo de
trabajo8, 9.
A las 24 semanas de finalizado el período de
inducción, los animales fueron sacrificados bajo
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
atmósfera de CO2. Se realizó el estudio anatomopatológico, que incluyó intestino delgado, grueso,
recto, pulmones, bazo, hígado, riñones y ganglios
mesentéricos.
El material destinado para microscopía se procesó por técnicas histológicas de rutina (procesadora
Shandon Citadel 2000). Se realizaron secciones de
5 micras de espesor y se colorearon con H&E para
su posterior observación microscópica.
Resultados
En el grupo A se observaron lesiones en 7 de
los 15 animales estudiados, de los cuales dos
presentaron 2 lesiones y los restantes cinco sólo
una. Las lesiones observadas fueron 4 pólipos y 5
adenocarcinomas.
Las localizaciones de los pólipos fueron las
siguientes: colon ascendente 1, colon trasnverso
1, recto 2.
Las localizaciones de los adenocarcinomas
fueron: colon descendente 3, recto 2. Uno de los
animales presentó una metástasis ganglionar
(Tabla 1).
En el grupo B se observaron lesiones en 14 de
los 15 animales estudiados, de los cuales 13 presentaron más de una lesión. Las lesiones observadas fueron 13 pólipos, 3 adenocarcinomas intra
mucosos, 8 adenocarcinomas, 22 adenocarcinomas
infiltrantes, 5 adenocarcinomas mucosecretantes
y 1 adenocarcinoma duodenal.
Las localizaciones de los pólipos fueron las siguientes: intestino delgado 1, colon ascendente 1,
colon transverso 3, colon descendente 4 y recto 4.
Las localizaciones de los tumores fueron: intestino delgado 6, duodeno 1, colon ascendente 8,
colon transverso 2, colon descendente 17, recto 4
y ciego 1.
Cuatro animales presentaron metástasis, cuyas
localizaciones fueron: intestino delgado 1, ganglios
1, recto 1, siembra peritoneal 1 (Tabla 2).
En ninguno de los animales se observó neoplasia
en órganos fuera del aparato digestivo.
El promedio de ganancia de peso para el grupo
A fue de 138 g (SD ± 29.5) y para el grupo B de
169 g (SD ± 29.7). No se observaron diferencias
estadísticamente significativas al respecto.
Los animales de ambos grupos mantuvieron un
buen estado general durante el desarrollo de todo
el experimento.
3
Comparación de dos protocolos de inducción de cáncer colorrectal
Tabla 1. Lesiones en el grupo A
Grupo A
Pólipos
Tumores
Metástasis
animal N°
Número Localización
Número Localización
NúmeroLocalización
1
––
– –
–
–
2
––
– –
–
–
3
––
– –
–
–
4
––
1R
–
–
5
––
– –
–
–
6
––
– –
–
–
7
––
– –
–
–
8
1R
––
–
–
9
––
– –
–
–
10
1R
––
–
–
11
––
1CD
–
–
12
––
2
CD-R
–
–
13
2
CA-CT
––
–
–
14
––
– –
–
–
15
–
1
–
–
CD
–
R: recto, CA: colon ascendente, CD: colon descendente, CT: colon transverso
Tabla 2. Lesiones en el grupo B
Grupo A
Pólipos
Tumores
Metástasis
animal N° Número
Localización Número
LocalizaciónNúmero
Localización
1
– –
2 ID
–
–
2
3 ID-CA-R
4 ID-CA-R
–
3
– –
2ID-C –
–
4
–
1
1 ID
–
R
–
5
– –
3CA
–
–
1
5
–
6
7
CD
2CD
CA-CT-CD-D
–
4
CT-CD-Ciego1
G
8
1CT
1CD
1
R
9
1CD
2
ID-CD
1
M
–
10
1
R
2
CD
11
1
CT
4
ID-CD
–
–
12
3
CT-R
3
CA-CD –
–
13
– –
4
CA-CD-R – –
14
– –
2CD
–
–
15
–
–
–
–
–
–
–
R: recto, CA: colon ascendente, CD: colon descendente, CT: colon transverso, ID: intestino delgado, G: ganglio, M: mesenterio
Tabla 3. Porcentajes de inducción
Animales
Grupo A
Grupo B
Con lesiones
7
14
Sin lesiones
8
1
% inducción
46.6
93.3
El porcentaje de inducción obtenido fue superior
en el grupo B (Tabla 3).
En conclusión, en nuestra experiencia se observó
que la inyección de 1,2-DMH en una dosis de 15 mg/
kg de peso durante 6 semanas produce el desarrollo
de lesiones intestinales en un 47% de los animales,
mientras que la dosis de 20 mg/kg de peso por 8
4
semanas induce lesiones en un 93% de los animales.
Los tipos histológicos y ubicaciones de las mismas
son semejantes a las encontradas en humanos para
ambos grupos, y en ninguno se encontraron neoplasias distintas del tropismo del agente carcinógeno
empleado. No se registraron muertes relacionadas
con la aplicación de la 1,2-DMH.
Discusión
Diferentes autores utilizando distintos modelos
de inducción, con variaciones en cuanto a la cepa
de animales empleada, la dosis, la vía y el tiempo
de administración de la droga, obtienen variados
porcentajes de inducción10-12. Nuestro grupo, usando 15mg/kg obtuvo 47% y con 20 mg/kg 93%. La
prueba piloto resultó determinante al momento
de seleccionar las condiciones de futuros diseños
experimentales.
Conflictos de interés: no existen conflictos de interés.
Bibliografía
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dimethylhydrazine induced tumors in mice as a model system
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ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
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Paneth cell metaplasia and beta-catenin accumulation for
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ARTÍCUL O ESPECIAL 5
El cáncer de mama en el arte
ONCOLOGÍA CLÍNICA 2011; 16: 5-10
EL CÁNCER DE MAMA EN EL ARTE
Manuel Vilanova
Dirección postal: Sanatorio Güemes, Francisco Acuña de Figueroa 1240, 1180 Ciudad Autónoma de
Buenos Aires, Argentina
e-mail: [email protected]
Resumen
El cáncer de mama es la enfermedad oncológica más frecuente en las mujeres a nivel mundial. La palabra cáncer se
remonta al siglo III a. C. y fue sugerida por Hipócrates. En
este artículo trataremos de analizar la relación entre el arte,
en particular la pintura y la escultura, y esta enfermedad.
Se comentan cuadros de Rafael, Rubens y Rembrandt, y
una escultura de Miguel Ángel.
Palabras clave: cáncer de mama, arte, pintura, escultura
Abstract
Breast cancer is the most frequent oncological disease in
women worldwide. The word cancer dates back to the 3rd
century BC and was suggested by Hippocrates. In this
article we shall try to analyze the relationship between
art, particularly painting and sculpture, and the disease.
Pictures of Raphael, Rubens and Rembrandt, and a sculpture by Michelangelo are commented.
Key words: breast cancer, art, painting, sculpture
Deberíamos pedir disculpas por atrevernos
a hablar de pintura.
Paul Valéry (1871-1945)
Introducción
Ambas realidades, el cáncer y el arte, se conocen
desde hace siglos. Se supone que el nombre de
cáncer se debe a Hipócrates (400 a. C.). Este
sostenía que nuestro cuerpo está compuesto por
cuatro fluidos: la sangre, la flema, la bilis amarilla
y la bilis negra. Hipócrates atribuyó el exceso de
esta última a la génesis del cáncer y utilizó por
primera vez las palabras “carcinos” y “carcinoma”
para describir tumores, naciendo así el término
cáncer para referirse a esta enfermedad. La palabra cáncer deriva de la palabra griega karkinos o
cangrejo, y se piensa que se refería a la apariencia
de los vasos sanguíneos o linfáticos que semejan
en algunas situaciones las pinzas de un cangrejo.
Sin duda los griegos no carecían de imaginación,
si no basta pensar en el nombre que le dieron a
las constelaciones estelares.
Por otro lado, el hombre comienza a plasmar la
realidad que lo rodea de distintas maneras. Una
de ellas fue el arte. Y desde tiempos ancestrales
se han venido representando las mamas en las
distintas manifestaciones del arte, incluyendo
sus funciones e incluso hasta su enfermedad más
agresiva, el cáncer.
Describiremos una serie de pinturas y una
escultura, en las cuales hay indicios de que las
modelos padecían cáncer.
Miguel Ángel
Michelangelo di Lodovico Buonarroti Simoni (Caprese, 6 de marzo de 1475 – Roma, 18 de febrero
de 1564), fue un escultor, arquitecto y pintor,
considerado uno de los más grandes artistas de
la historia tanto por sus esculturas como por sus
pinturas y obra arquitectónica.
Desarrolló su labor artística a lo largo de más
de setenta años entre Florencia y Roma, que era
donde vivían sus grandes mecenas, la familia Médicis de Florencia, y los diferentes papas romanos.
Fue el primer artista occidental del que se publicaron dos biografías en vida:
• Le Vite de' più eccellenti pittori, scultori, ed architettori, de Giorgio Vasari, publicada en 1550
en su primera edición, en la cual fue el único
artista vivo incluido y
• Vita de Michelangelo Buonarroti, escrita en
1553 por Ascanio Condivi, pintor y discípulo de
Miguel Ángel, que recoge los datos facilitados
por el mismo Buonarroti.
Fue muy admirado por sus contemporáneos,
que lo llamaban el Divino.
Triunfó en todas las artes en las que trabajó,
caracterizándose por su perfeccionismo. La escultura, según había declarado, era su predilecta
y la primera a la que se dedicó; a continuación, la
6
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
pintura, casi como una imposición por parte de
Julio II y que se concretó en una obra excepcional:
la bóveda de la Capilla Sixtina; y ya en sus últimos
años, realizó proyectos arquitectónicos.
En este punto hay que mencionar una de las
obras que se halla en la Sacristía Nueva de las
Capillas Mediceas (Basílica de San Lorenzo de
Florencia) donde se encuentran los sepulcros de
la familia Médicis. Encima de la tumba de Juliano
II están las alegorías el Día y la Noche En la Noche, estatua de mármol de una figura femenina,
se puede ver la apariencia anormal de la mama
izquierda, que tiene apariencia de un cáncer de
mama localmente avanzado. Se observa un importante tumor en la zona medial, alteraciones
en el complejo de la areola y pezón, y un área de
retracción de la piel lateral al pezón (Figura 1). No
es fácil pensar que este trabajo de Miguel Ángel no
fuera realizado con la perfección que el artista solía
poner en sus obras. Si bien algunos historiadores
del arte e incluso cirujanos plásticos no tienen este
pensamiento. Otra de las corrientes sugiere que el
artista reflejó de manera perfecta la situación de
una mujer con cáncer de mama avanzado, aunque
no tuviera una modelo. Hay que tener presente
que en esa época las autopsias eran legales1.
Dentro de los pintores tenemos que citar a tres:
• Rafael Sanzio
• Peter Paul Rubens
• Rembrandt Harmenszoon Van Rijn
Rafael
Rafaello Sanzio (Urbino, 6 de abril de 1483 –
Roma, 6 de abril de1520) se formó junto a Leonardo y Miguel Ángel. Hijo de un pintor de categoría
Figura 1. La Noche (escultura), Miguel Ángel, 1526-1531.
inferior, se inclinó hacia el arte en el ambiente paterno y más tarde ingresó en el taller de Perugino.
Luego de unos años se mudó a Florencia, donde
vivió cuatro años, los que fueron decisivos para
su formación. A orillas del Arno, conoció la obra
de Leonardo e incluso llegó a mejorarla en cierto
sentido. Sus obras lo hicieron conocido, y por tal
motivo fue llamado a Roma por el Papa Julio II,
donde tuvo la oportunidad de conocer las obras
de Miguel Ángel. Trabajó para varios Papas, y sus
obras, que fueron generalmente frescos, permanecen en el Vaticano. En las obras de los últimos
años tiene una destacada intervención el taller,
sus discípulos y ayudantes, los que participan
considerablemente en ellas. Falleció joven, sólo
contaba con 37 años2.
Rafael pintó un cuadro llamado Retrato de
una joven (La Formarina) (Figura 2), en el cual
la modelo Margherita Luti (posiblemente una
amante del pintor), presenta una alteración en el
Figura 2. Retrato de una joven (La Fornarina), Rafael, 1518-1519. Óleo sobre tela, 85 x 60 cm, Galería Nacional
de Arte Antiguo, Palacio Barberini, Roma, Italia.
7
El cáncer de mama en el arte
cuadrante superior externo de la mama izquierda.
Esta podría ser la imagen más antigua del cáncer.
En el seno izquierdo presenta un contraste de
colores y además hay una tumoración por encima
del dedo índice de la modelo, una retracción de la
mama, una ligera protuberancia en la axila y un
edema en el brazo. Hay algunos investigadores
que no coinciden con este diagnóstico3.
Rubens
Peter Paul Rubens (Siegen, actual Alemania, 28
de junio de 1577 - Amberes, actual Bélgica, 30
de mayo de 1640). Pasó su infancia en Siegen y
Colonia. Se formó en Amberes, dentro del ambiente de los romanistas. Estudió humanidades,
adquiriendo una sólida formación. Viajó muchos
años por Italia, lo que le permitió tomar contacto
con la obra de Miguel Ángel. Regresó a Flandes en
1609 poniéndose al servicio de los Archiduques,
quienes lo destinaron a tareas diplomáticas, lo que
realizó al mismo tiempo que la pintura. Tuvo una
destacada participación en asuntos diplomáticos2.
Eurídice; éstos le dieron una oportunidad, pero
sólo podía llevársela con la condición de no mirar
atrás. Cuando estaban a punto de llegar, en el
último momento, miró para atrás, rompiendo
así el trato y haciendo que ella volviera al Hades.
Despues de perder a su amada, él siguió vagando
por los bosques entre las ninfas.
En este cuadro (Figura 3), la figura femenina que
representa a Eurídice tiene la mama izquierda anormal. En el mismo cuadrante que en la pintura anterior, se puede observar una impronta o invaginación
superficial cutánea. Cabe hacer otros comentarios:
el brazo izquierdo, que se halla pegado al cuerpo de
la modelo, dificulta la apreciación de la mama. Pero,
por la presión de abajo hacia arriba sobre el seno,
cabría esperar que dicho movimiento diera como
resultado la formación de una tumoración hacia
afuera, no una depresión. Por este motivo, podemos
razonar que existía una alteración en el interior del
seno, posiblemente un tumor que provocaba una
retracción de la piel. Lo que podría corresponder a
un cáncer de mama en un estadio precoz4.
Orfeo y Eurídice
Orfeo era hijo de Apolo y tenía el don de apaciguar
a las fieras con su música. Orfeo fue un gran poeta
y músico. Él vivía en el bosque y allí se enamoró de
una mujer llamada Eurídice. Se casaron y fueron
felices, pero después de un tiempo a ella la mordió una serpiente y se murió. Orfeo, muy triste y
disgustado, decidió bajar al Hermes para salvarla.
Al llegar a la puerta del Hermes se encontró con
Cerbero pero consiguió dormirlo con su música.
Con sus cantos logró hacer que todo se parase en
el Hermes. Les suplicó a Hades y a Perséfone,
la mujer de éste, que dejasen que él se llevara a
Diana y sus Ninfas sorprendidas por sátiros
Los sátiros o faunos, identificables por sus cuernos, orejas y patas de cabra, se caracterizan por su
obsesión sexual. En esta ocasión aprovechan una
cacería de Diana y sus ninfas para sorprenderlas
y acosarlas.
En este cuadro, en la mujer que está de frente,
puede verse con claridad que en el cuadrante superior externo de la mama izquierda existe una
depresión cutánea, con retracción de toda la mama
hacia fuera y hacia arriba (Figura 4). En este
caso, puede interpretarse que un tumor profundo
existente en esta mama estaría ocasionando una
Figura 3. Orfeo y Eurídice, Rubens, 1635-1637. Óleo sobre lienzo, 196,5 x 247,5 cm, Museo Nacional del
Prado, Madrid, España.
8
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
Figura 4. Diana y sus Ninfas sorprendidas por sátiros, Rubens, 1639-1640. Óleo sobre lienzo, 129,5 x 415,2 cm, Museo Nacional del Prado, España.
gran retracción hacia dentro de la piel, y estaría en
una fase previa al posterior crecimiento del cáncer
hacia fuera, como una gran verruga4.
Rubens pinta en Las tres Gracias (Figura 5),
la belleza más sensual, con exuberantes formas
de sus habituales modelos. Desde el punto de
vista mitológico, se trata de las hijas de Zeus y
Eurymona: Aglae, Talía y Eufrosina. Este cuadro
permaneció junto al pintor, y esto se debería a
que Rubens pintó el rostro de sus esposas Isabel
Brandt y Helena Fourment. Felipe IV compró esta
obra de arte a la muerte del artista, en la subasta
de sus bienes personales.
En la mujer que se encuentra a la derecha, puede
verse pintada en la mama izquierda, una tumoración en el cuadrante superior externo que llega al
hueco axilar ipsilateral. Además, se puede observar
una retracción del pezón y el volumen del seno
izquierdo parece de menor tamaño que la mama
contralateral. Esta tumoración es irregular, con
colores rojizos, que indicaría signos inflamatorios.
Esto nos haría suponer un cáncer de mama localmente avanzado4. El realismo pictórico es increíble.
Si analizamos las pinturas en el orden que
fueron presentadas, se puede observar la evolución natural del cáncer de mama, desde lesiones
precoces hasta tumores localmente avanzados,
situación esta última que pese al paso de los siglos
y los avances médicos, se continúa observando. De
las pacientes del siglo XVII sólo se sabía que la
existencia de un tumor en la mama con invasión
de la piel era preludio de una muerte temprana. No
sabemos la evolución de la modelo que fue pintada
en Las tres Gracias.
Figura 5. Las tres Gracias, Rubens, 1630-1635. Óleo sobre tabla, 220,5 x 182 cm, Museo Nacional del Prado, España.
El cáncer de mama en el arte
9
¿Qué debemos suponer de los cuadros pintados
por Rubens? Si tomamos en cuenta la gran cantidad de pinturas de este flamenco, quien retrató
mujeres desnudas y que en su gran mayoría no
presentaban lesiones mamarias, cabe suponer que
sus pinturas reflejaban la realidad.
Por otra parte, hay que tener en cuenta una
cuestión epidemiológica. El cáncer de mama es
muy frecuente en Holanda y se ha asociado a mujeres obesas, con una gran superficie corporal y
una alimentación rica en grasas, situación habitual
en la población holandesa. Además, hay que citar
que la mayoría de las lesiones se observan en el
cuadrante superior externo.
Rembrandt
Rembrandt Harmenszoon van Rijn (Leiden, 15 de
julio de 1606 – Ámsterdam, 4 de octubre de 1669).
De familia acomodada, su padre era molinero y su
madre hija de un banquero. Comenzó sus estudios
en la Universidad de Leyden, que pronto abandonó
para dedicarse a la pintura. Aprendió el sentido del
claroscuro de Pieter Lastman. Se dedicó a pintar
retratos, escenas religiosas del antiguo y nuevo
testamento. En 1634 se casó con Saskia van Uylenburgh, hija de una rica familia y vivió en la opulencia. Pintó sobre temas bíblicos y entró en contacto
con la comunidad judía y conoció su ambiente, lo
que sin duda influyó en el carácter exótico de algunas de sus obras. Después de 1640 comenzaron los
problemas. En 1642, año en que pintó La Ronda
Nocturna, muere su mujer, quedándose solo con su
pequeño hijo Tito. El público no tardó en retirarle
su favor, por considerar su obra pasada de moda.
Rembrandt, que había sido un gran coleccionista de
obras de arte y objeto raros y preciosos, desde 1658
se vio obligado a venderlos. Arruinado, se muda a
un barrio pobre de Ámsterdam. En 1668 muere su
hijo Tito, Rembrandt lo sobrevive un año. Muere
en el absoluto abandono e incomprensión por parte
de sus contemporáneos2, 5.
Betsabé con la carta de David (Figura 6), representa la escena relatada en el segundo libro
de Samuel (11,2-27), donde se cuenta que el rey
David observó a la bella Betsabé desnuda, antes
de acostarse. El rey Urías la invitó a su casa y la
dejó embarazada. Urías murió poco después en
la guerra y David decidió tomarla como esposa.
El cuadro representa el momento en que Betsabé
recibe la carta que contiene una invitación del rey
y debe obedecer. Se casa con el rey David y le da
un hijo, quien llegó a ser el rey Salomón.
Figura 6. Betsabé con la carta de David, Rembrandt, 1654. Óleo
sobre tela, 142 x 142 cm, Museo del Louvre, París. Francia.
Se supone que la modelo es Hendrickje Stoffels, una criada de Rembrandt que luego sería
su amante, a la que hizo posar como Betsabé para
este cuadro. Murió en 1663 luego de una larga
agonía, probablemente la progresión de un cáncer
de mama. En este cuadro se destacan las principales características del estilo de Rembrandt, el
dominio de la técnica del claroscuro, la iluminación
contrastada con la que consigue unos juegos de
luces de gran efecto, su acentuado naturalismo y
el ambiente de misterio de gran riqueza plástica.
Se puede observar una retracción de la mama
izquierda en el cuadrante inferior externo. Por encima de esta lesión parece existir una deformidad,
una protrusión. Asimismo, se pueden ver unas
10
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
Figura 7. La Sagrada Familia, Rembrandt, 1634-1635. Óleo sobre lienzo, 183,5 x 123,5 cm, Alte Pinakothek, Munich,
Alemania.
tumoraciones en la axila ipsilateral que podrían
corresponder a adenopatias4.
En el cuadro La Sagrada Familia, Rembrandt
representa la escena como un asunto de la vida
cotidiana, sin marcar el acento en lo sagrado del
tema, al no colocar ningún signo de divinidad. El
estilo del artista es el característico de las obras
realizadas a los pocos años de instalarse en Ámsterdam. La luz es la gran protagonista, iluminando las figuras de María y el Niño Jesús y dejando el
resto del espacio en penumbra, acentuando así los
contrastes entre zonas de luz y zonas de sombra
(Figura 7).
En esta pintura, la mujer que sostiene al niño
en brazos presenta una tumoración en la mama
izquierda, sin que se observen otras alteraciones.
La posición del cuadro y las ropas impiden observar otras alteraciones ganglionares. No existen
retracciones ni desplazamientos o reducciones de
volumen en la mama. En este caso, impresiona
como un tumor benigno, de origen cutáneo más
que de la glándula mamaria4.
Rubens y Rembrandt son dos de los principales pintores barrocos, y si bien pertenecían a
distintas escuelas, ambos fueron representantes
del realismo pictórico, donde se plasmaba con
especial realismo todo aquello que veían sus ojos.
Los temas elegidos fueron varios, siendo la figura
femenina, con frecuencia, el tema central. En una
gran cantidad de pinturas estas mujeres estaban
desnudas y respondían a los cánones de belleza
de la época. Las mamas eran grandes y redondas.
Parte de estas características genéticas se fueron
perdiendo con la evolución y fueron suplantadas
con polímeros plásticos.
En conclusión, en algunas de las obras de arte
aquí descritas quedan pocas dudas que se trata
de un cáncer de mama, en ocasiones precoz y en
otras localmente avanzado. Quedan enigmas por
resolver, y quizás algunos de éstos sean imposibles
de resolver, como la evolución de estas modelos con
estas lesiones en la mama.
Además, este análisis permite apreciar mejor
los cuadros de estos pintores, su entorno social y
las enfermedades de la época.
Conflictos de interés: no existen conflictos de interés.
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Secuencia del tratamiento adyuvante en cáncer de mama temprano
ARTÍCUL O ESPECIAL11
ONCOLOGÍA CLÍNICA 2011; 16: 11-13
ProGraMa Nacional De Consensos
Inter-SocieDaDes
ProGraMa ArGentino De Consensos
De EnFerMeDaDes OncolÓGicas
CONSENSO NACIONAL INTER-SOCIEDADES
SoBre cÁncer De MaMa: Secuencia Del
trataMiento aDYuVante en cÁncer De
MaMa teMprano
-NoVieMBre De 2010Instituciones participantes: Asociación Médica Argentina, Sociedad Argentina de Mastología, Sociedad
Argentina de Patología, Sociedad Argentina de Radiología, Sociedad Argentina de Cancerología, Instituto de
Oncología Ángel H. Roffo, Asociación Argentina de Oncología Clínica, Asociación Argentina de Ginecología
Oncológica, Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica, Sociedad de Obstetricia y Ginecología de
Buenos Aires, Federación Argentina de Sociedades de Ginecología y Obstetricia
Convocadas por la Academia Nacional de Medicina, por intermedio del Instituto de Estudios Oncológicos, ante la iniciativa de la Sociedad Argentina de Mastología, las entidades
autoras, miembros del Programa Argentino de Consensos de Enfermedades Oncológicas
y del Programa Nacional de Consensos Inter-Sociedades, avalan este Consenso Multidisciplinario, que aúna los criterios propuestos por los profesionales que se encuentran
involucrados en la prevención, diagnóstico y tratamiento del Cáncer de Mama.
Las Instituciones autoras se comprometen a difundir y promover el uso del contenido de este
documento en todas las áreas y entidades responsables del manejo de la Salud, Institutos
Nacionales, Provinciales, Municipales, PAMI, Colegios Médicos, entidades de Medicina
Prepaga, Obras Sociales, Mutuales, Superintendencia de Seguros de Salud de la Nación,
Hospitales de Comunidad, Hospitales Universitarios, demás entidades relacionadas y su
aplicación por todos los especialistas del país.
Introducción
La integración óptima entre tratamientos sistémicos y radioterapia en pacientes con cáncer
de mama continúa siendo motivo de controversia. Ambas terapéuticas reducen el riesgo de
recurrencia y el riesgo de muerte por cáncer de
mama1-3. Si estos tratamientos son utilizados en
forma secuencial se postula que podría reducirse
la efectividad del que sea utilizado en un segundo
tiempo.
La evidencia del análisis de tres ensayos aleatorios incluidos en el informe Cochrane4-7 sugiere
que los diferentes métodos de secuencia de quimioterapia (QT) y radioterapia (RT) no impresionan
impactar en la supervivencia o la recurrencia, si
la radioterapia comienza dentro de los siete meses
posteriores a la cirugía8.
Sin embargo, alerta sobre la importancia de
tomar ciertos puntos en consideración:
• Los tratamientos incluidos en los ensayos
fueron llevados a cabo hace una década como
promedio y los regímenes de QT podrían no
ser considerados óptimos en la actualidad.
• Los procedimientos quirúrgicos citados en dichos
ensayos hoy podrían ser considerados inaceptables. Los márgenes positivos son un factor
independiente de recurrencia local, y pacientes
con estas características fueron incluidas en el
estudio de RT seguida de QT vs. QT seguida de
RT5. La práctica estándar actual debe asegurar
márgenes negativos antes del inicio de RT.
• El tiempo de seguimiento de estos ensayos es
apropiado para detectar diferencia en recurrencia local, pero no es suficiente para detectar los
efectos en la mortalidad por cáncer de mama.
12
La recurrencia local, en carcinoma de mama
con cirugía conservadora, alcanza un pico a los
dos años y luego continúa con un 1% anual a lo
largo de dos décadas. En cambio, las recaídas a
distancia y las muertes relacionadas con cáncer
de mama toman más tiempo en presentarse, por
lo que es posible que el seguimiento de estos
ensayos no sea suficiente para determinar la
incidencia de las diferentes secuencias.
A estas advertencias del informe Cochrane podemos agregar que se dispone actualmente de técnicas modernas de RT que disminuyen la toxicidad
de dicho tratamiento (RT tridimensional conformada, RT de Intensidad Modulada –IMRT–).
En cuanto a la administración de QT concurrente con RT, la combinación con esquema CMF
(ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo) no
parece afectar objetivamente el índice de complicaciones o los resultados estéticos agudos o tardíos7,
9, 10
, aunque este esquema ha sido en general reemplazado por otros que incluyen antraciclinas y
taxanos. Hay evidencia de que la RT concurrente
con antraciclinas está asociada a mayor toxicidad
dérmica de alto grado, cardiotoxicidad y a mayor
frecuencia de hospitalización, por lo que ha sido
considerada inaceptable11, 12.
Finalmente, algunos autores sostienen que es
factible el uso concurrente de taxanos (paclitaxel
o docetaxel) sin reducción de dosis y RT. La administración de taxanos con tratamiento radiante
muestra aceptable toxicidad, pese a informes de
neumonitis y plexopatía braquial. Algunos autores
han informado altos índices de neumonitis, hasta
14%, cuando se irradia sólo el volumen mamario, alcanzando porcentajes mayores cuando se
irradian áreas ganglionares, por lo que excluyen
absolutamente la modalidad concurrente con taxanos13-15. La toxicidad dérmica es más pronunciada
con docetaxel.
Hay pocas referencias bibliográficas referidas al
estudio de la asociación de tratamientos hormonales con radioterapia y al efecto discutido que provocaría en cuanto a fibrosis cutánea y pulmonar. Distintos estudios clínicos que asociaron tratamiento
radiante y hormonal (ATAC, FEMTA/BIG) no
especificaron la secuencia o concurrencia de ambos
tratamientos. Otros, como el estudio TEAM, hacen
referencia al empleo de hormonoterapia luego de
completar la radioterapia16. En varios estudios no
se demostraron diferencias estadísticas significativas en control local, ni a distancia, ni en super-
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
vivencia con modalidad secuencial o concurrente
de hormono y radioterapia17-19.
La inclusión de trastuzumab en los protocolos
de radioquimioterapia, evitando su administración
concurrente con antraciclinas, no incrementa la
toxicidad propia de la radioterapia o de los tratamientos sistémicos. La administración concurrente de trastuzumab y radioterapia sobre cadena
mamaria interna estaría contraindicada20, 21.
Conclusiones
No hay ensayos con suficiente tiempo de seguimiento que permitan evaluar el impacto de la
demora de la QT basada en antraciclinas, en
términos de supervivencia en pacientes con cáncer de mama. En base a la evidencia disponible
actualmente, se sugiere que:
1. Cuando estuviera indicada, se dé prioridad al
comienzo de QT con antraciclinas, sobre la RT.
2. Que la RT se inicie antes de los 7 meses de la
cirugía.
3. Que la RT concurrente con taxanos se administre con precaución o no se lleve a cabo debido al
riesgo incrementado de neumonitis.
4. Que la hormonoterapia, cuando esté indicada,
se administre luego de QT.
5. Que la hormonoterapia, cuando esté indicada,
se administre simultáneamente o en forma
secuencial con la RT.
6. Que el trastuzumab, cuando esté indicado, se
administre simultáneamente con la RT, excepto
en el caso en que se irradie la cadena mamaria.
Conflictos de interés: No existen conflictos de interés.
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ONCOLOGÍA CLÍNICA
- Vol.
16 Nº 1 - Marzo 2011
COMENTARIOS
SOBRE
CONGRESOS
14
ONCOLOGÍA CLÍNICA 2011; 16: 14-24
AsPectos saLientes DeL San Antonio Breast
Cancer SYmPosiUm, Diciembre 2010
San Antonio, EE.UU.
Estadios Tempranos de Cáncer de la Mama
Florencia Perazzo
Servicio de Oncología, CEMIC, Buenos Aires, Argentina
e-mail: [email protected]
Neoadyuvancia
– NeoALTTO: lapatinib plus trastuzumab,
more effective than trastuzumab alone
as neoadjuvant therapy in patients with
HER2-positive primary breast cancer
– NeoALTTO trial (BIG 01-06/EGF 106903):
aleatorio, internacional, abierto Fase III
Resumen de las conclusiones
– En mujeres con cáncer de mama HER2positivo el uso neoadyuvante de lapatinib más
trastuzumab se asocia con una significativa
mejoría en el índice de las respuestas patológicas CR (pCR) vs. trastuzumab solo.
– ORR significativamente mayor con lapatinib
+ trastuzumab vs. trastuzumab luego de 6
semanas y en el momento de la cirugía (luego
de la terapia biológica + QT).
– ORR mayor con lapatinib solo vs. trastuzumab
luego de 6 semanas de terapia biológica sola.
– No hubo diferencias significativas luego de
la QT en relación al tiempo de la cirugía.
– Los resultados sugieren que el bloqueo dual
del HER2 puede ser efectivo en pacientes con
cáncer de mama temprano HER2-positivo.
– El lapatinib se asocia con más toxicidades, incluso diarrea, hepatotoxicidad y neutropenia.
– Aún continúa en curso, incluyendo un brazo
secuencial (trastuzumab seguido de lapatinib).
– Sin efectos cardíacos significativos.
– Mayores discontinuaciones en el tratamiento
en el brazo de lapatinib, debido primariamente a la toxicidad hepática específica por
protocolo, que difiere del trastuzumab (Figura
1, Tablas 1, 2 y 3).
Figura 1. Diseño del estudio
Tabla 1. Efectos adversos
Efectos Lapatinib
Trastuzumab
Lapatinib +
AdversosTrastuzumab
% Grado >3
N=154
Diarrea
N=149N=152
232 21
Neutropenia16 3 9
Hepatotoxicidad13
1
9
Lesiones en piel
3
7
7
Tabla 2. Causas de discontinuación del tratamiento
Razones de
Lapatinib
Trastuzumab
Lapatinib+
N=154
N=149
Trastuzumab
discontinuación %
N=152
Ninguna
348 39
Efectos Adversos
19
Hepáticos
121 9
Diarrea
3011
Otras
51 1
Progresión de
2
1
3
22
1
enfermedad
Otras
154 18
15
Estadios Tempranos de Cáncer de la Mama
Tabla 3. Resultados
Evolución
Lapatinib
Trastuzumab
Lapatinib + Trastuzumab
HR valor de la p
N= 154
N= 149
N= 152
Lap+Trast vs. Trast
Respuesta patológica completa
Todos los pacientes
24.7
29.5
51.3
1.74 (.0001)
Receptores hormonales positivos
16.2
22.7
41.6
No
N= 232 Receptores hormonales negativos
33.8
36.5
61.3
N= 223
Total PCR
20.0
Adyuvancia
27.6
46.9
informados (.03)
No
informados (.005)
1.70 (.001)
Tabla 6. Resultados
– NCIC CTG MA.27: Exemestane comparable to anastrozole as adjuvant therapy in
postmenopausal women with hormone
receptor–positive early breast cancer
– NCIC CTG MA.27: Ensayo Fase III, abierto
y aleatorio
Parámetros Frecuencia Eventos % Estadificados
Valor
de Eventos de P
OS
DDFS
DSS
ExamestanoAnastrozol
N= 3789
N= 3787
5.5
5.9
0.93 (0.77-1.13)
4.1
4.3
0.95 ( 0.76-1.18)
2.4
2.6
0.93 ( 0.70-1.24)
HR (95% CI)
.64
.46
.62
Base del estudio
Los inhibidores de aromatasa bloquean la síntesis
de los estrógenos.
El examestano y el anastrozol presentan diferentes estructuras y actividades (Tabla 4).
Objetivos del estudio
Comparar eficacia y seguridad entre el examestano (25 mg/día) y el anastrozol (1 mg/día), como
tratamiento adyuvante en pacientes posmenopáusicas en estadios tempranos de cáncer de la mama
con receptores hormonales positivos (Tabla 5).
Tabla 4. Base del estudio
Características ExamestanoAnastrozol
Estructura
Clase
Inducción de aromatasa
intratumoral
Efectos androgénicos
Esteroide
No esteroide
IrreversibleReversible
No
Si
Si
No
Tabla 5. Características de las pacientes
Características
Edad media (años) Raza blanca % ECOG ( PS) 0 Tamaño tumoral T1 %
Compromiso axilar N0 %
Receptores estrogénicos +
Receptores progesterona +
Quimioterapia adyuvante %
Trastuzumab %
ExamestanoAnastrozol
N= 3789
N= 3787
63.9
95
82
72
71
99
81
31
4
64.3
94
83
72
71
99
79
31
4
Figura 2. Frecuencia de Eventos
Objetivos y resultados
– Primer ensayo clínico que compara terapia adyuvante inicial con inhibidores de aromatasa no
esteroides vs. esteroides en cáncer de la mama
temprano, no mostrando diferencias en eficacia
entre exemestano y anastrozol en mujeres posmenopáusicas con receptores positivos (Tabla 6).
– Diferentes perfiles de toxicidad.
– El anastrozol produce más osteoporosis, alteración del perfil lipídico y raro sangrado vaginal
(Figura 2).
– El exemestano presenta un raro efecto androgénico
pero una mayor incidencia de fibrilación auricular.
– Comparable actividad entre exemestano vs. anastrozol.
– Similar EFS, supervivencia libre de enfermedad a
distancia (DDFS), supervivencia específica por enfermedad (DSS), y supervivencia global (OS) luego
de un seguimiento medio de 4 años.
16
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
– BCIRG 001: Follow-up analysis confirms
survival benefit with adjuvant TAC vs.
FAC after 10 years in patients with operable node-positive breast cancer
– Análisis Final del BCIRG 001 (TAX316):
internacional, aleatorio, Fase III
El análisis del BCIRG 001 mostró beneficio
significativo en la supervivencia con el uso de
quimioterapia adyuvante TAC vs. FAC en mujeres
con compromiso axilar positivo.
Luego de un seguimiento medio de 55 meses,
superior DFS y OS con TAC vs. FAC
– 5-años DFS: 75% vs. 68% (HR: 0.72; 95% CI:
0.59-0.88; p = .001).
– 5-años OS: 87% vs. 81% (HR: 0.70; 95% CI:
0.53-0.91; p = .008).
– Insuficiencia cardiaca congestiva de 3.5% para
el brazo que recibió TAC vs. 2.3% del brazo que
recibió FAC.
Beneficio para el grupo que recibió TAC vs. FAC
en pacientes con ganglios axilares positivos, que
se mantiene a los 10 años de seguimiento, con una
disminución del riesgo de recaída o muerte del 20%
y una disminución del 26% del riesgo de muerte
(Figura 3, Tabla 7, Figura 4).
Figura 4. Toxicidad hematológica y cardíaca a los 10 años
– CALGB 40101: Extending adjuvant chemotherapy from 4 to 6 cycles does not improve clinical outcomes in low-risk early
breast cancer
– Resultados Iniciales del Ensayo CALGB
40101
– Fase III, 2x2
Diseño del Estudio (Figura 5)
– Las pacientes con RE + recibieron IA o tamoxifeno y aquellas con HER2 + a partir del 2005
recibieron trastuzumab
– N = 3173 pacientes para el análisis de 6 vs.
4 ciclos
– Edad media : 52 años (rango: 24-85)
– Tamaño del tumor: T1: 64%, T2: 34% y T3: 2%
– Ganglios negativos: 94%
– Receptores positivos: 64%
– HER 2 neu negativo: 80%
Objetivos
Un total de 3173 pacientes con un seguimiento
medio de 4.6 años.
Figura 3. Diseño del Estudio
Tabla 7. Diez años confirman superior DFS y OS con TAC vs. FAC
Evolución
%
TAC
N= 745
FAC
N=746
HR
(IC95%)
Valor de
p
DFS
5 años
76
69
0.72
.001
(0.59-0.88)
10 años
62
55
0.80
.0043
(0.68-0.93)
Supervivencia 87
81
0.70
.008
global 5 años
(0.53-0.91)
10 años
76
69
0.74
.002
(0.61-0.90)
Figura 5. Esquema del diseño
17
Estadios Tempranos de Cáncer de la Mama
1. End point primario:
–RFS
– Doxorrubicina/ciclofosfamida vs. paclitaxel
(equivalencia)
– 6 vs 4 ciclos de QT (superioridad)
2. End point secundario:
– Supervivencia global
–Toxicidad
– Calidad de vida
– Inducción de menopausia en mujeres premenopáusicas
– Comparables índices de muertes relacionadas con
el cáncer de mama entre los 4 vs. 6 ciclos de QT.
Resultados
– Equivalentes RFS y OS con un seguimiento
medio de 4.6 años con 4 vs. 6 ciclos de QT.
– Sin diferencias en la evolución observadas con
4 vs. 6 ciclos de QT de acuerdo al estado de los
RE y HER2.
– El paclitaxel generalmente tiene una mejor
tolerancia que la doxorrubicina/ciclofosfamida.
– El paclitaxel asociado presenta un menor índice
de neutropenia, neutropenia febril y anemia,
pero un mayor índice de neuropatías.
– Para cada esquema de quimioterapia, 4 ciclos de
tratamiento están asociados con igual o menor
incidencia de toxicidades grado 3/4 vs. 6 ciclos
de tratamiento.
Resumen de las conclusiones
– Entre las pacientes con cáncer de mama con compromiso de 0-3 ganglios, la supervivencia libre de recurrencia (RFS) y la supervivencia global (OS) resultan
comparables con 4 vs. 6 ciclos de QT adyuvante.
– El tratamiento con paclitaxel parece estar
asociado con menor toxicidad general vs. el
tratamiento con doxorrubicina/ciclofosfamida.
– Para la comparación de seguridad entre ambos
regímenes, aún faltan datos.
– No se observaron diferencias en la evolución en
el subgrupo de análisis de acuerdo a los receptores de estrógeno (RE) y el HER2.
– Cuatro ciclos de tratamiento están asociados con
igual o menor toxicidad que 6 ciclos de tratamiento
(Tabla 8).
Efectos adversos
– 10 pacientes (< 1%) experimentaron grado 3-5
eventos cardiacos, usualmente en asociación
con doxorrubicina/ciclofosfamida.
– Disfunción ventricular izquierda (doxorrubicina/ciclofosfamida =5).
– Miocardiopatía restrictiva n=1.
– Leucemia mieloide aguda 5 y mielodisplasia 1.
Tabla 8. Resumen de las conclusiones
Evolución a los 4 años
Pacientes
4 ciclos %
6 ciclos %
HR para 4 vs. 6 ciclos
N=3173
N= 1593
N= 1579
IC 95%
Valor de p
RFS
3173
91.8
91.6
1.10
. 43
(0.87-1.39)
REstrog +
2031
93.8
94.4
NR
NR
REstrog -
1126
88.0
85.5
NR
NR
HER2 -
2423
91.7
91.1
NR
NR
Supervivencia global
96.4
95.3
1.31
.097
(0.95-1.82)
REstrog +
2031
98.0
97.7
NR
NR
REstrog -
1126
93.3
91.3
NR
NR
HER2-
2423 96.295.3
NR NR
Evolución a los 4 años Pacientes
4 ciclos %
6 ciclos %
HR para 4 vs.
Valor de p
N=
N= 1593
N= 1579
6 ciclos IC 95%
RFS
3173 91.891.6 1.10
(0.87-1.39)
. 43
REstrog +
2031
93.8
94.4
NR
NR
REstrog -
1126
88.0
85.5
NR
NR
HER2 -
2423
91.7
91.1
NR
NR
Supervivencia global
96.4
95.3
1.31
.097
(0.95-1.82)
REstrog +
2031
98.0
97.7
NR
NR
REstrog -
1126
93.3
91.3
NR
NR
HER2-
2423 96.295.3
NR
NR
18
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
– FinXX 5-year analysis: No reduction in
risk of recurrence with addition of capecitabine to docetaxel plus cyclophosphamide, epirubicin in early breast cancer
– Análisis final a los 5 años de FinXX: aleatorio, abierto, controlado, multicéntrico,
Fase III
Bases para el estudio
– La mejoría en la supervivencia demostrada con
el agregado de capecitabina al docetaxel en un
ensayo Fase III en pacientes con cáncer de la
mama metastásico.
– FinXX evalúa si el sumar capecitabina al
régimen de taxano/antraciclina mejorará la
evolución de las pacientes con cáncer de mama
temprano pero con alto riesgo de recaída.
– El análisis interino a los 3 años informa una reducción del 34% en la recurrencia del cáncer de
mama en el brazo que contiene la capecitabina
vs. el régimen de control (p = .02).
– El análisis final actual aporta datos de la eficacia
y la seguridad del agregado de la capecitabina al
régimen de taxano-antraciclina en pacientes con
mediano y alto riesgo luego de un seguimiento
de 5 años.
Figura 6. Diseño de estudio
– End point primario: Supervivencia libre de
recurrencia (RFS)
Conclusiones
– Las mujeres con cáncer de la mama con un
riesgo medio y alto, no presentaron diferencia
en la supervivencia libre de recurrencia (RFS)
entre docetaxel, capecitabina, ciclofosfamida,
epirubicina (TX-CEX) vs. docetaxel, ciclofosfamida, epirrubicina, 5-fluorouracilo (T-CEF).
– En un análisis exploratorio se observó estadísticamente una mayor supervivencia específica
por cáncer de la mama en las pacientes que
realizaron TX-CEX vs. T-CEF.
– Esto sugiere que TX-CEX puede beneficiar a
un subgrupo específico de pacientes con metástasis axilares en más de 3 ganglios y en triplenegativas.
– TX-CEX estuvo asociado con mayor índice de discontinuación primariamente debido a toxicidad.
– Toxicidad más común: neutropenia y amenorrea
(Figuras 6, 7 y 8).
Figura 7. Resultados
Figura 8. Supervivencia libre de recurrencia y supervivencia global
Estadios Tempranos de Cáncer de la Mama
– USON 01062: Addition of capecitabine to
adjuvant doxorubicin, cyclophosphamide,
and docetaxel in high - risk early breast
cancer does not improve DFS
– USON 01062: aleatorio, abierto, Fase III,
multicéntrico
Criterios de inclusión
– Enfermedad no metastásica
– > 1 ganglio comprometido
– Tamaño tumoral > 2 cm o >1 cm pero con receptores estrogénicos y progesterona negativos.
Diseño del estudio (ver Figura 9)
End points
1º End point primarios:
1) Supervivencia libre de enfermedad (DFS)
2) Primera recurrencia por cáncer de la mama
o muerte
2º End point secundarios:
1) Supervivencia global
2) Seguridad
Efectos adversos
– La capecitabina estuvo asociada con mayores
índices de estomatitis, y síndrome mano-pie.
– El 50.4% de las pacientes requirieron una reducción de la dosis de capecitabina.
– La intensidad de la dosis total media fue de:
0.67 (rango: 0.74-0.89)
– La reducción de la dosis de docetaxel fue necesaria en el 19.4% de las pacientes en el brazo
AC→ T y de 27.9% de las pacientes del brazo
AC→ XT
– La intensidad de dosis del docetaxel fue de:
0.96-0.97 en ambos brazos.
Figura 9. Diseño del estudiol
19
Resultados
– Mejoría significativa en supervivencia global
(OS) con AC → XT vs. AC → T
– 5-year OS: 94% vs. 92% (HR: 0.68; 95% CI:
0.51-0.92; p = .011)
– No hubo diferencia significativa en supervivencia libre de enfermedad (DFS) con AC
→ XT vs. AC → T
– 5-años DFS: 89% vs. 87% (HR: 0.8; 95% CI:
0.67-1.05; p = .125)
– En un análisis de subgrupo planeado se observó
un beneficio a favor de AC → XT vs. AC → T,
en pacientes con compromiso ganglionar, con
receptores de estrógenos/PgR-negativos y en
hispánicos.
– Un análisis exploratorio mostró una beneficio
significativo en DFS, OS con AC → XT vs. AC→
T en pacientes con expresión de Ki-67 ≥ 10%.
– Un análisis exploratorio mostró una beneficio
significativo en DFS a distancia, con AC → XT
vs AC → T
– Índice de eventos en DFS a distancia: 9.4% vs.
11.6% (HR: 0.80; 95% CI: 0.63-1.02; p = .067)
– No se observó mejoría en la supervivencia global ni en la supervivencia libre de recurrencia
con el agregado de capecitabina al régimen que
contiene taxanos y antraciclinas.
– En un análisis exploratorio:
– TX/CEX mejora la supervivencia específica
del cáncer de mama (BC-specific survival)
– TX/CEX muestra mayor efectividad que T/
CEF
– En subgrupos de pacientes como:
– Triple-negativos BC
– Con compromiso axilar > 3 ganglios
Conclusiones
– Se observaron mejorías significativas en supervivencia global (OS) en el grupo de pacientes
que recibieron regímenes con capecitabina.
– Un análisis exploratorio sugiere un beneficio
potencial con el uso de la capecitabina en la
supervivencia libre de enfermedad a distancia
(distant DFS)
– El análisis exploratorio del Ki-67 sugiere un
beneficio potencial con el uso de capecitabina
en las pacientes con mayor enfermedad proliferativa.
– La capecitabina está asociada con una mayor
incidencia de estomatitis y síndrome mano- pie.
– Se planea un análisis de seguimiento.
20
– La suma de la capecitabina al esquema neoadyuvante de terapia basada en antraciclina/taxanos mostró
una mejoría significativa en la eficacia en pacientes
con cáncer de mama en estadios tempranos.
– Este estudio evalúa el beneficio de agregar capecitabina a la terapia adyuvante estándar basada
en antraciclina, ciclofosfamida, y taxanos en
pacientes con estadios tempranos con alto riesgo.
Association between CYP2D6 phenotype and tamoxifen
efficacy in postmenopausal women with hormone receptor–positive early breast cancer in BIG 1-98
Frecuencia de acuerdo al fenotipo
– Pacientes agrupados en tres categorías de fenotipos basados en el genotipo CYP2D6
– Metabolizadores pobres (9%)
– Metabolizadores intermedios (27%)
– Metabolizadorres intensos (59%)
Resultados
– En mujeres posmenopáusicas con receptores
hormonales positivos que reciben tamoxifeno, no
existe asociación significativa entre el fenotipo
CYP2D6 y el intervalo libre de cáncer (BCFI).
– No existe evidencia para testear CYP2D6 para
seleccionar pacientes para el tratamiento con
tamoxifeno.
– Las variantes de CYP2D6 metabolizadores
pobres - o intermedios - no están asociadas con
un menor riesgo de sofocos o calores.
– La presencia o ausencia de hot flashes no es un
indicador válido de la actividad del tamoxifeno.
BIG 1-98 compara tamoxifeno vs. letrozol en
8010 mujeres posmenopáusicas con receptores
positivos con cáncer de mama temprano.
– Entre el año 1998 y 2000, 1828 pacientes fueron
aleatorizadas a las siguientes ramas:
– A: tamoxifeno por 5 años n= 911 y
– B: letrozol por 5 años n= 917
– Entre 1999 y 2003, 6182 pacientes aleatorizadas a:
– 1º tamoxifeno por 5 años n = 1548
– 2º letrozol por 5 años n = 1546
– 3º tamoxifeno por 2 años y letrozol por 3
años n = 1548
– 4º letrozol por 2 años y tamoxifeno por 3
años n = 1540
– Pacientes estratificados por Institución o por
tratamiento previo
– Seguimiento medio: 76 meses
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
– Estudio del genotipo CYP2D6 realizado en 4628
pacientes
Resultados
– No hubo diferencia en el intervalo libre de cáncer
(BCFI) de acuerdo al estado de CYP2D6 en ningún
análisis, incluyendo los pacientes tratados con
tamoxifeno - que no recibieron quimioterapia.
– Subgrupo de pacientes con diferentes variantes
intermedias - metabolizadoras.
– No existió diferencia en BCFI con letrozol vs.
tamoxifeno en pacientes metabolizadoras intensos.
Conclusión
– En pacientes tratadas con tamoxifeno que no
recibieron quimioterapia, las variantes de metabolizadores de CYP2D6 pobre - o intermedias
- están asociadas con una mayor incidencia de
sofocos en los dos primeros años de tratamiento.
– Obesity associated with inferior survival
in women with hormone receptor - positive, HER2-negative operable breast cancer
– Análisis retrospectivo de tres ensayos
clínicos del grupo cooperativo oncológico
del este (ECOG): E1199, E5188, y E3189
Planteos
– Evaluar la correlación entre la obesidad y una
DFS y OS inferior, en pacientes con cáncer de
mama con receptores hormonales positivos,
HER 2 negativo, que reciben tratamiento quimioterápico adyuvante (Tabla 9).
– La obesidad se asoció a: edad mayor, raza negra,
menopausia y una intensidad de dosis menor
del paclitaxel.
– Los investigadores postularon que la hiperinsulinemia u otros factores relacionados asociados
con la obesidad pueden contribuir a la recurrencia específica de la enfermedad en pacientes con
receptores positivos.
– Es necesario un análisis prospectivo para identificar los factores modificables asociados con
la pobre evolución.
– La obesidad está asociada con peor DFS y OS
en pacientes con cáncer de la mama operable.
Resultados
– Del 25% al 38% de las pacientes en los 3 ensayos
se definieron como obesas (BMI > 30).
21
Estadios Tempranos de Cáncer de la Mama
Tabla 9. Ensayos Clínicos ECOG
E 1199
Población Axila positiva
Alto riesgo
Axila negativa
Quimioterapia Ciclofosfamida,
Doxorrubicina, Taxanos
Terapia endocrina
Tamoxifeno + - Inhibidores
de Aromatasa
Ptes. con datos de
3484
índice de masa corporal
E 5188
E 3189
Receptores estrogénicos +
Axila positiva
Premenopáusicas
Ciclofosfamida, Doxorrubicina,
5-Fu
Ninguna vs.
Goselerin vs.
Goselerin + Tamoxifeno
1502
Recept. estrogénicos neg.
Recept. progesterona neg.
Axila positiva
Ciclofosfamida, Doxorrubicina,
5-FU vs. régimen de 16 semanas
Ninguna
– El análisis de los cánceres de la mama de acuerdo al subtipo identifican una peor DFS y OS en
pacientes obesas con RE y/o PgR-positivos, con
HER2-negativas.
– DFS-HR: 1.27 (p = .012)
– OS-HR: 1.47 (p= .0008)
– No se observó relación entre obesidad y DFS o OS
en pacientes con triple-negativas o HER2-positivas.
– La obesidad es un factor predictor independiente de DFS y OS en pacientes obesas con ER- y/o
PgR-positivas, HER2-negativa de acuerdo a un
análisis multivariado.
– Análisis de los datos del E5188 y E3189 confirman la correlación entre obesidad y una inferior
DFS y OS en pacientes ganglios positivos con
RE y/o PgR - positivos, enfermedad HER2 - negativas, pero no en aquellas con RE - negativas.
613
– No hubo diferencias significativas a nivel eficacia entre los dos esquemas luego de 5 años.
– Índice de DFS a los 5 años: 85.4% vs. 85.7% (p = .604
Características del estudio
– Altura y peso fueron los datos analizados en
6304 pacientes en 7 países de Europa y Asia
enroladas en el estudio TEAM.
– Se clasificó el BMI de acuerdo a los criterios de
la Organización Mundial de la Salud clasificando como sobrepeso: 25 a < 30 kg/m2 y obesos:
≥ 30 kg/m2.
– Supervivencia libre de enfermedad (DFS) estimada a los 2.75 y 5 años (Figuras 10, 11 y 12).
– No Association between BMI and clinical
outcomes in postmenopausal women with
hormone receptor - positive early breast
cancer receiving adjuvant exemestane or
sequential tamoxifen and exemestane in
the TEAM trial population
– Análisis prospectivo exploratorio, aleatorizado, internacional, Fase III TEAM study
Base Para el Ensayo
– La obesidad está asociada con un aumento del
riesgo de recurrencia y muerte en pacientes con
cáncer de mama temprano.
– Se desconoce el efecto del BMI sobre la actividad
de los IA o del tamoxifeno.
– Un elevado BMI puede alterar la eficacia de estos
agentes, por el aumento de los niveles de estrógeno.
– El ensayo TEAM compara 2 esquemas adyuvantes en 9779 mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos con cáncer de mama,
que reciben tamoxifeno seguido de examestano
(n = 4868) vs. examestano solo (n = 4898)
Figura 10. Análisis fina de índice de eventos a 2.75 años
Figura 11. Análisis final de índice de eventos a 5 años
22
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
– No se observaron diferencias significativas en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) de acuerdo
al esquema de tratamiento utilizado ni al BMI.
– In patients with early breast cancer treated with AIs in community setting, no increased MI risk, increased risk of fracture
– Análisis retrospectivo
Figura 12. Resultados finales DFS a 2.75 y 5 años
Características y clasificación de las pacientes del TEAM
– Distribución por BMI
– Peso normal: 36.1%
– Sobrepeso: 37.8%
– Obesas: 24.6%
– Número de acuerdo BMI
– Peso normal (n = 2275)
– Sobrepeso (n = 2381)
– Obesas (n = 1553)
Conclusiones
– No se encontró diferencia en DFS a los 2.75 años
o a los 5 años de acuerdo al BMI.
– Se observó un beneficio en la DFS a favor de
las pacientes obesas a los 2.75 años en el brazo
exemestano vs. tamoxifeno-examestano
– A los 2.75 años, se observó un menor índice de metástasis a distancia en las pacientes obesas del brazo
con examestano vs. tamoxifeno→ examestano.
– A los 5 años, se observó un menor índice de
metástasis a distancia en las pacientes con peso
normal en el brazo con examestano vs. tamoxifeno→ examestano.
– No hubo diferencias en DFS a los 2.75 años o a
los 5 años de acuerdo al grupo de tratamiento.
– No hubo una significativa interacción entre el
tratamiento y el BMI a los 2.75 o 5 años.
Resumen de las Conclusiones
– En mujeres posmenopáusicas con receptores
hormonales positivos con cáncer de mama temprano que reciben 5 años de terapia adyuvante
co examestano o la secuencia de tamoxifeno y
examestano, el BMI no está asociado con diferencias en la evolución clínica a los 2.75 y 5 años.
– DFS no fue inferior en las pacientes con sobrepeso u obesas en relación a las pacientes con
peso normal.
Limitaciones del estudio referidas por los
investigadores
– Muchas pacientes con cáncer de mama no recibieron terapia hormonal.
– Pueden representar la combinación de pacientes con receptores hormonales negativos, con
supervivencias a largo plazo e individuos sin
adherencia al tratamiento.
– Faltan datos en relación a los eventos cardiovasculares y factores de riesgo de fractura.
Resultados
– Incidencia de eventos en la población general
– IAM: 1.3%
– ACV isquémico: 2.9%
– Fractura de cadera: 1.5%
– Cualquier fractura: 9.5%
– De acuerdo a un análisis ajustado, los IA están
asociados con una reducción del riesgo de ACV
isquémicos y un aumento del riesgo de fracturas vs. el grupo de pacientes con cáncer de la
mama que no recibió tratamiento hormonal, de
acuerdo a un análisis ajustado.
– El tamoxifeno está asociado con reducción del
riesgo de ACV isquémico y fracturas de cadera
vs. no tratamiento hormonal en pacientes con
cáncer de mama.
– No se observó un aumento del riesgo de IAM
con el uso de IA o tamoxifeno vs. no tratamiento
hormonal en pacientes con cáncer de mama.
Conclusiones
– El análisis de importantes base de datos de pacientes que reciben tratamiento en centros de
atención comunitaria, no indican un aumento
en el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM)
en mujeres con cáncer de mama, que se encuentran recibiendo inhibidores de aromatasa (AI)
vs. no terapia hormonal.
– Los IA están asociadas con un aumento en
el riesgo de cualquier fractura, reducción
del riesgo de ACV isquémico vs. mujeres
23
Estadios Tempranos de Cáncer de la Mama
Figura 13. Eventos IAM y ACV
Figura 14. Eventos: Fracturas
con cáncer de mama que no reciben terapia
hormonal.
– El tamoxifeno está asociado con una reducción
del riesgo de fractura de cadera y ACV vs. mujeres que no reciben tratamiento hormonal. El
riesgo de infarto de miocardio y de fractura es
menor en las pacientes con cáncer de mama vs.
grupo de pacientes variadas sin cáncer de mama
(Figuras 13 y 14).
receptores hormonales positivos en cáncer de
mama temprano pero no beneficio en la supervivencia.
– Un reciente meta-análisis informó una reducción
en la incidencia de muerte de aproximadamente
8 años luego del diagnóstico con 2-3 años de
tamoxifeno seguido de 2-3 años de AI vs. 5 años
de tamoxifeno continuo (HR: 0.79; p = .004).
– El meta-análisis presente investiga si el aumento de la toxicidad con IA contribuye a la pérdida
del beneficio en la supervivencia, reconsiderando las toxicidades y la evolución de las mujeres
posmenopáusicas que recibieron tratamiento
primario adyuvante con terapia endocrina en
7 ensayos prospectivos.
– Es un meta-análisis sistemático de 7 ensayos
clínicos, publicados anteriormente, evaluando
el uso de inhibidores de aromatasa (AIs) vs.
tamoxifeno asociados con alto riesgo de eventos
cardiovasculares y fracturas óseas.
– El tamoxifeno está asociado con mayores índices
de tromboembolismo venoso, carcinoma endometrial, en relación a los IA.
– Riesgo de otros efectos adversos serios incluyendo los eventos cerebrovasculares y la muerte sin
recurrencia fue similar entre las pacientes con
AIs y tamoxifeno.
– En estudios comparando tamoxifeno y luego
cambio a IA vs. tamoxifeno en forma continua,
el riesgo de muerte sin recurrencia fue menor
para el grupo que hizo el cambio a IA que el
grupo de tamoxifeno continuo (Figura 15).
Conclusiones de 7 ensayos clínicos
– Estudios evaluando el inicio con IA vs. tamoxifeno
– ATAC (seguimiento: 100 meses)
– BIG 1-98 (seguimiento: 51 meses)
– Estudios comparando tamoxifeno → AI vs.
tamoxifeno
– AIs associated with increased cardiovascular risk, bone fracture, decreased risk
of venous thromboembolism, endometrial
cancer vs. tamoxifen
– Meta-análisis de 7 ensayos prospectivos
publicados
Conclusiones
– AIs han demostrado superior eficacia al tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con
Figura 15.
24
–
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
– ABCSG8/ARNO95 (seguimiento: 28 meses)
– IES (seguimiento: 56 meses)
– ITA (seguimiento: 64 meses)
– N-SAS BC03 (seguimiento: 42 meses)
Estudios con IA inicial vs tamoxifen → AI
– TEAM (seguimiento: 61 meses)
Planteos
Los investigadores plantean la hipótesis que las
diferencias en el riesgo cardiovascular pueden ser
atribuidos a:
– Efecto protector del tamoxifeno
– Hipoestrogenismo grave
– Hipercolesterolemia
Los investigadores plantean la hipótesis que
la diferencia de la pérdida del riesgo de efectos
cerebrovasculares pueden ser atribuidas a:
– Corta duración de seguimiento
– Efecto opuesto de arterioesclerosis y trombosis
– Impacto directo de los IA sobre el endotelio
PRONÓSTICO
– Presence of CTCs before adjuvant chemotherapy prognostic for worse outcomes in early breast cancer
– Estudio translacional de pacientes enrolados en SUCCESS: prospectivo, abierto,
controlado, aleatorio, Fase III
– SUCCESS
Aleatorización inicial
– Tres ciclos de FEC seguidos de 3 ciclos de docetaxel vs. 3 ciclos de FEC seguidos de 3 ciclos
de docetaxel + gemcitabina.
– 2º aleatorización luego de la QT:
– Terapia endocrina + 2 años de ácido zoledrónico.
Terapia endocrina + 5 años de ácido zoledrónico.
– Muestras de sangre en 4 momentos:
– Antes y después de la QT.
– Luego de 2 y 5 años del ácido zoledrónico.
– Seguimiento de 35 meses.
– Evaluación pronóstico significado de las CTCs
para DFS, OS. Mayor o igual (≥) a 1 CTCs se
considera positiva.
– N= 2026 pacientes evaluadas
Resultados
– CTCs detectadas en 21.5% de las pacientes con
estadio I-III de cáncer de mama (435 de 2026
pacientes) antes de iniciar la terapia adyuvante.
– Detección de ≥ 1 CTC antes de la QT se asocia
con peor DFS, distancia DFS, y OS.
– De acuerdo a un análisis multivariado la detección de ≥ 1 CTC en sangre periférica está
asociada con un aumento de 1.9-veces del riesgo
de eventos en DFS o muerte (Tablas 10 y 11).
– CTCs media: 1.3 (rango: 1-827)
– Distribución de la prevalencia de CTC
– 0 células: 78.5%
– 1 célula: 12.1%
– 2 células. 4.2 %
– 3-5 células : 2.7%
– 6-10 células: 1.0%
– 10 células: 1.3%
Conclusiones del estudio de células tumorales circulantes
– Presencia de células circulantes tumorales (CTCs)
en sangre periférica antes de comenzar la QT
adyuvante como factor pronóstico de pobre evolución en pacientes con cáncer mama temprano
– Peor DFS, DDFS, y OS con CTCs vs. sin CTCs
– Incremento del número de CTCs asociadas con
aumento en supervivencia libre de enfermedad
(DFS), riesgo de eventos OS
– CTCs presentes en sangre periférica asociadas con
menor PFS y OS en cáncer de mama metastático
– Relevancia de CTCs en cáncer de mama temprano desconocido.
– SUCCESS trial comparando 5- fluorouracilo,
epirubicina, ciclofosfamida (FEC)-docetaxel con
FEC-docetaxel/gemcitabina, cada uno seguido de
terapia endocrina más 2 años vs. 5 años de ácido
zoledrónico en pacientes con ganglios positivos o
ganglios negativos de alto riesgo,(T1-4, N 0-3,M0)
– Realizaron quimioterapia las pacientes con
ganglios positivos y ganglios negativos de alto
riesgo (pT ≥ 2, grado 3, 35 años o más jóvenes
y receptores hormonales negativos)
– CTC detección usando el sistema de CellSearch
Tabla 10. Distribución de la prevalencia de CTC
Evolución
DFS a 3 años %
DFS media en meses
DFS a distancia a 3 años %
DFS a distancia
media en meses
Supervivencia global
a 3 años %
CTC positivas CTC negativas Valor
N= 435
N= 1589
de p
88.1
93.7
<.0001
38.5
41.4
87.9
94.2
< .0001
38.6
41.5
93.2
97.3
.0002
Tabla 11. Mayor compromiso ganglionar en las pacientes con o
sin CTCs (p < .001):
Número de ganglios
comprometidos %
pN0/X
pN1
pN2
pN3
CTC Positivas
CTC Negativas
N: 435
N: 1591
31.335.0
40.947.0
16.513.0
11.35.0
Consenso nacional inter-sociedades sobre Cáncer de mama
FOTOS25
ONCOLOGÍA CLÍNICA 2011; 16: 25
Puerto Pirámide – Chubut, 2010
Santiago Vilanova
APOSTIL L AS 1
Indicar cabezal
ONCOLOGÍA CLÍNICA 2011; 16: 26
AGENDa DE aRtE
Autor Nelly Perazzo
Curadora de arte
e-mail: [email protected]
Hay interesantes exposiciones para ver en Buenos Aires en este momento.
En el Malba Papeles modernos. De Toulouse
Lautrec a Picasso, exhibe obras pertenecientes
al Gabinete de Estampas del Museo Nacional de
Bellas Artes.
Miguel Ángel Navarro ha estado a cargo de la
realización de esta muestra que ofrece una oportunidad única de ver dibujos y grabados de fines
del siglo XIX y principios del XX.
Modigliani, Matisse, de Chirico, Daumier, Rodin, además de los enmarcados en el título, entre
otros, atestiguan el interés de los coleccionistas
argentinos en las obras sobre papel. La mayoría
de las que se presentan pertenecen a la generosa
donación de Jorge Larco.
Con esta exposición, con la cual inaugura su
temporada 2011, el Malba-Fundación Constantini
celebra sus diez años.
El excelente catálogo incorpora, además de los
textos referidos a las 86 piezas que componen la
exhibición, un muy interesante artículo de Marcelo
Pacheco sobre el coleccionismo en la Argentina.
Hasta el 23 de mayo en Av. Figueroa Alcorta
3415, Buenos Aires.
Sin salir del Malba, en otro de sus espacios, se
puede apreciar un conjunto de fotografías que nos
hacen penetrar en la intrincada trama cultural de
Buenos Aires a fines de la década del 40 y principios de los 50.
Fueron realizadas por la fotógrafa alemana Grete Stern, refugiada de las persecuciones europeas
en Argentina desde 1936.
Son fotomontajes, técnica que ella había estudiado en Stuttgart durante la posguerra y que
tenía pocos antecedentes en el país. Provienen
del equipo que se formó en torno a la sección El
psicoanálisis le ayudará, de la revista Idilio que
había comenzado a circular en 1948. Integraban el
equipo Gino Germani, italiano, sociólogo, llegado
al país en 1934 y Enrique Butelman, hijo de judíos
rusos, de notable cultura filosófica y literaria. A
Grete Stern le correspondía hacer los fotomontajes interpretando los sueños de las lectoras de la
revista que hacían consultas. Por eso la editorial
CEEPA hizo una edición con ese nombre Sueños
– fotomontajes de Grete Stern en 2003.
Esta artista fotógrafa documentó con mirada
zumbona y sarcástica la situación de la mujer en
la sociedad argentina de la época.
Hasta el 25 de abril.
Una muestra que no se puede dejar de ver es
la de Louise Bourgeois (1911-2010) en Fundación
Proa.
El estremecedor mundo de esta artista nos
asalta desde la enorme araña, ubicada al frente de
la Fundación, en metal y mármol, llamada Mamá.
El arte era para Bourgeois una forma de acceso
al inconsciente. Sus obras son equivalentes plásticos de los miedos, la ambivalencia, la culpa, la
agresión que acechan al ser humano.
La artista los indaga a través de la realización
de su obra plástica y de sus textos. Lo hace desde
el deleite estético de Arco de histeria, de bronce
pulido, hasta las conmovedoras figuras de tela o
las perturbadoras instalaciones.
La muestra se llama El retorno de lo reprimido
y fue acompañada por disertaciones de psicoanalistas por la vinculación de esta obra con la teoría
y práctica de esa especialidad.
Obra que, por su excepcional interés artístico
supera cualquier relación con otras disciplinas.
Hasta el 19 de junio en Av. Pedro de Mendoza
1929, Buenos Aires.
Ah! Y está el Doríforo, copia romana del original
de Policleto, para ser visto en el Museo Nacional
de Bellas Artes. En su serena perfección, este ideal
de belleza masculina espera nuestra visita.
Hasta el 30 de junio en Av. Del Libertador 1473,
Buenos Aires.
FICHA DE INSCRIPCIÓN
Apellido y Nombres........................................................................................................................................................
Profesión........................................................................Especialidad..........................................................................
Domicilio........................................................................................................................................................................
Localidad........................................................................ Código postal.........................................................................
Provincia.........................................................................País.......................................................................................
Teléfono..........................................................................Celular...................................................................................
Fax.................................................................................Documento............................................................................
Dirección electrónica......................................................................................................................................................
Lugar de trabajo.............................................................................................................................................................
Domicilio........................................................................................................................................................................
Localidad........................................................................ Código postal.........................................................................
Provincia.........................................................................País.......................................................................................
Teléfono..........................................................................Fax........................................................................................
Dirección electrónica......................................................................................................................................................
Título de especialista:
SI
NO
Fecha:
/
/
Especialidad................................................................... Otorgado por..........................................................................
Recertificación: SI
NO
Fecha:
/
/
Institución que lo recertificó...........................................................................................................................................
AVALES
Socio 1...........................................................................Firma.....................................................................................
Socio 2...........................................................................Firma.....................................................................................
A la presente agregaré mi currículum en CD en formato Word.
Fecha.............................................................................Firma.....................................................................................

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REQUISITOS PARA SER MIEMBRO DE A.A.O.C.
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1. Presentar el formulario de inscripción firmado por dos miembros de A.A.O.C.
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3. Ser aceptado en reunión de Comisión Directiva.
b) Beneficios:
1. Certificar y recertificar los títulos de la especialidad.
2. Participar en todas las actividades de A.A.O.C., excepto en la elección de autoridades, no
pudiendo integrar la Comisión Directiva.
3. Descuentos diferenciales en las Reuniones Científicas.
4. Revista Oncología Clínica y Newsletter sin cargo.
B) Miembro Titular
a) Requisitos:
1. Haber sido autor de un trabajo en A.A.O.C.
2. Tener un año de antigüedad como Miembro Adherente.
3. Presentar una nota solicitando pasar a Miembro Titular.
4. Tener su cuota societaria al día.
b) Beneficios:
1. Certificar y recertificar los títulos de la especialidad.
2. Participar en todas las actividades de A.A.O.C.
3. Poder ser elegido en cargos de la Comisión Directiva.
4. Descuentos diferenciales en las Reuniones Científicas.
5. Revista Oncología Clínica y Newsletter sin cargo.
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Reglamento de Publicaciones
REGLAM ENTO DE PUBLICACIONES
ONCOLOGÍA CLÍNICA 2010; 16
La revista Oncología Clínica, órgano oficial de
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corresponde, declarando que los contenidos no
han sido publicados anteriormente. Los autores
deben haber participado en la investigación o en
la elaboración del trabajo y son responsables de su
contenido. Las normas para la autoría se explican
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otro material representan la opinión de los autores
y no reflejan las opiniones, política o recomendaciones de la asociación, la editorial o la institución
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el material de otras fuentes con derechos de autor
en artículos a publicar, se debe obtener el permiso
correspondiente y adjuntarlo al manuscrito que se
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Los estudios de experimentación en seres humanos, deben ser conducidos obedeciendo los preceptos establecidos por la Declaración de Helsinki. Los
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la aprobación del estudio por parte de un Comité
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sobre el consentimiento otorgado por los pacientes
o sus tutores.
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de cierto tipo de artículos, tales como guías de
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que requieren amplia difusión. También pueden
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que vaya a realizar la publicación secundaria
dispondrá de una fotocopia, reimpresión o el
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original, dejando transcurrir un intervalo de al
menos una semana antes de la publicación de
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decidan otra cosa).
3.Que el artículo de la publicación secundaria
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versión resumida suele ser suficiente.
4.La versión secundaria debe reflejar fielmente
los datos e interpretaciones de la original.
5.En una nota al pie de la primera página de
la versión secundaria, se debe informar a los
lectores, revisores y centros de documentación
que el artículo ya ha sido publicado total o parcialmente y se debe hacer constar la referencia
original. Un posible pie de página diría: Este
artículo se basa en un estudio ya publicado en
(título de la revista con referencias completas).
6.El permiso o autorización para la publicación
secundaria debe ser gratuito.
Las secciones de la revista incluyen: Artículos
Originales (trabajos completos y comunicaciones
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Los Artículos Originales, Especiales y Comunicaciones Breves, pueden publicarse en castellano
o en inglés.
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ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
La primera página llevará:
– Título, conciso e informativo.
– Los nombres completos de los autores separados
por comas.
– Institución donde desempeñan sus tareas cada
uno de los autores, con números en superíndice
si son diferentes.
– Título abreviado.
– Nombre y dirección completa con número de fax
y correo electrónico del autor con quien se deba
mantener la correspondencia.
Agradecimientos: Se colocarán precediendo a
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Editoriales y revisiones: Los editoriales y las
revisiones serán solicitados específicamente por los
editores. Estos manuscritos deben ser preparados
siguiendo las mismas normas que los artículos
originales y al igual que ellos, serán sometidos a
revisión.
cada uno de ellos no excederá las 250 palabras,
evitando la mención de tablas y figuras. Al final
del Resumen se consignarán de tres a seis palabras clave, y las mismas, en inglés (key words)
al final del Abstract. Para su elección se utilizarán
términos incluidos en la lista del Index Medicus
(Medical Subjet Headings, MeSH). Cada sección
se iniciará en hoja aparte. Introducción, en la
cual se presentarán los objetivos del trabajo y se
resumirán las bases para el estudio o la observación. No debe incluir resultados o conclusiones del
trabajo. Materiales y métodos, incluirán una
descripción de la selección de los sujetos estudiados y sus características; los métodos, aparatos y
procedimientos. En estudios clínicos se informarán
detalles del protocolo (población estudiada, intervenciones efectuadas, bases estadísticas); guías o
normas éticas seguidas; descripción de métodos
estadísticos. Los Resultados se presentarán en
una secuencia lógica. No se repetirán en el texto
las informaciones que se presenten en Tablas o Figuras. En la Discusión se resaltarán los aspectos
nuevos e importantes del estudio, las conclusiones
de ellos derivadas y su relación con los objetivos
que figuren en la introducción. No repetir informaciones que ya figuren en otras secciones del trabajo.
Evitar declaraciones de prioridad y referencias a
trabajos aún no completados.
Los Artículos Especiales, tendrán una extensión máxima de 7000 palabras y no más de 100
referencias.
Cartas al Comité Editorial: Las cartas de
lectores serán bienvenidas. La longitud máxima
de las mismas será de 500/1000 palabras, pueden
incluir hasta seis referencias y una Tabla o Figura. Estarán referidas preferentemente a artículos
publicados en la revista.
Las Comunicaciones Breves corresponderán
exclusivamente a resultados preliminares que por
su interés justifiquen una temprana difusión (no
debe confundirse con extensión). Como el manuscrito no podrá exceder las 2500 palabras no se dividirá en secciones, pero se mantendrá la secuencia
habitual y podrán incluir hasta 15 referencias y
no más de dos Tablas o Figuras (Dos Tablas, o dos
Figuras, o una Tabla y una Figura).
Los Trabajos originales estarán divididos en
las siguientes secciones:
Un Resumen en castellano y otro en inglés
(Abstract). Los trabajos en inglés llevarán el título en castellano encabezando el Resumen, y los
trabajos en castellano el título en inglés encabezando el Abstract. Ambos resúmenes se ubicarán
a continuación de la primera página (carátula), y
Las Casuísticas contendrán una observación,
concepto diagnóstico, clínico, asociación novedosa
o un nuevo punto de vista sobre algo poco conocido
o que deje un aprendizaje. Estarán integradas por
Introducción, Caso Clínico y Discusión. No podrán
exceder las 1500-2000 palabras. Pueden incluir
hasta dos Tablas y Figuras (Dos Tablas, o dos
Figuras, o una Tabla y una Figura), y no más de
Reglamento de Publicaciones
15 referencias. Las Casuísticas y Comunicaciones
Breves también llevarán Resumen y Abstract.
Las Imágenes pueden ser radiografías, ecografías, tomografías computadas, resonancia nuclear
magnética, microscopia óptica o electrónica, etc.
Serán ilustrativas e irán acompañadas de una
leyenda explicativa de no más de 200 palabras. Deben permitir una adecuada reproducción e incluir
flechas indicadoras si es necesario.
Unidades de medida: Se empleará el sistema
métrico decimal, usando puntos para separar los
decimales.
Abreviaturas, siglas, acrónimos y símbolos: Se evitará su uso en el título y en los resúmenes. Sólo se emplearán abreviaturas estándar.
La primera vez que se empleen se colocarán entre
paréntesis precedidas por el término completo, excepto que se trate de unidades de medida estándar.
Se recomienda no abusar de su uso pues hacen
tediosa la lectura.
Bibliografía: Se limitará a aquellos artículos
directamente relacionados con el trabajo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas. Se
numerarán consecutivamente en el orden en que
se las mencione en el trabajo. Se incluirán todos
los autores cuando sean seis o menos; si fueran
más, se escribirán los tres primeros seguidos de
la expresión et al. El título del trabajo debe ir
completo y en el idioma original. Los nombres de
las revistas serán abreviados según el estilo empleado en el Index Medicus (www.nlm.nih.gov).
En el texto las citas serán mencionadas por sus
números en superíndices. En la lista de referencias,
las revistas, los libros, los capítulos de libros y los
sitios de Internet se presentarán de acuerdo a los
siguientes ejemplos:
1. Omura G, Blessing JA, Ehrlich CE. A randomized trial of cyclophosphamide and doxorubicin
with or without cis platine in advanced ovarian
carcinoma. Cáncer 1986; 57: 1725-30.
2. Jandl H. Blood: Textbook of Hematology. Boston, MA Little Brown, 1987.
3. Karnofsky DA, Burchenal JH. The clinical evaluation of chemotherapeutic agent in cáncer. In:
Mcleod CM (eds.). Evaluation of chemothera-
peutic agents, microbiology section. New York
Academy of Medicin: New York NY, Columbia
University, 1949, p 191-205.
4. Medical Research Library of Brooklyn. SUNY
Downstate Medical Center. Guide to Research
Methods. En: http://library.downstate.edu/
ebm/2toc.htm; consultado el 3/5/2009.
Los resúmenes (abstracts) como referencia
deben evitarse. Las referencias de artículos a ser
publicados mencionarán el nombre de la revista,
y sólo podrán citarse si ya han sido aceptados
para publicación aclarando entre paréntesis (en
prensa).
Las comunicaciones personales deben evitarse a
menos que tengan información esencial no disponible en otra fuente. El nombre de la persona y la
fecha de la comunicación se citará entre paréntesis
en el texto. Los autores deben obtener permiso
escrito y la confirmación de la veracidad de una
comunicación personal.
Todas las referencias deben ser verificadas
por los autores sobre la base de los documentos
originales.
Tablas: Se presentarán en hojas individuales
y numeradas con números arábigos, las páginas
conservarán la numeración correlativa del resto
del texto y precederán a la Bibliografía. Deben ser
indispensables y comprensibles por sí mismas, y
poseer un título explicativo. Las notas aclaratorias
irán al pie y no en el título. No emplear líneas
verticales de separación entre columnas ni líneas
horizontales, salvo tres: las que separan el título
de la Tabla, los encabezamientos del resto y la
que indica la terminación de la Tabla. Se presentarán en hojas separadas, las cuales conservarán
la numeración correlativa del resto del texto, y
precederán a la Bibliografía. La reproducción de
tablas de otros autores debe estar acompañada
por una carta de autorización de quien posea el
derecho de autor.
Figuras (dibujos o fotografías): Han de permitir
una reproducción adecuada y serán numeradas
con números arábigos, correlativamente. Al igual
que las Tablas se presentarán en hojas separadas,
las cuales conservarán la numeración correlativa
del resto del texto y precederán a la Bibliografía.
ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 16 Nº 1 - Marzo 2011
Las leyendas explicativas serán remitidas en hoja
separada bajo el título Leyendas para las figuras.
Los manuscritos recibidos serán evaluados
por el Comité Editorial, además de por uno o dos
revisores externos. Luego de esa evaluación se
notificará al autor responsable sobre la aceptación
(con o sin correcciones y cambios) o sobre el rechazo del manuscrito. El Comité Editorial se reserva
el derecho de introducir, con conocimiento de los
autores, todos los cambios editoriales exigidos
por las normas gramaticales y las necesidades de
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Envío de la versión final: Además de dos
copias impresas de la versión final del trabajo, ya
aceptado para publicación, el mismo se enviará
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una copia de la prueba de galera, adjunto a email en formato PDF, para su corrección final. La
prueba debe ser devuelta vía e-mail dentro de las
72 horas.
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copias de reimpresiones a pedido y cargo de los
mismos. Los pedidos de reimpresión por parte de
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