Neuromodulación: una nueva función para la histamina.

222
Rev Biomed 1995; 6:222-236.
Neuromodulación: una nueva
función para la histamina.
José Antonio Arias-Montaño1, María de Guadalupe Guerrero-Serna2.
1
Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, CINVESTAV-IPN, 2 Departamento de Biología, UPIBI-IPN. México, D.F., México.
RESUMEN.
Diversas líneas experimentales han establecido que la histamina actúa como neuromodulador
en el Sistema Nervioso Central (SNC). Las
neuronas histaminérgicas, localizadas en el
hipotálamo, envían proyecciones a prácticamente
todas las áreas del SNC donde modulan, a nivel
presináptico y postsináptico, los efectos de otros
neurotransmisores. Entre las funciones cerebrales
reguladas por la histamina se encuentran los estados de vigilia y atención, la algesia, la actividad
motora, la ingestión de agua y alimentos y conductas sexual, de agresión y de defensa. Estos efectos se ejercen a través de la activación de tres tipos de receptores (H1, H2, H3), para los cuales existen ligandos radioactivos y antagonistas selectivos
que han permitido estudiar su distribución y función. En la presente revisión describimos la
inervación histaminérgica del SNC, las caracterís-
ticas farmacológicas y funcionales de los tres
subtipos de receptores y las principales funciones
del SNC en las que se ha involucrado a la histamina.
Palabras clave: histamina, receptores histaminérgicos, neuromodulación, sistema nervioso
central.
SUMMARY.
NEUROMODULATION: A NEW ROLE FOR
HISTAMINE. A number of experimental studies
have established a functional role for histamine as
a neuromodulator in the central nervous system
(CNS). Histaminergic neurones, located in the
hypothalamus, project to almost all areas of the
CNS where they modulate other neurotransmitters’
actions pre- and post-synaptically. Awareness,
wakefulness, pain, motor activity, feeding, drinking,
Solicitud de sobretiros: Dr. José Antonio Arias-Montaño Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, CINVESTAV-IPN, Apartado Postal 14740, México, D.F., México.
Recibido el 31/Mayo/1995. Aceptado para publicación el 2/Ago./1995.
Vol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995.
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JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna.
as well as defence, aggression and sexual behaviour
are among those cerebral functions modulated by
histamine. These effects are performed by three
receptor subtypes (H1, H2, H3), the existence of
radioligands and selective antagonists has allowed
their distribution and function to be studied. In this
review we describe the histaminergic innervation
to CNS, the pharmacological and functional
characteristics of the three histamine receptor
subtypes and the main CNS functions in which
histamine has been involved.
Key words: histamine, histaminergic receptors,
neuromodulation, central nervous system.
INERVACION HISTAMINERGICA DEL SNC.
Localización de las neuronas
histaminérgicas. A semejanza de los sistemas
noradrenérgico y serotoninérgico con origen en el
locus coeruleus y en los núcleos del rafé respectivamente, los cuerpos celulares de las neuronas
histaminérgicas se encuentran localizados en una
reducida área del cerebro, el núcleo tuberomamilar
del hipotálamo (7-9).
En el cerebro de la rata, donde se ha estudiado con mayor detalle su distribución, las
neuronas histaminérgicas se encuentran localizadas en cinco grupos, denominados E1 a E5 (7,10).
Los grupos E1 y E2 se ubican en la región lateral
del núcleo tuberomamilar, con el grupo E1 situado caudalmente respecto al E2 (Fig. 1). El grupo
"También la sabiduría del ánima sensitiva
depende del temperamento del celebro;
porque si es tal cual sus obras le piden y
han menester, las acierta muy bien a
hacer, y si no, también las yerra como el
ánima vegetativa”
Huarte de San Juan (1529-1588)
Examen de ingenios
La presencia y síntesis de histamina en el
SNC fueron reportadas por Kwiatoski (1) y White
(2) en 1943 y 1959 respectivamente. Sin embargo, fue hasta fechas recientes cuando se demostró
la existencia de un sistema histaminérgico en el
SNC, utilizando anticuerpos específicos que corroboraron la presencia de la histamina y de la enzima responsable de su síntesis, la descarboxilasa
de histidina (DCH), en numerosas áreas cerebrales (3-5). Estos hallazgos fueron después confirmados mediante hibridación in situ con
oligonucléotidos complementarios para el RNAm
de la DCH (6).
Revista Biomédica
Figura 1.- Localización topográfica de los grupos E1 a E5
de neuronas histaminérgicas en cortes coronales seriados
del hipotálamo posterior de la rata. Abreviaturas: NCu,
núcleo cuneiforme; DM, núcleo dorsomedial hipotálamico;
LM, núcleo tuberomamilar lateral; MM, núcleo
tuberomamilar medial; PM, núcleo pretuberomamilar; 3V,
tercer ventrículo; VM, núcleo hipotálamico ventromedial.
Modificado de las referencias 7 y 10.
224
Neuromodulación e histamina.
E3 se localiza en la región ventromedial y el E4 en
la dorsomedial del mismo núcleo, en tanto que el
grupo E5 está conformado por neuronas dispersas entre los grupos E2 y E4.
Vías aferentes y eferentes del sistema
histaminérgico. Las neuronas histaminérgicas
reciben aferentes glutamatérgicas provenientes de
la corteza cerebral prefrontal así como aferentes
originadas en el área preóptica media y en el
septum. Los neurotransmisores de las fibras provenientes de estas dos últimas áreas incluyen el
ácido glutámico, la noradrenalina, la serotonina,
la substancia P y el neuropéptido Y (10-13).
Por su parte, las neuronas histaminérgicas
proyectan a prácticamente todo el SNC, desde el
bulbo olfatorio hasta la médula espinal (Fig. 2).
Esta inervación se debe a fibras ascendentes presentes en el haz medial del cerebro anterior y en la
superficie ventral del hipotálamo, así como a fibras que descienden por la materia gris del cerebro medio y la zona dorsal del rombencéfalo
(8,14,15).
Figura 2.- Diagrama de la inervación histaminérgica en el
Sistema Nervioso Central de la rata. La localización de las
neuronas histaminérgicas que originan las fibras se indica
con un asterisco. BR, bulbo raquídeo; CB, cerebelo; CI,
colículo inferior; CS, colículo superior; Cx, corteza cerebral; HP, hipocampo; HT, hipotálamo; ME, médula espinal;
NE, neoestriado; TL, Tálamo; TM, núcleo tuberomamilar.
Modificado de las referencias 10 y 25.
La inervación histaminérgica a las diferentes áreas
del SNC ha sido estudiada mediante técnicas
inmunohistoquímicas utilizando anticuerpos contra la histamina y contra la enzima responsable de
su síntesis, la descarboxilasa de histidina (8,14).
Aunque dicha inervación es muy heterogénea, es
posible establecer el siguiente orden en base a la
densidad de fibras nerviosas presentes en cada una
de las zonas del SNC: hipotálamo > septum y tálamo > corteza cerebral, ganglios basales1, complejo amigdalino, colículos inferior y superior > bulbo olfatorio, hipocampo, tegmento, bulbo
raquídeo, cerebelo y médula espinal (ver el Cuadro 1).
La histamina ¿un neurotransmisor o un
neuromodulador?. Los axones de las células
histaminérgicas poseen múltiples varicosidades, la
mayoría de las cuáles sin embargo no rodean a otras
células neurales, sino que se encuentran diseminadas de manera azarosa y difusa en el tejido cerebral. Mediante estudios de microscopía electrónica se ha observado que algunas de dichas
varicosidades establecen contacto con elementos
neuronales (somas, axones o terminales), pero sólo
unos cuantos de estos contactos muestran las características estructurales de una sinapsis química
(16). Esta carencia de contactos sinápticos ha llevado a postular que en el SNC la histamina es un
neuromodulador y no un neurotransmisor.
El termino neuromodulador denota a una
substancia química capaz de modificar la excitabilidad de las células neuronales en las que existen
receptores para dicha substancia, mediante mecanismos bioquímicos (v. gr. la formación de segundos mensajeros) y/o electrofisiológicos (apertura
o cierre de canales iónicos) (17). En consecuencia, un neuromodulador no produce por sí mismo
respuestas postsinápticas que conduzcan a la ge1
Los núcleos principales que conforman los ganglios basales son el neoestriado
(núcleos caudado y putamen), el globo pálido, el núcleo accumbens y el
área tegmental ventral. Estas estructuras tienen estrechas relaciones anatómicas y funcionales con la substancia negra y con el núcleo subtalámico,
por lo que también se les incluye en los ganglios basales.
Vol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995.
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JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna.
Cuadro 1
Distribución de las fibras y receptores histaminérgicos en el cerebro de la rata.
____________________________________________________________________________________________________________
Fibras histaminérgicas
Receptores a histamina
H1
H2
H3
____________________________________________________________________________________________________________
Bulbo olfatorio
+
+
Corteza cerebral
++
++
Hipocampo
+
++ a +++
Ganglios basales:
Neoestriado
++ a +++
0a+
++ a +++
++ a +++
Globo pálido
++
0a+
ND
++ a +++
N. accumbens
ND
0a+
++ a +++
+++
Substancia negra
0a+
0a+
+
+ a +++
N. subtalámico
ND
ND
ND
+ a ++
Complejo amigdalino
++
++ a +++
ND
ND
Septum
++
0a+
ND
+++
Tálamo
++ a +++
0a+
0a+
++
Hipotálamo
+++
++ a +++
+
++
Colículo superior
++
++
+ a ++
+
Colículo inferior
++
++
ND
+
Tegmento
+
++
ND
+
Bulbo raquídeo
+ a +++
+ a +++
+
+
Cerebelo
+
0
+ a ++
+
Médula espinal
+
++
ND
ND
____________________________________________________________________________________________________________
+, densidad baja; ++, densidad intermedia; +++ densidad alta. 0, no detectado; ND, no determinado. En base a las
referencias 8, 10, 14, 43, 44,45, 50, 53 y 54.
neración y propagación de potenciales de acción,
sino que modula, a nivel pre y postsináptico y facilitando o inhibiendo, los efectos trans-sinápticos
de los neurotransmisores que actúan sobre la misma célula. Ejemplos de lo anterior en el caso de la
histamina son la inhibición de la liberación de
acetilcolina, noradrenalina, dopamina y serotonina
(18-21) por activación de receptores
histaminérgicos localizados en las terminales nerviosas que liberan dichos neurotransmisores (ver
más adelante) o la potenciación que la histamina
ejerce sobre las corrientes catiónicas entrantes generadas por la activación de receptores para amino
Revista Biomédica
ácidos excitadores del tipo N-metil-D-aspartato
(NMDA; ref. 22).
La extensión espacial de su efecto constituye
otra diferencia importante entre un neuromodulador y un neurotransmisor. El neuromodulador, la histamina en este caso, es liberado
al espacio extracelular por la terminal nerviosa y
difunde hacia las células vecinas activando
receptores presentes en un número variable de
neuronas u otras células. En contraste, en el caso
de un neurotransmisor la transmisión de
información sináptica se realiza entre una terminal
nerviosa y una célula postsináptica única. En este
226
Neuromodulación e histamina.
contexto cabe destacar que las varicosidades de
las fibras histaminérgicas establecen también
contacto con células gliales, vasos sanguíneos de
pequeño calibre y capilares, lo que indica que los
efectos de la histamina pueden ejercerse, de manera
simultánea a sus acciones neuronales, sobre células
gliales, musculares lisas vasculares y endoteliales,
en las que se ha demostrado la presencia de
receptores para este neuromodulador (16, 23).
Otra diferencia entre los efectos de un
neuromodulador y los de un neurotransmisor es
que la concentración del neuromodulador que entra en contacto con sus receptores es por lo general mucho menor a la concentración del
neurotransmisor presente en la hendidura sináptica,
lo que indica que los fenómenos de
neuromodulación requieren probablemente de una
mayor densidad y/o afinidad de los receptores
respectivos así como de procesos de degradación
del neuromodulador de menor eficiencia.
Finalmente, resulta de interés citar los reportes que indican la presencia de las enzimas
desaminasa de adenosina y descarboxilasa de
glutamato en neuronas y fibras histaminérgicas, lo
que sugiere que la adenosina y el ácido aminobutírico (GABA) pueden ser coliberados a
la par de la histamina por las neuronas en las que
ésta es sintetizada y que ambos neurotransmisores,
activando receptores específicos, pudieran ejercer
acciones sinápticas de manera conjunta con la
histamina (24,25).
Síntesis, liberación y degradación de la
histamina. La difusión de la histamina a través
de la barrera hemato-encefálica es mínima y, en
consecuencia, sus efectos sobre los tejidos cerebrales se deben al neuromodulador sintetizado en
el propio SNC a partir de L-histidina, transportada al interior de las células por un proceso activo
(26). La histidina es descarboxilada por una enzima específica (E.C.4.1.1.22), localizada en el
citosol de los somas y de las terminales nerviosas
de las neuronas histaminérgicas (26,27), así como
por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos
Figura 3.- Síntesis y metabolismo de la histamina en el
SNC. DCH, descarboxilasa de histidina; MAO B ,
monoaminoxidasa B; MTH, metiltransferasa de histamina.
(E.C.4.1.1.28) (Fig. 3). La acción enzimática de
esta descarboxilasa específica es inhibida por la (S)-fluorometilhistidina, utilizada por lo tanto como
herramienta experimental a fin de estudiar el efecto de la denervación funcional sobre la actividad
del SNC (10,27).
En tejidos cerebrales in vitro (sinaptosomas
y rebanadas), se observa liberación de histamina
en respuesta a la despolarización producida con
estimulación eléctrica o con concentraciones elevadas del ión K+ (21). En estas condiciones, la
liberación depende de la concentración extracelular
de iones Ca2+ así como de la temperatura y es
inhibida por iones Mg2+ (26), lo que indica que la
exocitosis es el principal mecanismo responsable
de la liberación del neuromodulador. La liberación de histamina endógena en respuesta a
despolarización por alto K+ ha sido también demostrada in vivo utilizando microdiálisis cerebral
en el hipotálamo de conejos y gatos (28).
Estudios realizados en rebanadas y
sinaptosomas cerebrales sometidos a despolarización han mostrado que tanto la síntesis como
la liberación de histamina son inhibidas por el propio neuromodulador a través de la activación de
receptores pertenecientes al subtipo H3 presentes
Vol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995.
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JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna.
Cuadro 2
Subtipos de receptores histaminérgicos.
____________________________________________________________________________________________________________
H1
H2
H3
____________________________________________________________________________________________________________
Agonistas selectivos
2-(m-fluorofenil)-histamina
dimaprit
R- -metil-histamina
(agonista parcial)
impromidina
imetit
Antagonistas selectivos
mepiramina (0.8 nM)
tripolidina (0.1 nM)
ranitidina (63 nM)
tiotidina (15 nM)
tioperamida (3 nM)
iodofenpropit (0.3 nM)
[3H]-tiotidina (15 nM) [3H]-R- -metil-histamina
[125I]-yodoamino[3H]-N- -metil-histamina
potentidina (0.3 nM) [125I]-yodofenpropit
(0.3 nM)
AMPc
Canales de Ca2+ ?
Principales vías efectoras
IP3 / DAG
___________________________________________________________________________________________________________
Radioligandos
[3H]-mepiramina (0.8 nM)
[125I]-yodobolpiramina
(0.1 nM)
Modificado de Receptor Nomenclature Supplement, Trends Pharmacol Sci, 1994, en base a las referencias
23, 41 y 33.
Los números entre parentésis indican la constante de disociación (K D ).
en las terminales histaminérgicas (29,30), lo que
indica la existencia de mecanismos de
autorregulación.
A diferencia de lo que ocurre con otros
neurotransmisores y neuromoduladores, no existe
un sistema de recaptura de alta afinidad para la
histamina, ya sea en los cuerpos de las neuronas
histaminérgicas o bien en sus terminales (26,27).
Esto sugiere que una vez liberada al espacio
extracelular, la acción del neuromodulador se ve
terminada de manera exclusiva por la captura y
degradación de la amina por neuronas
postsinápticas y por células gliales en las que se
encuentra presente la enzima metiltransferasa de
histamina (E.C.2.1.1.8). Esta enzima es responsable de la metilación del tele-nitrógeno, o Nτ -nitrógeno, por un grupo transferido desde S-adenosilL-metionina, para formar tele-metilhistamina (Fig.
3) y S-adenosil-L-homocisteína. La telemetilhistamina así formada es desaminada
oxidativamente por la mono-amino-oxidasa B. El
aldehído intermediario, que no ha sido aislado en
Revista Biomédica
tejidos cerebrales, es oxidado para formar el ácido
tele-imidazolacético, el metabolito final de la
histamina en el SNC (27,31).
RECEPTORES HISTAMINERGICOS.
Los receptores histaminérgicos presentes en
el SNC han sido clasificados en tres subtipos (H1,
H2 y H3) en base a criterios farmacológicos. El
desarrollo de ligandos radioactivos selectivos y de
alta afinidad (ver el Cuadro 2) para dichos subtipos
ha permitido estudiar su distribución regional en
el SNC.
Los receptores H1 han sido identificados
mediante el uso de [3H]-mepiramina y [125I]yodobolpiramina, en tanto que los compuestos
[125I]-yodoaminopotentidina y [3H]- -metilhistamina
han permitido identificar a los receptores H2 y H3
respectivamente. La distribución de los receptores H1 ha sido también estudiada in vivo en humanos y animales utilizando tomografía de emisión
228
Neuromodulación e histamina.
de positrones y los ligandos [11C]-mepiramina y
[11C]-doxepina (10,32).
Como se muestra en la Cuadro 1, los tres
subtipos se encuentran presentes en prácticamente todas las regiones cerebrales estudiadas, pero
existen diferencias importantes en cuanto a la densidad y proporción de los mismos. En cuanto a la
localización celular puede señalarse que los receptores H1 y H2 son postsinápticos, en tanto que los
receptores H3 (presinápticos) se encuentran en las
terminales nerviosas tanto de las propias células
histaminérgicas como de neuronas que liberan otros
neurotransmisores (Fig. 4).
RECEPTORES H1
Agonistas, antagonistas y radioligandos.
El principal antagonista para este receptor es el
compuesto mepiramina (Cuadro 2), debido a su
alta afinidad (KD = 0.8 nM) y selectividad, esto es,
su escasa unión a los otros tipos de receptor (23).
Otros antagonistas H1 con menor selectividad, tales como la prometazina y la difenhidramina, se
Figura 4.- Localización pre y postsináptica de los tres
subtipos (H1, H2, H3) de receptores para histamina. Los
receptores H1 y H2 son postsinápticos en tanto que el receptor H3 (presináptico) se encuentra en las terminales nerviosas que liberan histamina (autorreceptor) o bien otros
neurotransmisores (heterorreceptores). HA, histamina; NT,
neurotransmisor; RNT, receptor para neurotransmisor.
unen también a receptores para acetilcolina del tipo
muscarínico (33), lo que explica sus efectos antagónicos sobre el sistema parasimpático cuando son
administrados sistémicamente.
Otros antagonistas H1 de relevancia clínica
son la terfenadina, la mequitazina, el astemizol y
la temelastina. Estos compuestos no cruzan (o lo
hacen en escasa magnitud) la barrera hematoencefálica, lo que evita su acción sobre receptores
presentes en el SNC y por lo tanto no producen
sedación, un efecto colateral frecuente de la administración de antagonistas H1 (ver más adelante).
En 1991, Yamashita y cols. (34) reportaron
la clonación del receptor H1 del cerebro de bovino. EL DNA complementario (DNAc) corresponde a una proteína de 491 amino ácidos, con peso
molecular de 56 000 daltones y 7 dominios
transmembranales, característica esta última de los
receptores acoplados a proteínas G.
Uno de nosotros (J.A. Arias-Montaño) y
J.M. Young (Universidad de Cambridge) han sugerido recientemente la existencia de dos subtipos
del receptor H1 en base a las diferencias encontradas en el efecto de la concentración extracelular
de iones Ca2+ sobre la formación de fosfoinósitidos,
principal mecanismo de traducción de señales del
receptor H1 (ver más adelante). Uno de los subtipos
propuestos estaría acoplado, a través de una proteína G, a la activación directa de la fosfolipasa C
y se encontraría presente tanto en el SNC como
en tejidos periféricos. El segundo subtipo, cuya
localización parece restringida a células de origen
neural, estaría acoplado además a la apertura de
canales iónicos permeables a Ca2+ (35,36).
Distribución. Se han encontrado receptores H1
en prácticamente todo el SNC de la rata, aunque
la densidad de los mismos difiere de manera importante entre las áreas cerebrales estudiadas (Cuadro 1). Niveles elevados del receptor H1 se encuentran en el hipotálamo, la corteza cerebral, el
complejo amigdaloide y la médula espinal. Regiones del SNC con menor densidad de receptores H1
incluyen al tálamo y a los colículos inferior y supeVol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995.
229
JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna.
rior (10,26). Sin embargo, cabe destacar que existen también diferencias marcadas entre especies.
Por ejemplo, el cerebelo es una de las áreas que
muestran mayor densidad de receptores H1 en el
cobayo mientras que dichos receptores son prácticamente indetectables en el mismo órgano en la
rata (10).
Existen evidencias de la presencia de receptores H1 tanto en neuronas como células gliales
(37,38), así como en vasos sanguíneos de pequeño calibre (16), si bien los receptores de estos últimos representan sólo una pequeña proporción
(menos del 1%) del total de receptores (26).
Mecanismos de traducción de señales. La activación de receptores H1 produce un incremento
de la concentración intracelular de iones Ca2+ (23).
La unión del agonista al receptor (ver Fig. 5) activa una proteína G (generalmente Gq) cuya
subunidad estimula la actividad de una fosfolipasa
asociada a la membrana celular (fosfolipasa C).
Esta enzima hidroliza al 4,5-bifosfato de fosfatidil
inositol (PIP 2) generando 1,4,5-trifosfato de
inositol (IP 3) y diacilglicerol (DAG). El IP 3
(hidrosoluble) difunde al interior de la célula y se
une a receptores específicos localizados en depósitos intracelulares de Ca2+. El receptor para IP3
es en sí mismo un canal permeable a Ca2+ que al
unirse al ligando permite la salida de los iones Ca2+
contenidos en el interior del depósito intracelular
(39).
El segundo producto de la hidrólisis del PIP2,
el DAG, es también importante para los efectos de
la histamina debidos a la activación de receptores
H1. El DAG es el principal activador de la cinasa
de proteína C al incrementar la afinidad de la enzima por iones Ca2+ (40). Diversas proteínas, entre
las que se incluyen canales iónicos, receptores y
otras enzimas, son sustrato de la acción de la cinasa
de proteína C.
En células de neuroblastoma murino y en
rebanadas cerebrales de conejo y cobayo, la activación de receptores H1 estimula la formación de
GMPc (23). Los mecanismos responsables no han
Revista Biomédica
Figura 5.- Mecanismos de transducción de señales acoplados a los tres subtipos (H1, H2, H3) de receptores para
histamina. AC, adenilil ciclasa; AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; DAG,
diacilglicerol; Gs, Gi, Gq, proteínas G estimuladora (Gs),
inhibidora (Gi) y acoplada a la hidrólisis de PIP2 (Gq); HA,
histamina; IP3, trifosfato de inositol; PIP2, bifosfato de
fosfatidil inositol; PLC, fosfolipasa C.
sido establecidos pero se ha postulado que el incremento en la concentración intracelular de Ca2+
(debido a la generación de IP3) es el factor que
induce la formación de GMPc.
RECEPTORES H2
Agonistas, antagonistas y radioligandos. El
desarrollo relativamente reciente del compuesto
[125I]-yodoaminopotentidina (41), un antagonista
potente (KD = 0.3 nM) y selectivo, ha permitido
estudiar la distribución de los receptores H2. Otros
fármacos que muestran selectividad por estos receptores (Cuadro 2), son los antagonistas
burimamida, metiamida, tiotidina, cimetidina y
ranitidina (23).
Distribución. En el SNC de la rata, los receptores H2 se encuentran presentes en numerosas áreas
cerebrales si bien muestran heterogeneidad en su
distribución (Cuadro 1). Una alta densidad de estos receptores se observa en la mayor parte de la
230
Neuromodulación e histamina.
corteza cerebral, en el neoestriado y en el núcleo
accumbens, en tanto que densidades intermedias
se advierten en los colículos superior e inferior, el
tálamo y el hipotálamo (10,26). La mayor parte
de los receptores H2 se encuentra en neuronas,
aunque existen también receptores en células gliales
y en vasos sanguíneos de pequeño calibre (26).
Mecanismos de traducción de señales. La activación de receptores H2 se encuentra asociada, tanto en el SNC como en tejidos periféricos, a la producción de AMPc (23,41). La formación de AMPc
se debe a la activación de una adenilil ciclasa en un
proceso en el que interviene una proteína G (ver
Fig. 5) perteneciente a la familia de proteínas G
estimuladoras (Gs). El aumento de la concentración de AMPc conduce a la apertura de canales
iónicos, en especial aquellos permeables a iones
Ca2+, considerándose que el incremento resultante
de la concentración intracelular de Ca2+ es el mecanismo responsable de la mayor parte de los fenómenos fisiológicos asociados a la activación de
receptores H2 (23).
RECEPTORES H3
Agonistas, antagonistas y radioligandos. La R( )-metil-histamina es un agonista selectivo y de
alta afinidad (KD = 0.3 nM), cuya forma tritiada ha
permitido caracterizar la presencia de receptores
H3 en el SNC (23,26,42). Funcionalmente, la caracterización de respuestas mediadas por receptores H3 ha involucrado también la utilización del
antagonista tioperamida (43). Recientemente se
han sintetizado otros fármacos que muestran también selectividad por los receptores H3, entre los
que se incluyen el imepip y el imetit como agonistas
y el clorobenpropit como antagonista (H.
Timmerman, Universidad Libre de Amsterdam,
comunicación personal).
Distribución. Estudios de autoradiografía empleando [3H]-R-( )-metil-histamina han demostra-
do la presencia de receptores H3 en diversas áreas
cerebrales de la rata, en particular en la corteza
cerebral, el neoestriado, la substancia negra, el
bulbo y el núcleo olfatorios, el hipocampo y el tálamo así como en el núcleo tuberomamilar, donde
se localizan las neuronas histaminérgicas (Cuadro
1; refs. 10,44,45).
Un número importante de receptores H3 se
encuentra en las propias terminales histaminérgicas,
aunque dichos receptores se observan también presentes en fibras noradrenérgicas y serotoninérgicas
así como en vasos de pequeño calibre (26).
Mecanismos de traducción de señales. Los
agonistas H3 inhiben la liberación de histamina inducida por K+ o por veratridina en rebanadas de la
corteza cerebral, neoestriado, hipocampo y tálamo. El efecto inhibidor de los agonistas H3 disminuye si se incrementa la magnitud del estímulo o si
se eleva la concentración extracelular de iones Ca2+
(23) lo que sugiere que la regulación de los canales de Ca2+ activados por voltaje (presumiblemente
a través de una proteína G inhibidora, Gi) es el
mecanismo responsable de la modulación de la liberación tanto de histamina como de otros
neurotransmisores. Sin embargo, no puede descartarse que otros mecanismos, como la apertura
de canales de K+ o la inhibición de la actividad de
la adenilil ciclasa, puedan estar involucrados en
dicho efecto.
FUNCIONES DE LA HISTAMINA EN EL
SNC.
Las principales funciones del SNC que son
moduladas por la histamina se indican en la Cuadro 3. Algunas de las funciones mencionadas y
los posibles mecanismos involucrados se discuten
a continuación.
1. Vigilia y sueño. Cuando es administrada directamente en los ventrículos cerebrales, la
histamina produce desincronización del electroenVol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995.
231
JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna.
Cuadro 3
Efecto de la histamina sobre diversas funciones cerebrales.
____________________________________________________________________________________________________________
Función
Efecto de la histamina
____________________________________________________________________________________________________________
Estado de alerta
Incremento del estado de vigilia y reducción del sueño de ondas lentas
Metabolismo energético
Estimulación de la hidrólisis de glucógeno
Conducta
Aumento de la actividad motora
Inhibición de la ingestión de alimentos
Estimulación de la ingestión de agua
Neuroendócrina
Aumento de la liberación de las hormonas adrenocorticotrópica,
luteinizante, prolactina y vasopresina.
Inhibición de la liberación de la hormona de crecimiento y tirotropina.
Funciones autónomas
Aumento de la presión arterial
Aumento de la concentración de glucosa plasmática
Regulación de la temperatura corporal
Función vestibular
Regulación
Percepción del dolor
Analgesia
____________________________________________________________________________________________________________
En base a las referencias 10, 26 y 23.
cefalograma (revertida por antagonistas H1), en
tanto que la administración por la misma vía de
agonistas H1 produce un incremento del estado de
alerta y de la reactividad a expensas del sueño de
ondas lentas (26,46). La aplicación local de
histamina en el hipotálamo produce también aumento del estado de alerta (47) y la lesión bilateral
del hipotálamo posterior (experimental o debida a
patologías diversas) conduce a un estado de somnolencia o a incremento del sueño en humanos,
monos, ratas y gatos (26). De manera semejante
(y como se ha señalado con anterioridad) la administración sistémica de antagonistas H1 que cruzan la barrera hematoencefálica produce sedación,
atribuible al bloqueo de receptores H1 localizados
Revista Biomédica
en el SNC (26). A fin de evitar este efecto colateral se han diseñado antagonistas H1 que muestran
escasa penetrabilidad de la barrera
hematoencefálica (terfenadina, mequitazina,
astemizol y temelastina) y que son utilizados por
lo tanto como antihistamínicos de elección (23).
En rebanadas cerebrales la activación de receptores H1 produce glucogenólisis (23), lo que
sugiere que dichos receptores pueden tener una
función relevante en el mantenimiento del metabolismo energético de las células cerebrales. Otros
estudios han indicado que la glucogenólisis estimulada por histamina tiene lugar preferentemente
en células gliales (37).
Finalmente cabe destacar que los efectos de
232
Neuromodulación e histamina.
la histamina sobre los estados de vigilia y de alerta pueden deberse tanto a sus acciones en el
hipotálamo, donde se encuentran las neuronas
que controlan el ciclo vigilia-sueño, como a efectos sobre la corteza cerebral, la cual posee una
importante inervación histaminérgica.
2. Regulación de la circulación cerebral.
En vasos sanguíneos de pequeño calibre aislados de tejidos cerebrales es posible detectar
histamina y receptores de los subtipos H1 y H2
(16) La activación de receptores H2 produce
vasodilatación en tanto que la estimulación de
receptores H1 (por concentraciones de histamina
mayores a las requeridas para el subtipo H2) ocasiona vasoconstricción (26). En contraste, en
arterias cerebrales que han sido previamente
contraídas con prostaglandina F 2 , la histamina
produce dilatación a través de la activación de
receptores H1 y, en menor medida, de receptores H2 (48).
3. Termorregulación. La histamina produce hipotermia al ser administrada intraventricularmente en un efecto que es bloqueado
por antagonistas H2. Sin embargo, la aplicación
local de histamina en el hipotálamo resulta también en hipotermia, la cual puede ser revertida
por antagonistas H1 aplicados en el mismo núcleo (26). A fin de conciliar estos hallazgos, se
ha postulado que la histamina regula la temperatura corporal mediante dos acciones diferentes: disminuyendo el punto de ajuste del termostato cerebral a través de receptores H1 localizados en el centro regulador hipotálamico y regulando la pérdida periférica de calor al activar
receptores H 2 presentes en otras áreas cerebrales, tales como el centro vasomotor del tallo cerebral.
4. Vómito y mareo. La administración
intraventricular de dosis altas de histamina induce vómito en perros a través de la activación
de receptores H1 y H 2 probablemente localizados en el área postrema y en la zona
desencadenante quimiorreceptora (26,49). Por
otra parte, la aparición de mareo puede ser evitada mediante la administración sistémica de
antagonistas H1. Aunque la eficacia de estos
agentes
puede
deberse
a
efectos
antimuscarínicos, la presencia de terminales
histaminérgicas y de receptores H1 en núcleos
del tallo cerebral (núcleo del tracto solitario y
núcleo vestibular) involucrados en la producción
de mareo sugiere un efecto histaminérgico directo (26,50).
5. Nocicepción. La administración
intraventricular de histamina disminuye la sensibilidad al dolor en varias pruebas de algesia
realizadas en ratas, probablemente a través de
la activación de receptores H2. En concordancia con un efecto analgésico, se ha demostrado
la presencia de fibras y receptores
histaminérgicos en las láminas externas de las
astas dorsales de la médula espinal (26). Sin
embargo, aún no se ha determinado si el efecto
principal de la histamina tiene lugar en la médula espinal o en el encéfalo, donde las acciones
de los agentes histaminérgicos empleados podrían ser inespecíficos, como por ejemplo el antagonismo de receptores muscarínicos o
serotoninérgicos.
6. Actividad locomotora. Al administrar histamina por vía intraventricular se advierten cambios en la conducta motora de ratas y
ratones que siguen un patrón bifásico: una
hiperactividad inicial que se ha relacionado con
la activación de receptores H1 y una fase posterior de disminución del movimiento que se debe
aparentemente a la estimulación de receptores
H2 (26). Cuando son administrados a seres humanos, diversos antagonistas de los receptores
H 1 con capacidad para cruzar la barrera
hematoencefálica disminuyen la habilidad
Vol. 6/No. 4/Octubre-Diciembre, 1995.
233
JA Arias-Montaño, M de G Guerrero-Serna.
psicomotora evaluada por diversa pruebas (al
respecto véase la revisión de White y Rumbold,
ref. 51).
Aunque los datos anteriores no involucran
a los receptores H3 en el control de la conducta
motora, Clapham y Kilpatrick (52) han reportado que la hiperactividad motora inducida por
anfetamina en ratones se reduce al administrar por
vía sistémica antagonistas H3, sugiriendo que el
efecto sobre la conducta motora es indirecto y se
debe a un incremento de la síntesis y la liberación
de histamina por bloqueo de autorreceptores H3.
Sin embargo, recientemente hemos observado (M. García, B. Florán, J. Aceves, J.M. Young y
J.A. Arias-Montaño, datos no publicados) que la
histamina y el imepip (un agonista H3) disminuyen
de manera importante la liberación de GABA inducida por despolarización en rebanadas de la zona
reticulada de la substancia negra, un núcleo de
suma importancia en la regulación de la conducta
motora. La reducción de la liberación de GABA
se traduciría en inhibición de las neuronas talámicas
(en virtud de la presencia de receptores para GABA
en las neuronas GABAérgicas que proyectan al
tálamo), y por tanto en disminución de la actividad de la corteza motora. De acuerdo a nuestros
resultados, los efectos de los agonistas H3 sobre
la conducta motora podrían deberse, al menos en
parte, a su acción inhibidora sobre la liberación de
GABA en los ganglios basales.
7. Regulación de otras conductas. Existen reportes que implican a la histamina en la regulación de conductas diversas tales como la ingestión de alimento y agua, aprendizaje y conductas sexual, de defensa y de agresión (10,26). Sin
embargo, las evidencias al respecto no son concluyentes y deberán realizarse más estudios antes
de que pueda establecerse con certeza la participación de la histamina en la generación y/o modulación de dichas conductas, así como el tipo o tipos de receptores involucrados.
Revista Biomédica
8. Regulación de la liberación de
neurotransmisores. Utilizando rebanadas cerebrales se ha demostrado que la histamina es capaz
de inhibir la liberación de la acetilcolina, la
serotonina y la noradrenalina en la corteza cerebral (18-20), así como de la dopamina en el
neoestriado (21). Estos mismos estudios han indicado que esta modulación se debe a la activación de receptores H3 localizados en las terminales nerviosas que liberan dichos neurotrasmisores.
En consecuencia, los efectos reguladores de la
histamina sobre ciertas funciones del SNC podrían
deberse tanto a la activación de receptores H1 y H2
postsinápticos como a la modulación de la liberación de otros neurotransmisores por estimulación
de receptores H3 presinápticos.
CONCLUSION.
Aunque el número total de neuronas
histaminérgicas presentes en el encéfalo es muy
pequeño, estas neuronas originan fibras nerviosas
que proyectan a prácticamente todas las áreas del
SNC. Las características de la distribución de las
fibras histaminérgicas y la carencia de contactos
sinápticos sugieren que en el SNC la función de la
histamina es regular a nivel pre y postsináptico
los efectos de otros neurotransmisores. Esta acción moduladora de la histamina tiene lugar mediante la activación de 3 tipos de receptores (H1,
H2, H3), para los cuales existen ligandos radioactivos y antagonistas selectivos que han permitido
estudiar su distribución y función.
Los datos experimentales disponibles indican que la histamina regula diversas funciones cerebrales entre las que se cuentan los estados de
vigilia y sueño, la algesia, la modulación de la función vestibular, la actividad motora, algunas acciones del sistema autónomo y conductas tales
como la ingestión de agua y de alimentos.
El importante avance que hemos observado
en los últimos años en la comprensión de la función del sistema histaminérgico en el SNC permite
234
Neuromodulación e histamina.
suponer que en los años venideros obtendremos
más información que nos permitirá conocer con
aún mayor detalle la función de la histamina en el
SNC.
1984; 81 : 2572-2576.
AGRADECIMIENTOS.
Deseamos externar nuestra gratitud al Dr. Jorge
Quevedo Durán (CINVESTAV-IPN) por la revisión crítica
del manuscrito, así como al Ing. Jorge Eduardo Llerena
Fernández (UPIBI-IPN) y al Sr. Ignacio Arauz
(CINVESTAV-IPN) por el trabajo gráfico.
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AMPc
monofosfato cíclico de adenosina
DAG
diacilglicerol
GABA
ácido γ-aminobutírico
GMPc
monofosfato cíclico de guanosina
IP3
1,4,5-trifosfato de inositol
KD
constante de disociación (concentración de ligando requerida para su
unión al 50% de los receptores presentes)
PIP2
4,5-bifosfato de fosfatidil inositol
SNC
Sistema nervioso central
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