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Med Clin (Barc). 2014;142(1):29–32
www.elsevier.es/medicinaclinica
Diagnóstico y tratamiento
Aspectos actuales de la enfermedad de Still del adulto
Current issues of adult-onset Still’s disease
Carolina Dı́ez Morrondo * y Lucia Pantoja Zarza
Unidad de Reumatologı´a, Hospital del Bierzo, Ponferrada, León, España
Concepto, epidemiologı́a y etiopatogenia
La enfermedad de Still del adulto (ESA) debe su nombre a
George Frederic Still, que en 1897 la describió en 22 niños que
además de artritis presentaban fiebre y manifestaciones generales1,2. Bywaters, en 1971, observó esta enfermedad en 14 adultos
que presentaban sı́ntomas similares a los de la artritis idiopática
juvenil (AIJ) de inicio sistémico1,2. No obstante, en 1896 en The
Lancet ya se habı́an publicado datos relativos a un adulto
que presentaba signos y sı́ntomas similares a los de la ESA y
que se diagnosticó erróneamente de artritis reumatoide2.
La ESA es un proceso inflamatorio que cursa con fiebre alta de
carácter intermitente, erupción maculopapular asalmonada evanescente y artritis3–6. Además, con frecuencia los pacientes
presentan odinofagia, adenopatı́as, hepatoesplenomegalia y pleuropericarditis3–6. En los datos de laboratorio destacan: leucocitosis
con neutrofilia, alteración de pruebas de función hepática y
elevación de ferritina y de reactantes de fase aguda2,4,5. Su
diagnóstico constituye un reto, entrando muchas veces dentro del
diagnóstico diferencial de sı́ndrome febril de origen desconocido4,
simulando procesos infecciosos, paraneoplásicos o inflamatorios.
Es una enfermedad poco frecuente; su incidencia es de 0,4-1,6
casos por 100.000 habitantes/año4. Afecta fundamentalmente a
jóvenes de entre 16 y 35 años de edad, aunque puede presentarse
a cualquier edad, ya que se ha descrito en pacientes mayores de
60 años. Existe un ligero predominio en mujeres2–5.
Aunque su etiologı́a es desconocida, en ocasiones su inicio
coincide con una infección vı́rica o bacteriana, por lo que se deduce
que estos agentes pueden actuar como desencadenantes en un
huésped genéticamente predispuesto2–5,7. No se ha encontrado
agregación familiar ni aumento de frecuencia en gemelos4. Sin
embargo, algunos estudios relacionan esta enfermedad con la
existencia de un factor genético de predisposición, a través de
la asociación con algunos antı́genos del sistema HLA2–5,7. Se ha
propuesto que diversas citocinas pueden desempeñar un importante papel en la patogenia de la enfermedad, ya que muchas de
ellas se encuentran elevadas en el suero de los enfermos2–5,7. En los
pacientes con enfermedad activa y no tratada se ha encontrado en
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (C. Dı́ez Morrondo).
tejidos periféricos y en suero un predominio de citocinas Th1, con
un incremento de interleucina (IL)-2, interferón gamma (IFN-g) y
tumor necrosis factor (TNF, «factor de necrosis tumoral»)-a, que
producen activación de macrófagos y células NK2,5,7. En la fase
aguda, la IL-18 está elevada, siendo el factor que inicia la cascada
inflamatoria (IL-6, IFN-g y TNF-a)3,7,8.
Diagnóstico
La ESA se caracteriza por la ausencia de datos patognomónicos,
siendo una gran simuladora; su diagnóstico es siempre de
exclusión y se incluye en el diagnóstico diferencial de fiebre
de origen desconocido.
Para el diagnóstico se deben tener en cuenta los datos de
laboratorio y las manifestaciones clı´nicas, entre las que destacan:
- Fiebre: sı́ntoma predominante (95% de los casos), de tipo
intermitente, en agujas, con uno o 2 picos diarios, suele durar
menos de 4 h, de predominio vespertino2–5.
- Erupción: su incidencia media es del 73%2. Suele acompañar a la
fiebre y aparecer solo por las tardes. Puede ser ligeramente
pruriginosa, confundirse con una reacción alérgica medicamentosa y existir un fenómeno de Koebner y dermografismo2,5. La
erupción tı́pica es evanescente, de color rosa asalmonado, con
maculopápulas localizadas en el tronco y la parte proximal de las
extremidades2,3,5. Histológicamente se caracteriza por un
infiltrado superficial perivascular inflamatorio (a expensas de
linfocitos y neutrófilos)9. No obstante, recientemente se ha
observado que en algunos pacientes con ESA existen exantemas
cutáneos persistentes, en forma de placas hiperpigmentadas,
con apariencia lineal u ondulada9–11. Histológicamente
se caracterizan por queratinocitos disqueratóticos en la
epidermis y un depósito dérmico de mucina9–11. En una
publicación11 en la que se analiza de forma retrospectiva
(1988-2009) las caracterı́sticas clı́nicas e histopatológicas de 36
pacientes que cumplı́an criterios de ESA, se observó que en el
78% habı́a exantemas cutáneos persistentes que se clasificaron
como: pápulas urticariformes o liquenoides, similares a
dermografismo, similares a dermatomiositis, similares a prurigo-pigmentoso y similares a liquen-amiloidosis; se concluyó
que serı́a recomendable realizar una biopsia cutánea en
pacientes con ESA que presenten erupciones cutáneas atı́picas,
0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.06.001
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pues presentan rasgos distintivos histopatológicos que pueden
ayudar a clasificarlas. Prestar atención a esta variante clı́nica e
histológica tendrı́a importancia pues serı́a un marcador
pronóstico de evolución hacia la cronicidad y requerirı́a, por
tanto, un tratamiento más intensivo de inicio11.
Manifestaciones articulares: en todos los pacientes se observan
artralgias, y en el 90%, artritis franca. El patrón de presentación
suele ser bilateral y simétrico, y suele coincidir con los perı́odos
de fiebre2. La artritis suele ser inicialmente leve, transitoria y
oligoarticular, pero posteriormente, en un tercio de los pacientes,
evolucionará hacia la cronicidad y dará lugar a una forma
poliarticular, destructiva y erosiva, con tendencia a la fusión de
articulaciones carpometacarpianas, intercarpianas, intertarsianas e interapofisarias posteriores cervicales2,4,5, pudiendo
derivar en anquilosis a los 1,5-3 años del inicio de la
enfermedad2,3. En la ESA, cualquier articulación puede estar
afectada, principalmente rodillas, muñecas y tobillos4. Además, a
diferencia de la artritis reumatoide, pueden estar afectadas las
interfalángicas distales y sacroiliacas2.
Odinofagia: se presenta en el 70% de los casos, suele coincidir con
la fiebre y aparecer durante el primer mes de la enfermedad3. No
se observan lesiones exudativas en la faringe, los resultados del
frotis farı́ngeo son negativos y no responde a antibióticos5. Se
cree que puede obedecer a una infección del tejido linfoide, a una
pericondritis de los cartı́lagos cricoaritenoideos o a una faringitis
aséptica no exudativa3.
Serositis: puede existir pleuritis (26%), infiltrados pulmonares
intersticiales e incluso hay casos descritos de distrés respiratorio2,3,5,12. La pericarditis es la manifestación cardiaca más
habitual (24%), siendo frecuentemente subclı́nica y raramente
evoluciona a taponamiento cardiaco. La miocarditis es rara (3%) y
puede producir arritmias, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico o muerte súbita2,3,5,13.
Afectación hepática: la hepatomegalia y la elevación de transaminasas se observan en el 75% de los pacientes. En algunos casos,
estas alteraciones pueden deberse en parte al tratamiento
(antiinflamatorios no esteroideos [AINE])3. El fallo hepático
fulminante es excepcional.
Esplenomegalia y adenopatı´as: en el 44% de los pacientes se
observa esplenomegalia3. Las adenopatı́as se presentan en el 6590% de los casos; si son generalizadas y se asocian a
hepatoesplenomegalia se debe descartar un proceso hematológico subyacente14. En la biopsia de la adenopatı́a de los pacientes
con ESA se observa hiperplasia policlonal benigna de células B o
T5,14.
Manifestaciones excepcionales: son poco frecuentes las afectaciones renales (proteinuria, nefritis intersticial, glomerulonefritis
y amiloidosis renal), neurológicas (parálisis de pares craneales,
convulsiones, meningitis aséptica, etc.) y oftalmológicas (sı́ndrome seco, conjuntivitis, uveı́tis, epiescleritis, etc.)5. Además, en
Hematologı́a están descritas una serie de complicaciones raras,
pero muy graves, como: aplasia pura de serie roja, púrpura
trombótica trombocitopénica (PTT), coagulación intravascular
diseminada (CID), sı́ndrome hemolı́tico urémico y sı́ndrome de
activación macrofágica (SAM)2,3,5,15.
En cuanto a los datos de laboratorio, la fase activa de la
enfermedad se caracteriza por leucocitosis (10.000-15.000/mm3,
que puede llegar a 50.000/mm3, simulando una reacción leucemoide) a expensas de neutrófilos (80%)2,5.
La anemia de trastornos crónicos y trombocitosis reactiva es
frecuente2. Si hay pancitopenia, se tiene que descartar un SAM2,5.
En el 75% de los casos hay alteraciones moderadas de las pruebas
de función hepática3, existiendo también casos de citólisis grave5.
El factor reumatoide, los anticuerpos antipéptido citrulinado y
los anticuerpos antinucleares suelen ser negativos2,3. Es muy
frecuente que estén elevadas la velocidad de sedimentación
globular y la proteı́na C reactiva (PCR)2,3,5. Son caracterı́sticas de la
ESA las concentraciones muy elevadas de ferritina, aunque al ser
un reactante de fase aguda, también puede estar aumentada en
infecciones y en enfermedades hepáticas y hematológicas3. La
mayorı́a de los pacientes con ESA activa tienen concentraciones de
ferritina (4.000-30.000 ng/ml) que son 5 veces superiores al valor
normal, e incluso alcanzan cifras de 250.000 ng/ml. La elevación
de ferritina se cree que es debida a su liberación desde los
hepatocitos dañados o desde el sistema reticuloendotelial2. En
los últimos años ha cobrado importancia otro marcador diagnóstico, la fracción glucosilada de la ferritina2,3,5, puesto que en
procesos inflamatorios, especialmente en la ESA, el porcentaje de
la fracción glucosilada es netamente inferior (20-50%) que en los
individuos sanos (50-80%)2. Se considera que la sensibilidad es del
78% y la especificidad del 64% cuando la ferritina glucosilada es
inferior al 20%5. Si se tienen en cuenta los valores conjuntos de
ferritina y de ferritina glucosilada, la especificidad de la prueba
aumenta hasta el 84%, siendo muy útil en el diagnóstico
diferencial5. En un estudio reciente16 se señala que valores
elevados de calprotectina, hormona fijadora de calcio que
aumenta durante la activación de macrófagos y neutrófilos,
pueden correlacionarse con la actividad y gravedad de la ESA.
Asimismo, en otra publicación8 se ha indicado la utilidad de la IL18 como marcador de la actividad de la enfermedad, debido a que
sus concentraciones son muy elevadas en pacientes con ESA activa
y, además, están correlacionados con los de ferritina y PCR.
Debido a que el diagnóstico de ESA es por exclusión de otros
procesos, según la clı́nica que presenten los pacientes se realizarán
las diversas pruebas complementarias oportunas (hemocultivos,
urocultivo, serologı́as amplias, Mantoux, radiografı́as y tomografı́a
computarizada [TC] pulmonares, electrocardiograma y ecocardiograma, ecografı́a y TC abdominales, punción lumbar, biopsia
cutánea, de médula ósea y hepática, etc.)2.
Criterios diagnósticos: se han empleado diferentes criterios de
clasificación, siendo los más utilizados los de Yamaguchi, Cush y
Fautrel2,3, que se resumen en la tabla 1. Los más conocidos son los
de Yamaguchi; la sensibilidad es del 93,5%2,3, se tienen que
cumplir 5 criterios de los que al menos 2 deben ser mayores, y
además, se debe excluir la existencia de otras enfermedades
reumáticas, infecciones y neoplasias2,3. En los descritos por Cush,
Tabla 1
Principales criterios de clasificación de la enfermedad de Still del adulto
Criterios mayores
Yamaguchi
Fiebre > 39 8C, más de una semana
Artralgias durante 2 o más semanas
Erupción tı́pica
Leucocitosis (> 10.000/mm3)
PMN > 80%
Niveles de ferritina elevados
Cush
Fiebre > 39 8C
Artralgias o artritis
Factor reumatoide < 1:80
ANA < 1:100
Fautrel
Fiebre en picos, superior a 39 8C
Artralgias
Eritema transitorio
Faringitis
PMN > 80%
Ferritina glucosilada < 20%
Criterios menores
Odinofagia
Adenopatı́as y/o esplenomegalia
Disfunción hepática
Factor reumatoide y ANA negativos
Leucocitosis (> 15.000/mm3)
Erupción tı́pica del Still
Pleuritis o pericarditis
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Adenopatı́as
Brote maculopapular
Leucocitosis (> 10.000/mm3)
ANA: anticuerpos antinucleares; PMN: leucocitos polimorfonucleares.
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Tabla 2
Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Still del adulto con otras enfermedades
Infecciosas
Oncológicas o hematológicas
Sistémicas
Sepsis bacteriana
Endocarditis infecciosa
Infección oculta
Brucelosis
Tuberculosis
Yersinia
Hepatitis viral
Linfoma
Trastornos mieloproliferativos
Sı́ndrome paraneoplásico
Tumores de órganos sólidos (riñón, pulmón, colon)
Poliarteritis nudosa
Otras vasculitis
Polimiositis
Dermatomiositis
Lupus eritematoso sistémico
Artritis crónica seronegativa
Sı́ndrome de Sweet
Enfermedad de Whipple
Sarcoidosis
Toxicodermia medicamentosa
Artritis reactiva o postestreptocócica
Sı́ndromes hereditarios autoinflamatorios
la sensibilidad es del 80,6%2,3 y se deben cumplir todos los
criterios mayores y al menos 2 de los menores. Los más reciente
son los de Fautrel (2002), que incluyen como marcadores la
ferritina y su fracción glucosilada, la sensibilidad y especificidad
es del 80,63,5 y 98,5%3,5, respectivamente, y se requiere que
cumplan 4 criterios mayores o 3 mayores y 2 menores.
Finalmente, en la tabla 2 se resumen las principales enfermedades con las que se debe realizar el diagnóstico diferencial.
Tratamiento
La ESA tiene una baja frecuencia de presentación, por lo que no
existen estudios aleatorizados, siendo el tratamiento empı́rico, con
extrapolación de los resultados obtenidos en casos clı́nicos
y estudios retrospectivos2,3. Inicialmente se administran AINE y
glucocorticoides; si no responde a estos, se emplean diversos
fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) y, finalmente, se
utilizan fármacos biológicos.
AINE y glucocorticoides: solo el 12% de los pacientes responden
únicamente a los AINE, siendo naproxeno e indometacina los más
empleados2,3. Se deben usar con precaución, dada la alteración
hepática que muchas veces existe en la ESA. En el 85% de los casos
se deben añadir glucocorticoides, que son efectivos en el 76-95%
de los pacientes3. No existen estudios sobre las dosis, el tiempo de
tratamiento, ni la pauta de descenso. Se suelen emplear dosis de
0,5-1 mg/kg, que se reducen progresivamente y se mantienen
entre 6 y 12 meses. En caso de riesgo de órgano vital, se usan bolos
de glucocorticoides por vı́a intravenosa5.
FAME: El metotrexato permite disminuir la dosis de glucocorticoides y es particularmente útil cuando existe inflamación
articular, mientras que su efecto en las manifestaciones sistémicas
no está tan claro2,3. No está demostrado si es capaz de prevenir el
daño estructural5. La alteración de la función hepática observada
muchas veces en la ESA no contraindica su uso, pero obliga a una
monitorización más estrecha5.
Se han probado otros FAME (sales de oro, hidroxicloroquina,
leflunomida, azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida) usados en
artritis reumatoide y otras conectivopatı́as. La ciclosporina A es
especialmente útil en CID y SAM5.
Las inmunoglobulinas se han utilizado en casos resistentes a la
terapia habitual en el tratamiento de miocarditis, aplasia de células
rojas, CID y durante el embarazo2.
Tratamientos biológicos: infliximab17, etanercept18 y adalimumab19 se han empleado en pacientes con ESA resistente a
glucocorticoides y FAME, respondiendo a estos fármacos cuando
hay afectación articular y sistémica, aunque en este último caso la
respuesta es menor. En estudios realizados en Francia20 y en
Japón21 se comparó la eficacia de infliximab y etanercept,
observándose una eficacia ligeramente superior con el primer
fármaco.
En pacientes con manifestaciones articulares y sistémicas que
no respondı́an a diferentes FAME y anti-TNF se han utilizado con
éxito rituximab22 y abatacept23. La eficacia de estos fármacos se
puede deber al bloqueo de la activación de los linfocitos B y T que
intervienen en la patogenia de la ESA. Pacientes con ESA
refractarios a tratamientos convencionales con diversos FAME,
anti-TNF e incluso anakinra presentan una respuesta satisfactoria a
tocilizumab24,25. Además, ha resultado eficaz en casos de ESA con
manifestaciones graves (meningitis aséptica, amiloidosis, PTT,
SAM)26,27. Asimismo, tocilizumab consiguió detener la progresión
radiográfica de las articulaciones intercarpianas y radiocarpianas
en una paciente que habı́a sido tratada con glucocorticoides,
metotrexato y etanercept28. Recientemente se ha publicado un
estudio que trata de demostrar la eficacia de tocilizumab en
monoterapia29. La utilidad de este fármaco puede ser por el
bloqueo de IL-6, que se piensa que desempeña un importante papel
en la patogenia de la ESA. A pesar de estos resultados
prometedores, existen más casos documentados de pacientes
tratados con anakinra30.
Anakinra y canakinumab inhiben IL-1 e IL-1b, respectivamente. Anakinra es eficaz, en monoterapia o combinada con
metotrexato, en el tratamiento de la ESA y de sus complicaciones más graves (CID, SAM) en pacientes que no han respondido a
glucocorticoides, inmunodepresores y tratamientos biológicos4,30–34. Se caracteriza por su rapidez en la respuesta clı́nica
y porque los parámetros analı́ticos se normalizan en horas o
dı́as32; todavı́a no se conoce exactamente cuál debe ser la
duración del tratamiento2. Recientemente se ha utilizado con
éxito en embarazadas con brotes de ESA de tipo articular y
sistémico35.
Canakinumab es una molécula recombinante completamente
humanizada de larga duración que, actualmente, se utiliza para
tratar el sı́ndrome autoinflamatorio sistémico CAPS. Es importante destacar que este fármaco fue eficaz en 2 pacientes que no
habı́an respondido a anakinra, probablemente debido a que
canakinumab tiene una acción más prolongada, que permite su
administración mensual, mientras que anakinra es de vida corta
(4-6 h)36.
Pronóstico
Existen 3 patrones de presentación2,3:
1. Sistémico, autolimitado o de evolución monocı´clica: de pronóstico
favorable, en el 19-44% de los pacientes hay un único brote de la
enfermedad que remite en semanas o meses.
2. Policı´clico o intermitente: en el 10-41% de los casos los brotes se
presentan separados por perı́odos de remisión que van desde
unas semanas a varios años, siendo los sucesivos de menor
gravedad.
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3. Crónico: en el 35-67% desarrollarán esta forma, siendo más
frecuente en la forma articular que en la sistémica. En general, el
pronóstico vital depende de la existencia de complicaciones
hematológicas y sistémicas graves, mientras que el funcional
está determinado por la presencia de erosiones o destrucción
articular5.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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