Fármacos e hígado

Fármacos e hígado
En gris lo del año pasado y que no mencionó este año
Introducción
Cuando tratamos con problemas hepáticos, no contamos con dosis tan establecidas como en el riñón. No
existe un marcador específico de aclaramiento hepático.
 Difícil predecir comportamiento farmacocinético.
 Indice de extracción hepática
 Dos aspectos:
o Biodisponibilidad
o Aclaramiento
 Considerar AEC!
Se deben evaluar las características de los medicamentos que vamos a usar. Se debe ser precavido al utilizar
fármacos en hepatópatas y revisar cuáles podrían tener consecuencias, en particular las BZD o los opiodes
que por su metabolismo podrían producir niveles mucho más altos o eliminación más prolongada.
Esto refiriéndonos al aspecto farmacocinético, pero farmacodinámicamente hablando, ocurren ciertos
cambios que pueden inducir a que estos pacientes sean más sensibles y que podrían agravar la enfermedad
y producir algunas consecuencias de la hepatopatía como la encefalopatía hepática.
El hígado tiene un rol vital dentro de la farmacocinética por ser el sitio de biotransformación de los
medicamentos más importante, a través de diversas reacciones. Esencialmente hay tres aspectos que se
combinan en el metabolismo y la biotransformación de fármacos, y que pueden alterar la eliminación de
medicamentos cuando hay compromiso hepático:
1. Flujo sanguíneo hepático (1.5L/min): con dos principales componentes: ¾ partes son dados por la
V. porta y ¼ por la A. hepática. Está alterado en hepatopatía por la Hipertensión Portal.
2. Unión a proteínas: estos pacientes crónicamente pueden tener hipoalbuminemia: la albúmina es el
sitio de unión y transporte de ciertos medicamentos. Dependiendo de su unión, en el paso por el
hígado de estas proteínas, puede modificarse el metabolismo de la eliminación.
3. Actividad enzimática (citocromo): la actividad de las enzimas que llevan a cabo las reacciones de
óxido reducción o conjugación se van a alterar de manera no homogénea.
4. Eliminación biliar (conjugación)
No es tan sencillo el poder predecir el aclaramiento o metabolismo hepático de un medicamento, a como sí
lo es un poco más fácil para los medicamentos que se excretan por vía renal. De hecho, para muchos
medicamentos (la mayoría) no se puede establecer claramente una dosis de aclaramiento hepático. Los
fármacos, dependiendo del grado de severidad de la enfermedad hepática, que se estratifica con la escala
de Child Pugh, se podría establecer las dosis en algunos casos. En resumen, tenemos problemas de
metabolismo y eliminación.
Metabolismo de primer paso
 Pared del Intestino delgado
 Hígado
 Mayor concentración enzimática
 Admistración: V.O
 Absorción: TGI
 Transporte al hígado por la vena porta
Causas más frecuentes de cirrosis: hepatitis alcohólica, hepatitis virales B y C, esteatosis hepática (NASH),
Wilson, diabetes, obesidad, dislipidemias, auto inmunes, medicamentosas, deficiencia de alfa-1 antitripsina.
Los cambios que ocurren en el hígado, independientemente de la etiología de la cirrosis van a dar cambios
estructurales y funcionales. Los dos grandes fenómenos que ocurren cuando hay disfunción del hígado son:
 Insuficiencia hepática: manifestada como:
o Hipoalbuminemia: más en procesos crónicos por la vida media de la albúmina que es de 3
semanas
o Pruebas de coagulación: factores dependientes de vitamina K: II, VII, IX y X, se manifiesta en
el INR
o Disminución en la eliminación de toxinas: encefalopatía hepática, que realmente es edema
cerebral de acuerdo con la severidad
 Hipertensión portal
o Cirrosis y nódulos de regeneración
o Alteración de la arquitectura hepática
o Formación de cortocircuitos portosistémicos intra y extra hepáticos: obstrucción del drenaje
vascular y desviación del flujo sanguíneo. Manifestaciones como circulación colateral y
telangiectasias
Impacto en los medicamentos: los medicamentos que tengan primer paso hepático muy importante, sus
niveles en sangre van a aumentar muchísimo porque no pasan por el hígado. Los que no tienen primer paso
hepático no tienen mayor repercusión. El otro problema es que va a haber degeneración, fibrosis que
producen alteración de la estructura hepática y que conllevan a aumento de la resistencia a la circulación
portal, necrosis, elevación de transaminasas, disminución de la masa de hepatocitos, disfunción hepática,
que genera las dos corrientes anteriormente mencionadas y las manifestaciones de la hepatopatía.
Cambios estructurales + Pérdida de hepatocitos  nos dan como consecuencia:
1. Problema de insuficiencia hepática: dada por disminución de la masa de hepatocitos Se manifiesta
por:
o Alteración de síntesis proteíca: hipoalbuminemia
o La hipoalbuminemia da aumento de la fracción libre de medicamentos.
o Alteración de eliminación biliar por alteración estructural, que es peor si es una enfermedad
crónica. Importantes en este punto las enfermedades que afectan las vías biliares: colangitis
esclerosante y cirrosis biliar primaria. Son causas de hepatopatía crónica que comienzan por
un problema en la vía biliar. P
2. Disfunción de otros órganos: cardiomiopatía cirrótica, Sd hepato pulmonar, Sd hepato renal más
avanzado, mayor predisposición para IR por alteraciones hemodinámicas (por cambios inducidos por
la hipertensión portal y alteración esplácnica).
Tener cuidado con pacientes con poca masa muscular y hepatopatía, pues por la masa muscular disminuida,
no pueden producir fosfocreatina y esta no se transforma en creatinina. Así pues, tenemos un paciente con
alteración renal, con valores normales de creatinina, y se le dan medicamentos nefrotóxicos que talvez no
sean necesarios.
No es tan fácil determinar si por un medicamento, el paciente va a presentar efectos adversos, por el grado
de disfunción hepática que tenga. Lo que siempre es cierto es que si el paciente tiene el diagnóstico
establecido por bx de cirrosis, es un hecho que va a tener una capacidad limitada para excretar fármacos que
se metabolicen a ese nivel. Hay que individualizar de acuerdo con el caso, y buscar otras alternativas que no
afecten tanto el hígado. Recordar que no hay un marcador de aclaramiento hepático como sí lo hay con el
aclaramiento renal. Es difícil prevenir su comportamiento.
Dado que no existe una forma de medir el aclaramiento, lo que se busca es evitar reacciones adversas que
sean dependientes de la dosis, ya sea porque el medicamento no se metabolice o no se elimine tanto él como
sus metabolitos activos. Si hay alteraciones en el metabolismo hepático o en la eliminación biliar, se puede
considerar dar otros medicamentos que no se vayan por esas vías o tratar de ajustar la dosis (muchos
medicamentos no tienen este ajuste claramente establecido).
Farmacocinética
Absorción
La absorción podría verse afectado por varios aspectos:
1. Hepatopatía o gastropatía derivada hipertensión portal
2. Alteración de la permeabilidad de la pared intestinal por edema de la pared
3. Retraso en el vaciamiento gástrico y dismotilidad intestinal.
• Pero desde el punto de vista práctico, aunque esos son aspectos teóricos que se toman en cuenta, a
menos de que el paciente esté descompensando desde el punto de vista hidrópico con muchos
edema de la pared intestinal, a grosso modo la absorción intestinal no va a tener mayor afectación.
En general la absorción no se ve severamente afectada.
Distribución
 Fraccción libre del fármaco:
o Distribución en los diferentes tejidos
o Hipoalbuminemia
o Alteración cualitativa de la albúmina
o Unión de la bilirrubina a las proteínas
 Aumento del volumen de distribución:
o Estado hipervolémico
 Drogas hidrofílicas
 Dosis de carga*
Por lo general, los hepatópatas van a tener un aumento del volumen de distribución por lo que algunos
medicamentos hidrofílicos van a tender a tener menores niveles en estos pacientes. Ej. ATB B-lactámicos.
Por eso hay que dar dosis plenas de estos medicamentos al inicio de procesos severos.
Eliminación
 Colestasis intra y extra hepática compromete eliminación
 Daño y disfunción hepatocelular causados por la
causa primaria y por los cambios estructurales
 HCE asociada a disfunción renal
Aclaramiento hepático
 No existe parámetro de laboratorio
 Escala pronóstica de Child-Pugh no es precisa
 Clasificación según “manejo” hepático del
fármaco
La escala pronóstica de Child se utiliza para el pronóstico
y establecer el grado de severidad de la hepatopatía
crónica (grados A, B y C). Por todos los parámetros, en
mayor o menor grado, es un reflejo global del grado de
disfunción del hígado. Esta escala NO está hecha para determinar aclaramiento, aunque para algunos
medicamentos se utiliza para establecer su indicación o su contraindicación de acuerdo con la escala de Child
y por ende, para decidir si se da un medicamento o no. Algunos medicamentos, sobre todo antineoplásicos
sí tienen más establecidas las dosis.
Fármacos vía oral
 Metabolismo intestinal
 Hígado y riñón principales
Determinantes de los medicamentos que pasan por el hígado:
 Flujo sanguíneo hepático
 Unión a proteínas
 Actividad enzimática y de los transportadores en el hepatocito
Clasificación del índice de extracción
 Alto índice de extracción (>0,7)
 Intermedio índice de extracción (0,3-0,7)
 Bajo índice de extracción (<0,3)
Esto se refiere a si dependen en alto, medio o bajo grado al flujo sanguíneo
Medicamentos con alto índice de extracción
 Primer paso hepático extrae el ≥60%
 Biodisponibilidad ≤ 40%
 Limitados por flujo sanguíneo: pacientes con flujo sanguíneo hepático esté disminuido por su
problema de hipertensión portal y que tenga muchos cortocircuitos, va a tener al final un incremento
de su biodisponibilidad porque no tiene contacto con los hepatocitos
Este es un ejemplo de cómo se comporta la curva de concentración
en pacientes sanos (cuadrados) y en pacientes que tengan
hepatopatía (triángulos) al administrarles un fármaco con un índice
de extracción alto por VO.
Ej. morfina.
Fármacos de bajo índice de extracción
 Primer paso hepático extrae ≤30%: no se ven tan afectados por este paso
 Biodisponibilidad ≥70%
 Disminución del aclaramiento depende de la unión a proteínas y función enzimática
Los de bajo índice de extracción son medicamentos que no dependen tanto de cuánto flujo sanguíneo pase
por el hígado, si no que dependen más de cuánta unión a proteínas tengan y la actividad metabólica del
hígado. El comportamiento es distinto; no
existe el problema de tanta concentración
inicial, si no que por alteración proteica y
metabólica, se prolonga un poco más el área
bajo la curva del medicamento pero
también aumenta un poco el tiempo de
eliminación. Ej. BZD.
Hay mayor compromiso de reacciones de
fase I, las que son dependientes de los
citocromos.
Además,
conforme
la
disfunción hepática va avanzando en el
tiempo, los citocromos no disminuyen su
capacidad de manera homogénea. En los
hepatópatas,
las
reacciones
de
metabolismo de fase I se comprometen más
que las de fase II (óxido-reducción, etc).
Fármacos de índice de extracción intermedia
 Primer paso extrae 30-60%
 Depende:
o Flujo sanguíneo
o Unión a proteínas
o Actividad enzimática
Ejemplos de cómo aumenta la biodisponibilidad: carvedilol hasta 4 veces
La mayoría de estos pacientes pueden tener disfunción renal que no está claramente establecida por el valor
de creatinina. Por eso en hepatópatas, se deben tomar medidas como medir orina en 24 horas para medir el
aclaramiento endógeno de creatinina y calcular de manera más apropiada la función renal real. A veces,
solamente por los niveles bajo de creatinina se puede sobre estimar la función real, sobre todo en estadios
más avanzados donde se tiene una masa muscular disminuida. La creatina que sale de los músculos va a estar
disminuida y va a pasar al hígado para ser metabolizada en creatinina. Si la función hepática y la función
renal están alteradas, los efectos adversos podrían ser más complicados.
En cuanto a cambios fármacodinámicos, no están muy claramente establecidos. Existen algunas
interacciones, por mecanismos que no están muy claros, que hacen que estos pacientes sean más sensibles
a los efectos por ejemplo de los sedantes, opiodes, ansiolíticos. Son efectos más marcados, y son
independientemente de los efectos farmacocinéticos. Se cree que puede ser por la calidad de las proteínas
y de los receptores
Esto no lo dijo en clase pero estaba en la transcri del año pasado:
Colestasis
• Altera actividad de algunos CYP
• Ajustes según niveles de Bilirrubina y fosfatasa alcalina
• Antineoplásicos
Aclaramiento renal
• Compromiso del FPR y de la TFG en HCE.
• Niveles de Creat. Bajos:
– Síntesis
– Masa muscular
• Orina de 24 hrs con AEC
• Ajuste de fármacos
Farmacodinamia
• Existen efectos farmacodinámicos independientes de las consecuencias farmacocinéticas.
• Fármacos:
– Β-bloqueadores, diuréticos, opioides, ansiolíticos y sedantes.
• Sensibilidad aumentada:
– Opioides
– Benzodiacepinas
• Menor respuesta:
– Diuréticos de asa
– Β-Bloqueadores
• AINES:
– IRA