preparados compuestos farmaceuticos conteniendo derivados de

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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ES 2 093 656
kInt. Cl. : A61K 31/545
11 N.◦ de publicación:
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ESPAÑA
//(A61K 31/545
A61K 31:52)
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 91109673.3
kFecha de presentación : 13.06.91
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 462 506
kFecha de publicación de la solicitud: 27.12.91
T3
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86
87
87
k
54 Tı́tulo: Preparaciones combinadas farmacéuticas que contienen cefotaxima y derivados de la xan-
tina y su uso.
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73 Titular/es: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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72 Inventor/es: Klesel, Norbert;
30 Prioridad: 20.06.90 DE 40 19 571
1-27, Kandanishiki-cho Chiyoda-ku
Tokyo 101, JP
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.01.97
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45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 093 656 T3
01.01.97
Aviso:
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Limbert, Michael y
Schrinner, Elmar
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74 Agente: Carpintero López, Francisco
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 093 656 T3
DESCRIPCION
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La presente invención se refiere a preparaciones combinadas farmacéuticas que contienen derivados de
la cefalosporina y de la xantina y su uso para la profilaxis y tratamiento de las enfermedades infecciosas
bacterianas y para el tratamiento y profilaxis del choque séptico.
La actividad antibiótica de las cefalosporinas se conoce desde hace tiempo. Asimismo, se conocen
diferentes actividades de los derivados de la xantina, entre otros, la actividad inhibitoria del FNT de los
derivados de la xantina (EP 0 344 586), lo que hace indicada la administración de los derivados de la
xantina en caso de choque séptico.
Sorprendentemente, se vio que la eficacia de los derivados de la cefalosporina se puede incrementar
con la administración simultánea de derivados de la xantina.
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Por consiguiente, el objeto de la invención son preparaciones combinadas farmacéuticas, que contienen, al menos, un derivado de la cefalosporina y, al menos, un derivado de la xantina y que se caracterizan
porque el derivado de la cefalosporina es la cefotaxima y el derivado de la xantina es
1-(5-hidroxihexil)-3-metil-7-propilxantina, 3-metil-1-(5-oxohexil)-7-propilxantina (= propentofilina), 7propil-1-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3-metilxantina o 7-etoximetil-1-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3-metilxantina o
1-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3-metilxantina.
Se prefiere una preparación combinada, que contenga cefotaxima y 1-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3metilxantina.
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Las preparaciones combinadas de la invención son apropiadas para la profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas y especialmente para la profilaxis y tratamiento del choque séptico.
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La preparación y las caracterı́sticas de los derivados de la cefalosporina se describen por ejemplo, en
las publicaciones para información de solicitud de patente alemana 27 02 501, 27 13 272, 27 15 385, 28
10 922, 29 21 316, 29 22 036, en el documento EP 00 64 740, en el documento GB 2 105 334 o en el
documento GB 2 105 335. Las sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos también se citan en
las mencionadas publicaciones.
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La preparación de los derivados de la xantina se describe, por ejemplo, en los documentos DE-B-1
233 405, DE-B-1 235 320 o en el documento DE 35 25 801 A1.
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Los derivados de la cefalosporina se pueden administrar tanto en combinación con los derivados de la
xantina, en unidades de dosificación separadas (simultáneamente o en sucesión temporal), como mezclados con los derivados de la xantina.
La preparación de las preparaciones combinadas farmacéuticas, que es asimismo objeto de la presente
invención, se lleva a cabo transfiriendo, al menos, un derivado de la cefalosporina y, al menos, un derivado de la xantina, eventualmente con otros aditivos y/o co-adyuvantes a una forma de administración
adecuada. Los aditivos o los coadyuvantes pertenecen al grupo de vehı́culos, conservantes y otros coadyuvantes habituales. Por ejemplo, para las formas de presentación orales se pueden utilizar coadyuvantes
como los almidones, por ejemplo, el almidón de patata, el almidón de maı́z o el almidón de trigo, celulosas o sus derivados, especialmente celulosa microcristalina, dióxido de silicio, distintos azúcares como
azúcar de leche, carbonato magnésico y/o fosfato cálcico. Además, es ventajoso, añadir a las formas de
administración orales coadyuvantes que mejoren la tolerancia del medicamento como, por ej., formadores
de gelatina y resinas. Para una mejor tolerancia, los medicamentos también se pueden administrar en
forma de cápsulas que no se disuelvan en el estómago. Además de todo esto, puede ser ventajoso añadir a
la forma de administración o a un componente de la preparación combinada un agente retardante, eventualmente en forma de membranas permeables, como por ejemplo, de celulosa o de resinas de poliestireno
o resinas intercambiadoras de iones.
Las preparaciones combinadas de la invención citadas se pueden administrar de diferentes formas.
Por ejemplo, se pueden administrar de forma intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea u
oral.
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En las preparaciones combinadas farmacéuticas de la invención, la proporción de los derivados de
la cefalosporina respecto a los derivados de la xantina puede cubrir un amplio intervalo. Se prefiere la
proporción de peso de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1, prefiriéndose especialmente de
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aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1.
En el siguiente ejemplo se analiza el incremento de la actividad antibacteriana de la cefotaxima en
combinación con la 1-(5-hidroxi-5-metilhexil)-metilxantina (HMHM).
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Ejemplo 1
Como animales de experimentación se utilizan ratones NMRI con un peso de ensayo de 10-22 g. Los
animales tienen durante el experimento acceso a voluntad al agua corriente y a las bolas de pienso.
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Las tres estirpes celulares utilizadas en este estudio, Staphylococcus aureus Giorgio, Escherichia coli
078 y Salmonella typhimurium MZ II, presentaron en experimentos anteriores una alta infectividad en
los ratones. Se conservan suspensiones de estos agentes infecciosos (en 15% de leche desnatada como
anticongelante) en nitrógeno lı́quido. Antes de los experimentos se ajustan las suspensiones en mucina
5% a múltiples dosis infecciosas letales (en unidades formadoras de colonias, UFC). Estas fueron de 1 x
106 UFC por ratón en el caso de la infección con S. aureus Giorgio, 1 x 104 UFC por ratón en el caso de
septicemia por E. coli 078 y 2,5 x 103 UFC por ratón en el caso de la infección con S. typhimurium MZ
II.
Los ratones se infectan intraperitonealmente con 0,3 ml de una suspensión de las tres estirpes celulares
en mucina de tripa de cerdo 5%.
La dosis infecciosa contiene, dependiendo de la bacteria, bacterias en una cantidad de 10 a 500 veces la
dosis letal. Dependiendo de los agentes infecciosos, los animales infectados del grupo control no tratados,
mueren en un plazo de seis a veinticuatro horas después de producirse la infección.
Un grupo de ocho animales infectados sirve como grupo control de la infección. Los animales reciben
0,5 ml de una solución salina fisiológica inmediatamente después de la infección.
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Un segundo grupo de ocho animales infectados son tratados inmediatamente después de la infección
con 50 mg/kg de HMHM i.p. Otro grupo (control del tratamiento) de animales infectados se tratan i.p.
con diferentes dosis elevadas de cefotaxima (contenidas en 0,5 ml de agua) y una solución salina fisiológica
(0,5 ml) inmediatamente después de la infección.
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Un cuarto grupo de ratones se trata i.p. inmediatamente después de la infección con distintas concentraciones elevadas de cefotaxima (ocho animales por concentración de cefotaxima; dosis de cefotaxima
como en el grupo 3) y con 50 mg/kg de HMHM.
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El número de animales supervivientes se anota diariamente durante 10 dı́as. A partir de estas cifras
se calcula con el método Probit la dosis efectiva media (DE50% ) de la cefotaxima, es decir, aquellas dosis
de cefotaxima que se deben administrar para hacer factible la supervivencia de la mitad de los animales
de experimentación.
La DE50 sirve como parámetro para la valoración de la actividad quimioterapéutica de la cefotaxima
o de las combinaciones de cefotaxima con HMHM.
TABLA 1
Actividad quimioterapéutica de la combinación de cefotaxima (CTX) y
1-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metilxantina (HMHM) en infecciones experimentales en ratón
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Compuesto
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HMHM, 50 mg/kg
CTX + ClNa 0,9%
CTX + HMHM, 50 mg/kg
Tratamiento
(h. después de la
Dosis efectiva media (ED50 mg/kg)
infección)
S. aureus Giorgio
E. coli 078
S. typhimurium
MZ II
0
0
0
> 50
12,50
1,09
> 50
0,102
0,006
> 50
0,554
0,037
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REIVINDICACIONES
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1. Procedimiento para la preparación de una preparación combinada farmacéutica, caracterizado
porque se transfieren, al menos, un derivado de la cefalosporina y, al menos, un derivado de la xantina, eventualmente con coadyuvantes y/o vehı́culos apropiados, a una forma de administración adecuada y caracterizado porque el derivado de la cefalosporina es cefotaxima y el derivado de la xantina
es 1-(5-hidroxihexil)-3-metil-7-propilxantina, 3-metil-1-(5-oxohexil)-7-propilxantina (= propentofilina), 7propil-1-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3-metilxantina o 7-etoximetil-1-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3-metilxantina o
1-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3-metilxantina.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación combinada
contiene cefotaxima y 1-(5-hidroxi-5-metilhexil)-3-metilxantina.
3. Uso de cefotaxima y al menos un derivado de la xantina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2
para la preparación de medicamentos.
4. Uso de cefotaxima y al menos un derivado de la xantina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para
la preparación de un medicamento para la profilaxis o para el tratamiento de enfermedades infecciosas
bacterianas.
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5. Uso de cefotaxima y al menos un derivado de la xantina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis o para el tratamiento del choque séptico.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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