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¿SABÍA USTED QUE….
…el acceso a los factores antihemofílicos es un
importante problema de salud pública global?
La hemofilia es un trastorno poco frecuente de la homeostasis del sistema de coagulación. Clínicamente, se expresa en una tendencia excesiva al sangrado, equimosis palpables, hemartrosis,
entre otros síntomas dependientes de la severidad de la enfermedad. Si no es tratada, aparte de
las consecuencias potencialmente fatales de las hemorragias, puede ser común el desarrollo de
complicaciones como sinovitis, artropatías, pseudotumores o fracturas [1,2]. La hemofilia se presenta en varones en casi la totalidad de los casos, debido a su naturaleza genética recesiva ligada
al cromosoma X. En casos extremadamente raros se puede presentar hemofilia en mujeres. Por
ejemplo pacientes con un solo cromosoma X con defectos tanto en los genes del factor VIII y IX o
inactivación excesiva del cromosoma X afectado [1].
La hemofilia A (o hemofilia clásica) es causada por una deficiencia en el factor de coagulación VIII,
mientras que la hemofilia B es causada por una deficiencia en el factor de coagulación IX. Aproximadamente, 1 de cada 5000 varones nacen con hemofilia tipo A y 1 de cada 20000 nacen con hemofilia tipo B. En Colombia para 2008, se reportaron 1658 pacientes con hemofilia, 272 con hemofila B y 131 con hemofilias de tipo desconocido, los restantes tendrían hemofilIa A [3].
Terapia de reemplazo
El tratamiento principal de la hemofilia consiste en la terapia de reemplazo con factores intravenosos. Existen alternativas para los pacientes con hemofilia leve tipo A como la desmopresina. El
ácido tranexámico y el ácido épsilon aminocapróico pueden ser útiles en pacientes selectos [2]. En
el mercado se encuentran disponibles factores de coagulación de origen biológico o biotecnológico (hemoderivados y recombinante, respectivamente). Los factores hemoderivados se obtienen
de plasma humano el cual se somete a procesos de fraccionamiento, purificación, inactivación
viral, entre otros. Los factores recombinantes se obtienen mediante procesos biotecnológicos, lo
que elimina la necesidad de procesos extensivos de purificación.
La selección de la terapia de reemplazo: ¿hemoderivados o recombinantes?
Recientes metanálisis y ensayos clínicos controlados, han permitido establecer que no hay diferencias en eficacia entre los dos tipos de factores [1,4]. La discusión se centra en asuntos puntuales asociados a la seguridad de cada tipo de producto. Para los hemoderivados, los antecedentes
de contaminación con virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis A (VHA) y hepatitis C
(VHC), representan la principal preocupación [5]. Para limitar este problema es determinante que
las agencias regulatorias vigilen la calidad de los productos, tanto hemoderivados como recombi-
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nantes, que entran al mercado local; a la vez que la selección de donantes apropiados, la implementación de pruebas de laboratorio para evaluar la materia prima plasmática y los procesos de
inactivación viral. Conviene resaltar que a la fecha no se han reportado casos de infección por VIH,
VHA o VHC [6,7].
Las preocupaciones remanentes con el uso de hemoderivados consisten en la transmisión de ciertos patógenos concretos que puedan potencialmente escapar de los procesos de inactivación actuales, como el parvovirus B9 y el prion causante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que causó la suspensión de donaciones de plasma provenientes del Reino Unido, y de otros patógenos
similares aún desconocidos [5]. No obstante, el parvovirus ha sido reportado tanto en productos
recombinantes como en hemoderivados y se caracteriza por causar infecciones poco significativas
en pacientes con hemofilia, aunque se han reportado casos aislados con relevancia clínica [1].
Con respecto a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otras enfermedades causadas por priones, es
poco probable que los patógenos lleguen en concentraciones relevantes a los concentrados plasmáticos, si se encuentran en el plasma de partida, debido a los procesos de fraccionamiento usados para purificar las proteínas plasmáticas. Posiblemente otros agentes aún desconocidos sean
una causa de preocupación, aunque los procesos productivos actuales aumenten considerablemente la seguridad de los hemoderivados [5].
La aparición de inhibidores (inmunogenicidad)
Otro factor importante en la elección entre recombinantes y hemoderivados, es la aparición de
inhibidores, un riesgo que comparten ambos tipos de productos. Los inhibidores son anticuerpos
anti factor VIII o IX, que logran neutralizar la actividad de estas moléculas, volviéndolas inefectivas
[4].
Se ha demostrado que en la aparición de este fenómeno intervienen múltiples factores genéticos y
ambientales, que interactúan de una manera compleja. Se discute si el origen del factor usado
como terapia antihemofílica juega un rol importante [6], Es importante resaltar que por la naturaleza proteica de este tipo de productos, es probable la aparición de una respuesta inmune en ocasiones mediada por anticuerpos.
No existen ensayos clínicos aleatorizados que evalúen el efecto del método de producción del
factor en la producción de inhibidores; estos estudios están en curso. Revisiones sistemáticas sugieren una frecuencia menor de aparición de inhibidores en los pacientes tratados con hemoderivados, mientras que en un número reducido de estudios, no se han encontrado diferencias entre
hemoderivados y recombinantes [6,7].
Aunque no se sabe con certeza el mecanismo que explica la inmunogenicidad, el enmascaramiento de epítopes inmunogénicos a través de cofactores, reducirían la respuesta inmune indeseada,
mejorando la seguridad y la eficacia de este tipo de productos [7].
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Se deduce que la evidencia citada sobre inmunogenicidad es contradictoria; por lo que se sugiere asumir un riesgo similar tanto para los factores plasmáticos como recombinantes, mientras se
publican los estudios en marcha.
(Haga click aquí para ver una ampliación de este tema)
Con esta información sobre la eficacia y seguridad de los factores antihemofílicos el debate sobre
la elección de factores hemoderivados o recombinantes se trasladaría al escenario de los precios
[8].
El acceso a terapia de reemplazo
La terapia con factores hemoderivados resulta bastante costosa para países donde el gasto per cápita en atención en salud es bajo. Mucho más
costosa si se trata de factores recombinantes. De ahí que sea necesario
contextualizar socioeconómicamente la preferencia y valorar el impacto
del precio diferencial, pues podría hacer insostenible el acceso a tratamientos. En 2004 el 80% de las personas con hemofilia no recibían tratamiento alguno [5], en especial en países de bajos ingresos. La encuesta
global de la Federación Mundial de la Hemofilia (FMH) de 2008 mostró
que pocos países de América suplen el mínimo de factor VIII considerado
por la organización como necesario para una supervivencia óptima de los
pacientes con hemofilia A (1UI per cápita). Dentro de los países que no lo
hacen, se incluyen Colombia, Cuba, Ecuador, Perú, Honduras, entre otros.
Países como Argentina, Chile, Costa Rica, Uruguay y Venezuela, suple esta
demanda. En África ningún país la suple [2].
La evidencia sobre inmunogenicidad es contradictoria; por ello se
sugiere asumir un riesgo similar tanto para los
factores
plasmáticos
como
recombinantes,
mientras se publican los
resultados de estudios
en marcha.
Aunque la FMH no manifiesta preferencia alguna de los productos recombinantes frente a los hemoderivados, afirmando que la selección entre estas clases de productos se debe realizar de
acuerdo con criterios locales nacionales [2]; los factores recombinantes se consideran el estándar
de tratamiento por varias organizaciones internacionales [1,5].
Costa Rica y Chile, en 2008, usaban exclusivamente factor VIII hemoderivado lo que permitió cumplir con el mínimo de suministro de factor VIII per cápita necesario para una supervivencia óptima
de los pacientes hemofílicos de la WFH [3].
La FMH cuenta con una guía para la selección de hemoderivados que considera la diversidad de
métodos de recolección de la materia prima, de purificación e inactivación viral de los productos
disponibles en el mercado [9].
En Colombia, se reporta que el 87% del factor VIII usado en 2008 era hemoderivado, mientras que
el 35% del factor IX era de esta misma naturaleza. Sólo un producto recombinante está aprobado
por el INVIMA para el tratamiento de la Hemofilia B [10].
En Colombia en 2009 y 2010 los factores antihemofílicos ocuparon el primer lugar en el recobro a
Fosyga, por un valor cercano a los 54 mil millones (27 millones de USD) y 96 mil millones de pesos
(48 millones de USD), respectivamente. Algunas agremiaciones sostienen que estos recobros no se
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justifican dado que los factores VIII y IX tanto recombinantes como hemoderivados son parte del
POS [11]. Al margen de esta discusión es clara la presión sobre el gasto en salud de estas terapias.
En la tabla 1 se resumen los productos disponibles en Colombia para el tratamiento de ambos
tipos de hemofilias.
Diferentes fuentes de precios establecen diferencias exageradas entre los dos tipos de productos. Además del tema precios es importante la existencia de planes de gobierno que apunten a:





La creación de planes de cuidado integral de la hemofilia,
La consideración de uso de hemoderivados,
La terapia y seguimiento en el hogar,
La creación de una base de datos nacional se seguimiento al uso y al acceso para determinar tanto la respuesta, como el potencial inmunogénico y otros eventos adversos de la
población nacional, tanto de los pacientes tratados con hemoderivados, como con recombinantes.
La negociación centralizada de precios.
Este asunto es crucial para mejorar el acceso a tratamientos eficaces y seguros a precios razonables.La discusión debe considerar las variables técnicas económicas y sociales.
Tabla 1. Factores de coagulación disponibles en Colombia [10, 12,13]
Nombre Co- Tipo
Fabricante
Método de inacmercial
tivación o exclusión viral
FACTOR VIII (HEMOFILIA A)
Koate – DVI
Derivado
de Talecris
TNBP/polisorbato
plasma
80 y calor seco ,
80° C, 72 h
Hemofil
M Derivado
de Baxter
TNBP/Octoxynol
AHF
plasma
BioScience
9
1
EmoclotD.I1
Derivados
plasma
de Kedrion
Fanhdi
Derivado
plasma
de Grifols
Otras sustancias
presentes
Adición de albúmina,
contiene
FvW
Adición de albúmina, sin FvW
funcional
TNBP/polisorbato Sin adición de
80 y calor seco , albúmina, contie100°C, 30 min
ne 0.4 UI de FvW
CoR por UI de
FVIII
TNBP/polisorbato Adición de albú80 y
mina, contiene
calor seco, 80 °C, FvW; AE s/alb y
72 hrs.
FvW = 1000-
Federación Mundial de la Hemofilia y Keidron.
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HaemoctinSDH
Hemoderivado
Biotest
TNBP/polisorbato
80 y
calor seco, 100
°C, 30 min.
Calor por vapor,
60 °C,
10 hrs., 190
mbar; luego
80 °C, 1 hr., 375
mbar
Pasteurización,
60 °C,10 hrs.
FEIBAVH
Hemoderivados
Baxter Bioscience
Haemate P
Hemoderivado
CSLBehring
Beriate P
Hemoderivados
CSLBehring
Dried Factor
VIII,
Type 8Y
Derivado
plasma
de BPL, BioProduc- no disponible
tLaboratory
Monarc M
Derivado
plasma
de Baxter
KogenateFS
Recombinante
Bayer
Hemoraas
Hemoderivado
RAASShanghai
Octanate
Hemoderivado
Octapharma
Advate-
Recombinante
Baxter Bioscience
Pasteurización,
60 °C, 10 hrs.
solvente/detergente,
anticuerpos
monoclonales
TNBP/polisorbato
80
3000
Sin adición de
albúmina
Sin adición de
heparina
Adición de albúmina, contiene
FvW, rel.
FvW/FVIII> 2.2
Sin albúmina,
establizado en
aminoácidos y
sucrosa
FvW
Albúmina
FVIIIr completo,
sin FvW. Formulado con sucrosa.
Sin adición de
albúmina durante
la purificación o
formulación.
Sin adición de
albúmina,
contiene FvW
Sin adición de
albúmina,
contiene FvW
S/D,
Calor seco 100 °C,
30 min.
TNBP/polisorbato
80 y calor seco
terminal, 100 °C,
30 min. con humedad residualcontrolada
TNBP/polisorbato FVIIIr
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completo,
rAHFPFM
80 Triton X 100
Xyntha
Recombinante
WyethFarma
Factor VIII de
coagulación
humano
RecombinaterAHF
Hemoderivado
CSLBioplasmaDivision
Recombinante
Baxter BioScience
Wilate
Hemoderivado
Octapharma
Berinin-P
2
FvW no funcional:
sin adición de
proteínas plasmáticas humanas o
animales o albúmina durante el
cultivo celular, la
purificación o la
fórmulación final
Ligando sintético, ninguna
nanofiltración
No disponible
No disponible
TNBP/Triton X
100, y calor seco
terminal, 100 °C,
120 min., con
humedad residual
controlada
FACTOR IX (HEMOFILIA B)
CSLBehring
Pasteurización a
60 °C, 10 hrs.
Aimafix2
Hemoderivado
Kedrion
BeneFix
Recombinante
Wyeth
TNBP/polisorbato
80; calor seco 100
°C, 30 min.; nanofiltración 35 + 15
nm (aún en desarrollo)
Nanofiltración
Federación Mundial de la Hemofilia y Kedron.
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FVIIIr completo,
FvW no funcional:
Adición de albúmina humana
como estabilizador.
Sin adición de
albúmina; contiene FvW y FVIII en
porcentaje fisiológico
Adición de
antitrombina III y
heparina; sin
adición
de albúmina
Adición de
antitrombina III y
heparina; sin
adición
de albúmina
Fabricado sin usar
proteínas humanas o animales;
sin adición de
albúmina
Immunine
Hemoderivado
Baxter
BioScience
Nanotiv
Hemoderivado
Octapharma
Octanine F
Hemoderivado
Octapharma
Polisorbato 80 y
calor por vapor,
60 °C, 10
hrs, 190 mbar;
luego 80 °C, 1 hr.,
375 mbar
TNBP/Triton X
100 y nanofiltración
TNBP/polisorbato
80 y nanofiltración
Sin adición de
albúmina
Sin adición de
albúmina
Referencias
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Matzke, B. Wells y M. Posey. McGraw-Hill, New York, 2008, Pag 1665-1684
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plasma-derived is better. BloodTransfus2010;8:288-291 DOI 10.2450/2010.0072-10
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net/BIS/BisBcm44de2010_25a31oct10.htm
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http://www.wfh.org/3/docs/Publications/Treatment_Products/FF6_Registry_8ed_2008_SP.pdf
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