MANEJO DEL PACIENTE ANTICOAGULADO EN SITUACIONES DE

COORDINADORA: DRA SILVINA KUPERMAN
PROGRAMA CONSULTA AL EXPERTO
COORDINADORA: DRA GRACIELA LEÓN DE GONZÁLEZ
MANEJO DEL PACIENTE ANTICOAGULADO EN
SITUACIONES DE EMERGENCIA
PROFESORA INVITADA: ELENA NAGY, Jefe de Servicio
de la Unidad de Banco de Sangre y Hematología del
Hospital “Miguel Pérez Carreño”, Caracas - Venezuela.
Hematóloga del Instituto Médico La Floresta - Caracas
[email protected]
Manejo del paciente anti-coagulado en situaciones de emergencia
El tratamiento anticoagulante enfrenta al médico a constantes desafíos en su manejo, ya
que cada vez son mayores las indicaciones de anti-coagulación, lo que ha determinado el
aumento progresivo de los pacientes anti-coagulados. Por ello cada vez es más frecuente la
necesidad de evaluar a un paciente que recibe anti-coagulación por alguna situación de
emergencia. Es muy importante la evaluación del riesgo de presentar un evento trombo-embólico
vs el riesgo de sangrado.
Los Anti-Coagulantes (AC) previenen la formación y extensión del trombo actuando sobre
los factores de coagulación. Existen varios tipos, cuyos mecanismos de acción son muy diferentes:
 Heparinas: Potencian la AT III (inhibidor del FIIa, del FXa y otras serinproteasas):
• Heparina no Fraccionada (HNF): anti Xa/anti IIa 1:1
• Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM): anti Xa/anti IIa 2:1 a 4:1
• Fondaparinux: (pentasacárido) Xa + ATIII
 Antagonistas de la Vitamina K (AVK): Interfieren en la síntesis de las
serinproteasas vitamina K dependientes (FII,FVII, FIX, FX y de los inhibidores PC y PS)
 Cumarínicos (Warfarina)
 Anticoagulantes Orales No Antagonistas de la Vitamina K (AONAVK) o
Inhibidores Directos (ACODs) o Nuevos Anticoagulantes Orales (NACOs):
• Rivaroxabán: Anti FXa
• Dabigatrán etexilato: Anti trombina (FII)
Conducta a seguir en paciente que recibe AC ante una emergencia:
Historia Médica:
 Investigar estado clínico general,
sangrado/trombosis; edad ¿≥ 75 años?
parámetros
vitales
y
severidad
del
 ¿Toma AC? ¿Cuál? ¿A qué dosis? ¿Cuándo recibió la última dosis?
 ¿Toma otros medicamentos? (inhibidores plaquetarios: ASA, Clopidogrel...; AINES)
 ¿Presenta otras comorbilidades? (daño renal; esofagitis, gastritis, reflujo gastroesofágico; trombocitopenia o disfunción plaquetaria, trastornos de coagulación
congénitos o adquiridos)
Pruebas de Laboratorio:
• Las pruebas de coagulación son útiles para investigar si presenta alguna coagulopatía;
asesorar efecto anticoagulante (PTT: para las heparinas, actividad anti-Xa para las
HBPM, PT/INR para AVK, PTT y TT para Dabigatrán y PT o actividad anti-Xa para
Rivaroxabán).
Si recibe AC, considerar el momento de la última dosis.
• Función renal para estimar el tiempo de eliminación del AC.
¿Cuáles pruebas de coagulación pueden ser usados para evaluar el estado
de anticoagulación con los Anticoagulantes Orales (AOs)?
Pruebas
AVK
Dabigatran
Rivaroxaban
PTT
TT, TTd
TCE
Anti-FXa
†
PT
(Neoplastin Plus)
¶
INR
PTT=tiempo de tromboplastina parcial; TT=tiempo de trombina; TTd=tiempo de trombina diluido;
TCE=tiempo de coagulación con Ecarina; FXa=Factor Xa; PT=tiempo de protrombina; INR=razón
†
¶
internacional normalizada. No hay datos para valorar sangrado o trombosis; Influenciado por Rivaroxaban
dosis-dependiente con una cercana correlación a la concentración plasmática.
Tiempo de coagulación con Ecarina vs tiempo de coagulación activado en correlación con la concentración
de Bivalirudina: exhibe una correlación lineal entre la prolongación del TCE y la concentración de los
inhibidores directos de la trombina (Dabigatrán) y el tiempo de coagulación, no es influenciado por
heparina, siendo probablemente el ensayo más preciso para la detección de Dabigatrán que los utilizados
hasta el momento, sin validación clínica hasta la fecha, costoso y no está disponible en muchos laboratorios.
Esquema global del mecanismo de la coagulación donde se
señalan las pruebas para medir los tiempos de la coagulación y
los anticoagulantes que se desean evaluar.
Superficie de contacto
Factor Tisular (FT)
Vía
intrínseca
Vía
extrínseca
XII
XI
IX
FL - Ca++
VIII
VII
Warfarina
FL - Ca++
Vía común
(PTT)
HBPM
(PT)
X
V
FL – Ca++
Dabigatrán
Rivaroxabán
(TT)
II
Fibrinógeno
Fibrina
Algoritmo de las pruebas de coagulación para asesorar el efecto de los AONAVK
Pruebas básicas
(PTT, PT, TT)
Considerar el momento de la prueba en
relación con la última dosis del AC recibido
Todos normales
No es significativo para predecir efecto
anticoagulante.
PT prolongado > PTT
prolongado ; TT normal
PTT prolongado > PT
prolongado; TT prolongado
Sugestivo de efecto
warfarina, enfermedad
hepática, anti-Fxa
(Rivaroxabán)
Sugestivo de efecto
heparina, niveles bajos
de fibrinógeno, anti-FIIa
(Dabigatrán)
Prueba confirmatoria:
determinación de
anti-FXa (no está
ampliamente disponible)
Prueba confirmatoria
para Dabigatrán: TTd ,
ej. HEMOCLOT® (no está
ampliamente disponible)
La interpretación de las pruebas de laboratorio depende del momento de la toma de la muestra
de sangre. En el esquema que sigue tenemos como ejemplo el Dabigatrán
Dabigatrán
PTT es una alternativa ÚTIL
de estimación cualitativa
Tiempo (h)
Toma
+2 h
Interpretación
+4 h
+8 h
+12 h
A las 2 h de la última toma
A las 10-12 h de la última toma
2 -3 valor basal
1,5 valor basal
Efecto anticoagulante
esperado
Riesgo incrementado de
sangrado
Efecto anticoagulante no
relevante
2 -3 valor basal
Sin alteración
Sin alteración
INR (Razón Normalizada Internacional): Es la corrección matemática que normaliza la razón del
PT mediante el ajuste de la variabilidad en la sensibilidad de las diferentes tromboplastinas. Se
usa solamente para control de los AVK
Cálculo del INR
INR =
=
ISI=Índice de Sensibilidad Internacional. Rango ideal de ISI es <1,5
INR < 1 = riesgo de trombosis INR > 4 = alto riesgo hemorragias
Calcular depuración de creatinina (DCr) para estimar la vida media del AONAVK
Función renal
Vida media del Dabigatrán
Vida media del Rivaroxabán
(DCr mL/min)
≥60 mL/min
30–60 mL/min
15–30 mL/min
≤15
(horas)
~ 14
~ 18
~ 28
ND
(horas)
~ 8,5
~ 9,0
~ 9,5
ND
Nota: Dabigatrán está contraindicado en pacientes con daño renal severo (DCr <30 mL/min)
¿Qué hacer ante una hemorragia?
o Parar el AC
o Evaluar severidad de hemorragia
o Medir el efecto anticoagulante
Menor
Retrasar dosis
siguiente o
suspender
tratamiento
Un agente de
reversión específico
podría ser una
opción adicional en
una situación de
emergencia
Moderado-severo
Muy severo
Tratamiento
sintomático/soporte
Compresión mecánica
Reemplazo de fluidos
(coloides si es necesario)
Mantener una adecuada
diuresis
Transfusión de
hemocomponentes: CG, PFC,
plaquetas (contaje ≤
60x10⁹).
Considerar:
En AVK: CPT + Vit K1
simultáneo
CPT (II, VII, IX, X, II, IX, X) 25
U/kg, repetir x 1 ó x 2 si está
indicado; CPTa (Octaplex®)
25 UI/Kg, máx 200 U/Kg/d;
FVIIar 90 µg/Kg;
Carbón activado (Dabigarán)
sólo es útil en las 2 primeras
horas tras la ingesta
Hemodiálisis (Dabigatrán)
Acceso vascular seguro, HD
urgencia disponible
Criterios para definir severidad de hemorragia
Menor
•
• No transfusión
Hemodinámicamente
estable
•
Mayor
• Reducción de Hb ≥2.0 g/L
• Transfusión of ≥2 U CG
Sangrado sintomático en un
órgano (intraocular,
intracraneal, intraespinal,
intramuscular con síndrome
compartamental,
retroperitoneal, intraarticular,
o pericárdica)
Severa
• Sangrado intracraneal
fatal
• Reducción de Hb ≥5.0 g/L
• Transfusión de ≥4 U CG
• Hipotensión que requiere
agentes inotrópicos IV
• Necesita intervención
quirúrgica
Agentes hemostáticos para revertir AOs
ACO
Monitoreo
Warfarina
PT/INR
Rivaroxaban
PT (Neoplastin
Plus), TT,
anti-factor Xa
Agentes de Reversión
Vitamina K1, PFC
CCP, CCPa, FVIIar
PFC, CCP, CCPa, FVIIar
Andexanet alfa (no
aprobado para uso clínico)
Aripazine (PER977)( No
tiene estudios en pacientes a
la fecha)
Dabigatran
PTT, TT ,
TTd, TCE
PFC, CCP, CCPa, FVIIar
Idarucizumab (probado por
Comentario
La Vitamina K1 tiene un efecto
de reversión retardado.
CCPs y FVIIar: pueden
incrementar
significativamente los riesgos
de eventos trombóticos.
DDAVP, Antifibrinolíticos:
No son útiles.
la FDA el 16 de octubrw 2015)
Abreviaturas: PT, tiempo de protrombina; INR, razón internacional normalizado; PTT, tiempo de tromboplastina; TT,
tiempo de trombina; TTd, tiempo de trombina diluido; TEC, tiempo de Ecarina; PFC, plasma fresco congelado; CPT,
concentrado de complejo protrombínico; CPTa, concentrado de complejo protrombínico activado; FVIIar, factor VII
activado recombinante
Agentes hemostáticos y su rol potencial en el sangrado asociado a AONAVK
Agente
Concentrado Complejo
Protrombínico3-factores:
Prothombinex HT, Bebulin
(Baxter), Profilnine SD (Grifols)
Concentrado Complejo
Protrombínico 4-factores:
Dabigatran
Rivaroxaban
No demostró ser
beneficioso
Podría ser beneficioso
Primera opción sugerida.
Primera opción sugerida.
Primera opción sugerida.
Tiene riesgo de
trombosis.
Segunda opción
sugerida.
Tiene riesgo de
trombosis
Primera opción sugerida.
Tiene riesgo de trombosis.
Octaplex (50 UI/kg), Beriplex,
Cofact (Sanquin), Prothromplex T
(Baxter)
Concentrado Complejo
Protrombínico Activado 4factores: FEIBA (20-160 UF/kg)
Factor VII Activado
Recombinante: Niastase,
Novoseven (20-120 μg/kg)
Idarucizumab
Andexanet alfa
Aripazine (PER977)
Segunda opción sugerida.
Tiene riesgo de trombosis
Aprobado por la FDA el 16
de octubre 2015
Aún no aprobado para uso clínico
No tiene estudios en pacientes a la fecha
Plasma Fresco Congelado,
Crioprecipitado; DDAVP,
Antifibrinolíticos: Ácido
aminocaprocico: Caproamin;
Ácido tranexámico:
Ciclokaprón
No son útiles,
no se recomiendan
No son útiles,
no se recomiendan
¿Qué hacer ante un evento quirúrgico?
o Parar el AC
o Medir el efecto anticoagulante
o Evaluar el riesgo de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos
invasivos
Evaluación del riesgo de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos invasivos
Riesgo de sangrado alto
Riesgo de sangrado bajo,
clínicamente trascendente
Riesgo de sangrado bajo,
sin trascendencia clínica
Revascularización arterias coronarias o válvulas cardíacas
Cirugía intracraneal o espinal
Reparación de aneurisma de aorta
By-pass de arteria periférica
Otras cirugías vasculares mayores
Cirugía mayor ortopédica, como la de cadera o de rodilla
Cirugía plástica reconstructiva
Cirugía mayor por cáncer
Cirugía de próstata y de vejiga
Amigdalectomía.
Resección de pólipos de colon, especialmente pólipos sésiles
Biopsia de próstata y de riñón
Implantación de marcapasos o desfibriladores cardiacos
Cirugía de retina
Procedimientos dentales, dermatológicos y oftalmológicos
Parar el AC y medir el efecto anticoagulante
Efecto AC presente
Niveles de AC bajo o ausente
¿El evento quirúrgico puede ser
retrasado?
Proceder a cirugía
Puede demorar
>12 horas
Puede demorar
4–12 horas
Cirugía inmediata
Estrategia de cirugía
electiva
Considerar
hemodiálisis para
Dabigatrán
Considerar el uso de
agentes
hemostáticos
Si recibe AVK
Su suspensión no produce una reducción inmediata de los efectos.

En los casos de Cirugía demorable 8-12 horas:
 Administrar Vitamina K1 10 mg IV en bolo lento.
 Realizar INR previo a intervención:
Si el INR es <1,7: no administrar plasma.
Si el INR es >1,7 administrar plasma (10-15ml/kg) y repetir INR tras su administración.

En los casos de Cirugía no demorable más de 6 horas:
 Administrar Vitamina K1 10 mg IV en bolo lento.
 Administrar plasma (10-15ml/kg) y realizar INR tras su administración, pre-cirugía, para
asegurar INR <1,7.

En los casos de Cirugía de extrema urgencia:
 Administrar Vitamina K1 10mg IV en bolo lento.
 Administrar Complejo Protrombínico (Prothromplex) 20-30UI/Kg IV en bolo lento y
realizar INR tras su administración, pre-cirugía, para asegurar INR <1,7.
Estrategia a seguir en una Cirugía Electiva
Desde INR<2
-5
días
-4
días
-3
días
TRATAMIENTO PUENTE
-2
días
-1
días
+1
días
+2
días
Hasta INR≥2
+3
días
+4
días
+5
días
Si recibe AONAVK es importante conocer cómo está la función renal mediante la depuración de
creatinina para decidir el momento de suspender y reiniciar la AC, según la evaluación del riesgo
de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos invasivo.
Alto riesgo sangrado
Función renal
(DC mL/min)
Riesgo normal
de sangrado
(cirugía cardiovascular, abdominal,
neurocirugía o de órganos mayores.
También anestesia espinal.)
24 horas antes
1–2 días antes
2 a 5 días
2 días antes
2–3 días antes
4 días antes
24 horas antes
2 días antes
24 a 36 horas
2 días antes
4 días antes
2 a 5 días
Dabigatrán
≥80
≥50 a<80
≥30 a <50
Rivaroxabán
> 30
< 30
Reinicio:
El momento de reiniciar el AC, va a depender del riesgo de sangrado asociado al
procedimiento, si es bajo se debe iniciar 24 horas post operatorio, si es alto y el paciente va a
permanecer inmovilizado, se comienza una dosis profiláctica de HBPM 6-8 horas post operatorio y
se reinicia el AO 48 a 72 horas post procedimiento. Si el paciente puede movilizarse se reinicia el
AO 48-72 horas post procedimiento. Si recibe AVK, mantener HBPM hasta tener un PT/INR ≥ 1,7.
¿Cuándo reiniciar AC después de una cirugía?
Hay que considerar la reducción del riesgo de trombosis vs sangrado.
El siguente gráfico ilustra cuándo sería el momento óptimo para reiniciar la AC
% Incidencia
Riesgo de sangrado
Incidencia de ETEV
Tiempo desde la cirugía
Esquema que resume el
manejo perioperatorio con los distintos ACs
HBPM
Fondaparinux
Dabigatrán
Rivaroxabán
CIRUGÍA
Momento
Óptimo
+6/8 h
-12 h
PRE-OPERATORIO
-2 h
+4 h
PERI
+6 h
+12 h
POST-OPERATORIO
+24 h
Manejo del paciente que toma AC ante la presencia de un
Evento Cerebro-Vascular (ECV)
Recomendaciones:
 Suspender AC
 Evaluar al paciente: ¿el evento es hemorrágico o isquémico? ¿Recibe AC? ¿Cuál?, ¿Cuándo fue
la última dosis? ¿Toma otros medicamentos? ¿Cuáles? ¿Presenta otras comorbilidades?
 Pruebas de laboratorio. Las de coagulación sirven para descartar alguna coagulopatía, evaluar
efecto anticoagulante.
Si es isquémico ECVi: a continuación se presenta el algoritmo de conducta a seguir.
Se recomiendo terapia
trombolítica
Ültima dosis AONAVK
≥24 h
No se observó efecto
anticoagulante residual
Recomendaciones
reinicio de AC
No se recomienda terapia
endovascular
ECVi Transitorio
No retardar el
reinicio (en 24h)
Zona de infarto
pequeño o moderado
Reiniciar
en 3 a 6 días
Zona de infarto
grande
Reiniciar no antes
de 2 semanas
Si es hemorrágico:
• Hay pocos datos sobre el uso de CCP, CCPa, FVIIar
• El uso de PFC u otros hemo-componentes es igual que en los casos de hemorragia
• En los casos de alto riesgo tromboembólico, se recomienda reiniciar AC 10-14 días post-ECV
¿Qué hacer con el paciente que recibe AC y presenta un Síndrome
Coronario Agudo (SCA)?
Recomendaciones:

Si el paciente presenta SCA o requiere una intervención coronaria percutánea, bypass
arteria coronaria o requiere terapia antiplaquetaria dual, se recomienda que el AONAVK sea
suspendido y que el paciente reciba AVK de acuerdo a las recomendaciones en las guías
generales.

Los pacientes a quienes se le realizará cateterismo o que estén en una unidad de cuidados
intensivos deben ser manejados de acuerdo a las guías y recibir transitoriamente AC parenteral.

Si la terapia antiplaquetaria dual debe ser indicada, se puede considerar el uso de
AONAVK, a dosis menores, evaluando previamente el riesgo de sangrado.
Agentes de Reversión para los AONAVK (Antídotos)
¿Se requieren agentes de reversión para detener la acción de AONAVK?
 La mayoría de los casos no requerirá el uso de un agente reversor aunque estuviera disponible
(excepto en ER), ya que el efecto desaparece en pocas horas.
(12 – 14 h para Dabigatrán; 9 – 13 h para Rivaroxabán)
 Hay menos sangrado con los AONAVK que con warfarina
 Hay poca evidencia de utilidad de reversión rápida en las experiencias reportadas con
warfarina
Sería útil en los casos de:
 Sangrado grave
 Emergencia quirúrgica que no pueda esperar
Idarucizumab
Praxbind®
Agente de reversión específico para dabigatrán
Idarucizumab es el fragmento Fab del Anticuerpo monoclonal
humanizado, que se une específicamente al dabigatrán
Mecanismo
de acción
La reversión es de forma inmediata y completa
Vida media corta
Fragmento (Fab) de
anticuerpo humanizado
Fácil y rápida administración:
IV, bolus or infusión rápida
Bajo riesgo de reacciones adversas
No tiene otras inteacciones
Actúa sólo en la droga blanco
Apropbado por la FDA el 16 de octubre del 2015
Andexanet alfa
Agente de reversión no específico para inhibidores del FXa directos o indirectos
Mecanismo
de acción
Andexanet alfa es un FX activado recombinante modificado que
actúa como un señuelo y se une a los inhibidores del FXa
La reversión es dependiente de la dosis e incompleta
La reversión no es sostenida al finalizar la infusión
No está aún aprobado para el uso clínico en ningún país.
Aripazine (PER977)
Agente de reversión universal para AONAVK (inhibidores de FXa y dabigatrán)
y heparinas
Mecanismo
de acción
Se une directamente y neutraliza a los AONAVK (unión
hidrogenada) y heparinas (interacciones carga-carga)
Actualmente se focaliza en edoxabán y heparinas
No hay estudios en otros inhibidores del FXa o dabigatrán
No tiene estudios en pacientes a la fecha
Diferencias entre los agentes de reversión
Blanco
Idarucizumab
Andexanet alfa
Dabigatrán
Inhibidores del FXa
Aripazine (PER977)
Universal:
Inhibidores FXa,
Dabigatrán, heparinas
Mecanismo de acción
No-específico
No-específico
que se une
específicamente al
Dabigatrán
FX activado recombinante
modificado
afinidad competitiva para
los inhibidores del FXa
Pequeña molécula
sintética: puentes de
hidrógeno (AONAVK);
interacciones carga-carga
(heparina)
Reversión inmediata,
completa y sostenida
√
X
X
Actúa sólo en la droga
blanco
√
X
X
No tiene otras
interacciones
No hay signos
protrombóticos directos
Administración
√
X
X
√
X
X
IV, bolus o infusión
rápida
Sí
√ (24 h)
IV, bolus y/o infusión
continua
X
? (Ndd de interacción
con heparina)
IV
Sangrado
incontrolable o
paciente que requiera
I Qx de emergencia
Solo sangrado
incontrolable
Solución lista para su uso
Re-inicio de la
anticoagulación
Criterios de inclusión de
pacientes
Específico
Fab humanizado:
X
? (Ndd de interacción
con heparina)
No tiene estudios en
pacientes a la fecha
Ndd: No data disponibe, I Qx:Intervención Quirúrgica
Recordar…
Ante una situación de emergencia evaluar primero al paciente, interrogando siempre si
toma AC, ¿cuál?, ¿cuándo fue la última dosis?
Las pruebas de laboratorio de coagulación orientan, más no son específicas para
cuantificar el efecto de los AONAVK.
El INR se usa sólo para el control de los AVK.
Siempre evalúe función renal y mantenga una buena diuresis.
La vida media corta (12 horas) de los AONAVK garantizan su pronta reversión.
REFERENCIAS
1.
Björkman S, Berntorp E. Pharmacokinetics of coagulation factors. Clin Pharmacokinet. 2001;
40(11):815-32.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Douketis JD et al. The perioperative management of antithrombotic therapy Chest. 2008;
133(6 Suppl):299S-339S.
Ezekowitz MD et al. The RE-LY study: Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant
therapY: dabigatran vs. warfarin. Am Heart J. 2009; 157: 805-810.
Fries D et al. Management of dabigatran-induced bleeding: expert statement. Wien Klin
Wochenschr 2013; 125: 721-729.
Gordon HG et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9TH ED: ACCP
GUIDELINES. CHEST 2012; 141(2) (Suppl):7S–47S.
Haas S et al. Practical guidance for using rivaroxaban in patients with atrial fibrillation:
balancing benefit and risk. Vasc Health Risk Manag. 2014; 10:101-114.
Heidbuchel H et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients
with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15:625–651.
Huisman M et al. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation:
Resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost. 2012; 107(5):838-847.
Kozek-Langenecker SA et al. Perioperative Management Issues of Direct Oral Anticoagulants.
Seminars in Hematology (2014).
Kubitza D et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and
safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70:703712.
Lazo-Langner A et al. Clinical review: Clinical management of new oral anticoagulants: a
structured review with emphasis on the reversal of bleeding complications. Crit Care. 2013;
17: 230-240.
Peacock WF et al. Emergency Management of Bleeding Associated With Old and New Oral
Anticoagulants. Clinical Cardiology. 2012; 35(12):730–737.
Pradaxa® European Summary of Product Characteristics 2014.
Stangier J et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre
study. Clin Pharmacokinet. 2010; 49:259-268.
Tran H et al. New oral anticoagulants – a practical guide on prescription,laboratory testing
and peri-procedural/bleeding management. Intern Med J. 2014; 44:525–536.
Trowbridge A et al . Incidence of posthopitalization proximal deep venous thrombosis after
total hip arthtroplasty. Clin Orthop. 1994; 299: 203-208.
Van Ryn J et al. Interpretation of point-of-care INR results in patients treated with
dabigatran. Am J Med. 2012; 125: 417-420.
Van Ryn J et al. Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor:
interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity.Thromb Haemost.
2010; 103: 1116–1127.
Xarelto®: (EPAR) for human medicines published by the European Medicines Agency (EMA).