Tecnología farmaceútica

6−10−2004
El objetivo de la farmacia es prevenir y curar las enfermedades y mantener la salud. Los farmacéuticos actúan
mediante la elaboración y dispensación de medicamentos.
La farmacia es la ciencia del medicamento y el farmacéutico, el especialista del mismo.
El cometido de la tecnología farmacéutica es dar vida al medicamento y dotarlo de las mejores condiciones de
estabilidad y conservación para que llegue al usuario en plenas características, sin que haya mermado la
eficacia terapéutica. Estudia los procesos tecnológicos para la elaboración del medicamento y conocimiento
de todos los productos que se necesitan para su elaboración.
Los medicamentos han de ser estables física y químicamente; seguros, no se deben generar mas efectos de los
deseados con la dosificación correcta; y eficaces.
La tecnología farmacéutica se engloba dentro de la farmacia galenica, que es una disciplina relacionada con
las formas de dosificación, diseño, elaboración, acondicionamiento, control analítico y evaluación
biofarmaceutica del medicamento.
El diseño y control es una galenica preparativa y la evaluación biofarmaceutica es una galénica biológica.
Las materias primas son los principios activos, excipientes y material de acondicionamiento. Hay que
someterlas a operaciones de transformación, generales o especiales, que son las de dotación de forma
farmacéutica.
El medicamento sin envasar es el medicamento a granel, una vez sometido a envasado y acondicionamiento
logramos el medicamento terminado. La especialidad farmacéutica es repetitiva, todas las dosis son iguales.
Producto sanitario es el instrumento, dispositivo, material u otros artículos incluidos todos los accesorios
necesarios para el funcionamiento, destinados por el fabricante a ser utilizados en humanos con los siguientes
fines: diagnostico, control, prevención, tratamiento y alivio de una enfermedad o lesión, o con el fin de
investigación, sustitución o modificación de la anatomía o fisiología.
8−10−2004
Medicamento es todo aquel preparado o ente material dotado de forma farmacéutica que administrado al
paciente sano o enfermo y en virtud de una serie de reacciones biofísicas y bioquímicas previene, cura, palia o
diagnostica una enfermedad o proceso patológico y mejor la salud. Es una sustancia medicinal y sus
asociaciones o combinaciones destinadas a su utilización en hombre o animales y que puede afectar a
funciones corporales y/o mentales. También se consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus
combinaciones que pueden ser administradas a personas y animales con cualquiera de estos fines aunque se
ofrezcan sin referencia expresa a ellos.
La forma farmacéutica ayuda a la dispensación, dosificación y administración. Si el fármaco no reacciona con
el organismo no puede tener efecto farmacológico.
Composición del medicamento.−
Materia prima es toda sustancia activa o inactiva que se utiliza para la elaboración de una medicamento, ya
permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso.
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Sustancia medicinal es el componente del medicamento que tiene propiedades farmacológicas y actividad
terapéutica, es la responsable de la función de ese medicamento. Legalmente es toda materia cualquiera que
sea su origen a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento.
Principio activo es todo componente de un medicamento destinado a proporcionar actividad farmacológica u
otro efecto en la diagnosis, tratamiento o prevención de enfermedades, o actuar sobre la estructura o función
de un organismo humano o animal por medios farmacológicos. Un medicamento puede tener más de un
principio activo.
Principio activo es lo mismo que sustancia farmacéutica, ingrediente activo o sustancia medicinal.
Los principios activos son de declaración obligatoria cuali y cuantitativamente. Pueden ser de origen animal,
vegetal, mineral, de síntesis, semisíntesis, obtenidos por biotecnología y tener mayor o menor complejidad.
La tendencia actual es hacer medicamentos con un solo principio activo para facilitar la tecnología, la
valoración de efectos secundarios, farmacovigilancia, etc.
El principio activo es el componente más importante del medicamento y justifica la tecnología y materiales
que se usen ya que es el responsable del efecto.
Hay que hacer estudios de preformulación para conocer la sustancia medicamentosa: características
farmacológicas como el uso terapéutico, dosis, vía de administración; características biofarmaceuticas como la
biodisponibilidad y lugar de absorción; características químicas como la estabilidad frente a excipientes y
manipulación; características físicas como su estado (sólido, liquido o gaseoso), estado cristalino, forma; y
características galénicas como la fluidización y propiedades reologicas.
EXCIPIENTES
Excipiente es todo aquello que no sea el principio activo. No tienen acción farmacológica y por tanto no
tienen acción terapéutica. Son diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubrificantes
13−10−2004
Desde el punto de vista galenico son compuestos del medicamento distintos del principio activo y que están
presentes en el medicamento o se usan en su elaboración. Tienen varias finalidades: facilitar la elaboración,
administración, conservación, aceptación y aspecto del medicamento y mejorar la biodisponibilidad y
características organolépticas del medicamento. Pueden ser también el soporte del medicamento.
Según la Ley del Medicamento, excipiente es aquella materia que incluida en las formas galenicas se añade a
los principios activos o sustancias medicinales o a sus asociaciones para servirles de vehículo, facilitar su
preparación y estabilidad, modificar propiedades organolépticas o determinar propiedades fisicoquímicas del
medicamento y su biodisponibilidad.
Los excipientes han de ser inertes química y biológicamente.
El termino vehículo se emplea como sinónimo de excipiente, es el que lleva el fármaco hasta su lugar de
absorción. Se habla de vehículo sobre todo para las formas liquidas.
El termino base se emplea para los excipientes de formas farmacéuticas semisólidas como las pomadas, y para
formas sólidas como los supositorios.
Los coadyuvantes son excipientes que se incorporan a la formulación para ayudar a la acción del principio
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activo.
Las sustancias auxiliares son excipientes que se incorporan a la formulación para ayudar a su elaboración. Son
emulgentes, solubilizantes
A veces es difícil distinguir el principio activo y el excipiente, por ejemplo las pomadas es que la base es
hidratante; o el suero fisiológico, en que el ClNa sirve para mantener la isotonia y el agua para mantener la
volemia.
Hay sustancias que actúan como excipiente o principio activo según la concentración a la que estén. Por
ejemplo el − tocoferol a baja concentración es antioxidante y actúa como excipiente, pero a alta
concentración puede actuar como laxante. Igual le pasa a la glicerina.
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Requisitos que deben cumplir los excipientes.−
Han de ser estables, inertes, inocuos y atóxicos. Estables frente a las condiciones de fabricación como el
calentamiento y esterilización y conservación; inertes químicamente para que no reaccionen con el entorno;
inertes biológicamente frente al organismo al que se van a administrar
La inercia química es muy importante ya que si el producto se degrada disminuye la dosis real de fármaco y
el efecto disminuye, bajando la eficacia del medicamento. Además podrían producirse productos tóxicos.
Tampoco debe reaccionar con otros excipientes ni con el acondicionamiento primario. La peligrosidad va en
función de la vía de administración, a mas cerca este de la sangre, mas peligroso será, ya que la
biodisponibilidad del toxico será mayor.
La inercia biológica. El producto debe ser atoxico e inocuo, aunque la inocuidad es relativa, ya que el
excipiente se puede usar en distinta cantidad y en distintas vías. También depende de la idiosincrasia del
individuo, que el paciente tenga o no enfermedades como la diabetes o que sea alérgico.
El farmacéutico es el responsable de la cantidad y tipo de excipiente utilizado.
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Criterios para la elección de excipientes.−
La vía de administración condiciona tanto la tecnología como los excipientes; la forma farmacéutica también
condiciona muchas veces el tipo de excipiente que podemos usar; inocuidad; inercia química; estabilidad
propia y en relación a otros componentes del medicamento y las operaciones de elaboración; influencia en la
biodisponibilidad, ya que las formas farmacéuticas y los excipientes son responsables de la velocidad de
absorción, tiempo de liberación
Otros criterios menos relevantes son:
• Características organolépticas: el excipiente ideal ha de ser insípido, inodoro, incoloro o blanco y de
características en general aceptables. Esto tiene más o menos relevancia en función de la vía de
administración, ya que por ejemplo el sabor no es importante en la vía parenteral.
• Precio razonable: hay que buscar excipientes con buena relación calidad precio. En caso de que se
utilice un excipiente muy caro hemos de justificar su necesidad para la formulación.
Hemos de hacer estudios para conocer el excipiente óptimo para el medicamento que queremos.
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Excipientes de declaración obligatoria: boratos, lidocaina, gluten, lactosa, sacarosa, almidón de trigo, sulfitos,
tartracita, glucosa, aspartamo
FORMAS FARMACEUTICAS
Las operaciones especiales hacen transformaciones físicas y morfológicas de la materia para convertirla en el
medicamento. Se dota a la materia prima de una forma definida para que pueda ser administrada.
Según la Ley del Medicamento la forma farmacéutica es la disposición individualizada a la que se adaptan las
sustancias medicinales y excipientes para constituir un medicamento.
La forma farmacéutica tiene como objetivo lograr un medicamento estable, seguro y eficaz, y además facilitar
la administración del mismo, permitiendo una dosificación exacta. Procura y mantiene la estabilidad del
medicamento y garantiza la eficacia terapéutica.
Criterios para la elección de la forma farmacéutica.−
Farmacológico−Terapéutico: hay que conocer la actividad farmacológica y lugar de acción (sistémica o
local). Aun si el efecto es general hemos de elegir la vía de administración. Hay fármacos en los que la vía es
privilegiada porque podemos elegir entre varias.
Biofarmaceutico: el criterio más importante es la biodisponibilidad. La vía parenteral es la de mayor
biodisponibilidad, seguida de la oral y la rectal. Dentro de la parenteral: intravenosa > intramuscular >
subcutánea. Las formas farmacéuticas liquidas suelen tener mayor biodisponibilidad que las sólidas. Dentro
de las sólidas: polvo > cápsulas > comprimidos > grageas.
Galénico o tecnológico: hay que considerar la dosis en volumen y/o peso. Si la dosis es muy grande se suele
dispensar en polvo o granulados. El polvo a granel es menos exacto que utilizar un sobre. Ha de ser
industrializable, para hacer que sea así rentable, cómodo y de mayor calidad.
Estético: favorece el cumplimiento terapéutico. Si el fármaco es muy activo y tiene margen terapéutico
estrecho no conviene que la forma farmacéutica sea demasiado atractiva.
Comodidad: es mejor utilizar vías no cruentas que vías cruentas. Además hay que tener en cuenta las
poblaciones especiales como los bebes.
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Clasificación.−
Por la vía de administración las formas farmacéuticas pueden ser: orales, parenterales y rectales.
El lugar donde se deposita el medicamento a veces coincide con el lugar de absorción.
Los medicamentos orales pueden ser:
• Líquidos: soluciones (jarabes, gotas, elixires), suspensiones y emulsiones.
• Sólidos: obtenidos por envoltura (papelillos, cápsulas), por aglutinación (píldoras y granulados), por
compresión (comprimidos) o por cobertura (grageas y formas cubiertas).
ENVASADO Y ACONDICIONAMIENTO
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Acondicionamiento primario es el que esta en contacto directo con el medicamento, es el mas importante. El
secundario es el que contiene al primario.
El acondicionamiento primario esta compuesto por cualquier componente en contacto directo con el
medicamento, sirve para aislarlo y conservarlo, protegiéndolo del exterior. Ha de ser hermético. Esta
etiquetado con el nombre del producto y la dosis.
El acondicionamiento secundario es el estuche y el prospecto. El estuche es un embalaje de cartulina que
contiene al acondicionamiento primario, lo protege e identifica al producto y algunas de sus características
como composición, caducidad El prospecto es una hoja introducida en el estuche que informa al paciente y al
personal sanitario.
Según la Ley del Medicamento los embalajes, envases y etiquetados de las especialidades farmacéuticas
garantizan su pronta e inequívoca identificación, su perfecta conservación y previenen razonablemente de
posibles accidentes.
Función del embalaje.−
Protección, identificación, información, presentación, dosificación, manipulación, almacenamiento,
dispensación y utilización.
Protege al medicamento de su deterioro por causas físicas como golpes, gases como el oxigeno y dióxido de
carbono, luz, humedad y microorganismos.
Según la RFE un envase contiene un producto que esta o puede estar en contacto directo con el mismo. El
cierre también forma parte del envase y ha de permitir la extracción del contenido de forma apropiada al uso
al que esta destinado. Protege al contenido del medio ambiente y limita la perdida de componentes.
Envase unidosis es el que contiene una cantidad de preparación destinada a ser utilizada una sola vez; envase
multidosis es el que contiene al menos dos dosis del medicamento; Envase bien cerrado es el que protege al
contenido de la condensación y perdida de contenido; envase hermético es aquel que es impermeable a
sólidos, líquidos y gases y que recupera su hermeticidad cada vez que se vuelve a cerrar; envase sellado es
aquel que se cierra por fusión (ampollas); envase de cierre inviolable es el que tiene un dispositivo que indica
inequívocamente que he sido abierto; envase con cierre a prueba de niños es aquel que previene de su apertura
por niños.
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Identificación. El envase ha de estar denominado con su nombre comercial y el de la sustancia
medicamentosa. El nombre ha de estar en el embalaje, envase, etiqueta y prospecto.
Información. Esta regulada por la Ley del Medicamento y por la RFE. Es un conjunto de elementos necesarios
para el conocimiento de la especialidad desde el punto de vista galenico, industrial y sanitario. La información
estará en el envase primario y secundario y esta dirigida al paciente y al personal sanitario.
Los símbolos de cartonaje indican las especialidades que necesitan receta (circulo blanco), las especialidades
de tipo psicotropo (circulo blanco partido y circulo partido blanco y negro), los estupefacientes (circulo
negro), los medicamentos radiactivos y los que necesitan frió.
También se añaden siglas: DH (diagnostico hospitalario), ECM (especialidad de control medico), EFG
(especialidad farmacéutica genérica), EFP (especialidad farmacéutica publicitaria), H (medicamento de uso
hospitalario) y TLD (tratamiento de larga duración).
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Ha de indicarse la forma farmacéutica, dosis, vía, composición, modo de conservación, acción farmacológica,
usos terapéuticos, efectos secundarios, reacciones adversas, interacciones con otros medicamentos,
interacciones con pruebas diagnosticas y posología.
El titular de la especialidad proporcionara información por escrito suficiente para su identificación,
indicaciones y precauciones a observar en su empleo. Dicha información escrita constara en el embalaje,
envase, prospecto y ficha técnica.
25−10−2004
CLASIFICACION DE MEDICAMENTOS
Los medicamentos pueden ser homeopáticos o alopáticos.
Se clasifican en base a su origen (natural, síntesis, semisintesis), composición (simples o compuestos), Forma
de preparación y conservación (de reposición y extemporáneos), acción (sistémica o local), forma de
administración (uso interno o externo), vía de administración (parenteral, oral, rectal, oftálmica, nasal), fase de
la enfermedad (preventivos, sintomáticos y etiológicos) y causalidad (preparados oficinales, magistrales y
especialidades farmacéuticas).
Según la Ley del Medicamento hay cuatro clases de medicamento: preparados oficinales, formulas
magistrales, medicamentos prefabricados y especialidades.
Formulas magistrales.−
Fueron los primeros medicamentos, elaborados y dispensados por el farmacéutico para una persona en
concreto mediante indicación médica. La receta ha de indicar el contenido cuali y cuantitativo del
medicamento.
La legislación dice que una formula magistral es un medicamento destinado a un paciente individualizado,
que prepara el farmacéutico siguiendo la prescripción detallada de sustancias medicinales que incluye, según
las normas y técnicas científicas del arte farmacéutico y con la debida información por escrito al usuario en
los términos descritos en el articulo 35.4.
El articulo 35.4 dice que una formula magistral se prepara con sustancias autorizadas en España, en farmacias
legalmente establecidas y que dispongan de los medios necesarios, bajo normas de correcta fabricación y
control de calidad. Han de ir acompañadas del nombre del farmacéutico que la prepara y de la información
suficiente que garantice identificación y conservación y su segura utilización.
Preparado o formula oficinal.−
Medicamento elaborado y garantizado por un farmacéutico o bajo su dirección y que responde a formulación
y preparación que se encuentran en el Formulario Nacional. Ha de ser elaborado y dispensado en oficinas de
farmacia o servicios de farmacia de hospital.
Han de estar descritos en el Formulario Nacional y han de cumplir las normas de la RFE, estar elaborados y
garantizados por farmacéuticos, presentarse y dispensarse bajo denominación genérica, e ir acompañados del
nombre del farmacéutico y la información para su identificación, conservación y utilización.
El Formulario Nacional contiene las formulas oficinales y las formulas magistrales tipificadas, que son
formulas magistrales que por su uso frecuente y su utilidad se han introducido en el formulario.
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Especialidades farmacéuticas.−
Medicamentos fabricados en la industria de forma repetitiva y que han de ser iguales en todo. Ha de ser
autorizada por el ministerio e inscrita en el registro de medicamentos.
Es un medicamento de composición, información, forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado
para su uso medicinal inmediato. Dispuesto y acondicionado para su dispensación al público, con
denominación, embalaje y etiquetado uniformes, al que la Administración del estado otorga autorización
sanitaria e inscribe en el registro de especialidades farmacéuticas.
Cualquier cambio en cualquier propiedad de la especialidad ha de ser comunicado a sanidad y autorizado por
esta.
Tipos de especialidades.−
Sin receta médica (EFP). Llamados medicamentos de mostrador, en ingles OTC (over the counter drugs). El
Ministerio ha establecido una lista de sustancias medicamentosas seguras y sin efectos secundarios que
pueden ser EFP. El precio no lo fija Sanidad.
Con receta medica. Son medicamentos de prescripción o medicamentos éticos ya que precisan receta medica
para su dispensación, ya que aunque el medicamento sea seguro hay probabilidades de reacciones adversas.
Los medicamentos con marca tienen nombre comercial y están protegidos por patente; los genéricos no tienen
nombre comercial ni patente. Siempre que exista un medicamento genérico es porque existe un medicamento
de referencia cuyo principio activo tiene mas de diez años en el mercado y la patente se ha agotado. El
medicamento de referencia suele ser un medicamento de alta prescripción, muy consumido.
Un medicamento genérico es aquel que es igual a un medicamento de referencia en el producto activo, misma
dosis, misma forma farmacéutica y mismas características farmacocinéticas, farmacodinámicas y
farmacotecnicas. Ha de ser bioequivalente con el medicamento de referencia. Los genéricos han de tener
menor precio que el medicamento de referencia.
Los medicamentos de uso hospitalario son aquellos que prescribe el medico en el hospital y son allí
administrados al paciente sin cargo alguno para este.
Medicamentos de prescripción hospitalaria son aquellos prescritos por un medico de hospital y visados por un
inspector y que se dispensan en oficinas de farmacia.
Medicamentos de especial control medico son aquellos que por poder inducir reacciones adversas graves han
de ser especialmente controlados.
Los estupefacientes son psicofármacos que necesitan para su dispensación de receta oficial de estupefacientes.
Medicamentos especiales.−
Medicamentos biológicos. Medicamentos de origen humano. Plantas medicinales. Medicamentos
homeopáticos. Medicamentos de uso en animales.
Radiofarmacos. Son de uso hospitalario, el radionuclido es un trazador, la mayoría son de uso diagnostico.
Tienen un envase y una manipulación especial.
En casos muy concretos y con patologías muy determinadas se puede solicitar al Servicio Nacional de Salud
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que se traiga un determinado medicamento del extranjero.
Los medicamentos huérfanos son especialidades que solventan patologías poco frecuentes y que no son
rentables para los laboratorios y por tanto hay que solicitar a Sanidad que encargue a un laboratorio su
fabricación compensándole con retribuciones económicas, bajadas de impuestos o mejoras en las patentes.
Medicamento de uso compasivo es aquel que esta en fase de investigación clínica o que no tiene como
indicación terapéutica la patología que se quiere tratar.
Los productos para la higiene personal son aquellos que aplicados sobre piel o mucosas sanas tiene como
finalidad combatir a los microorganismos, eliminar ectoparásitos o eliminar riesgos sanitarios derivados de la
utilización de prótesis terapéuticas.
27−10−2004
FORMAS FARMACEUTICAS ESTERILES
La esterilidad es el requisito fundamental de todos estos productos. Son las más recientes formas
farmacéuticas debido a que la esterilización y los sistemas de administración no se desarrollaron hasta
mediados del siglo XVIII. Desde el punto de vista tecnológico se ha de conseguir y mantener siempre la
esterilidad. Los productos estériles están en la categoría A de la RFE. Los preparados que han de ser estériles
son todos aquellos que se administren por vía parenteral y oftálmica.
Preparaciones parenterales.−
El clorhidrato de morfina fue el primer inyectable reconocido oficialmente.
Vía parenteral es la administración de un medicamento atravesando la piel para que se deposite en sangre o
tejidos en función de la profundidad de administración. La administración suele ser por inyección,
implantación o perfusión.
Según la RFE son preparaciones estériles destinadas a su administración por inyección, implantación o
perfusion.
Se pueden administrar tanto formas liquidas como sólidas. Las implantaciones son la administración de
formas sólidas por vía subcutánea.
Las preparaciones parenterales de pequeño volumen tienen menos de 100 mL y las de gran volumen tienen
más de 100 mL.
En la composición aparte del principio activo se incorporan excipientes llamados coadyuvantes,
solubilizantes, estabilizantes, conservantes, isotonizantes
Los envases han de ser transparentes para poder ver si se han producido cambios en el inyectable. Son de
vidrio y plástico, pero siempre buscando la mayor calidad. Los cierres de estos envases han de ser elásticos
para que el cierre sea hermético y no se pierdan las condiciones de esterilidad y además permitir que en los
envases multidosis al retirar la aguja el material vuelva a cerrarse y recupere la hermeticidad.
Tanto el material como la metodología del trabajo han de asegurar la esterilidad del producto. La preparación
de estas formas farmacéuticas requiere el seguimiento de las buenas prácticas de fabricación (GMP), que son
normas y protocolos que aseguran la esterilidad.
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El agua que se utilice ha de ser bidestilada, estéril y apirógena. El etiquetado ha de indicar si existen
conservantes. El producto hay que filtrarlo antes de la administración. Han de conservarse en ambientes
estériles, herméticos y bajo cierres de seguridad.
Ventajas e inconvenientes.−
Ventajas: se puede conseguir efecto local o sistémico, aumenta la biodisponibilidad, se puede administrar sin
necesidad de que el paciente este consciente, se pueden administrar sustancias que son irritantes del tracto
gastrointestinal, se eliminan perdidas presistemicas, se consiguen niveles constantes y adecuados de fármaco,
podemos controlar y regular muchos parámetros farmacológicos, permiten dosificación exacta.
29−10−2004
Inconvenientes. La administración es cruenta, no se las puede administrar el propio paciente, hay posibilidad
de infecciones y extravasación, son costosos.
Clasificación.−
Las preparaciones parenterales se pueden clasificar en base a varios criterios:
• Vía de administración: intravasal (intravenosa, intraarterial, intracardiaca) o extravascular
(intramuscular, intradérmica, epidural, intratecal).
• Naturaleza del vehículo: hidrófilo o lipofilo.
• Sistema fisicoquimica: soluciones, suspensiones o emulsiones.
• Forma de presentación: de reposición o extemporáneos.
• Volumen del envase: pequeño o gran volumen.
Según la RFE las formas farmacéuticas parenterales se clasifican de la siguiente
manera:
• Preparaciones para inyectables.
• Preparaciones para perfusion.
• Concentrados para inyectables o para perfusion.
• Polvos para inyectables o para perfusion.
• Implantes.
Inyectables.−
Son soluciones, suspensiones o emulsiones, estériles. En su composición han de incluir los principios activos,
el vehículo y los coadyuvantes.
El vehículo es el agua para inyectables, o un líquido no acuoso apropiado o una mezcla de ambos.
Los coadyuvantes se seleccionan en función de la vía de administración y del tipo de sistema disperso.
Soluciones inyectables. Examinadas en condiciones apropiadas de visibilidad son limpias y exentas de
partículas, es decir, límpidas.
Suspensiones inyectables: pueden presentar un sedimento que se dispersa fácilmente por agitación y es
suficientemente estable para proceder a su extracción tras la agitación. El tamaño de partícula tiene que ser lo
mas homogéneo posible y estar comprendido entre 1 y 5 micrómetros.
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Emulsiones inyectables: no pueden presentar indicios de separación de fases. Pueden presentarse como
unidosis o multidosis. Los unidosis han de tener suficiente contenido para poder extraer y administrar una
dosis nominal. Los multidosis tienen más de una dosis nominal, ha de contener conservantes antimicrobianos
para mantener la esterilidad, excepto si la propia preparación tiene ya características de conservante. Hay que
indicar la forma de administración, la dosis y su forma de conservación.
Los conservantes antimicrobianos también hay que adicionarlos cuando el inyectable se elabora de forma
aséptica (la preparación del inyectable se hace en medio estéril).
No se incorpora conservante si el inyectable tiene menos de 15 mL ya que entonces podría producir toxicidad.
Tampoco para inyectables por vía epidural, subaracnoidea o intracisternal (en la nuca), es decir, en todas
aquellas vías que tengan acceso al liquido cefalorraquideo. Ni tampoco en las oculares ni retrooculares.
Clasificación de inyectables.−
Preparaciones para inyectables: las hay de tres tipos:
1.− Solución. Si el principio activo es soluble no hay ningún problema. Si no lo es hay que añadir
codisolventes. Es importante el proceso de filtrado final ya que la solución ha de ser límpida, no pueden
aparecer partículas en el inyectable. Tienen la ventaja de que se pueden administrar en cualquier vía
parenteral.
2.− Suspensión. Es muy importante el diámetro del sólido, que ha de ser lo mas pequeño y homogéneo
posible. El vehículo puede ser hidrófilo o lipófilo. Son siempre preparados de pequeño volumen. Solo se
pueden administrar por vía subcutánea, intramuscular e intraarticular. Se elaboran cuando el principio activo
es insoluble y no podemos diseñar un sistema de liberación modificada. Los coadyuvantes pueden ser como
los de las suspensiones, además podemos usar agentes viscosizantes, estabilizantes, antimicrobianos,
reguladores de pH Los estabilizantes y antimicrobianos han de adicionarse siempre
3.− Emulsión. Se emplean muy poco, han de ser muy estables para que no haya separación de fases. Es muy
importante el diámetro medio de la fase interna, que ha de ser menor de un micrómetro. A estos inyectables se
le han de hacer ensayos como el de uniformidad de contenido.
Ensayo de uniformidad de contenido: solo se realiza para las suspensiones monodosis parenterales donde la
cantidad de principio activo es menor de 2 mg o representa menos del 2% de la masa total. El ensayo
determina si la cantidad de principio activo en cada unidad del lote es uniforme. Se seleccionan diez unidades
de un lote y se determina el contenido de principio activo mediante una técnica analítica y se determina el
contenido medio de los diez. El ensayo se cumple cuando ninguno de ellos supera el limite entre 85 y 115%
del contenido medio. No se cumple el ensayo cuando mas de una unidad este fuera de esos valores o cuando
una sola unidad este fuera del intervalo 75−125%.
En caso de que haya una unidad fuera del intervalo 85−115% pero dentro del 75−125%, se repite el ensayo
con veinte unidades mas y se hace la media de los treinta. Si hay mas de uno fuera del intervalo 85−115% el
ensayo no se cumple.
3−11−2004
Preparaciones para perfusión. Son disoluciones o emulsiones acuosas y estériles y generalmente isotónicas
con la sangre. Nunca se pueden administrar soluciones ni suspensiones oleosas, ni emulsiones A/O. han de ser
estériles, apirógenas, etc. A veces estos preparados pueden ser hipertónicos. Las soluciones deben ser límpidas
y las emulsiones, estables. Se administran siempre grandes volúmenes, por encima de 100ml, se usan con
dispositivos especiales para administrarlos de forma lenta y continua de forma que se alcancen niveles
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plasmáticos constantes. Nunca se incorporan agentes conservantes ya que para que fueran efectivos habría que
adicionarlos en gran cantidad, de manera que han de ser preparados de forma aséptica. Se administran para
mantener, electrolitos, calorías, rehidratantes, reguladores del equilibrio hídrico y ácido−base, de la volemia,
nutrición parenteral, administración de medicamentos
Concentrados para preparación de inyectables o para perfusión. Son disoluciones estériles destinadas a
su inyección o perfusión después de su dilución. Suelen ser soluciones hipertónicas. En el etiquetado del
producto se ha de expresar como hay que diluirlo, con que vehículo y en que cantidad y las condiciones de
conservación una vez realizada la disolución. Se elaboran para garantizar la estabilidad del producto. Son por
ejemplo soluciones hidroalcohólicas que han de ser diluidas para bajar su graduación alcohólica. Suelen ser
preparados monodosis.
Polvos para preparación de inyectables o para perfusión. Incluyen los polvos liofilizados. Son sustancias
sólidas y estériles distribuidas en sus envases definitivos. Después de su dilución con el volumen prescrito del
vehículo especificado producen rápidamente disoluciones límpidas o soluciones uniformes de fácil
redispersión. Se elaboran por insolubilidad o inestabilidad del principio activo. Son preparaciones
extemporáneas. Los polvos se pueden obtener por liofilización o pulverización, se esterilizan por radiación o
disolviéndolo y luego filtrarlo y evaporar el disolvente o introducir el polvo en un disolvente en que no sea
miscible y luego separar el polvo por precipitación.
Ensayo de uniformidad de contenido: Se hace para polvos cuyo contenido en principio activo este por debajo
de 2 mg o por debajo del 2% de la masa total o cuando la masa de las preparaciones sea inferior a 40 mg.
Seleccionamos 20 unidades al azar y las pesamos, luego se pesan los envases vacíos y por diferencia se sabe
el peso del polvo. El ensayo se cumple cuando de esas 20 muestras como máximo dos están por encima del
10% de la masa media.
Implantes. Son sólidos estériles de tamaño y forma apropiados. Suelen ser cilíndricos. Se administran por vía
subcutánea. Suelen ser sistemas matriciales donde el principio activo esta disperso en el seno de una matriz y
el excipiente es biodegradable. Son sistemas de liberación prolongada
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Requisitos que se exigen a las preparaciones parenterales.−
Requisitos generales: exactitud en la dosificación, estabilidad, seguridad y eficacia.
Requisitos específicos para preparaciones parenterales:
• Limpidez: ausencia de partículas en suspensión.
• Neutralidad: han de tener un pH próximo al fisiológico
• Isotonía: referida a la presión osmótica. Han de ser preparados isoosmóticos con los fluidos o tejidos
donde se van a administrar.
• Ausencia de pirógenos: los pirógenos son partículas con capacidad de producir fiebre, es
especialmente importante su control en preparados de gran volumen.
• Esterilidad
Estos requisitos son mas o menos importantes en función del volumen que se administre y de la vía de
administración.
La elaboración de preparados parenterales ha de ser bajo unas normas de seguridad establecidas: las normas
de correcta fabricación (GMPs). Hay unos protocolos normalizados de trabajo que son muy minuciosos y
recogen las condiciones que han de cumplir trabajadores, materiales, local
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Limpidez. Es un requisito que solo se exige para los inyectables de tipo solución. Se define como la ausencia
de partículas en suspensión. Es imposible ya que en las soluciones siempre quedara alguna partícula. La
limpidez se evalúa mediante control óptico o visual del aspecto externo del preparado, los cambios de color
también pueden indicar alteraciones en el preparado. Para aumentar la limpidez los preparados se someten a
filtración clarificante tras su elaboración, aunque a veces son estas membranas filtrantes las que desprenden
partículas al inyectable. Siempre quedaran partículas porque por debajo de un tamaño no las podemos
detectar. Las partículas pueden tener diversa naturaleza u origen, pueden provenir de las materias primas,
envases, de las etapas de llenado o de la conservación y manipulación antes de ser administrados. Es frecuente
encontrar partículas de vidrio del envase. Puede haber residuos de carbonización que aparecen al cerrar las
ampollas. Partículas de polvo y partículas procedentes de tapones y de los sistemas de llenado.
También pueden aparecer microorganismos, aunque es muy raro ya que hemos de asegurar la esterilidad.
Debido a la interacción entre componentes de la formula pueden aparecer precipitados.
La importancia de este requisito depende de la vía de administración, numero de partículas y volumen de
inyectable. No tiene mucha importancia la existencia de partículas en un preparado intramuscular, pero si en
un intravenoso.
Las partículas en los inyectables pueden producir trombos, granulomas (en el pulmón) y lesiones en la pared
de vasos si la partícula tiene aristas.
Hay varios ensayos para detectar la presencia de partículas. Para cada preparado hay que evaluar la presencia
de partículas por control visual. Para detectar las partículas subvisibles hay dos métodos: uno basado en el
bloqueo de la luz, que detecta el tamaño y numero de partículas, para esto se usa un contador Coulter counter;
y por microscopia, filtramos las soluciones y se observa el filtro, este análisis es mas cualitativo que
cuantitativo, ya que permite identificar las partículas y conocer así su procedencia.
8−11−2004
Neutralidad. Es muy importante controlar el pH de los preparados parenterales ya que condiciona la
tolerancia del organismo al preparado, la estabilidad y a veces la actividad del preparado. Se tiende a que el ph
del preparado sea similar al fisiológico para que sea mejor tolerado. El pH fisiológico es el de mayor
tolerancia, mientras que el pH galénico es el de máxima estabilidad, y ambos valores no siempre coinciden.
El pH fisiológico esta entre 7´35 y 7´40. Los niveles extremos de pH no son bien tolerados por el organismo y
pueden producir reacciones adversas, dolor, inflamaciones e incluso necrosis de tejidos. El organismo tolera
menos los ácidos que las bases ya que los ácidos pueden hacer precipitar las proteínas. Los efectos mas
importantes se dan sobre todo en las vías intramuscular y cutánea, ya que tienen mas dificultad para tamponar.
Hay que intentar que el pH fisiológico, galénico y farmacológico sean similares, pero el pH fisiológico y el
galénico suelen ser distintos por lo que hemos de valorar si necesitamos la máxima estabilidad o la máxima
tolerancia. En las formulaciones se añaden sustancias tampón para mejorar la tolerancia. Si se administra un
preparado no tamponado la sangre tiene sistemas tampón que toleran pH entre 4 y 10, si el pH es mas extremo
el inyectable será doloroso.
Si el inyectable contiene un tampón y su pH no es fisiológico será peor tolerado por el organismo, ya que al
administrarlo la sangre intentara modificar el pH del preparado pero le será difícil ya que este tiene añadido un
tampón y se tardara mas tiempo en llevar el pH a valores fisiológicos, lo que producirá mas dolor.
Si la estabilidad del preparado requiere pH no fisiológico se prefiere no incorporar soluciones tampón sino
ajustar con ácidos o bases. Si el pH de máxima estabilidad no es fisiológico y es de margen estrecho si se
incorpora una solución reguladora pero de bajo poder tamponante y a baja concentración y si esto no fuera
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posible habría que preparar de forma separada el principio activo y el vehículo. Si el pH de máxima
estabilidad es estrecho pero próximo al valor fisiológico se recomienda añadir una solución reguladora. Para
preparados de gran volumen no se recomienda añadir tampones.
Los valores de pH han de controlarse durante todos los procesos, sobre todo en aquellas etapas de la
fabricación donde se pueda modificar el pH.
Otro control de pH es la determinación del poder tamponante, que es la cantidad de ácido o base que hay que
incorporar para que vire un indicador.
Se hacen estudios de estabilidad en función del pH y en presencia o no de ácidos o bases o sustancias
reguladoras.
Isotonía. Hay que intentar que la preparación presente la misma tonicidad que la sangre y fluidos titulares.
Este requisito es muy importante para los preparados de gran volumen.
Hay que diferenciar entre los conceptos de isotónico e isoosmótico.:
• Isoosmótico: es un concepto fisicoquímico, indica que la presión osmótica es igual en dos fluidos. El
que una preparación sea isotónica no implica que sea isoosmótica
• Isotónico: es un concepto fisiológico, se determina cuando se ponen en contacto el preparado y la
sangre y se observa lo que le ocurre a los glóbulos rojos. Si los glóbulos rojos no se modifican la
preparación es isotónica; si disminuyen de tamaño y se arrugan (plasmolisis), la solución es
hipertónica; si aumentan de tamaño y se hinchan, la solución es hipotónica y puede provocar
hemólisis. Una solución isotónica es la de ClNa 0´9% m/v
La tonicidad tiene mas o menos trascendencia en función de la vía. Los efectos
por vía intramuscular o subcutánea no suelen ser muy graves. Por vía intravenosa tampoco es grave si se
administra lentamente, pero surgen problemas si el preparado es de gran volumen.
La medida de presión osmótica se hace determinando el punto de congelación del preparado. El descenso
crioscópico de la sangre en relación con el agua es de 0'52ºC, que es el mismo que se produce para una
disolución de ClNa 0'9%. La sangre tiene una osmolaridad de 0'280 osmoles/Kg.
10−11−2004
Todas las disoluciones isotónicas son isoosmóticas, pero no tiene porque ocurrir lo contrario. Hay que ajustar
la isotonía al valor de la sangre, para ello utilizamos isotonizantes. A veces se ajustan a la vez pH y tonicidad.
También hay que realizar controles para evaluar la tonicidad, para ello se pone en contacto el preparado con la
sangre. Hay dos métodos:
• Método hemolítico: se ponen en contacto la sangre y el preparado, se centrifuga y se observa la
coloración del sobrenadante para ver el grado de hemólisis, así determinamos si la disolución es
hipotónica.
• Método del hematocrito: tras el contacto con el preparado se mira el tamaño de los glóbulos rojos, si
han aumentado de tamaño la solución es hipotónica y si han disminuido es hipertónica.
Esterilidad. Hay que trabajar en condiciones adecuadas para que el producto sea estéril. En la RFE hay una
clasificación en la que se exige que los preparados parenterales sean estériles. Normalmente la esterilización
se hace cuando el preparado ya esta acondicionado en su envase definitivo, es una esterilización terminal.
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Pero hay preparados en que no se puede hacer esterilización terminal y por tanto hemos de elaborar el
preparado de forma aséptica, esterilizando de forma aislada cada componente del preparado y trabajando en
ambiente estéril.
Hay que controlar las condiciones de trabajo durante todo el proceso de fabricación e impedir el crecimiento
de microorganismos. Disminuir al mínimo posible la carga microbiana inicial de todos los materiales y
dispositivos. Validar cada proceso de esterilización que se realice.
Para esterilizar los preparados parenterales utilizamos calor seco o húmedo, radiaciones ionizantes, gases
(oxido de etileno) y filtración esterilizante. En la practica se esterilizan por calor húmedo, pero si el preparado
es termolábil se requiere el trabajar en ambiente estéril o realizar filtración con filtros en profundidad como
prefiltro y posteriormente un filtro de 0'22 micrómetros de diámetro de poro. Una vez filtrado, el producto ya
es estéril y lo podemos envasar. En la filtración hemos de mantener un flujo regular e impedir que se colapse
la membrana
Para las formas sólidas es mejor trabajar directamente en ambiente estéril, aunque también podemos
esterilizar por liofilización o disolviendo el polvo para esterilizarlo y después eliminar el disolvente.
El ensayo de esterilidad se describe en la RFE dentro del capitulo de ensayos biológicos. Dice que ha de
hacerse en condiciones asépticas, trabajando en campanas de flujo laminar de clase A y bien ubicadas. Se
utilizan dos medios de cultivo, para bacterias aerobias y anaerobias, hongos y levaduras. Hay que comprobar
si hay crecimiento microbiano y para ello incubamos los preparados en los medios de cultivo. La RFE indica
los tipos de diluyentes que podemos usar. Para realizar el ensayo hay dos técnicas: por el método de
inoculación hacemos una filtración a través de membranas e inoculación directa en medios de cultivo; por el
método de filtración, filtramos con membranas de diámetro de poro 0'45 micrómetros y trasladamos el filtro a
medios de cultivo. En ambos métodos hemos de cultivar durante catorce días a temperatura optima y ver el
crecimiento microbiano. Si hay crecimiento el ensayo es negativo, no hay esterilidad.
12−11−2004
Ausencia de pirógenos. Pirógeno es toda sustancia que puede producir fiebre. En 1923 Sieber determino el
origen de estas sustancias debido a la presencia de bacterias y productos de su metabolismo, y estableció un
método para su detección in vivo.
Hay pirógenos endógenos y exógenos. La producción de fiebre de forma directa se debe a los pirógenos
endógenos, que son sustancias similares a la interleuquina I, péptidos termolábiles que cuando se liberan en
sangre actúan sobre el centro de termorregulación en el hipotálamo haciendo aumentar el punto de regulación
de la temperatura por liberación de mediadores químicos.
Al mismo tiempo desencadenan procesos a nivel periférico que hacen que aumente la temperatura como por
ejemplo, vasoconstricción cutánea.
Los péptidos termolábiles aparecen tras el estimulo que viene de los pirógenos exógenos, que cuando acceden
a sangre provocan que sean fagocitados haciendo que entonces se produzcan pirógenos endógenos.
Se constata que hay un tiempo de latencia entre la administración del inyectable y la aparición de fiebre.
Los pirógenos endógenos suelen ser del tipo de las citoquinas, pero también pueden actuar como pirógenos
endógenos sustancias como la adrenalina y hormonas tiroideas. Los pirógenos exógenos son de distinta
procedencia, biológica, química o mineral, entre ellos algunos principios activos como la anfotericina B,
colchicina, vancomicina; excipientes como el EDTA. Todos estos son pirógenos no microbianos. Entre los
microbianos los mas importantes provienen de determinados tipos de bacterias, aunque también de levaduras,
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hongos y virus. Dentro de las bacterias las que mas actúan son las Gram. negativo ya que el lipopolisacarido
de su membrana celular es un importante pirógeno que esta siempre presente en ellas y actúa aunque la
bacteria este muerta.
El lipopolisacarido es una molécula de elevado tamaño y alto peso molecular, constituida por una parte
lipídica y otra polisacárida. Las cadenas de oligosacáridos tienen de cinco a ocho hexosas que son
responsables de la especificidad antigénica de la molécula. El núcleo es un polisacárido con una zona interna
que se une al lípido A y un núcleo externo al que se unen las cadenas de oligosacáridos. El lípido A es la zona
mas importante desde el punto de vista pirogénico, son dos unidades de glucosamina con restos fosfato y con
ácidos grasos de cadena larga esterificados. En medios acuosos el lipopolisacarido se dispone en forma de
bicapas; si incorporamos un quelante como el EDTA se rompen las vesículas y aparecen micelas esféricas o
cilíndricas; si incorporamos agentes tensioactivos se rompen las micelas y entonces esas partículas no se
podrían esterilizar por filtración porque serian muy pequeñas.
Los pirógenos son hidrosolubles, por lo que es fácil que atraviesen membranas filtrantes. Suelen ser
termorresistentes y se necesitan condiciones muy drásticas de temperatura para eliminarlos, y pocos
materiales las soportarían. No son volátiles por lo que los podemos eliminar por destilación. No resisten la
acción de oxidantes fuertes como hipocloritos y agua oxigenada. Son sensibles a radiaciones gamma. Se
hidrolizan con ácidos y bases fuertes. A pH=2 se ionizan y es fácil eliminarlos con filtros ionizados. Se
adsorben sobre partículas sólidas finamente divididas debido a la alta superficie especifica de estas partículas,
como por ejemplo el carbón activo, caolin y bentonitas.
Los pirógenos pueden provenir de los vehículos empleados, de las materias primas y de los materiales de
elaboración y acondicionamiento.
15−11−2004
Vehículo. El agua es el vehículo universalmente utilizado, para que este exenta de pirógenos se realizan
procesos de osmosis inversa o destilación. Hemos de garantizarla para su uso. También hay que tratar todo el
sistema de administración con antisépticos y eliminar los puntos muertos donde el agua se almacena para
evitar que puedan ser focos de contaminación.
Materias primas. Para asegurar la ausencia de pirógenos hay que partir de sustancias muy puras, sobre todo si
son de origen biológico.
Material. Se usan materiales de vidrio para administración y conservación. Estos envases se lavan en
soluciones ácidas o alcalinas y se aclaran con aguas apirogenas. También se pueden calentar a mas de 200ºC
durante un tiempo prolongado. Una vez despirogenados hay que usarlos en las siguientes 24 horas.
Métodos para la despirogenización. Hay métodos que inactivan al pirógeno y otros que lo eliminan.
• Inactivacion. Empleo de calor seco, a mas de 250ºC. Para usar este método el material ha de ser
termoestable. Empleo de calor húmedo, este método necesita de condiciones especiales por lo que
casi no se usa. Inactivacion por reacciones químicas: oxidación con agua oxigenada o lejías;
alquilación con anhídrido acético; o hidrólisis ácidas o alcalinas. También podemos utilizar
radiaciones ionizantes.
• Eliminación. Por lavado, con agua exenta de pirógenos. Por destilación. Por osmosis inversa Por
ultrafiltracion. Mediante uso de filtros en profundidad. Mediante adsorcion, que se suele acoplar a
procesos de filtración. Mediante separación cromatografica.
Ensayos de pirógenos. Descritos en la RFE, son el ensayo de pirógenos y el de endotoxina bacteriana.
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• Ensayos de pirógenos. Se detecta cualquier partícula pirogénica en un ensayo in vivo con conejos.
Los conejos han de ser adultos, con peso superior a un kilo y medio y han de estar en condiciones
rigurosas durante el ensayo, manteniendo una dieta uniforme, sin antibióticos y en ambiente
adecuado. La temperatura se determina por vía rectal. Si el ensayo da negativo se esperan tres días
para repetirlo; si da positivo se esperan tres semanas y se le mete el termómetro 5 cm por el recto,
noventa minutos antes del ensayo, manejando un error de 0'1ºC. El ensayo se hace a tres conejos. Se
hace un ensayo preliminar administrando una solución apirógena de ClNa 0'9% m/v. Se ha de
determinar la temperatura noventa minutos antes de la administración del preparado y tres horas
después. Se desechan los conejos que tengan un aumento de temperatura superior a 0'6ºC. Para el
ensayo definitivo calentamos el preparado a la temperatura interna del conejo y lo administramos,
siempre midiendo la temperatura noventa minutos antes y tres horas después. La temperatura inicial
es la media entre las dos temperaturas previas a la administración, treinta minutos antes y a tiempo
cero, justo antes de la administración. La temperatura máxima es la máxima alcanzada a las tres horas
de la inyección del preparado. El resultado es la diferencia entre ambas temperaturas. Si esta variación
no excede los 1'15ºC la prueba es positiva y el preparado no tiene pirógenos, pero si supera los 2'65ºC
si existen pirógenos. Si la temperatura esta entre medias se repite el ensayo con otros tres conejos.
Esto se puede hacer hasta con doce conejos.
• Ensayo de endotoxinas bacterianas. Llamado método LAL o método de coagulación de un lisado de
amebocitos. Partimos de un lisado de amebocitos de un cangrejo de rio Limulis polyphemus, alias
Cacerola. Para cuantificar la cantidad de pirógeno también podemos usar el preparado Pyrogent ® que
es un kit con los reactivos ya preparados. El reactivo reacciona con la endotoxina rompiéndose y
liberando color, así en función de la cantidad de endotoxina se vera mas o menos color. Se emplea
cuando no podemos hacer el ensayo de pirógenos como en radiofarmacos o preparados biológicos o
preparaciones de gran volumen. La dosis limite es la cantidad de endotoxina bacteriana que puede
haber en un preparado y que no produce fiebre
17−11−2004
El inyectable.−
Tiene continente y contenido. El contenido son los principios activos, vehículo y coadyuvantes o sustancias
auxiliares. El continente es el envase, que puede ser de muchos materiales.
1.−Contenido: El vehículo es el soporte de la sustancia medicamentosa, sirve para llevar el principio activo
hasta su lugar de administración, suele ser el componente mayoritario y se le exigen requisitos específicos y
generales.
Los requisitos generales son: inercia química, inocuidad, atoxicidad, compatibilidad con el principio activo,
posibilidad de esterilización, gran pureza química, pH fisiológico (neutralidad), no han de producir quistes ni
abcesos, no muy viscosos ya que han de mantenerse constantes a distintas temperaturas, fluidez, solubilidad y
miscibilidad.
El vehículo mas universal es el agua, buen disolvente de sustancias polares. Pero también hay vehículos para
sustancias apolares o que permitan liberación modificada.
Los vehículos se clasifican en:
• Agua para preparaciones inyectables.
• Vehículos no acuosos.
• Mezclas (vehículos hidrófilos y lipofilos).
Agua para preparaciones inyectables. Es perfectamente compatible con nuestro organismos por lo que se
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puede usar como vehículo para la administración de grandes volúmenes. Se reabsorbe rápidamente porque es
un componente de los tejidos, lo que hace que su difusión sea rápido y no produzca dolor. Disuelve
perfectamente un gran numero de sustancias polares, además es un liquido abundante y el coste de su
obtención no es muy elevado. Al disolver tan bien también disuelve impurezas, lo que es un inconveniente, ya
que disuelve fácilmente oxigeno y dióxido de carbono, que pueden provocar oxidación y acidificación
pudiendo disminuir la estabilidad o intensidad de acción del preparado, por ello hay que desgasificar el agua
mediante calentamiento o uso de gases inertes que desplacen a los gases presentes. El agua es medio de
cultivo para pirógenos por lo que habrá que garantizar la despirogenización. Hay varios tipos de agua para
inyectables.
Agua para preparaciones inyectables a granel.
Agua para preparaciones inyectables (esterilizada previamente, se utiliza para diluir concentrados de
preparaciones parenterales).
Agua potable, para obtener agua purificada partimos de agua potable y mediante técnicas como destilación,
electrodialisis, osmosis inversaobtenemos agua purificada que usamos para lavar y aclarar los dispositivos que
se utilizan en la preparación de los inyectables y para elaborar medicamentos que no necesitan esterilidad, la
hay a granel y envasada. El agua purificada tiene un limite de bacterias aerobias viables totales de 100
unidades/mL
Agua altamente purificada, obtenida a partir del agua potable mediante las técnicas antes dichas. El agua
altamente purificada tiene mayor calidad microbiológica se permite un máximo de bacterias aerobias viables
10 unidades/100 mL
Agua bidestilada. Para obtenerla sometemos el agua a dos destilaciones. Esta agua se puede usar para preparar
inyectables, una vez esterilizada se obtiene agua para preparaciones inyectables. Posee pH neutro y sus
requerimientos microbiológicos son como los del agua altamente purificada.
19−11−2004
Vehículos hidrófilos. Agua para preparados inyectables, solución acuosa de electrolitos, solución azucarada y
vehículos hidrosolubles no acuosos.
El agua para preparaciones inyectables a granel se usa en el momento y si no hay que conservarla en
condiciones adecuadas, a altas temperaturas y durante un máximo de 24 horas.
El agua esterilizada para preparaciones inyectables ha de ser neutra y límpida. Si la vamos a usar para
preparaciones extemporáneas de inyectables, hemos de tener por un lado el agua en una ampolla y mezclarla
con los excipientes en el momento en que se vayan a usar. Hay que hacerle el ensayo de esterilidad y
comprobar que la carga de pirógenos este dentro de los márgenes.
Solución acuosa de electrolitos. Contiene una disolución de ClNa al 0'9% (m/v), solución bacteriostática al
0'9%, sal de Ringer para inyección y sales varias como ClK o ClCa. Se utiliza para preparados de gran
volumen.
Solucion azucarada. Es una solucion de dextrosa al 5% (m/v). Tambien se utiliza para preparaciones
parenterales de gran volumen, cuando los electrolitos no son compatibles con el principio activo.
Vehículos hidrosolubles no acuosos. Son fluidos totalmente miscibles con el agua. Hay que cambiar parte del
agua por un vehículo de estas características si el principio activo no es soluble en agua o se hidroliza en agua.
La sustitución del agua puede ser total o parcial. Los principios activos poco polares son los que tienen
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problemas para disolverse en agua. Suelen ser sustancias higroscopicas por lo que han de conservarse en
recipientes cerrados. No se pueden esterilizar por calor porque se evaporan, así que se esterilizan por
filtración. Se utiliza el etanol y el alcohol bencilico que pueden estar a lo máximo en una concentración del
25%, ya que pueden producir dolores leves y picores aunque el alcohol bencilico actúa como anestésico local.
También son frecuentes los polioles como etilenglicol, propilenglicol y glicerol, que pueden estar hasta en un
60% sobre el volumen total. La glicerina se usa bastante como codisolvente, aunque tiene efecto irritativo en
el momento de la inyección.
Vehículos lipofilos. Aceites, esteres de ácidos grasos, triglicéridos semisinteticos.
Se usan cuando los principios activos son casi insolubles en vehículos hidrosolubles. Sirven para inyectables
oleosos tipo solución o suspensión. Las suspensiones oleosas don del tipo de liberación controlada,
produciendo un efecto mas prolongado.
Aceites. Han de ser límpidos y solubles en disolventes orgánicos. Son vehículos viscosos, lo que es un
problema, además difunden poco y su administración es muy lenta y dolorosa. Para su esterilización se suele
usar calor durante mucho tiempo. No son un buen caldo de cultivo para las bacterias, aunque puede contener
esporas. Los triglicéridos se pueden hidrolizar y liberar ácidos grasos que acidifican el medio, además son
fácilmente oxidables, lo que modifica sus propiedades organolepticas. Para evitar esto se adiciona un
antioxidante como el palmitato ascorbico, se envasan en recipientes opacos y en atmósfera de nitrógeno. Estos
envases suelen ser de mayor tamaño que el volumen que contienen ya que los aceites modifican su volumen
con la temperatura.
22−11−2004
Coadyuvantes para inyectables.−
Su incorporacion responde a la necesidad de obtener una forma farmaceutica mas segura, estable y eficaz. Por
tanto cualquier coadyuvante que se incorpore tiene un finalidad muy clara y justificada.
Los coadyuvantes deben cumplir una serie de requsitos:
• Gran pureza fisica y quimica.
• Han de estar lo mas libres posibles de bacterias y otros pirogenos. Para ello se debe partir de materias
primas de alta calidad.
• Atoxicidad. Deben ser perfectamente tolerados por el organismo.
• No deben interferir con los principios activos, ni en su accion ni en su valoracion.
• Deben ser estables durante el periodo de validez del medicamento.
Hay cinco grupos de coadyuvantes segun la funcionalidad enla formulacion:
• Se usan para la correcta formulacion, preparacion galenica y mantenimiento del sistema
fisico−quimico: solubilizantes, viscosizantes (aumenta la estabilidad de suspensiones y sirven para
elaborar formas de libarecion prolongada,), ATA (como solubilizantes y para formar emulsiones) y
crioprotectores (mantienen estables los polvos liofilizados).
• Se usan para mantener la solubilidad quimica: antioxidantes, antihidroliticos y soluciones reguladoras
de pH, acidos y bases.
• Se usan para garantizar la conservacion antimicrobiana: conservantes antimicrobianos.
• Se usan para mejorar la compatibilidad fisiologica y la aceptabilidad por el paciente: isotonizantes y
soluciones reguladoras de pH, acidos y bases.
• Se usan para segurar la eficacia del producto: vasoconstrictores (evitan que el farmaco difunda y asi
se logra efecto mas localizado), agentes de difusion (actuan al contrario que los vasoconstrictores) y
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viscosizantes.
Los que se usan para la correcta formulacion, preparacion galanica y mantenimiento del sistema
fisico−quimico:
• Solubilizantes: pretenden aumentar la solubilidad del principio activo. Esto se puede conseguir de
varias maneras: buscando derivados mas hidrosolubles del farmaco, disminuyendo el tamaño de
particula, formando complejos hidrosolubles, usando dispersiones solidas o añadiendo codisolventes
como glicerina.
• Viscosizantes: aumentan la estabilidad de la suspension o facilitan la preparacion de formulas de
liberacion controlada. Se usan derivados de la celulosa, gelatina hidrolizada, polivinilpirrolidona
(PVP) y monoestearato de aluminio.
• Agentes tensioactivos: se usan muy pocos por via parenteral por motivos de toxicidad. Deben ser no
ionicos y se deben usar en pequeñisimas cantidades. Los mas usados son: fosfolipidos como la
lecitina, polisorbatos como el Tween, monooleatos de sorbitan como el Span, eteres de polioxietileno,
aceites de ricino polioxietilenados...
• Crioprotectores: mejoran las propiedades fisicas de los polvos liofilizados y protegen a los tevjidos
del crecimiento cristalino cuando se administran estos polvos ademas de impedir que se produzca un
choque osmotico. Se usan azucares como glucosa y fructosa, aminoacidos y proteinas, electrolitos
como el ClNa y disolventes no acuosos como la glicerina.
Los que se usan para mantenimiento de la estabilidad quimica: los procesos quimicos son principalmente
oxidacion, hidrolisis y precipitacion.
• antioxidantes: los componentes del inyectable pueden oxidarse por autooxidacion, que es espontanea
pero se cataliza por la luz y temperatura. Los procesos oxidativos son reacciones en cadena con
aparicion de radicales libres. Los productos oxidados pueden ser inactivos, toxicos o atoxicos. Al
oxidarse se produce perdida del efecto farmacologico por error en la dosificacion. Debe evitarse la
oxidacion, para ello se puede trabajar en ambiente de nitrogeno; se puede trabajar con luz inactinica,
que no cataliza procesos oxidativos; se puede utilizar envases de color topacio o protegidos con papel
opaco; estrilizar por tecnicas que no usen calor, como la filtracion; evitar la presencia de metales
pesados, mediante el uso de quelantes; emplear antioxidantes, que aportan electrones a la
formulacion, los antioxidantes pueden ser primarios, si aportan electrones, o secundarios si si reducen
la velocidad de la oxidacion porque eliminen los metales pesados o porque eliminen el oxigeno. Para
inyectables acuosos se utilizan el acido ascorbico, cisteina y derivados azufrados, para inyecables
oleosos se usan tocoferoles, galatos y palmitatos.
24−11−2004
• Antihidroliticos: la hidrólisis se suele dar en amidas y esteres, para evitar estas reacciones se puede
eliminar el agua de la formula, aunque esto no siempre es posible, podemos eliminar parcialmente el
agua sustituyéndola por ejemplo por glicerina. Podemos regular el pH. Si no se puede hacer nada, la
solución es hacer una preparación extemporánea.
• Solubilizantes: en los inyectables puede producirse precipitación por lo que necesitamos agentes que
la impidan. La precipitación se basa en la solubilidad, puede deberse a que haya elevada cantidad de
principio activo o que su coeficiente de solubilidad sea bajo, puede deberse al pH. La precipitación,
desde el punto de vista tecnológico, hace que aparezcan partículas y desaparezca la limpidez; desde el
punto de vista biofarmaceutico puede modificar la biodisponibilidad y por tanto la eficacia. En
algunas condiciones de esterilización por calor pueden producirse los precipitados, también influye la
calidad del material de acondicionamiento ya que puede ceder partículas al preparado. Como ultimo
recurso tendremos que hacer una preparación extemporánea.
• Soluciones reguladoras de pH: se busca la neutralidad del producto, para ello usamos ácidos
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(clorhídrico, sulfúrico, cítrico...), bases (sosa) y tampones (cítrico/citrato sodico, fosforico/fosfato
sodico, carbónico/bicarbonato...).
• Conservantes antimicrobianos: hay que garantizar la esterilidad durante todo el plazo de validez del
medicamento, para ello hay otras soluciones además de los antimicrobianos como por ejemplo partir
de materias primas de alta calidad microbiológica, cumplir las normas de correcta fabricación (GMP o
NCF). A veces la esterilización del producto es critica, puede ser un paso decisivo en el preparado,
por ejemplo si el principio activo es termolábil condiciona una esterilización sin calor. No se
adicionan antimicrobianos si el volumen del preparado es mayor de quince mililitros para evitar
toxicidad; tampoco cuando el preparado va destinado a vias en que el contenido entre en contacto con
el liquido cefalorraquideo (via epidural). Normalmente se añaden concentraciones bajas de
antimicrobiano, que suele actuar como bacteriostático. El conservante ha de cumplir varios requisitos
como amplio espectro de acción antimicrobiano, no modificar propiedades físicas u organolepticas
del producto, compatibilidad química con el principio activo y excipientes, eficacia durante todo el
plazo de validez del producto y a un amplio intervalo de pH, seguro, no toxico ni irritante y con
adecuado coeficiente de reparto. El efecto de los antimicrobianos depende del pH ya que la fracción
activa es la no ionizada ya que es asi como puede penetrar en el microorganismo. El coeficiente de
reparto ha de lograr que se alcance la suficiente concentración en la fase acuosa. La presencia de
agentes tensioactivos puede que inactive los antimicrobianos, por ejemplo interacciona con los
parabenes (esteres del ácido parahidroxibenzoico). Los parabenes son antimicrobianos muy utilizados,
suelen esterificarse con metilo y propilo; se suele usar mezcla de ambos esteres en forma de sus sales
sodicas y potasicas para así mejorar su solubilidad. El ester de metilo es mas eficaz frente a bacterias
mientras que el de propilo lo es frente a bacterias, hongos y levaduras.
Los hay que ayudan a la compatibilidad fisiológica y aceptabilidad por parte del paciente:
• Isotonizantes: el organismo tolera la tonicidad en función de la vía y del volumen. Para las vías
intramuscular y subcutánea se administra poco volumen y lentamente, por lo que no habrá muchos
problemas de tonicidad. Por via intravenosa el volumen es variable, si es pequeño no hay problemas,
pero si es un preparado de gran volumen se pueden producir plasmolisis y hemólisis. Como
isotonizantes se utilizan electrolitos, azucares y glicerina.
• 26−11−2004
• Anestésicos locales: hay vías que pueden ser dolorosas y para paliar este efecto se usan los
anestésicos. El dolor depende de las condiciones del preparado, de pH, isotonia... Ha de tener efecto
rápido. Se utiliza el alcohol bencilico y la lidocaina.
Los hay que aseguran la eficacia del producto:
• Vasoconstrictores: los añadimos si nos interesa un efecto local y para evitar en lo posible la difusión
del preparado a otras zonas, limitando así el efecto del preparado. También sirve para aumentar el
efecto. Se suele usar la adrenalina, aunque es fácilmente oxidable; y la fenilefrina. A veces esta
contraindicada la administración de vasoconstrictores, por ejemplo si hay tratamiento con
antiinflamatorios.
• Agentes de difusión: sirven para facilitar la difusión del preparado a través de la sangre, facilitando la
llegada del fármaco a todos los niveles. Se emplean mucho para las vías subcutánea e intramuscular.
Se suele incorporar hialuronidasa, que es un enzima que rompe uniones mucopolisacáridas del ácido
hialurónico que es un cementante de las uniones entre tejidos.
• Viscosizantes: ralentizan la difusión para obtener un efecto mas prolongado.
Material de acondicionamiento para preparaciones parenterales.−
La RFE define el envase para uso farmacéutico como un articulo que contiene o esta destinado a contener un
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producto que esta o puede estar en contacto con el producto. El producto es el medicamento en si.
Hay acondicionamiento primario y secundario. El primario es el que esta en contacto directo con el
medicamento, puede ser ampollas, viales, frascos... El secundario es el que contiene al primario, es el
cartonaje, prospecto...
La principal función suele ser la de proteger al producto de la contaminación y de perdidas de contenido.
Además cumplen la función de identificación e información del producto. Permiten la extracción correcta del
contenido.
Se pueden clasificar por su forma, tamaño, tipo de material...
Hay envases unidosis (con preparación destinada a su administración en un solo uso), multidosis (tienen dos o
mas dosis), envase bien cerrado (protege el contenido de la contaminación y evita la perdida de contenido en
condiciones normales de manejo, conservación, almacenamiento y transporte), envase hermético (obligatorio
para preparaciones parenterales, son impermeables a sólidos, líquidos y gases en condiciones normales),
envase sellado (envase en el que el material se funde para cerrarlo, es el caso de las ampollas), envase con
cierre inviolable (tiene un dispositivo que informa inequívocamente de que ha sido abierto), envase a prueba
de niños (con un dispositivo que impide que lo puedan abrir los niños).
Pueden ser de vidrio, plastico, metal, sustancias con elasticidad especial (elastomeros), papel y carton. Han de
tener una adecuada resistencia fisica y mecanica para resistir los pequeños golpes; ha de mantener su
integridad fisaica y quimica y no ser atacables por agentes fisicos, quimicos o biologicos; ha de presentar una
composicion quimica sencilla y constante; hanm de asegurar la estabilidad del producto que contienen y evitar
procesos de adsorcion entre la formula y el acondicionamiento; han de tener elevada inercia quimica para no
ceder componentes a la formulacion; han de ser impermeables a solidos, liquidos y gases; han de aislar al
producto de los agentes externos como luz y humedad; han de tener buen aspecto externo y facilitar la
conservacion y almacenamiento; han de ser practicos y funcionales.
Vidrio. Es uno de los materiales mas usados para contener a las preparaciones parenterales. Tiene como
ventajas su impermeabilidad a solidos, liquidos y gases; material muy duradero y casi inatacable por agentes
fisicos, quimicos o biologicos; no suelen producir ni absorcion ni adsorcion; si es de alta calidad no cedera
particuals al contenido; puede ser coloreado o totalmente transparente; es resistente a la temperatura y la
humedad. Sus inconvenientes son su fragilidad, peso y coste economico.
Estructura del vidrio. Su estructura es diferente a la de la mayoria de las sustancias que conocemos ya que
tiene muchas propiedades como las de los liquidos aunque es un solildo. Las normas ASTM dicen que el
vidrio es una sustancia inorganica de fusion que es enfriado a una condicion rigida sin cristalizacion. Mosey lo
define como una sustancia inorganica de estado analogo al liquido que sufre modificaciones en su viscosidad
durante el enfriamiento, haciendose rigido.
Todas las teorias coinciden en que la estructura es reticular vitrea. Hay elementos formadores del reticulo
(silicio y boro), deformadores (modifican las propiedades del reticulo, son los alcalinos y alcalinoterreos) y
elementos que pueden tener ambas acciones (hierro, aluminio, manganeso, plomo).
Los silicatos (SiO4) son los elementos vitrificantes, constituyen la silice vitrosa. Sobre esta se incorporan el
oxido de boro, que desplaza a alcalinos y alaclinoterreos haciendo la estructura mas resistente. El vidiro
sodico−calcico es el vidrio comun, es sobre el que se actua para obtener vidrios de mayor calidad como el
borosilicatado.
29−11−2004
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Los elementos formadores son esenciales; los deformadores se incorporan a la formulacion como agentes
fundentes, para permitir la fusion del vidrio.
La silice vitrosa es la base del vidrio, lo que pasa es que los tetraedros de SiO4 se disponen de forma irregular,
son duros pero fragiles y con alta resistencia hidrolitica. Ademas son vidrios con bajo coeficiente de dilatacion
(o expansion termica), lo que les hace resistentes a los cambios bruscos de temperatura. Como no son
estructuras ordenadas, cuando se incorporan elementos deformadores se unen por enlaces ionicos al oxigeno
haciendo que el vidrio sea mas fragil, baje su temperatura de fusion y su resistencia hidrolitica.
Cuando se incorpora boro a la silice vitrosa aumenta la resistencia hidrolitica. La union del boro al oxigeno
adopta estructura tetraedrica cuando se añaden iones alcalinos o alcalinoterreos y el vidrio se hace mas
resistente a los cambios de temperatura.
Sustancias como el oxido de plomo hacen que el vidrio sea mas brillante.
La union entre silicio y oxigeno es indispensable en todos los tipos de vidrio ya que es el agente vitrificante.
En el vidrio la composicion puede ser mas o menos homogenea, con unas adecuadas temperaturas de fusion
para evitar roturas por tensiones internas, alta resistencia mecanica para soportar los pequeños golpes, bajo
coeficiente de dilatacion para resistir cambios de temperatura y presion y permitir la esterilizacion del envase
en el autoclave y hornos, ha de ser impermeable a los constituyentes del medicamento y aislarlo del medio
externo, ha de tener una elevada resistencia hidrolitica.
En base a la resistencia hidrolitica hay una clasificaion de los tipos de vidrio: resistencia hidrolitica es la
resistencia ofrecida por el vidrio a la cesion de sustancias solubles en agua en condiciones determinadas de
contacto entre la superficie interna del vidrio y el contenido.
Interesa que la superficie que este en contacto con el preparada tenga el menor numero de iones alcalinos y
alcalinoterreos.
Hay cuatro tupos de vidrio: I, II, III y IV. El de tipo I es el de mayor resistencia hidrolitica y el de tipo IV el
de menor resistencia hidrolitica.
Vidrio tipo I. Es el vidrio borosilicatado, tambien llamado vidrio neutro. Su resistencia se debe a la
composicion de la masa, en la que se han elminado gran parte de los iones alcalinos y alcalinoterreos. Se
llama vidrio neutro porque para obtenerlo hay que tratarlo con B2O3 para que el boro sustituya a los iones
alcalinos y alcalinoterreos. Tiene bajo coeficiente de dilatacion, luego resiste altas temperaturas y cambios
bruscos de temperatura. La temperatura de fusion es 1750ºC. Tiene una buena resistencia mecanica. Su
obtencion es muy costosa, por tanto sus aplicaciones en farmacia son para preparados de uso parenteral y no
parenteral, sangre humana y hemoderivados. Los envases para sangre humana y hemoderivados solo pueden
ser de tipo I.
Vidrio tipo II. Vidrio sódico−cálcico tratado en superficie. Se incorpora sobre la sílice vitrosa soluciones
alcalinas y alcalinotérreas. Se trata el vidrio en la cara interna del envase de forma que el vidrio en esa cara se
comporta como si fuera de tipo I. Se eliminan en lo posible todos los iones alcalinos y alcalinotérreos de la
superficie del envase. El tratamiento se hace con SO2 en presencia de oxigeno y calentando, lo que oxida el
SO2 a SO3 y forma con el sodio el NaSO4 que se queda en superficie interna del envase y así logramos
arrancar el sodio de la red ya que el sulfato de sodio es un polvo blanco que podemos eliminar con agua. Así
conseguimos que la superficie interna del vidrio tenga propiedades similares a las del vidrio tipo I. El espesor
de la capa tratado es de 0'1 a 0'2 micrómetros. Es un vidrio de buena resistencia mecánica y alta resistencia
hidrolítica. Se emplea preferentemente para obtener envases para preparaciones acuosas de uso parenteral
tanto ácidas como neutras, nunca básicas ya que romperían la capa formada.
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Vidrio tipo III. Vidrio alcalino, sódico−cálcico. Buena resistencia mecánica pero resistencia media a la
hidrólisis. Es un vidrio tratado con sosa. Su uso es adecuado para preparaciones no acuosas de uso parenteral
como polvos de uso parenteral y para preparados de uso no parenteral.
Vidrio tipo IV. Denominado vidrio NP (no parenteral), es sódico−cálcico, pero sin ningún tratamiento. Es el
de peor calidad. Baja resistencia hidrolítica, cede muchos iones en contacto con el agua. Se destina a envases
para preparaciones orales, cutáneas... en general para preparaciones sólidas y semisólidas de uso no
parenteral.
La RFE hace una clasificación en función del color del vidrio en vidrios incoloros y vidrios coloreados. Los
incoloros son perfectamente transparentes en todo el espectro visible, muy necesarios para preparar envases
para preparaciones parenterales; los coloreados se colorean por adición de óxidos metálicos, logramos color
ámbar, topacio, verde... sirve para proteger a la preparación del efecto de la luz.
Ensayos que se hacen al vidrio: el mas importante es el de resistencia hidrolítica, que se puede hacer de tres
maneras: ensayo de resistencia hidrolítica en superficie, ensayo a partir de polvo de vidrio y ensayo en
superficie de envases tratados. Tambien hay que hacer determinación de arsénico en el caso de inyectables
acuosos. Ensayo de transmisión de la luz (para envases coloreados) y ensayos para envases que contenga
sangre y hemoderivados (ensayo de resistencia térmica y de resistencia a la centrifugación).
Los ensayos en superficie son suficientes para determinar la calidad del vidrio; con los ensayos hidrolíticos
diferenciamos los vidrios tipo I y II frente al de tipo III. Para diferenciar entre tipo I y II hacemos el ensayo de
resistencia hidrolítica en superficie de envases tratados.
Los ensayos de resistencia a hidrólisis valoran la alcalinidad que se cede al medio, por tanto se realizan
valoraciones volumétricas. Aunque también se emplea la fotometría de llama, que detecta iones de sodio.
Partimos de envases nuevos que se lavan tres veces con agua purificada y se llenan luego con dicha agua. Los
envases se tapa con un vidrio de reloj y se llevan a un autoclave donde se someten a tratamiento térmico y de
presion durante un tiempo. Una vez hecho esto se enfrían y el volumen de agua se transfiere a un erlenmeyer
para su valoración volumétrica. El indicador es rojo e metilo y se valora con HCl 0'01N. Se compara con una
prueba en blanco donde se valora solo el agua
3−12−2004
Ensayo de resistencia en superficie: se somete el vidrio a presion y temperatura para ver la cesión de álcalis.
Partimos de envases nuevos. En función del volumen del envase tomaremos un numero de recipientes y un
determinado volumen de llenado. Hacemos lavados con agua purificada por lo menos tres veces y llenamos el
envase con agua reactiva. Se cierran los envases y los ponemos en el autoclave, en la hora siguiente tras
sacarlos del autoclave enfriamos el envase y recogemos en un matraz todo el agua tratada, tomamos un
volumen para hacer el ensayo y valoramos con HCl 0'01 N y un indicador. Hay que hacer prueba en blanco y
calcular los mililitros de acido gastado en mL de HCl/100 mL de agua. Así diferenciamos los tipos I y II
frente al III.
Para diferenciar entre los tipos I y II se hace el ensayo en superficie de envases tratados, muy similar al
anterior solo que aparte de los lavados con agua añadimos una mezcla de dos ácidos (FH y ClH) y dejamos en
reposo diez minutos. Esta mezcla en los vidrios tipo II regenera la superficie inicial del vidrio que pierde
resistencia hidrolítica, mientras que en los envases tipo I la mezcla casi no hace nada. Lavamos los envases
cinco veces con agua y valoramos
Envases de vidrio para administración de preparados parenterales: son envases destinados a estar en
contacto directo con las preparaciones farmacéuticas. Hay tres grupos: ampollas; frascos, viales, jeringas y
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cápsulas; y envases para sangre humana y hemoderivados.
Las ampollas son envases de paredes finas en los que el cerrado se hace por fusion del vidrio y el contenido se
extrae de una sola vez.
Frascos, viales, jeringas y cápsulas tienen las paredes mas o menos gruesas y un cierre de vidrio , plastico o
elastómeros. Su contenido se puede extraer de una vez o en varias veces.
Envases para sangre humana y hemoderivados: son de vidrio tipo I, paredes mas o menos gruesas,
transparentes e incoloros y de capacidad variable.
Las ampollas datan del siglo XIX, desarrolladas por Limousin y Friendländer. Tiene varias partes: fondo de la
ampolla (plano o esférico), cuerpo (donde esta el contenido de la ampolla), hombro (con forma semiesférica,
comunica el cuerpo con la rama a través de un estrangulamiento y un bulbo), estrangulamiento (lugar donde
se abre la ampolla), bulbo (une el estrangulamiento con la rama), rama (extremo superior) y al final de la rama
puede haber un embudo que facilita el llenado. Las ampollas pueden ser OPC (tienen el lugar de apertura con
un punto) o Score ring (tienen una banda coloreada).
Viales: son pequeños frascos destinados a contener preparaciones inyectables. Son envases de vidrio de
cuerpo cilíndrico y base plana. Tienen gran variedad de cierres, en todos ellos la obturación del envase se hace
con elastómeros y se sella con una capsula de aluminio. Contienen un máximo de 5 mL. Tienen fondo plano,
cuerpo cilíndrico y codo semiesférico que une el cuerpo con la boca mediante el cuello del vial, que es donde
se acopla la capsula.
Frascos: son como los viales pero de gran volumen, sobre todo los destinados a perfusión. Están graduados y
tienen un sistema plastico para poderlos colgar. Tambien tienen una capsula de aluminio.
Jeringas precargadas: son de un solo uso y tienen pequeño volumen.
Cápsulas: son cartuchos, de uso frecuente en odontología. Si son de vidrio han de ser tipo I.
10−12−2004
Plastico. Constituido por una o mas sustancias de elevado peso molecular, suelen ser tambien polímeros. Es
un producto sólido pero fácilmente moldeable. Sus ventajas son: material poco frágil, resiste bien los golpes,
ligero, normalmente baratos, fácil de transformar, permite obtener envases desde muy flexibles hasta rígidos,
los hay opacos, coloreados y transparentes. Sus inconvenientes son: la mayoría son permeables a gases o
vapores de la preparación y la permeabilidad aumenta con la temperatura, pueden ser atacados por agentes
físicos, químicos y biológicos, puede existir incompatibilidad con alguno de los componentes por lo que hay
que hacer estudios de compatibilidad, puede presentar fenómenos de absorción y adsorción debido a su
compleja composición, puede haber cesión de sustancias al contenido, puede alterarse durante su periodo de
almacenamiento, no es tan transparente como el vidrio y no resiste bien las altas temperaturas.
Composición del plástico: polímero base, residuos, aditivos y catalizadores. Hay que conocer bien la
composición para determinar si hay posibilidad de absorción, adsorción, retención de partículas...
Propiedades mecánicas de los plásticos:
• Plasticidad: propiedad por la que sufren una deformación permanente o irreversible, aumenta con la
temperatura, por lo que los plásticos se moldean fácilmente en caliente. Consiste en la rotura de
uniones entre las cadenas de los polímeros que hace que se deslicen unas sobre otras. Si el material no
tiene suficiente plasticidad se le añaden sustancias plastificantes.
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• Elasticidad: propiedad por la que la masa sufre una deformación reversible. La mayoría de los
plásticos son poco elásticos, a excepción de los elastómeros que si son elásticos y se usan para el
cierre de tapones.
Estas dos propiedades determinan el uso de uno u otro plástico.
Obtención: se parte de monómeros que se polimerizan por reacciones de condensación y polimerización.
Clasificación: pueden ser termoplásticos o termoendurecidos:
• Termoplásticos: son materiales que se ablandan (se vuelven plásticos) al aumentar la temperatura y se
endurecen al disminuir. Estos materiales pueden ser reprocesados, volverse a moldear si se aumenta la
temperatura. Son los mas comunes tanto para envases como para cierres. Hay polímeros acrílicos
como el acrilonitrilo, que tiene buenas propiedades ópticas; poliamidas como el nylon, que es muy
resistente a la mayoría de sustancias químicas y forman películas casi transparentes de alta resistencia
mecánica; poliolefinas como el polietileno y polipropileno que se usan para envases para
preparaciones parenterales. Hay dos tipos de polietileno, de alta densidad (lineal, suele llevar aditivos,
rígido) y de baja densidad (mas flexible, ramificado, no resiste la temperatura y no incorpora
aditivos). Como el de baja densidad no lleva aditivos no hay problemas de cesión de particulas. Se
suele usar mezcla de ambos tipos para obtener mayor variedad de envase. El polipropileno puede ser
homopolímero o copolímero (formado por distintos monómeros), se suele usar para elaborar las
jeringas pues resiste bien la acción de aceites y sustancias grasas, la temperatura y es poco permeable
a gases o vapores. Los mas importantes polipropilenos son el poliestireno (polímero rígido, barato,
frágil y con baja resistencia al calor), polímeros vinílicos (muy usados para preparación de envases
vía parenteral, muy versátiles ya que podemos obtenerlos mas o menos rígidos. El mas usado es el
PVC [policloruro de vinilo], tambien se puede usar para envases de sangre y hemoderivados y bolsas
de perfusión. Lo malo es que incorporan un aditivo como estabilizante que puede crear riesgo de
cesión de particulas) y policarbonatos (son los plásticos mas transparentes y rígidos que hay).
• Termoendurecidos. Al calentarlos y prensarlos se vuelven sólidos y posteriormente no se pueden
reprocesar. Se suelen usar para cierres. Resisten altas temperaturas. Se suelen usar derivados
formaldehidos.
Aditivos. Es muy importante conocerlos porque pueden provocar interacciones. Los mas usados son:
lubrificantes (contribuyen a que se procese bien la masa), estabilizantes (protegen a la masa polimérica de la
luz, temperatura, fenómenos oxidativos. Se ceden normalmente al contenido y pueden provocar problemas de
inestabilidad, toxicidad, ineficacia...), plastificantes (aumentan la plasticidad del polímero, se suelen añadir en
grandes cantidades), antiestáticos (evitan la aparición de fenómenos electroestáticos, solo se usan para envases
de plástico destinados a la vía oral o tópica pues son tóxicos), reforzadores mecánicos (sirven para aumentar la
resistencia mecánica, principalmente se añaden a las poliolefinas), antideslizantes, opalescentes, colorantes...
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Envases y cierres de plástico para uso farmacéutico, según la RFE. Son artículos de materia plástica que
contienen o están destinados a contener un producto farmacéutico y que están o pueden estar en contacto con
los mismos. El cierre siempre va a formar parte del envase. Constan de uno o mas polímeros y eventualmente
también de aditivos. No deben contener sustancias que se puedan ceder al preparado. Los mas usados son el
polietileno, polipropileno, policloruro de vinilo (PVC) y poliacetato de vinilo (PVA). Se debe conocer su
composición exacta para saber si existe posibilidad de cesión. Para confirmar la compatibilidad entre envase y
contenido hay que hacer ensayos como: verificar que no se modifiquen características del plástico, verificar la
permeabilidad del envase, verificar si se modifican por la luz, ensayos biológicos, ensayos de transparencia,
ensayos de resistencia química, ensayos de inocuidad, ensayos de estabilidad.
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Elastómeros. La elasticidad es la propiedad esencial de estos compuestos. Se emplean sobre todo para
elaborar tapones o cierres de envases, para envases estériles, por lo que deben ser materiales esterilizables.
Pueden contener sólidos o líquidos con vehículos acuosos y no acuosos. En la RFE hay una monografía para
elastómeros. Los cierres de goma están constituidos por materiales obtenidos por vulcanización (o
reticulación) en presencia de aditivos adecuados, de sustancias macromoleculares o elastómeros. Los
elastómeros han de ser fácilmente perforables pero sin que se fragmenten; han de ser elásticos, ya que tras la
punción han de recuperar la hermeticidad del envase. En función de su origen se clasifican en naturales y
sintéticos.
Los naturales son los cauchos naturales, muy empleados, se extraen del látex de vegetales, pero tienen muchas
insaturaciones que provocan inestabilidad, por lo que hay que incorporar muchos aditivos; los sintéticos
tienden a obtener elastómeros mas estables, menos permeables a gases y vapores, mas resistentes al
envejecimiento y a los disolventes. Su composición química es mas constante que la de los naturales.
Se clasifican tambien desde el punto de vista químico, en función del numero de insaturaciones. Hay
elastómeros saturados (de clorobutilo y butilo) e insaturados (naturales y de nitrilo). Actualmente tambien se
usan elastómeros de silicona, que son saturados.
Los elastómeros también se utilizan para elaborar sondas, tetinas y preservativos.
El caucho natural se obtiene del látex de vegetales. Contiene impurezas difícilmente eliminables ya que si se
eliminan arrastran sustancias que nos interesan. Su estructura química es un polímero del isopropeno. Los
aditivos que añadimos, sobre todo al caucho natural, son: aceleradores del proceso de vulcanización (se
somete al caucho a altas presiones y temperaturas en contacto con azufre), la incorporación del azufre
establece uniones entre las cadenas de polímeros impidiendo que se deslicen entre ellas. Los aceleradores
reducen la dosis de vulcanizantes o el tiempo del proceso. Se utilizan como aceleradores aminas y tiazoles;
plastificantes, se incorporan para facilitar la mezcla de los polímeros con las sustancias de carga, que son
sustancias sólidas muy pulverizadas que se incorporan para modificar propiedades mecánicas del polímero y
que reducen los costes del proceso; antioxidantes, mejoran la estabilidad, hemos de evitar que el material se
oxide ya que perdería la estabilidad.
Dentro de los cauchos de síntesis el mas empleado es el caucho butilo, que es un polímero del isobutileno que
va perdiendo los dobles enlaces al polimerizar, por lo que mejoran sus propiedades. Su envejecimiento es mas
lento. A veces se mezcla con un 5% de isopreno, ya que en las etapas iniciales de la vulcanización se
necesitan dobles enlaces
El caucho clorobutilo utiliza otro tipo de derivados (cloroisobutileno) y es bastante resistente a los disolventes
químicos. El caucho nitrilo es de tipo insaturado, un polímero de butadieno y diversos nitrilos de tipo acrílico.
Otros elastómeros muy usados son los cauchos de silicona, bastante resistentes a cambios de temperatura y a
sustancias hidrofóbicas. Su problema es que son algo mas permeables a vapores.
Hay que garantizar que los cierres de los elastómeros son herméticos, esterilizables, inertes a los componentes
de la formulación, que no cedan parte al contenido, estables durante todo el periodo de validez del
medicamento, perforables por agujas (pero sin que se fragmenten).
Ensayos: Prueba de identificación para determinar la elasticidad (se parte de una banda de material de 1 a
5milimetros cuadrados y se estira al menos al doble de su longitud inicial durante un minuto y después en
menos de 30 segundos ha de recuperar al menos 1'2 veces la longitud inicial); Ensayo de perforación (fuerza
que necesitamos para perforar el material); ensayo de fragmentación (ver si tras las punciones aparecen
partículas en el preparado); ensayo de autoclavación.
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Ensayo de perforación: se determina la fuerza necesaria para atravesar un tapón de goma. Se toman 10 frascos
con agua purificada y se perforan todos con una aguja hipodérmica para determinar la fuerza necesaria para
perforar el plastico. No debe ser superior a 10± 0'25 Newton.
Ensayo de fragmentación: determina si tras la perforación pasan restos de goma al contenido. Hay que
determinar el numero de particulas que aparecen y su diámetro. Los fragmentos de diámetro 50 micrómetros
son visibles al ojo humano. Partimos de 12 frascos que llevamos a su volumen (4 mL). Los tapones se
perforan y se extrae 1 mL de agua y se añade 1 mL de aire, esto se hace cuatro veces. Se filtra el agua con
membranas de 0'5 micrómetros y se cuentan los fragmentos de goma visibles a simple vista. Para los doce
frascos no puede haber mas de cinco fragmentos.
Ensayo de autoobturación: determina la capacidad del cierre de volver a cerrarse tras una punción. Partimos
de diez frascos que llenamos de agua, tapamos y perforamos cada uno en diez sitios diferentes para comprobar
si se cierran. Se introducen los envases en azul de metileno y se comprueba si en el interior de los envases
entra colorante. Ningún frasco debe contener colorante.
El principal problema de los elastómeros es la aparición de partículas cuando se hace la punción. Hay normas
que determinan el numero y tamaño de partículas máximas que se pueden aceptar. Para evitar la aparición de
partículas las agujas han de tener el menor diámetro posible y se borde ha de ser biselado y con Angulo
inferior a 45º. Las partículas aparecen mas cuando los preparados se conservan en el frigorífico, por lo que se
aconseja que antes de su administración se mantengan un tiempo a temperatura ambiente.
Fabricación de inyectables.−
Vamos a referirnos a los de pequeño volumen. Se realiza principalmente a nivel industrial ya que la tecnología
es compleja y las preparaciones han de ser totalmente estériles. La elaboración de formas estriles implica el
estricto cumplimiento de las normas de correcta fabricación (NCF), para ello hay protocolos normalizados de
trabajo que afectan a las materias primas de las que partimos, al lugar de trabajo, al personal y al transito de
los productos por toda la cadena de producción.
A nivel industrial se elaboran en las salas blancas, en las que la calidad del aire es especial. A nivel
semiindustrial o magistral se puede trabajar en cabinas de flujo laminar. La clase 100 son las salas estériles.
En cabinas de flujo laminar se utilizan filtros HEPA de 0'22 micrómetros, que eliminan microorganismos y
particulas sólidas del ambiente. Antes del filtro HEPA se suele situar otro filtro de menor calidad que sirve
para eliminar las particulas mas gruesas.
Etapas de elaboración: tratamiento de envases y accesorios, preparación de la mezcla medicamentosa,
dosificacion, esterilización, revisión óptica de particulas, acondicionamiento final (etiquetado y estuchado) y
ensayos al producto final.
Partimos de principios activos y excipientes y los filtramos para que haya limpidez. Por otro lado todo el
instrumental se lava y esteriliza. Esto se hace en un area limpia (no necesariamente una sala totalmente
estéril). Luego lo introducimos todo en un área aséptica, se dosifica la mezcla en los envases, se cierran y
esterilizan. A partir de aquí pasamos a un área limpia (no estéril) donde se produce el acondicionamiento
secundario. Este es el proceso general, luego hay variaciones, por ejemplo si el producto es termolábil solo
podemos esterilizar por filtración, por lo que el resto de envases se esterilizan aparte. Si se esterilizan por
filtración la etapa de dosificación es posterior.
Tratamiento de envases y accesorios: todos los envases han de lavarse, aclararse, secarse y esterilizarse. El
lavado se hace con agua a presion. El aclarado se hace con agua purificada a presion y se secan con una
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corriente de aire limpio. Los envases se esterilizan, los de vidrio por calor seco y los de plastico en el
autoclave o con oxido de etileno (si son termolábiles). Si los envases van a contener polvos liofilizados hay
que hacer un tratamiento especial incorporando al envase aceite de silicona para evitar que las partículas
sólidas se adhieran a las particulas del envase
Preparación de la mezcla medicamentosa. Si preparamos una solución disolvemos los sólidos en líquidos sin
mayor problema. Con la precaución de evitar contaminaciones. Se filtran con filtros de membrana que tienen
filtro y prefiltro posterior.
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En las suspensiones cada componente se esteriliza por separado y posteriormente se produce la dispersión y
dosificación en los envases. En las emulsiones también se intenta que el diámetro de la fase interna sea lo mas
pequeño y homogéneo posible, para ello hay homogeneizadores a nivel industrial y se trabaja en ambiente
aséptico.
Los polvos liofilizados se preparan disolviéndolos en su vehículo y filtrándolos para su esterilización, se
dosifican en sus envases y entonces se produce la liofilización.
Dosificación: hay dos técnicas de dosificación: dosificación colectiva, que se emplea para el llenado de
ampollas de doble punta (se dosifican en un baño por presión) y dosificación unitaria (para ampollas de cuello
ancho, viales y cartuchos precargados). En la dosificación introducimos el envase en un gas inerte para evitar
la oxidación de los productos y después se dosifica la mezcla con ayuda de unas jeringas que se acoplan al
cuello de la ampolla. Normalmente se incorpora mas volumen del correspondiente para compensar lo que se
pierde al abrir la ampolla. Después se vuelve a introducir el gas inerte para expulsar el oxigeno que pudiera
quedar dentro. Por ultimo se cierra el envase, si son ampollas se sella por fusión con la ayuda de una llama y
unas pinzas; si son viales se dosifica cada envase y se acopla el tapón para luego sellarlo con una cápsula de
aluminio.
Esterilización: se suele utilizar el autoclave (12ºC 30 minutos), el calor seco (150−180ºC 60−90 minutos) y la
filtración esterilizante. A veces se puede esterilizar los componentes termolábiles por separado y después
incorporarlo a la mezcla ya esterilizada por el autoclave. Cuando esterilizamos ampollas en el autoclave antes
les damos la vuelta para ver si pierden contenido, lo que significaría que están mal cerradas o colocamos las
ampollas en un baño con colorante y vemos si se introduce colorante en las ampollas.
Prueba de claridad o control de limpidez: es exclusiva de las soluciones inyectables, se hace para el 100% de
las unidades que se fabriquen, se hace siguiendo las condiciones de luminosidad que se prevén en la RFE
Acondicionamiento final: Se lava, aclara y seca el exterior del envase. Posteriormente se le incorpora el
acondicionamiento secundario. El etiquetado se hace con papel o serigrafía directa sobre el envase. El
acondicionamiento secundario es importante ya que aporta información como la vía de administración,
método de reconstitución...
Controles al producto terminado: están recogidos en los protocolos normalizados de trabajo del laboratorio
para garantizar la calidad. Hay que hacer los ensayos de esterilidad, pirógenos, limpidez (para las soluciones),
sellado del envase, volumen final o volumen extraíble (para todos los preparados inyectables hay que
comprobar si el volumen del interior se corresponde con lo que dice la etiqueta. Las soluciones y suspensiones
deben agitarse antes de administrarse y de hacer el ensayo, las preparaciones oleosas pueden aumentar de
volumen con el calor. Sie l preparado es unidosis se usan varios envases según el volumen, se les extrae el
contenido a todas las unidades y se determina el volumen total, que no debe ser menor que el nominal. Para
los multidosis se hace igual pero se utiliza igual numero de jeringas que de dosis especificadas, el volumen
tampoco debe ser menor que el de la dosis nominal especificada). Ensayo de uniformidad de contenido,
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ensayo de control del etiquetado, de isotonicidad, de control de pH, de viscosidad, de eficacia de conservación
antimicrobiana, de redispersion de suspensiones, de tamaño de partículas de fase sólida (para suspensiones) y
diámetro de partícula de la fase interna (para emulsiones).
20−12−2004
Preparaciones oftálmicas.−
La RFE las define como preparaciones estériles liquidas, semisólidas o sólidas, destinadas a su administración
en el globo ocular o conjuntiva, o a su inserción en el saco conjuntival. Se clasifican en colirios (gotas
oftálmicas), baños oculares, polvos para preparar colirios o baños oculares, preparaciones oftálmicas
semisólidas (pomadas y geles oftálmicos) y sólidos (insertos oftálmicos).
Sus requisitos son similares a los exigidos para las preparaciones parenterales, hemos de garantizar su
esterilidad.
También se pueden clasificar en base a su estado: líquidos (colirios y baños oculares), semisólidos (pomadas y
geles) y sólidos (polvos para preparación de colirios y baños y los insertos). Las formas tradicionales son los
colirios y pomadas oftálmicas. Otras nuevas formas son hidrogeles, insertos, vectores de fármacos
(nanoparticulas y liposomas), formas bioadhesivas (se adhieren a la mucosa), comprimidos osmóticos, resinas
de intercambio iónico, sistemas de inyección o implantación ocular y otros sistemas de perfusión.
Colirios.−
Hay colirios de tipo solución y de tipo suspensión. Se definen como disoluciones o suspensiones estériles,
acuosas u oleosas, de uno o mas principios activos destinadas a su instilación en el ojo. Sus requisitos son:
asegurar la isotonía del preparado (ha de ser similar a la de las lagrimas), regular el pH (cercano a la
neutralidad), si son soluciones han de ser límpidas, esterilidad y estabilidad durante todo el plazo de validez
del medicamento.
La esterilidad es requisito indispensable porque los colirios se aplican sobre mucosas. El ojo se protege por la
cornea y las lagrimas, que pueden formar una plicula lacrimal o precorneal. Hay que intentar que el
medicamento este el mayor tiempo posible en contacto con la cornea. El problema es que al administrar un
colirio tenemos un reflejo en los parpados que hace que se elimine gran cantidad de liquido y por tanto
elimina fármaco de la cornea. Hay que cumplir la isotonía, la osmolaridad de las lagrimas es 280−293
miliosmoles/g; el pH esta entre 7'3 y 7'7. La tolerancia fisiológica es un requisito fundamental. Además el
colirio ha de ser estable.
Los colirios se componen de principio activo, vehículo y sustancias auxiliares. El continente suele ser plástico
o vidrio y suele tener también elastómeros. Su volumen no puede ser mayor de 10 mL.
Vehículos. Casi todos son acuosos, preferentemente agua purificada y estéril. A veces los principios activos
no son muy hidrosolubles y hay que buscar otras alternativas como aceites de oliva, soja y cacahuete.
Coadyuvantes o sustancias auxiliares. Han de ser perfectamente compatibles con el principio activo y los
componentes de la formulación, bien tolerados por el organismo, no influir o modificar la acción
medicamentosa del fármaco, termoestables. Suelen utilizarse isotonizantes, aunque el ojo tolera bien las
soluciones hipo e hiperosmóticas, se suele usar el ClNa y el ácido bórico. Reguladores de pH como ácidos,
bases y soluciones tampón, si se ajusta a pH no fisiológico lo ideal es usar ácidos o bases, si queremos ajustar
a pH fisiológico usamos tampones. El pH influye en la tolerancia del organismo, afecta a la estabilidad y a la
biodisponibilidad. Una solución tampón muy usada en colirios es el tampón de boratos, que ajusta el pH entre
6'8 y 9'1 y el tampón de fosfatos (fosfato sódico/fosfato potásico). Agentes antioxidantes para evitar posibles
29
oxidaciones del principio activo, se utiliza mucho el metabisulfito sódico. Viscosizantes, ya que al aumentar la
viscosidad del colirio hacemos que aumente el tiempo de contacto con la mucosa y además logramos que se
mejore la humectación de la superficie ocular. En colirios de tipo suspensión la viscosidad disminuye la
sedimentación de partículas.
Los viscosizantes son polímeros que han de ser fácilmente esterilizables y transparentes y hay que intentar que
tengan el mismo índice de refracción que las lagrimas. Han de filtrarse fácilmente. Los mas empleados son los
derivados celulósicos como la metil celulosa, y el alcohol polivinilico.
Otros coadyuvantes son los conservantes antimicrobianos, que se añaden a los multidosis, pero no a los
unidosis. Hay que garantizar la actividad del conservante durante el plazo de validez del preparado. Los mas
usados son el cloruro de benzalconio, clorhexidina y parabenes.
El envase. La RFE habla de envases multi y unidosis para administrar el medicamento gota a gota. De
volumen máximo 10 mL, salvo para raras excepciones justificadas y autorizadas.
Hay que añadir un dispositivo que permita la administración por goteo, ha de formar parte del envase y ser
flexible. El plástico suele ser polietileno de baja densidad (no es termoestable). Si se utiliza vidrio el
cuentagotas esta separado y suele tener una tetina de silicona porque no produce mucho intercambio con el
resto de sustancias del contenido. El vidrio será de tipo I.
Fases de elaboración de colirios. Los envases se lavan y esterilizan, luego se prepara la mezcla.
Si el colirio es tipo solución se disuelve cada componente en el vehículo y el pH se ajusta al final, cuando se
haya mezclado todo. Hemos de filtrar (o clarificar) utilizando filtros de membrana de 0'8 micrómetros de
diámetro de poro. Para la dosificación trabajamos en ambiente estéril. Se esteriliza en el envase definitivo
mediante calor o por filtración si los productos son termolábiles, entonces la filtración es previa a la
dosificación.
Si el colirio es tipo suspensión. Hemos de partir de un principio activo con un tamaño de partícula lo mas
reducido posible. Se suele incorporar un viscosizante para reducir la sedimentación de las partículas e impedir
la formación de cristales durante el almacenamiento. Según la RFE pueden presentar un sedimento si se
redispersa fácilmente. Suelen incorporar tensioactivos que favorecen la dispersión de partículas, han de ser de
tipo no iónico (tween, polisorbatos...). Una vez preparados los componentes se esterilizan por separado y se
dosifican en condiciones asépticas. Cuando los envases están cerrados se acondicionan en cajas. Este
acondicionamiento es el definitivo y tiene función protectora e informativa. Un colirio desde que se abre no
debe ser usado mas de un mes
Ensayos. Muchos son similares a los de inyectables: esterilidad, isotonía, pH, limpidez en las soluciones,
uniformidad de contenido de tipo B, ensayo de tamaño de partícula (para evitar daños en la cornea, no mas de
veinte partículas pueden tener diámetro máximo de 25 micrómetros, no mas de 20 por encima de 50
micrómetros y ninguna por encima de 90 micrómetros.)
Baños oculares.−
Son soluciones similares a los colirios. Son acuosas y estériles, destinadas a lavar el ojo o impregnar vendajes
que se apliquen sobre el ojo. Son uni o multidosis (hasta 200 mL)
Polvos para colirios o baños oculares.−
Son polvos con los que tras la adición de un vehículo obtenemos una solución o una suspensión. Usan los
excipientes típicos de las preparaciones oftálmicas.
30
Pomadas oftálmicas.−
Las pomadas se usan en sustitución de colirios para aumentar el tiempo de contacto con la mucosa. Según la
RFE son pomadas, enemas o geles estériles. Contienen uno o mas principios activos dispersos o disueltos en
una base adecuada. Presentan un aspecto homogéneo. Las pomadas son sistemas monofásicos. Los
excipientes suelen ser hidrófobos como vaselina o parafina liquida mezclada con vaselina. A diferencia entre
las pomadas oftálmicas y las normales es la esterilidad y el tamaño de partícula.
Las pomadas tipo suspensión han de tener un tamaño de partícula pequeño para ser aceptadas por el paciente.
El diámetro de partícula ha de estar por debajo de 25 micrómetros.
La esterilización. La mayoría de componentes no se pueden esterilizar al autoclave, por lo que cada
componente se esteriliza por separado y luego se mezclan en ambiente aséptico. En pomadas no se esteriliza
sobre el envase definitivo.
Envases. El volumen máximo es de 5 g de producto. Se envasan en tubos que suelen recuperar su estado
inicial. Pueden ser de plástico, polietileno de baja densidad, PVC... Son tubos de aluminio revestidos en su
interior por una resina. El cierre es inviolable.
Ensayos. Tamaño de partícula, extensibilidad, reología, tolerancia ocular.
Geles oftálmicos.−
Son hidrogeles. Los hay preformados y que se forman por activación. Para ello se utilizan los polímeros del
carbopol. Los que se forman por activación se administran como líquidos pero en contacto con la mucosa pasa
a estado de gel.
Formas sólidas.−
Son insertos oftálmicos. Preparados estriles sólidos, de tamaño y forma adecuado para su inserción en el saco
conjuntivar. Por ejemplo hay lentillas que contienen principios activos. Se utilizan para controlar mejor la
liberación de principio activo.
Los hay insolubles y solubles. Los insolubles no se degradan y los solubles si. Dentro de los solubles los hay
de tipo reservorio, matricial y lentes de contacto. Los solubles pueden ser naturales (colágeno) o de síntesis, y
las lagrimas artificiales.
10−1−2005
PREPARACIONES LIQUIDAS ORALES
Su importancia radica en lo frecuente de su uso, especialmente los jarabes para uso pediátrico. La RFE las
define como disoluciones, suspensiones o emulsiones que contienen uno o mas principios activos en un
vehículo adecuado, que es el soporte. También pueden estar constituidas por principios activos líquidos que se
utilizan como tales y se llaman líquidos orales.
Pueden ser preparaciones extemporáneas o de reposición. Se preparan a partir de polvos o granulados que se
destinan a preparar soluciones o suspensiones, jarabes o gotas. También se puede partir de líquidos
concentrados que hay que diluir.
El vehículo se selecciona en base al principio activo y para proporcionar características organolépticas
adecuadas para el uso de la preparación. Pueden contener antioxidantes, dispersantes, antimicrobianos,
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solubilizantes, aromatizantes, edulcorantes...
En emulsiones aunque se separen las fases han de poder interponerse fácilmente por agitación; si son
suspensiones han de poder redispersarse también por agitación.
El etiquetado es muy importante y ha de indicar claramente que han de ser agitados antes de su uso.
La RFE establece una clasificación de estos preparados:
• Disoluciones, emulsiones y suspensiones orales.
• Polvos y granulados para preparar suspensiones y soluciones orales.
• Gotas orales.
• Polvos para preparar gotas orales.
• Jarabes.
• Polvos y granulados para preparar jarabes.
Pero nosotros vamos a seguir una clasificación en base al sistema fisicoquímico:
• Soluciones orales, pueden estar destinadas a su ingestión (Soluciones para ingerir, de vehículo
acuoso; jarabes, de vehículo azucarado; y elixires, de vehículo hidroalcohólico), o a su aplicación
tópica en la cavidad oral (colutorios, gargarismos y enjuagues).
• Suspensiones orales, que solo se elaboran cuando el principio activo es insoluble en el vehículo;
cuando el principio activo tiene características organolépticas desagradables y para enmascararlo se
crea un derivado insoluble; o cuando se intenta una liberación prolongada.
• Emulsiones orales, que se elaboran cuando el principio activo es lipofílico, como por ejemplo las
vitaminas liposolubles.
Todos estos preparados han de tener unas propiedades para poder ser administrados por vía oral:
características organolépticas agradables, fluidez adecuada, calidad microbiológica aceptable (menos de 1000
bacterias aerobias/mL de producto y menos de 100 hongos/mL de producto) y que no hay presencia de E. coli.
Ventajas de estos preparados.−
Su dosificación es fácil, cómoda y exacta. Gran biodisponibilidad. Menos efecto irritante sobre el tracto
digestivo. Fácil ingestión. Posibilidad de corregir las propiedades organolépticas. Posibilidad de usar gran
variedad de vehículos.
Inconvenientes de estos preparados.−
La estabilidad es menor en medios líquidos que en sólidos, es mas fácil que se produzcan alteraciones
galénicas (como precipitaciones), químicas (como hidrólisis) y microbiológicas. Se manifiestan mas
características desagradables desde el punto de vista organoléptico. Hay un gran incumplimiento terapéutico,
que se podría solucionar utilizando monodosis, pero no son rentables.
Composición general.−
Principio activo, vehículo (normalmente agua purificada, etanol, glicerina, propilenglicol...) y excipientes o
coadyuvantes: para mejorar la preparación (solubilizantes, suspensores, emulsionantes...), para mejorar la
estabilidad química (antioxidantes), para mejorar la calidad microbiológica (conservantes), para mejorar la
aceptación fisiológica (tampones), para mejorar la aceptación del producto (correctores de propiedades
organolépticas).
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Los envases. Pueden ser unidosis o multidosis. Son de plástico o vidrio. Normalmente el vidrio e de tipo III y
el plástico ha de ser de calidad suficiente para no ceder demasiadas partículas al preparado. Los envases de
disoluciones se deben llenar completamente para evitar dejar una cámara de aire que facilite procesos de
degradación; los envases de suspensiones y emulsiones se deben llenar un 70−80% para dejar espacio para la
agitación. Los envases han de ser de cierre hermético. La dosificación es en volúmenes de 5 mL y múltiplos
de 5 mL o con cuentagotas (para agua y vehículos acuosos 20 gotas son 1 mL).
12−1−2005
Jarabes.−
Según la RFE son preparaciones acuosas caracterizadas por su sabor dulce y consistencia viscosa. Pueden
contener sacarosa en concentración mínima del 45% (m/m). El sabor dulce se puede también obtener usando
polioles o edulcorantes de síntesis. En su composición incluyen aromatizantes, saporíferos (saborizantes)...
Son preparaciones acuosas, soluciones o suspensiones. Si son soluciones han de ser límpidas.
Tienen elevada viscosidad debido a la gran concentración de azúcar
El sabor dulce facilita su uso, preferentemente en pediatría y geriatría. El azúcar suele ser sacarosa en
concentración cercana a saturación (64−65% m/m). El jarabe de sacarosa también se llama jarabe simple (2p
de sacarosa y 1p de agua purificada).
La viscosidad, entre 15 y 20ºC para el jarabe simple es de 1'32 g/mL. Solo tiene agua como vehículo, a veces
se incorpora algo de etanol que sirve para ayudar a la disolución de algunos principios activos y excipientes.
Es un preparado útil para la incorporación de principios activos hidrosolubles.
El papel del azúcar en el jarabe es como edulcorante, conservante (ya que a altas concentraciones hace que no
sea un buen medio para los microorganismos debido a efectos osmóticos, ya que atrae el agua del interior de
las células). Aunque si disminuye la temperatura puede precipitar parte del azúcar y quedar agua libre donde
si puede aparecer contaminación por microbios. El azúcar se incorpora a concentración cercana a saturación
junto con un conservante. También es viscosizante, que ayuda a que el preparado sea mas agradable ya que el
dulzor es mas prolongado.
En soluciones con mucho azúcar puede disminuir la solubilidad de algunos componentes de la formula, por lo
que a veces es necesario incorporar un codisolvente a la formulación. El azúcar además hace que disminuya la
constante dieléctrica del agua y por tanto los fármacos apolares no se disuelven bien.
Los jarabes se clasifican en medicamentosos y no medicamentosos. Entre los no medicamentosos:
• Jarabe de sacarosa: son el jarabe simple o jarabes con menos sacarosa que el jarabe simple.
• Jarabe de otros azucares: jarabe de glucosa (50% de glucosa, ya que es menos soluble en agua. La
glucosa tiene carácter reductor por lo que es bueno para fármacos oxidables), jarabe de fructosa (85%
de fructosa, es un azúcar mas dulce que glucosa y sacarosa) y azúcar invertido (es un hidrolizado de
sacarosa: glucosa y fructosa).
• Jarabes con polialcóholes: jarabe de sorbitol al 70%.
• Otros jarabes: jarabes aromáticos (son correctores de características organolépticas: aromatizantes,
saborizantes...suelen ser jarabes de zumos, café, caco...), jarabes para diabéticos y para dietas
hipocalóricas (están elaborados con sustancias que no sean glucogénicas y que en su ingesta no
aporten calorías).
Los jarabes medicamentosos pueden ser: tipo solución, tipo suspensión, de reposición y de preparación
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extemporánea. Se pueden obtener por adición de un principio activo a un jarabe no medicamentoso.
Los jarabes no medicamentosos se pueden emplear como espesantes, aglutinantes, cobertores de forma
sólidas...
Composición de los jarabes: vehículo (agua purificada, exenta de CO2, ya que hidroliza la sacarosa), azucares
(edulcorantes que aportan el sabor dulce y la viscosidad al preparado), coadyuvantes (conservantes
antimicrobianos, que se incorporan en función de si el propio preparado tiene o no propiedades
antimicrobianas y si el azúcar no esta a saturación, se emplea sobre todo el ácido benzoico, benzoato sódico y
los parabenes. Hay que intentar que el conservante no esté en forma iónica ya que entonces no penetraría en
las células.). Además se suelen incorporar correctores de características organolépticas ya que algunos
coadyuvantes y principios activos son amargos, estos correctores no suelen ser solubles en agua por lo que
hemos de añadir un poco de etanol.
Elaboración de jarabes: hay dos métodos para hacer jarabes: en caliente y en frió. El método en caliente es
mas rápido pero favorece la hidrólisis de la sacarosa y no se obtiene entonces jarabe totalmente límpido. El
método en frió es mas lento, pero el producto final es mas estable. Las técnicas en frió se pueden hacer por
disolución de sacarosa en agua. A nivel de laboratorio se hace con un percolador, en el cual sobre una
membrana filtrante ponemos sacarosa y añadimos el agua. En la industria se utilizan sacarolizadores, que son
un sistema similar al percolador pero para obtener gran volumen y de forma continua. El sacarolizador
incorpora un densímetro para controlar la densidad del jarabe que se esta formando e indica el momento de
sacar el jarabe del dispositivo. Los métodos en caliente también se utilizan, emplean agitadores que se
calientan con vapor de agua. Si el jarabe se obtiene en caliente hay que esperar un tiempo si el principio activo
a incorporar es termolábil. El fármaco lo podemos incorporar sobre el jarabe simple o podemos incorporar
azúcar sobre un liquido que tenga ya el principio activo.
El jarabe de glucosa se utiliza para incorporar fármacos fácilmente oxidables. Lo mismo pasa con el azúcar
invertido. Los jarabes aromáticos se emplean como correctores de características organolépticas,
viscosizantes... también se les puede incorporar principios activos.
La filtración es importante en la elaboración de jarabes, esta etapa se llama clarificación y se hace con talco,
pasta de papel, alúmina... y luego se pasa el jarabe por papel de filtro para jarabes o filtros prensa.
14−1−2005
Si empleamos edulcorantes de síntesis debemos añadir viscosizantes a la preparación. Sacarina y ciclamato
sódico son los edulcorantes de síntesis mas utilizados, la sacarina es el mas dulce, pero con el tiempo deja un
sabor amargo por lo que se utiliza mas el ciclamato sódico.
Todos los jarabes se pueden alterar por factores intrínsecos y extrínsecos. Puede haber cristalización del
azúcar, inversión de la sacarosa y contaminación microbiana.
La cristalización: si el jarabe es de sacarosa esta a concentración saturada, pero si se evapora parte del
disolvente se modifica la concentración y el azúcar precipita. Esto también ocurre a baja temperatura, porque
se modifica el coeficiente de solubilidad. Los cristales que se forman son muy difíciles de volver a disolver.
Para evitar la cristalización hemos de mantener una temperatura adecuada y evitar perdidas de agua. También
podemos añadir codisolventes o sustituir parte del azúcar por glicerina, sorbitol u otros edulcorantes.
Formación del azúcar invertido: se forma por acción de la luz, temperatura, medios ácidos o enzimas
invertasas. El azúcar pasa a glucosa y fructosa que tienen propiedades diferentes a la sacarosa, empezando por
las propiedades ópticas, ya que la sacarosa es dextrógira y la mezcla es levógira. Hay inconvenientes para la
formulación ya que el azúcar invertido es mas insoluble y mas oscuro, además tiene menos poder conservante
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que la sacarosa y es mas fácil que se contamine y se produzcan fermentaciones. Aunque tiene varias ventajas,
ya que es mas dulce que la sacarosa y tiene poder reductor, lo que sirve para añadir sustancias fácilmente
oxidables. Los jarabes de sacarosa siempre tienen una pequeña proporción de azúcar invertido.
Contaminación microbiana: todos los preparados líquidos son un buen caldo de cultivo para microorganismos.
El jarabe no tanto por su elevada concentración de azucares. Pero si la concentración de azúcar se reduce el
resto de agua que queda si que puede ser contaminado por microorganismos, que pueden producir
fermentaciones. El agua libre también puede aparecer por la técnica de elaboración, ya que por ejemplo puede
quedar algo de agua retenida en el tapón, o puede que los envases de los que partiéramos no estuvieran secos.
Lo ideal es que los envases y sus tapones estén secos y esterilizados.
Ensayos. Se han de realizar el ensayo de uniformidad de contenido y uniformidad de masa para polvos
granulados para preparación de jarabes. Son iguales que para inyectables. Hay que hacer un ensayo para
determinar la densidad, ya que nos orienta sobre la calidad del producto, se determina por técnicas analíticas
entre 15 y 20ºC, y ha de ser aproximadamente 1'32g/mL. Hay que determinar el punto de ebullición y la
viscosidad, para el jarabe simple la viscosidad debe ser 190cP (centipoises) a 20ºC, esto nos indica la
concentración de sacarosa, ya que los jarabes elaborados con otros azucares tienen distinta viscosidad. Hay
que determinar la sacarosa y el azúcar invertido, la sacarosa se determina por la reacción de Fehling, luego se
hidroliza el jarabe con HCl y se determina el azúcar invertido que se valora por polarimetría (es levógiro).
Hay ensayos específicos para jarabes de suspensión: ensayos de sedimentación, volumen de sedimentación,
tiempo de sedimentación, cociente de sedimentación (volumen de sedimento/volumen total) y ensayo para ver
la redispersión del sedimento, determinación del tamaño de partícula y del grado de dispersión.
Elixires.−
Son siempre para ingerir. Son formas farmacéuticas liquidas, soluciones hidroalcohólicas, límpidas y
edulcoradas, a las que también se incorporan colorantes y aromatizantes. Se emplean cuando el principio
activo no es soluble en vehículos acuosos.
Hay dos tipos de elixires: medicamentosos y no medicamentosos. Los no medicamentosos se llaman elixires
aromatizados, y cuando se les incorpora un principio activo pasan a ser elixires medicamentosos.
Su composición es: vehículo hidroalcohólico, principios activos y coadyuvantes.
En la formulación la cantidad de etanol que se añade es superior a la necesaria para disolver el principio
activo, ya que además es conservante, lo que explica que a los elixires no sea necesaria añadirles
conservantes.
El vehículo hidroalcohólico contraindica el elixir para niños y para adultos que tengan problemas con el
alcohol.
Como máximo se incorpora un 20% de alcohol, aunque puede llegar en algunos casos al 50%, pero estos
suelen ser para diluir antes de su administración, suelen ser gotas orales.
Entre los excipientes: codisolventes (glicerina y propilenglicol), incluso tensioactivos para mejorar la
estabilidad; correctores de características organolépticas como edulcorantes, que pueden ser azucares, jarabes
y edulcorantes sintéticos. Si se incorpora sacarosa es hasta un máximo de un 20%, pero no es muy soluble en
alcohol por lo que se prefieren edulcorantes sintéticos; aromatizantes y colorantes (siempre coordinados,
también con los saborizantes); antioxidantes...
Los ensayos al elixir: el mas importante es la determinación del grado alcohólico, el porcentaje en volumen de
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etanol absoluto en 100mL de elixir, que se realiza con picnometría o aerometría.
17−1−2005
Son disoluciones límpidas, se preparan disolviendo por separado cada componente en su disolvente y
añadiendo la fase acuosa sobre la alcohólica. Después se filtra con filtros prensa o papel de filtro con poros de
gran diámetro o con ayuda de sustancias adsorbentes.
Gotas orales.−
Son disoluciones, suspensiones o emulsiones administradas en pequeños volúmenes por medio de un
dispositivo apropiado, que es un cuentagotas con pipeta y tetina de silicona.
Las gotas orales han de indicar claramente la equivalencia entre el numero de gotas y el volumen o gramos de
preparado.
Hay que hacerles un ensayo de uniformidad de dosis de las gotas orales, que consiste en que sobre una probeta
graduada se añaden el numero de gotas correspondientes a una dosis y se calcula la masa de ese volumen.
Luego se añaden otras dosis repitiendo el proceso hasta diez veces. Para que el ensayo sea valido ninguna de
las masas individuales ha de superar el 10% de la masa media, y la suma total de las diez dosis no puede
superar el 15% de la masa nominal correspondiente a diez dosis.
Soluciones destinada a su aplicacion en la cavidad bucal.−
Son preparados que no han de ser ingeridos. No están descritos en la RFE. Son: colutorios, soluciones para
gargarismos, para enjuagues bucales (buches) y soluciones gingivales.
Colutorios. Son soluciones acuosas de cierta viscosidad, a diferencia de las otras preparaciones, que no son
viscosas. Las podemos encontrar a veces como suspensiones de preparación extemporánea. Se utilizan para
tratar infecciones de la cavidad bucal, por lo que suelen incorporar antisépticos y antibióticos. También se
emplean para procesos dolorosos e inflamatorios por lo que pueden incorporar anestésicos, analgésicos y
antiinflamatorios. El vehículo es agua purificada al que podemos añadir codisolventes como la glicerina. Para
aumentar su viscosidad hemos de añadir viscosizantes o gelificantes. La viscosidad hace que el preparado se
mantenga mas tiempo en la cavidad bucal. También se incorporan edulcorantes no cariogénicos.
Es muy importante el control de pH, que ha de ser lo mas neutro posible ya que si es ácido puede dañar el
esmalte dental, y si es básico puede atacar tejidos gingivales (encías).
Se preparan de 10 a 15 mL y se administran con un pincel o espátula flexible que incorpora el frasco.
Soluciones para gargarismos. Son preparaciones acuosas, no viscosas, destinadas a bañar la cavidad bucal y
zona esofaringea para el tratamiento de laringitis, faringitis, amigdalitis... Son de volumen mas grande . se
suelen administrar tal cual después de diluirlas. Se administran con la cabeza hacia atrás dejando el preparado
entre la lengua y la garganta.
La formulación es como la de los colutorios pero sin viscosizantes. También hay que controlar el pH y las
características organolépticas. Se puede presentar como producto sólido a disolver antes de la aplicación.
Soluciones para enjuagues y gingivales. Son soluciones con vehículo acuoso, no viscosas. Destinadas a
refrescar y desodorizar o a producir antisepsia de la cavidad bucal. Los enjuagues se pueden preparar por
dilución de colutorios.
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Suspensiones y emulsiones orales.−
Suspensiones orales. Van a ser preparaciones acuosas, con cierta viscosidad y con la incorporación de
correctores de características organolépticas.
Se elaboran cuando el principio activo no es soluble en el vehículo acuoso o es inestable. También se elaborar
en caso de fármacos con sabor amargo y desagradable. En este ultimo caso se pueden utilizar derivados del
fármaco que tengan menos sabor, como por ejemplo el palmitato de cloranfenicol, que es insoluble en agua,
pero insípido.
También se elaboran cuando se busca una acción lenta del principio activo.
Es muy importante el diámetro de partícula, se recomienda que este entre 10 y 15 micrómetros y a
concentración entre 125 y 1000 mg por cada 5 o 10 mL de suspensión.
Se suelen presentar como preparaciones extemporáneas aunque también las hay de reposición. Las de
preparación extemporánea pueden ser de dos formas: granulado o en polvo, han de incluir el fármaco y
sustancias auxiliares y un frasco aforado y de boca ancha que sirve para incorporar la cantidad exacta de agua.
Hay que agitarlos y su plazo de validez una vez preparados no es muy grande. La otra presentación son sobres
unidosis para dispersar en un vehículo justo antes de la administración.
En la formulación ha de haber viscosizantes (derivados de celulosa y gomas), estabilizantes (ácido cítrico y
citrato sódico), conservantes antimicrobianos (parabenes o benzoato sódico) y correctores de características
organolépticas.
Cuando el preparado es para reposición además de estos excipientes hemos de incorporar sustancias que
aumenten la estabilidad como agentes tensioactivos y coloides hidrofílicos.
Ensayos. Hay que hacer el ensayo de uniformidad de contenido (cuando son unidosis) con criterio de
aceptación tipo B y también todos los ensayos para jarabes de tipo suspensión (sedimentación, tamaño de
partícula...).
El problema principal de las suspensiones es su estabilidad física, química y tecnológica, que hemos de
garantizar. Y la estabilidad microbiológica y aceptación por el paciente.
Emulsiones orales. Son de fase externa acuosa. Se elaboran para administrar principios activos oleaginosos o
liposolubles. Se consigue disminuir al máximo el mal sabor de los fármacos como por ejemplo las vitaminas
liposolubles. También sirve para prolongar la acción del fármaco.
Hay preparados que son suspensión−emulsión, para liberación prolongada.
La formulación. La fase oleosa no puede superar el 50% del producto. Hay que hacer por separado cada fase,
en la acuosa tenemos el fármaco y sustancias auxiliares como los viscosizantes, conservantes y correctores de
características organolépticas; en la oleosa esta el fármaco y el vehículo oleoso. Se suele incorporar un agente
tensioactivo para formar la emulsión ya antioxidantes para evitar que se enrancie el aceite. Los parabenes
pueden actuar en las dos fases.
Es muy importante el diámetro de la fase interna, que ha de ser lo mas homogéneo y reducido posible.
Excipientes.−
Correctores de características organolépticas.−
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Son muy importantes ya que pueden determinar la aceptación del producto por parte del paciente.
Correctores de sabor. El sabor lo ajustamos cuando el producto ya esta terminado. Se suelen utilizar los
edulcorantes, que han de estar coordinados con aromatizantes y colorantes.
19−1−2005
Saborizantes.−
El ser humano distingue cuatro sabores: dulce, amargo, salado y ácido. El dulce lo suelen producir sustancias
orgánicas con un grupo que cede electrones y otro que los acepta; el amargo lo producen también sustancias
orgánicas; el salado lo producen las sales ionizadas; el ácido, todas aquellas sustancias que tengan carácter
ácido.
La percepción del sabor depende de cada persona, de su estado físico y patológico. Depende de la edad del
paciente, normalmente los niños prefieren el dulce y la fruta; los adultos el salado y el ácido; y los ancianos
los sabores mas suaves.
Por tanto los productos destinados a grupos de población deben orientar su sabor para mejorar su aceptación.
Los correctores de sabor son los saborizantes. Lo mas frecuente es el uso de varios saborizantes combinados
que tengan acción sinérgica. Por ejemplo el sabor desagradable para un medicamento es el amargo y para
corregirlo usamos edulcorantes y correctores que aportan un sabor persistente como el chocolate; también
correctores como la sal y el ácido cítrico reducen el sabor amargo. También se pueden emplear sustancias
anestésicas locales como mentol y anís. Los aceites esenciales de naranja suavizan el amargor. Es frecuente
también el uso de mezclas de esencias.
Los sabores salados se palian con edulcorantes y aromatizantes como la canela y el regaliz.
Los sabores ácidos se enmascaran con ácido cítrico y aromatizantes con sabor a frutas.
La adición de los correctores se hace cuando se han añadido todos los componentes de la formulación.
Edulcorantes. Son los mas usados. Enmascaran bien el amargo y el salado. Son sustancias naturales o de
síntesis que van a presentar sabor similar al de la sacarosa. Se clasifican en base a su poder edulcorante, que
son los gramos de sacarosa que hay que disolver en agua para obtener el liquido con sabor similar que el que
se obtiene al disolver un gramo del producto que ensayamos en el mismo volumen. Así hay edulcorantes de
bajo, intermedio o elevado poder edulcorante. Los de bajo son por ejemplo sorbitol, glicerina y xilitol; de
medio y al to son la sacarina, ciclamato y aspartamo.
También se clasifican en base a su aporte calórico. Hay edulcorantes nutritivos y no nutritivos. Los no
nutritivos también se llaman no calóricos, y son aquellos que tienen menos del 2% del valor calórico de la
sacarosa. Los nutritivos tienen valor calórico por encima del 2% del valor calórico de la sacarosa.
Edulcoración de una forma farmacéutica. Si es una forma liquida oral: se edulcora con una solución saturada
de sacarosa al principio de la preparación y si no es posible se añade un mucílago al que se le incorpora un
edulcorante artificial. En ambos casos aparte del edulcorante se adiciona un viscosizante que ayuda a
mantener el producto as tiempo en las papilas gustativas para que el sabor dulce permanezca mas tiempo. Si
es una forma sólida oral: se incorporan azucares como el sorbitol, xilitol y el manitol (que además de endulzar
es refrescante), se emplean en formas sólidas como diluyentes.
En jarabes para pediatría no se pueden incorporar edulcorantes cariogénicos; también hay que tener
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precaución en los edulcorantes para diabéticos y para personas que siguen dietas hipocalóricas.
Aromatizantes.−
La mayoría además de olor presentan sabor a la preparación. Son mezclas de productos de origen natural o de
síntesis. Son productos simples o compuestos que se incorporan a la formulación para enmascarar o mejorar
características organolépticas de sabor y olor.
Se presentan de dos formas: liquida, como soluciones aromatizantes; o sólida, en forma de polvo. Para
obtenerlos en forma de polvo podemos hacer que el liquido aromático se adsorba sobre un soporte inerte
como la glucosa o la maltodextrina, o también se obtienen por atomización, liofilización o
microencapsulación (que además asegura su estabilidad).
Clasificación:
• Naturales: Aromatos, que son extractos vegetales tal cual (zumos de frutas y esencias); aromatizantes
naturales, que se obtienen por procedimientos físicos a partir de los aromatos (aceites esenciales y
concentrados de zumos); y aromatizantes naturales definidos químicamente, se obtienen a partir de los
anteriores extrayendo las sustancias con composición química definida (por ejemplo manitol natural).
• Sintéticos: aromatizantes idénticos a los naturales (mentol sintético); y aromatizantes artificiales.
• Mezclas (o productos reforzados): composiciones aromatizantes, son mezclas en las que se añaden
otros excipientes como conservantes, colorantes y potenciadores del sabor (por ejemplo aromas
compuestos de frambuesa); y aromatizantes reforzados, que son aromatizantes naturales,
especialmente aromatos a los que se añade un aromatizante natural o de síntesis para reforzar el sabor
(zumo de frambuesa concentrado y reforzado).
El problema de los aromatizantes es su alta inestabilidad y la facilidad con que se producen fenómenos de
adsorción del aroma en las paredes del envase. Además muchos aromatizantes son volátiles por lo que el
frasco ha de ser perfectamente hermético. Para aumentar su estabilidad se realiza la microencapsulación o la
asociación a maltodextrinas.
Colorantes.−
Se colorean las formas farmacéuticas orales, tópicas, rectales y vaginales.
Para ello se utilizan los colorantes, que preservan, potencian, aportan o mantienen el color de un producto.
En farmacia y cosmética se emplean colorantes para mejorar el color y la aceptación del paciente. También
sirven para aumentar la eficacia del producto, por ejemplo para pacientes hipertensos no se colorean los
medicamentos con colores demasiado intensos como el rojo, y para los tranquilizantes se suele usar el color
azul que tiene un efecto calmante.
También sirven como distintivos de los laboratorios farmacéuticos. Además al paciente que tiene
politratamiento le sirven para la identificación.
A veces protegen de la degradación al fármaco o al excipiente porque pueden ser opacos y por tanto impedir
la acción de la luz sobre los componentes de la formulación.
El color ha de estar perfectamente combinado con el sabor y el olor.
Todos los colorantes han de estar autorizados por las agencias reguladores de cada pais.
39
Se clasifican en función de su solubilidad: hay tintes y pigmentos. Los tintes son hidrosolubles y los
pigmentos no. También podemos clasificarlos por su origen, composición química...
Hay colorantes orgánicos, que suelen ser solubles en agua, menos las lacas. Los que son solubles son los mas
utilizados para colorear las formas liquidas. Se puede incorporar alcohol para ayudar a la disolución. Son por
ejemplo la tartracina, eritrosina y amarillo de quinoleina. Las lacas son insolubles y por tanto están destinadas
a colorear la superficie de formas sólidas.
Hay colorantes inorgánicos o pigmentos, que son insolubles en agua y por tanto colorean formas
farmacéuticas de aplicación tópica. Son muy estables a la luz. Están bastante aceptados por las
Administraciones reguladoras. Los mas utilizados son los oxidos de hierro, que aporta un color intenso y
permanente y muy estable. Lo malo es que su gama de tonalidades es muy escasa.
Hay colorantes naturales, que son colorantes de síntesis pero obtenidos a similitud de las sustancias naturales.
No son tan estables a la luz como los colorantes inorgánicos.
La forma farmacéutica condicionara que tipo de colorante debemos usar.
Los colorantes han de ser extremadamente puros porque hay muchos que son tóxicos y carcinogénicos y por
eso su utilización esta muy controlada. Por ejemplo la tartracina no se puede emplear para tratamientos
crónicos. También hay que tener cuidado con las alergias
21−1−2005
AEROSOLES FARMACEUTICOS
Aerosol desde un punto de vista fisicoquímico son sistemas dispersos heterogéneos, sistemas bifásicos cuya
fase externa es un gas y la interna, un liquido o un sólido finamente pulverizado. Si el sistema es liquido/gas
se llama niebla; si es sólido/gas se llama humo.
La fase interna debe tener un pequeño diámetro de partícula. A fase externa siempre es un gas, que tendrá
como acción el ser propelente.
En cualquiera de los casos (niebla o humo) los aerosoles son bastante inestables ya que sus fases tienden a
separarse, por eso es muy importante el tamaño de partícula de la fase interna y la distribución de tamaño de
partícula.
Aerosoles desde el ámbito de la tecnología farmacéutica. Al hablar de aerosoles hay que entender envase
generador de aerosoles o envase aerosol. Son formas farmacéuticas presurizadas, envasadas bajo presión, o
preparaciones farmacéuticas en envase a presión (que es el nombre de su monografía en la RFE pag 592).
Los aerosoles también pueden emitir otro tipo de sistemas fisicoquímicos como son los geles y la espuma.
Son una forma farmacéutica de administración por vía respiratoria, generalmente por inhalación, aunque
también se utilizan por vía tópica sobre piel y mucosas, y por via ótica.
Estas formas farmacéuticas contienen un liquido a presión llamado concentrado. El liquido va a estar
envasado en un recipiente apropiado, que va a tener una válvula para su evacuación gracias a la fuerza
propulsora de un gas a presión (propelente) que puede ser un gas licuado o un gas comprimido.
El concentrado tiene un liquido que puede ser una solución, una suspensión o una emulsión del principio
activo, y excipientes.
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Es una forma farmacéutica muy versátil en cuanto a las vías de administración. Se va a administrar a una vía
interna como el aparato respiratorio gracias a la inhalación del paciente.
Una vez que se inhala puede tener acción local como broncodilatador, antiinflamatorio, antibiótico... o bien
una acción generalizada como analgésicos, antibióticos e incluso fármacos que son mal absorbidos o
degradados por la vía oral.
También se usa sobre piel y mucosas, administración sublingual, en las encías, faringe, vía nasal, vía vaginal y
rectal, vía ótica...
El recipiente ha de ser muy especifico ya que al estar sometido a presion sebe ser muy resistente y
perfectamente hermético.
Tienen una válvula que cierra perfectamente el envase, y un tubo por el que asciende el contenido cuando se
oprime el pulsador. Se pueden hacer descargas continuas (pulsando continuamente obtenemos un chorro
continuo), o discontinuas (obtenemos una dosis por cada pulso que demos a la válvula). Así las distintas
válvulas determinan el tipo y cantidad de descarga.
Aplicaciones de los envases presurizados.−
En farmacia tienen multitud de usos: para el aparato respiratorio, para tratamientos dérmicos, sobre las
mucosas, vía ótica...
Pero también son ampliamente utilizados en otros ámbitos: cosmética (productos capilares, protectores
solares, desodorantes), productos domésticos (insecticidas, ambientadores), productos industriales (pinturas,
disolventes, lubricantes) y en alimentación (natas, salsas). En general son un tipo de envase muy aceptado,
aunque su coste sea alto.
Ventajas de los aerosoles presurizados.−
Ventajas de carácter general:
• Fácil administración, no son extemporáneos y su uso es inmediato.
• Conservación optima dentro del envase ya que esta herméticamente cerrado y por tanto protegido
frente a oxigeno y dióxido de carbono, y también frente a microorganismos.
• El sistema de descarga (gotículas), incrementa la superficie del producto por unidad de volumen
emitido (aumenta la superficie especifica). Permite aplicación en capa fina y por tanto la acción del
preparado.
• Se pueden utilizar válvulas dosificadoras que permiten una dosificación exacta y en lugares muy
localizados.
Ventajas especificas, relativas a las vías de administración:
• Aerosoles de aplicación cutáneas: la administración del producto se puede hacer directamente sobre la
zona afectada pero sin necesidad de tocarla, esto disminuye las posibilidades de contaminación.
Además la evaporación del propelente puede tener efecto refrescante. La aplicación es mas uniforme
y se puede hacer en capa fina. Se minimizan las perdidas.
• Aerosoles de aplicación por inhalación: las dosis son mas exactas y menores. Se logra máxima
eficacia con mínimas dosis.
Ventajas con respecto a la administración oral:
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• La respuesta es mas rápida y se evitan efectos de primer paso digestivo y hepático.
• Es una alternativa a la vía oral para fármacos con absorción oral nula o errática.
• Efecto terapéutico precoz, la respuesta es muy rápida ya que el producto se puede colocar
directamente sobre la zona afectada.
• Si queremos acción generalizada tenemos la ventaja de que la superficie respiratoria es grande y esta
muy bien irrigada por lo que puede ser una alternativa a las vías parenterales.
14−2−2005
Tipos de aerosoles.−
Por el numero de fases que constituyen los elementos componentes de la formulación:
1.− Sistemas bifásicos:
• El propelente es gas licuado: la fase gaseosa, gas propulsor, esta en equilibrio con el propulsor en
estado liquido. La fase liquida contiene propulsor licuado, el fármaco disuelto en este propulsor y
otros componentes de la formulación.
• El propelente es gas comprimido: la fase gaseosa es el propelente como gas comprimido. La fase
liquida es el fármaco disuelto en un disolvente adecuado y otros componentes de la formulación.
2.− Sistemas trifásicos:
A/ El propelente es gas licuado:
• Una fase gaseosa y dos fases liquidas miscibles: la fase gaseosa es el gas propulsor en equilibrio con
propulsor en estado liquido. Después va la primera fase liquida, que es el propulsor licuado y por
ultimo la segunda fase liquida que es la disolución acuosa del fármaco.
• Una fase gaseosa y dos fases liquidas emulsionadas: la fase gaseosa es propulsor en fase gaseosa de
un gas licuado. La fase liquida es una emulsión del propelente licuado y el concentrado. La emulsión
puede ser A/O o O/A. Es muy frecuente que sea O/A, en este caso la fase oleosa es el propulsor
licuado, que al salir del envase y disminuir la temperatura se evapora y se forma una espuma.
• Una fase gaseosa, otra liquida y otra sólida: la fase gaseosa es el propulsor en fase gaseosa de un gas
licuado. La fase liquida esta constituida por una suspensión de partículas de fármaco sólidas en el
propulsor en estado liquido.
B/ El propelente es gas comprimido: un gas comprimido nunca se mezcla con el liquido. Si el gas es
comprimido en el pulsador ha de haber un sistema pulverizador. Si el gas es licuado no hace falta sistema
atomizador porque el propio gas al salir del envase se atomiza.
Por el tipo de descarga: la elección del sistema de descarga se hace en base al fármaco, vía de administración
y actividad terapéutica del fármaco. El tipo de descarga atiende a varios factores: la formulación (concentrado
y propelentes) y el envase (tipo de válvula, de pulsador...)
1.− Descarga en dispersión, como gotitas de liquido: atomizadas, pulverizadas o spray, en función del tamaño
de la gota:
• Descarga espacial, niebla, rocío fino o seco, gotitas finas (1−50 micrómetros): el propelente, al
disminuir la presión se vaporiza y se obtienen nieblas. La mayoría del contenido del envase es
propelente (80−90%). La presión del interior del envase ha de ser muy alta. Se suelen emplear para
envases inhalatorios humidificadores de ambiente y para insecticidas de insectos que vuelan, ya que al
ser el tamaño de partícula muy pequeño, estas quedan suspendidas ene l aire.
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• Descarga superficial, rocío, rocío grueso o húmedo: el tamaño de partícula aumenta (50−200
micrómetros), al pesar mas se tendencia es a depositarse sobre la superficie donde se ha hecho la
descarga, cubriéndola con una película. Normalmente llevan entre un 25 a 80% de propelente y tienen
menos presión interna. Son para aplicación sobre superficies: lacas, perfumes e insecticidas para
insectos no voladores.
2.− Descarga en polvo: hay que formularlo de forma que el principio activo esté en fase sólida. A la salida del
envase se obtiene un humo, un sólido interpuesto en un gas.
3.− Descarga liquida o en chorro: descarga no dispersada, el propulsor normalmente es un gas comprimido,
que no se mezcla con el concentrado. Cuando se abre la válvula la descarga es un liquido, tal cual es el
concentrado. Se utiliza para soluciones viscosas como los geles. La presión interna ha de ser muy alta ya que
el producto suele ser viscoso.
4.− Descarga en espuma: el propelente suele ser un gas licuado, el sistema suele ser trifásico (gas mas dos
líquidos emulsionados). Las válvulas suelen tener una prolongación y una abertura mayor. Se llaman espumas
estables.
Hay espumas de rotura rápida (inestables) o rotura fácil: el liquido es la fase interna y el gas propelente es la
fase externa. Necesitan de mas agitación antes de su uso. Se aplican a quemaduras y heridas porque
rápidamente forman una película.
Hay espumas no acuosas, formuladas con sustitutivos del agua, glicoles como el polietilenglicol y emulgentes
como el monoestearato de etilenglicol.
La descarga puede ser continua o discontinua. La descarga continua es aquella en que hay un flujo permanente
del producto en tanto tengamos accionado el pulsador, usan válvulas normales (o no dosificadoras). La
descarga discontinua es aquella en que cada vez que se acciona el pulsador emite una descarga en una
cantidad concreta, exacta y repetible, la válvula es dosificadora.
16−2−2005 y 18−2−2005
Propulsores o propelentes.−
Funciones: Un propulsor es un gas sometido a presión. Su función fundamental es determinar la presión
interna del envase. El propelente al determinar la presión también determina la velocidad de salida del
contenido. Además intervienen en el tipo de descarga. Si el gas es licuado, forma parte del concentrado
pudiendo ser el único vehículo de la formulación.
Requisitos: como todo componente de medicamentos ha de tener baja o nula toxicidad, que tendríamos que
advertir siempre al paciente. Hay que tener en cuenta que si el paciente es esporádico quizá la toxicidad del
propelente no sea relevante; pero si el paciente es crónico la toxicidad puede ser mas grave ya que se va
acumulando. También han de ser atóxicos para el medio ambiente. Han de ser químicamente inertes, poco
reactivos, ya que han de ser compatibles con el envase y el resto de la formulación.
Es recomendable que sea incoloro e inodoro. Han de ser miscibles, lo que nos permite hacer mezclas de
propelentes para ayudar a la solubilidad del fármaco, mejorar la presión interna del envase, mejorar la
descarga...
Han de ser económicamente asequibles.
Los propelentes que son gases licuados se eligen en base a una presión de vapor adecuada para una optima
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expulsión y descarga del producto.
Clasificación de propelentes.−
1.− Gases licuados. Es un grupo heterogéneo químicamente hablando. Son gases a temperatura ambiente y
presión atmosférica, pero cuando se incrementa la presión se licuan y cuando se baja la temperatura por
debajo del punto de fusión también. Al Salir del envase baja la presión y se vaporizan produciendo la
dispersión en descargas espaciales o superficiales.
Se introducen en el recipiente como liquido sobreenfriado y se llena y cierra el envase. Entonces el propelente
liquido se vaporiza y se establece un equilibrio entre el propelente liquido y el gaseoso, estableciéndose una
presión que se llama presión de vapor, que es característica de cada propelente. Esta presión depende de la
temperatura, pero es independiente de la cantidad del remanente de la fracción licuada que hay en el
recipiente. La presión que hay en el recipiente es siempre uniforme, por lo que no importa el numero de
descargas que hagamos, la presión siempre se mantendrá estable en la expulsión del concentrado y las
descargas serán por tanto uniformes, hay uniformidad de funcionamiento por lo que no quedan remanentes en
el envase.
Los gases licuados se pueden mezclar con el concentrado siendo por tanto responsables del tipo de descarga.
Como el gas licuado al salir del envase se vaporiza no hace falta que en el pulsador del envase tengamos que
añadir un sistema de atomización.
Hidrocarburos halogenados.−
Clorofluorocarbonados (CFCs): contienen cloro y fluor o solo uno de ellos. Son los primeros propelentes que
se usaron por que tienen interesantes características: baja toxicidad y no son inflamables. Generalmente son
derivados de etano o metano, en que parte de los hidrógenos se sustituyen por cloro o fluor.
Se pueden nombrar por el nombre químico o por su nombre genérico comercial (freon, genetron...) seguidos
se una numeración de dos o tres cifras. La primera cifra indica el numero de carbonos menos uno; la segunda,
el numero de hidrógenos mas uno; la tercera, el numero de átomos de fluor [(C−1) (H+1) F]. A veces la
numeración principal viene precedida de una c minúscula que indica que el compuesto es cíclico.
Si quedan valencias libres en la formula las llenamos con cloro. Hay también un subíndice para isómeros,
poniéndose en sentido decreciente de simetría las letras a, b, c... siendo a el mas simétrico.
Propiedades químicas de los CFCs:
• Son apolares, por lo que son buenos solventes de fármacos apolares y miscibles con la mayoría de
disolventes orgánicos.
• Son bastante inertes, por lo que son compatibles con otros componentes, aunque esto hay que
estudiarlo individualmente.
• Son bastante miscibles, pueden dar sistemas di y trifásicos, suspensiones, emulsiones...
Propiedades físicas de los CFCs:
• Si son de presión de vapor alta darán dispersión fina; si la presión de vapor es baja darán una
dispersión mas grosera.
• Permiten hacer mezclas para solubilizar o insolubilizar el fármaco.
• La densidad permite que se posicione en distintas zonas del envase.
Toxicidad: en principio son poco tóxicos para el enfermo, a la larga son levemente irritantes, aunque el
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problema es la toxicidad medioambiental. Los CFCs son muy estables y no se degradan en años, de manera
que cuando llegan a la estratosfera impiden el ciclo de reciclaje del ozono porque captan oxigeno, de forma
que disminuyen la capa de ozono. Los CFCs están prohibidos salvo para uso medicamentoso.
Hidroclorofluorocarbonos (HCFC): en un principio se pensaron como una alternativa a los CFCs ya que el
hidrogeno los hace menos estables por lo que no afectarían al ciclo del ozono. No son una alternativa porque
su presión de vapor es muy alta y hay que mezclarlos con otros para disminuir esta presión de vapor. Además
son mas inflamables que los CFCs por lo que no se pueden usar para aerosoles para inflamación.
Hidrofluorocarbonos (HFC) o Hidrofluoroalcanos (HFA): Sustituimos el cloro de los anteriores por fluor.
Son inocuos para el medio ambiente, ya que no degradan ozono. Los mas usados son:
• HFA−134ea: es una molécula de tetrafluoroetano. La presencia de hidrogeno y ausencia de hidrogeno
hacen que no dañe el ozono. Su uso esta muy difundido y su coste económico es aceptable. Es estable
en términos térmicos e hidrolíticos e inerte al contacto con disolventes e ingredientes activos.
• HFA−227ea: heptafluoropropano. Se usa para disminuir la presión de vapor de formulaciones a base
de HFA−134, pues su presión de vapor es menor que la de este ultimo. Se usan en aerosoles para
inhalación.
Hidrocarburos no halogenados.−
Isobutano, propano y butano.
No son una alternativa total, solo se usan en aerosoles tópicos, cosméticos e industriales, nunca para
inhalación.
Ventajas: no tienen problemas medioambientales porque se oxidan a CO2 y agua y son baratos.
Inconvenientes: son inflamables, se ha de regular muy bien la presión del envase y donde se hacen las
descargas. Se alteran por la temperatura y pueden ser explosivos. Además si la temperatura es muy baja puede
dar descargas no uniformes.
Éteres. el dimetil eter es muy soluble y compatible con la mayoría de disolventes orgánicos, permite disminuir
la cantidad de disolventes apolares por lo que disminuye la contaminación medioambiental. Es muy
compatible con el agua, lo que nos permite tener preparaciones bifásicas en medio acuoso.
2.− Gases comprimidos: en principio son gases de tipo inorgánico.
Características físicas: a temperatura ambiente y presión atmosférica son gases y siguen siéndolo cuando se
incrementa la presión en el interior del envase.
Se introducen en el envase a presión, en forma de gas. En función de la cantidad de gas que se introduzca
estará mas o menos comprimido. El gas tendrá una presión interna inicial que depende de la cantidad de gas
que hemos introducido.
Conforme el aerosol se vaya utilizando disminuye la cantidad de concentrado y el volumen de la cámara
ocupado por el gas es mayor y por tanto la presión interna va disminuyendo conforme hagamos descargas, por
lo que no se consiguen descargas uniformes.
La presión es variables a lo largo de su uso por lo que es posible que quede un remanente en el envase ya que
se pierde fuerza de expulsión.
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En principio se usan menos que los gases licuados. No se mezclan con el concentrado por lo que la descarga
es en chorro y necesitamos añadir un sistema atomizador en la válvula.
Tienen bajo precio, son inertes y poco tóxicos, aunque no se usan mucho por los problemas tecnológicos.
Tienen como ventaja también que la presión interna no se afecta mucho con la temperatura.
Concentrado.−
Es el liquido, que se constituye como vehículo, el fármaco, y los coadyuvantes de la formulación. Es todo el
contenido del aerosol menos el propelente.
El propelente puede ser:
• Gas comprimido: como no se mezclan las partes todo el liquido del envase es el concentrado.
• Gas licuado: se puede usar directamente como vehículo, de manera que entonces no habría
concentrado propiamente dicho. O puede haber otros líquidos donde van los disolventes. Si no existe
concentrado el fármaco esta vehiculizado por el gas licuado; si existe concentrado, hay otro liquido en
la formulación, que es el vehículo.
Si el aerosol es de tipo solución puede ser: propelente licuado que solubiliza al fármaco y coadyuvantes; o el
concentrad es el vehículo mas el propelente licuado mas el fármaco. Así la descarga será de tipo dispersión
Para tener la solución se puede usar como vehículo y solubilizante alcohol etílico, polialcoholes (PEG), éteres
glicolicos, cetonas, acetato de etilo...
Si el aerosol es de tipo dispersión. El fármaco es insoluble en el propelente licuado o en la mezcla de
propelente licuado y vehículo. Su uso es para cualquier via, incluida la inhalatoria. La descarga es de tipo
humo o aerosol en polvo.
Problemas tecnológicos:
• Derivados del sistema tipo suspensión: tamaño de partícula, velocidad de sedimentación, caking,
crecimiento cristalino.
• Derivados del envase: se puede obstruir la válvula al acumularse el producto, por lo que puede que las
dosis no sean homogéneas.
Se ha considerado el tamaño de partícula, que esta condicionado por el tamaño del sitio de salida y por el uso
terapéutico. Al penetrar en el sistema respiratorio la luz es cada vez mas pequeña hasta llegar a los alveolos.
El mucus de las células ciliares elimina las partículas depositadas por lo que el aerosol debe llegar hasta los
alveolos. El diámetro oscila entre 2 y 5 micrómetros, pues tamaños mayores se quedaran en zonas superiores
y tamaños menores saldrán con el mismo aire que se espira, por ello se recomienda aguantar el aire al inspirar
el aerosol.
Hay que considerar que al aumentar el diámetro aumenta la velocidad de sedimentación. Entre que se agita la
preparación y se hace la descarga podría sedimentar (caking) y hacer que las dosis no sean homogéneas.
Crecimiento cristalino. Hay que controlar la solubilidad del principio activo en los propelentes y vehículo, así
el fármaco debe ser insoluble en propelentes y vehículo y soluble con los líquidos orgánicos, para que se
solubilice en el sistema respiratorio y no produzca irritación ni tos. La humedad puede producir aglomerados
por lo que en estos propelentes se usan productos anhidros.
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Velocidad de sedimentación. Se varia la densidad de liquido y partículas para hacer que sean semejantes y así
disminuya la velocidad de sedimentación.
También se pueden usar agentes tensioactivos, que actúan como dispersantes del sólido en el liquido. Se
eligen los ATA no iónicos, porque tienen mayor compatibilidad con otros componentes y con el organismo.
Se usan los de HLB menor de 10 como el Span 80.
Lubrificantes. Producto que facilita el deslizamiento de las partículas para evitar que formen aglomerados que
obturen la válvula, son por tanto agentes dispersantes. Se usan productos lipófilos como los aceites. Se pueden
usar válvulas con salida de vapor, que son valvulas que en el núcleo tienen un pequeño orificio que facilita la
salida del propelente gas que limpia y arrastra las posibles partículas que hayan podido quedar retenidas en la
válvula.
Si el aerosol es de tipo emulsión. Hay una fase acuosa; una fase oleosa (gas licuado); y emulgentes, que
forman y estabilizan la emulsión. Se suelen usar los no iónicos porque son mas compatibles y hay mayor
tolerancia, tanto A/O (Span), como O/A (Tween).
La densidad de las fases oleosa y acuosa deben ser similares para así disminuir la inestabilidad. La densidad
de la fase acuosa se manipula añadiendo viscosizantes; la de la fase oleosa, mezclando líquidos de distinta
densidad.
Si la emulsión es de fase externa acuosa se producen espumas (ya vistas), si es de fase externa oleosa la parte
oleosa es el propelente licuado y la acuosa es agua o líquidos solubles en agua.
El propelente es el dispersante y la fase interna es acuosa. La descarga del sistema A/O es una lluvia, gotas
mas o menos finas. En reposo ambas fases deben estar separadas y al agitar se forma la emulsión.
21−2−2005
Envases.−
Recipientes. Están sometidos a una presión interna, por lo que han de tener una resistencia mecánica bastante
buena y han de ser herméticos. El producto con que se fabriquen ha de ser lo mas inerte posible para que no se
den incompatibilidades con el producto que contenga y así pueda usarse para formulas distintas. Además su
coste debe ser asequible. En cosmética se exige una buena estética y que sea liviano.
Los recipientes suelen ser cilíndricos, de tamaño variable, desde 15−20 mL, has tamaños de cosmética o
limpieza.
El material puede ser metal, plástico, vidrio o sus combinaciones. En farmacia suelen ser de metal.
Dentro de este metal hay varios tipos: acero estañado (hojalata), en laminas que se recubren con una película
de estaño para serigrafiar la información del medicamento. Estas laminas se doblan y pasan a ser el cuerpo del
envase, luego se les añade una base cóncava y una tapa con la boca para la válvula. Por tanto los envases de
hojalata son de tres partes. La hojalata es resistente mecánicamente, pero no tanto químicamente, por tanto se
les suele añadir una película de barniz con productos orgánicos (óleo resinas, resinas epoxi, resinas vinílicas)
para aumentar la resistencia química. Los envases de estaño son poco usados en farmacia porque necesitan
varias soldaduras que pueden producir contaminantes.
Mas utilizados son los envases de aluminio, una lamina de aluminio que sirve para hacer frascos monobloque,
en los que no hay juntas, lo que evita posibles fugas y contaminaciones. Se utiliza para aerosoles que no sean
de inhalación. Es resistente mecánicamente, pero químicamente aun hay compuestos con los que reaccionan,
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por lo que también se barnizan con resinas. Por ejemplo el freon−11 y el etanol suelen producir degradación,
lo que obliga a revestir el interior o añadir agua para disminuir el poder corrosivo. Los disolventes orgánicos
son menos agresivos que los acuosos para el aluminio. Agentes como el etilenglicol, glicerina, alcohol, son
muy agresivos para el aluminio.
En farmacia el mas usado es el acero inoxidable. Este si se puede utilizar para la elaboración de envases para
inhalación, que es su uso prioritario ya que es muy caro y su uso para la elaboración de envases resulta mas
complicado. Tiene una buena resistencia química y mecánica, aunque también se pueden recubrir con resinas
si resultara necesario.
El vidrio. Podemos usar vidrios mas o menos gruesos, por lo que podemos lograr una buena resistencia a la
presión interna, pero no a los impactos, ya que el vidrio es un material relativamente frágil. Para evitar la
rotura por caída se suelen recubrir con una funda de plástico, independiente o adherida al vidrio, que sirve
para disminuir la rotura, ya que si se rompe el frasco los vidrios podrían salir proyectados por la presión
interna. Además esta funda también puede proteger al contenido del envase en caso de que este fuera sensible
a la luz. Son envases estéticos, que se suelen utilizar para preparaciones con poco propelente y que no
necesitan una gran presión interna.
Válvulas. Es una parte muy importante, ya que a traves de ellas contacta el interior y el exterior del recipiente,
además pueden determinar el tipo de descarga y mantienen el envase cerrado.
Hay válvulas continuas, estándar, de descarga continua; y de tipo dosificador, que expulsan entre 25 y 150
microlitros.
Es un conjunto de piezas acopladas:
• Cápsula metálica: abraza la boca del frasco y asegura el cierra hermético. También se le llama
montura. Ensambla todas las piezas de la válvula. Suele ser metálica, de hojalata, acero o aluminio.
• Núcleo: elemento cilíndrico con un resalte que lo divide en dos porciones, la baja o interna, y la
superior. La superior tiene una parte que sale al exterior y otra que queda en el interior. La baja puede
ser maciza y la superior es siempre un tubo que además tiene un hueco. La parte de arriba es la que
sale al exterior y se acopla al pulsador.
• Resorte o muelle: de material resistente, normalmente se introduce en la parte inferior del núcleo.
Sirve para que el núcleo retorne a su posición original cuando el pulsador deja de apretarse.
• Cuerpo: es un recinto que alberga al núcleo y al resorte, acaba en la parte baja en un tubo hueco en
donde se engancha el tubo de pesca o tubo de alimentación, por donde sale el concentrado. El tubo
suele acabar en pico (o punta de flauta) para evitar que se tape con la base del envase. El tubo puede
ser capilar, normal, o mas grueso (para geles).
En el núcleo puede haber un hueco mas, que hay sirve para la salida de rocío, permite la salida al propelente
gaseoso que hace que la dispersión sea mas fina. Se utiliza también para aerosoles de tipo suspensión, para
evitar que se adhieran partículas al cuerpo y núcleo del aerosol. También se llaman válvulas para fuga de
vapor. Los enveses que tienen este agujero en el núcleo han de utilizar mas propelente para compensar la
salida extra de gas.
Funcionamiento del aerosol. Para explicarlo nos fijamos en el esquema adjunto. La válvula dosificadora es
similar, solo varia que se añade una nueva junta que produce una obturación de la zona baja del cuerpo para
impedir la entrada del concentrado al cuerpo. Puede ser que el vástago (o núcleo) tenga una prolongación en
cono de forma que en reposo el cuerpo este lleno, pero al pulsar, el vástago se introduce en el tubo de pesca y
lo obtura antes de que en el cuerpo entre el orificio que permite la salida
Las cámaras en que se almacena la dosis que va a salir pueden ser de distintos tamaños, pero siempre están
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calibradas.
A veces el elemento de dosificación esta al margen del cuerpo
Los aerosoles normalmente se utilizan erguidos, pero muchas veces se utilizan invertidos, sobre todo para
productos de inhalación y productos en suspensión. En los invertidos no hay tubo de pesca.
Aplicadores. Sirven para adaptar el pulsador a la vía de administración. Los de inhalación son un tubo grande
en codo, que es una boquilla que sirve para ayudar al aerosol.
Las boquillas son de distinto tamaño, pueden llevar tapones para evitar la suciedad, sirven para aerosoles
erguidos e invertidos. Se les pueden adaptar separadores para facilitar la administración a niños y ancianos
que no coordinan la pulsación con la aspiración.
23−2−2005
Pulsadores. El pulsador puede tener cánulas de longitud variable, superficie regular o irregular, y en la parte
final puede tener dispersores.
Existen difusores direccionales: permiten dirigir hacia un sitio puntual la descarga. Son cánulas para
administración en lugares alejados o difíciles, o prolongaciones de distintas formas para aplicaciones mas
concretas.
En aerosoles para inhalación a veces no es suficiente con una boquilla y hay que interponer un espaciador
entre el aerosol y la boca del paciente. Los espaciadores son dispositivos bastante grandes en forma cilíndrica,
troncocónica, forma de pera...
Los espaciadores sirven para evitar que el propelente legue en demasiada cantidad al usuario, paliando así los
posibles efectos de toxicidad o alergia sobre el paciente. Además permite que las partículas mas gruesas no
lleguen al paciente. Disminuyen la velocidad, lo que hace que se pierda menos dosis, ya que el concentrado no
choca contra la cavidad bucal, sino que se puede aspirar en la respiración normal
Manejo del aerosol.−
Quitar la tapa. Vaciar el aire de los pulmones. Colocar el aerosol y abarcarlo con los labios. Apretar el
pulsador y aspirar al mismo tiempo rápida y profundamente para llevar el fármaco al respiratorio. Mantener el
aire todo el tiempo que podamos en los pulmones para evitar que el fármaco se elimine. Hacer una espiración
lenta que evite la eliminación del fármaco.
Fabricación.−
Se elabora el concentrado utilizando las técnicas oportunas. Se dosifica el propulsor. Se coloca la válvula y se
cierra herméticamente. Se hace un control de fugas para controlar la hermeticidad, y se compruebe el
funcionamiento (tipo de descarga y dosis).
Hay varios procedimientos para la fabricación. Nos referiremos a dos:
• Preparación en frió. para gases licuados Hay que utilizar temperatura por debajo del punto de
ebullición del propelente, para que esté en estado liquido. Y a presión atmosférica. Dosificamos el
concentrado por pesada, a la misma temperatura que el propulsor. Luego se coloca la válvula y se
ensambla. Para comprobar que el cierre es adecuado introducimos los envases totalmente en un baño
con agua caliente, que hace que el propulsor pase a estado gaseoso y aumente la presión interna, de
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manera que si hay algún poro aparecerán burbujas. Por ultimo se coloca el pulsador y se hacen las
pruebas de descarga. Tiene como ventajas una alta velocidad de producción, y que sirve para
aerosoles de válvula normal y dosificadora. Como inconvenientes: son debidos a la baja temperatura,
si el concentrado tiene productos que se congelan pueden cristalizar o cambiar su densidad, tampoco
es bueno para propelentes de tipo hidrocarburo porque son inflamables, lo que obliga a utilizar
instalaciones especiales, además el agua atmosférica puede escarcharse y entrar en el frasco
modificando la formulación, los refrigerantes son bastante caros.
• Llenado a presión: para gases licuados y comprimidos. Trabajamos a temperatura ambiente pero a alta
presión. Es un sistema menos costoso, ya que no necesitamos una temperatura muy baja, lo que
además evita la contaminación por hielo y permite que usemos cualquier tipo de concentrado. El
concentrado una vez preparado se dosifica en peso y se introduce en el envase, luego se elimina el
aire del envase usando unas gotas del propelente. Se cierra la válvula y el envase de forma hermética
y entonces dosificamos el propulsor, por lo que este procedimiento no sirve para válvulas
dosificadoras. Una vez dosificado el propulsor se comprueba la hermeticidad del cierra,
funcionamiento y descarga. Tiene como inconvenientes que tiene mas pasos, es mas lento, y la
eliminación del aire del envase no es tan fácil.
Administración nasal: preparados para inhalación.−
Son formulaciones sólidas o liquidas para administración pulmonar, con acción local o sistémica. Tienen
principios activos, excipientes y vehículos (no pueden afectar a las mucosas ni a los cilios del respiratorio).
Pueden ser uni o multidosis.
La llegada a los pulmones puede ser en forma de vapor o de aerosol. Como vapor utilizamos un sólido o un
liquido con alta capacidad de vaporización. Se administran como vapores o vahos (cuando son preparaciones
en las que hervimos el principio activo y respiramos sus vapores). Otro método de vaporización es que el
liquido empape un material poroso y este soporte impregnado se introduzca en un soporte (un ejemplo es el
Vicks Vaporub ®) y luego al inspirar disminuye la presión y se acelera la vaporización del producto.
En forma de aerosol, son productos que no están envasados en un aerosol pero que cuando llegan al
respiratorio están en forma de aerosol. Para ello usamos distintas técnicas: inhaladores en envase a presión
con válvula dosificadora (aerosoles), nebulización e inhaladores de polvo seco.
25−2−2005
Formas farmacéuticas para inhalación.−
En los pulmones podemos administrar sólidos y líquidos mediante inhalación:
• Vapores o vahos.
• Aerosoles (liquido/gas o sólido/gas). Hay varios dispositivos generadores. Dividimos en
preparaciones liquidas para inhalación, que son envases a presión con válvula dosificadora y
nebulizadores; y polvos para inhalación, que son inhaladores de polvo seco.
Nebulizadores.−
Son preparados líquidos destinados a convertirse en aerosol gracias a un nebulizador. Puede ser que partamos
de formas concentradas que diluimos a conveniencia. El pH ha de estar entre 3 y 8'5. Si necesitáramos
conservantes estos han de ser en dosis muy controladas previa justificación de su eficacia y necesidad.
Los preparados líquidos han de convertirse en aerosol. Tienen ventajas como por ejemplo ser una posibilidad
factible al envase a presión o al inhalador de polvo. Generalmente se administra con el aire de respiración,
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normalmente con ayuda de una mascarilla, lo que hace que personas con problemas de coordinación tengan
una administración mas fácil, además podemos tener puesta la mascarilla e inhalar el tiempo deseado, lo que
permite mantener una concentración de fármaco constante y prolongada en el tiempo. Puede administrarse
fármaco en mayor cantidad que con otros dispositivos.
Tiene un inconveniente relativamente importante ya que hay que generar una corriente de aire y para ello
necesitamos una bombona o un sistema que genere esa corriente de aire, lo que obliga al paciente a estar
sujeto a un aparato, por lo que se suele utilizar en hospitales y no en casa.
Hay nebulizadores de pequeño tamaño, pero son nasales y no para uso pulmonar.
Los nebulizadores para gran volumen de aire utilizan dos dispositivos:
1.− Nebulizadores de chorro, basados en el principio de Besson y Bernouilli. El dispositivo consta de un
recinto en el que sumergimos una tubuladura de pequeño diámetro y anexa, otra de diámetro mas grande por
la que pasa el aire a presión, produciendo una bajada de presión que hace que le liquido suba por el tubo de
menor diámetro y atomiza el liquido.
Así, el nebulizador tiene una cámara por la que pasa el aire a presión y un tubo perpendicular que contacta con
la solución del principio activo. Por el tubo mas grueso pasa el aire a presión que atomiza el liquido que
proviene del tubo perpendicular.
2.− Nebulizadores ultrasónicos, tienen como base la misma que los de chorro, hay una corriente de aire y las
gotas se producen por un transductor piezoeléctrico que transforma la energía eléctrica en ondas de sonido
ultrasónicas que mueven el agua y hacen vibrar la membrana sobre la que esta el fármaco. El fármaco por la
vibración va haciéndose gotas que son arrastradas por la corriente de aire.
Aerosoles para inhalación de polvo seco.−
Se presentan como polvo uni o multidosis. Vienen a solucionar el problema de incoordinación del paciente.
Son una mezcla del fármaco con un excipiente (diluyente) en forma de polvo de pequeño tamaño (5
micrómetros máximo) con una humedad mínima para que no interfieran en la fluencia del polvo. La dosis de
polvo va a ser muy pequeña y se va a administrar mediante el establecimiento de una corriente de aire
generada por la respiración, que hace que l polvo se aerosolice, que constituya un aerosol−humo.
Ventajas:
• Minimiza los problemas de incoordinación.
• Carece de propelentes, lo que elimina problemas para el paciente y para el medioambiente.
• Formulación mas simple.
• La dosificación no esta limitada por válvula dosificadora.
• No hay problemas de obturación de válvulas.
Inconvenientes:
• La capacidad inhalatoria del paciente interviene en la aerosolización e individualización del polvo.
• Necesita mas dosis (casi el doble) que el aerosol presurizado.
• El polvo debe estar protegido el medio ambiente para evitar cambios en sus características físicas y
químicas.
Dispositivos para inhalación de polvo seco.−
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Suelen tener nombre comercial relativo al dispositivo, no al principio activo. Hay dos tipos de sistema:
1.− Dosis individualizada: contenida en cápsulas de gelatina dura; o contenida en alveolos, aquí hay dos
variantes, la que tiene alveolos en forma de discos (Diskhaler) y la de cintas precargadas en espiral
(Acuhaler).
2.− Reservorio. Son dispositivos con un reservorio que tienen toda la dosis y un elemento de dosificación.
Pueden tener un pequeño recinto dosificador o varios. La vía inhalatoria condiciona que las partículas sean de
5 micrómetros de diámetro, lo que exige usar polvo micronizado. Por fuerzas electrostáticas de cohesión o
adhesión estas partículas tienden a aglomerarse, por lo que la humedad afectara mas cuanto mas pequeña sea
la partícula. Se suele utilizar lactosa, que es inocua, soluble y permite que las partículas de fármaco se unan a
las partículas de lactosa impidiendo que se formen aglomerados. Luego las partículas de fármaco han de
penetrar hasta los alveolos mientras que la lactosa quedara retenida en la parte alta del respiratorio. De este
tipo son: Spinhaler, Handihaler, Rotahaler y Turbohaler
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