Es difícil diagnosticar una mucopolisacaridosis?

CURSO ONLINE DE
PEDIATRÍA Y ENFERMEDADES RARAS
¿Es difícil diagnosticar una
mucopolisacaridosis?
-1-
Índice:
1.
Introducción
2.
Introducción: Mucopolisacaridosis en Pediatría General
3.
2.1
Presentación
2.2
Clínica General
2.3
Diagnóstico
2.4
Tratamiento
2.5
Seguimiento
2.6
Fenotipos específicos
2.7
Bibliografía del Cap. 2
Enfermedad de Hunter (MPS tipo II) en paciente con sintomatología
ORL y respiratoria de repetición
3.1
Presentación del caso clínico
3.2
Diagnóstico. Comentarios
3.2.1 Diagnóstico clínico
3.2.2 Diagnóstico bioquímico de sospecha
3.2.3 Diagnóstico bioquímico de confirmación
3.2.4 Diagnóstico genético
3.2.5 Herencia
3.2.6 Frecuencia
3.3
Tratamiento
3.3.1 Eficacia de la idursulfasa
3.4
4.
Bibliografía del Cap. 3
Enfermedad de Hunter (MPS tipo II) diagnóstico de la enfermedad a
propósito de un caso
4.1
Presentación del caso clínico
4.2
Tratamiento
4.3
Discusión
4.4
Bibliografía del Cap. 4
-2-
5.
Enfermedad de Maroteaux-Lamy (MPS tipo VI). Presentación de un
caso grave tratado con terapia enzimática sustitutiva
6.
5.1
Presentación del caso clínico
5.2
Tratamiento
5.3
Discusión
5.4
Bibliografía del Cap. 5
Enfermedad de Maroteaux-Lamy (MPS tipo VI) en gemelas
univitelinas
6.1
Introducción
6.2
Presentación y observaciones clínicas
6.2.1 Paciente nº 1
6.2.2 paciente nº 2
7.
8.
6.3
Discusión
6.4
Bibliografía del Cap. 6
Enfermedad de Hurler (MPS tipo I)
7.1
Presentación del caso clínico
7.2
Discusión
7.3
Diagnóstico
7.4
Tratamiento
7.5
Bibliografía del Cap. 7
Enfermedad de Hurler (MPS tipo I). Caso Clínico
8.1
Presentación del caso clínico
8.2
Tratamiento
8.3
Discusión
8.4
Bibliografía del Cap. 8
-3-
1.-
INTRODUCCIÓN
PUNTOS CLAVES:
•
Las mucopolisacaridosis son un tipo de enfermedades de depósito
lisosomal, causadas por deficiencia de las enzimas que degradan los
glucosaminoglicanos.
•
Los pacientes presentan fenotipo normal al nacimiento, pero con
deterioro posterior y progresivo.
•
Estas enfermedades son multisistémicas y el cuadro clínico es muy
diverso.
Las
diferentes
mucopolisacaridosis
pueden
compartir
características comunes siendo el fenotipo más clásico: cara tosca,
hepatoesplenomegalia, disóstosis ósea, afectación neurológica, ocular y
cardiopatía.
•
Los glucosaminoglicanos en orina son utilizados como biomarcador de
estas patologías, encontrándose muy elevados en pacientes al debut o
sin tratar. Aunque las formas atenuadas pueden llegar a tener unos
niveles normales de glucosaminoglicanos.
•
El tratamiento precoz de estas patologías mejora claramente su
pronóstico.
-4-
2.-
MUCOPOLISACARIDOSIS EN PEDIATRÍA GENERAL
Luis Aldámiz-Echevarría MD PhD, Fernando Andrade PhD.
2.1
PRESENTACIÓN
Las enfermedades lisosomales son un grupo de trastornos metabólicos
hereditarios caracterizados por el acúmulo de sustancias de depósito en los
lisosomas debido a un trastorno en la actividad de una hidrolasa o proteína
necesaria para el normal funcionamiento de los lisosomas. Muchas de ellas
forman parte de las llamadas encefalopatías heredodegenerativas, ya que
afectan predominantemente al sistema nervioso central, y su curso natural, una
vez se inician, es progresivo y, eventualmente, incapacitante o letal. Aunque
son congénitas, la sintomatología clínica puede aparecer a distintas edades,
desde el periodo de lactante a la vida adulta, con un amplio espectro de
síntomas. El diagnóstico de estas enfermedades es clave, ya que algunas son
tratables y, en muchos casos, se puede ofrecer consejo genético a las familias.
Uno de los grupos más importantes de enfermedades lisosomales son las
mucopolisacaridosis (MPS). A principios del siglo XX, se describieron los
primeros casos con características clínicas de mucopolisacaridosis. En 1917 el
Dr Hunter, médico del ejército canadiense, publicó el caso de dos hermanos
varones de 8 y 10 años de edad que resultaron padecer una MPS II. Dos años
más tarde la Dra Hurler de Munich, pediatra, publicó varios casos de lactantes
de ambos sexos que eran “jorobados, oligofrénicos y con opacidad corneal”,
siendo la primera descripción de MPS I.
Las MPS son trastornos de depósito lisosomal crónicos, multisistémicos y
progresivos, causados por deficiencia de las enzimas que degradan los
mucopolisacáridos o glucosaminoglicanos (GAGs). Los GAGs son productos
de la degradación celular de los proteoglicanos, que constituyen las formas
macromoleculares de los GAGs en la matriz extracelular. Los principales
proteoglicanos degradados en los lisosomas celulares son el dermatán sulfato,
heparán sulfato, keratán sulfato y condroitín sulfato en cuyas vías catabólicas
participan las enzimas cuya deficiencia da lugar a las distintas MPS1.
-5-
La aproximación diagnóstica en las MPS se basa en la sospecha clínica, los
exámenes radiológicos y la determinación de GAG en la orina (excepto en la
MPS IX). Actualmente se acepta la existencia de siete tipos de MPS de los
cuales tres presentan varios subtipos clínicos, y en todos ellos se conoce el
enzima deficitario en cada en enfermedad, y su genética. (Tabla I).La
prevalencia de las MPS en conjunto se estima en 1/22500 individuos2.
Tabla I. Clasificación de las MPS en función del enzima deficitario y el GAG
acumulado.
Nº
Región
OMIM
cromosómica
MPS I H
607014
MPS I S
Tipo
GAG
Gen
Proteína
4p16.3
IDUA
α-1-iduronidasa
DS, HS
607016
4p16.3
IDUA
α-1-iduronidasa
DS, HS
MPS I HS
607015
4p16.3
IDUA
α-1-iduronidasa
DS, HS
MPS II
607016
Xq28
IDS
MPS III-A
252900
17q25.3
SGSH
MPS III-B
252920
17q21
NAGLU
Iduronato-2sulfatasa
Heparán sulfatosulfatasa
N-acetilglucosaminidasa
acumulado
DS, HS
HS
HS
Ac-CoA:αMPS III-C
252930
8p11.1
HGSNAT
glucosaminidasa
HS
N-acetiltransferasa
N-acetilMPS III-D
252940
12q4
GNS
glucosamina 6-
HS
sulfatasa
Galactosamina-6-
MPS IV-A
253000
16q24.3
GALNS
MPS IV-B
253010
3p21.33
GLBI
β-galactosidasa
KS
MPS VI
253200
5q11-13
ARSB
Arilsulfatasa B
DS
MPS VII
253220
7q21.11
GUSB
β-glucuronidasa
MPS IX
601492
3p21.3-p21.2
HYAL1
Hialuronidasa I
sulfato-sulfatasa
KS, C6S
DS, HS,
C46S
Hialuronano
DS: dermatán sulfato; HS: heparán sulfato; KS: keratán sulfato; C6S: condroitín 6sulfato; C46S: condroitín 4,6-sulfato.
-6-
2.2
CLÍNICA GENERAL
Una degeneración crónica y progresiva sin exacerbaciones ni remisiones es la
característica principal de la clínica de las MPS, que son enfermedades difíciles
de detectar en el recién nacido, salvo que existan antecedentes familiares.
Los niños afectados son generalmente normales al nacer y la enfermedad se
diagnostica cuando el fenotipo progresa con el tiempo. Las manifestaciones
clínicas suelen ser multisistémicas (Tabla II), con afectación del sistema
nervioso central (deficiencia mental, síndrome del túnel carpiano, trastorno del
aprendizaje),
sistema
cardiovascular
esquelético
(miocardiopatía,
(baja
talla,
hipertensión
disostosis
múltiple),
arterial),
digestivo
(hepatoesplenomegalia, hernias inguinales umbilical), ocular (opacidad corneal,
pérdida de visión) y piel (infiltración dérmica de los productos acumulados), que
provoca la tosquedad de los rasgos faciales en los individuos afectados3.
Tabla II. Manifestaciones clínicas generales en las diferentes MPS.
I
II
III
Rasgos faciales
++
++
(+)
Disostosis
++
(+)
(+)
+
+
(+)
++
++
++
Organomelia
Retraso mental
Hidrops fetalis
Opacidad corneal
Afec cardiaca
IV
VI
VII
(+)
+
+
+
+
(+)
+
+
+
+
++
+
+
+
(+)
++
+
(+)
+
(+)
La variabilidad en la presentación de las manifestaciones clínicas, dificulta la
sospecha clínica sobre todo en las formas atenuadas y retrasa su diagnóstico
-7-
Entre las manifestaciones clínicas que son más características en las MPS son:
-Síndrome dismórfico en forma de un “fenotipo Hurler” (aspecto facial tosco,
con prominencia frontal, cejas pobladas, nariz corta con raíz nasal hundida y
narinas antevertidas, labios gruesos y lengua prominente) en MPS I, MPS II y
MPS VI (Figura 1).
- Dificultades de aprendizaje, trastornos de comportamiento y demencia (MPS
III).
- Displasia ósea grave (MPS IV)4.
Figura 1. “Fenotipo Hurler” característico de las MPS I, II y VI (forma severa y
atenuada respectivamente).
2.3
DIAGNÓSTICO
El primer paso para confirmar el diagnóstico clínico de sospecha de una MPS
es el análisis cuantitativo de GAGs en orina5, lo que no permite incluir a cada
-8-
paciente en los distintos subgrupos de cada enfermedad. Los test rápidos con
orina, son baratos y muy útiles como análisis inicial, aunque finalmente son
necesarios estudios moleculares y enzimáticos específicos de cada forma de
MPS, utilizando tejidos como piel (fibroblastos), o sangre (plasma o suero y
leucocitos).
Respecto a la herencia, todos los subtipos se transmiten de forma autonómica
recesiva con un riesgo de recurrencia del 25%, excepto la MPS II que se
transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X por lo que afecta
generalmente a varones, siendo las mujeres portadoras sanas6. Todas las
familias deberían referirse a una consulta de consejo genético, donde se
valorarán los posibles portadores y se dará información sobre la posibilidad de
diagnóstico prenatal.
El diagnóstico prenatal es posible en todas las formas de MPS. El método
aplicado a las células del líquido amniótico es similar al utilizado con
fibroblastos. El largo tiempo empleado para cultivar y analizar las células
amnióticas ha movido a los investigadores a desarrollar técnicas diagnósticas
más rápidas. Así, la cuantificación de la actividad de la enzima iduronatosulfatasa en líquido amniótico sin células se emplea en el diagnóstico prenatal
del síndrome de Hunter. El estudio de las vellosidades coriales también permite
el diagnóstico prenatal aunque éste es más complicado porque algunos
enzimas tienen unos niveles normales muy bajos en el corion.
Actualmente, el análisis mutacional es fundamental para la detección de
portadores, ya que la naturaleza y tipo de mutación puede a veces tener un
valor predictivo sobre el grado de afectación del feto. A causa de la
heterogeneidad de las mutaciones en cada MPS, es necesario identificar el
alelo mutado en la familia antes de proceder a la identificación de portadores.
-9-
2.4
TRATAMIENTO
Se dice que la terapia óptima es la combinación de tratamiento específico de la
enfermedad (instaurado lo más rápidamente posible) y el sintomático no
específico.
Tratamiento específico:
A principios de los años 70 se iniciaron intentos terapéuticos en pacientes con
MPS I y MPS II, cuyos efectos no duraban mucho. En 1981 se demostró en un
lactante de 1 año con MPS I que el trasplante de médula ósea era una solución
para la mejora física y bioquímica7. Desde entonces, cerca de 200 pacientes
con MPS (principalmente MPS I) se han beneficiado del trasplante alogénico de
médula ósea o, más recientemente, de células pluripotenciales. Los pacientes
tratados adquieren una apariencia menos tosca, las córneas se aclaran, mejora
la audición, se incrementa la movilidad articular y las visceromegalias
desaparecen. Pero las anomalías esqueléticas y oftalmológicas persisten a
pesar del tratamiento y no hay datos concluyentes de que éste mejore la
función intelectual8.
Cabe destacar, que la edad recomendada para la práctica del trasplante es
antes de que exista afectación grave tanto somática como intelectual9. Pero
aunque el trasplante de médula ósea es el único tratamiento efectivo
universalmente aceptado, en los últimos años se dispone de un tratamiento con
enzimas sustitutorias que han mostrado resultados prometedores en la MPS I,
II y VI10.
Además del trasplante, el tratamiento de reemplazamiento enzimático
sustitutorio (TES) (Laronidasa®) puede ser beneficioso en todas las formas
clínicas de MPS I, y se considera de elección en las formas atenuadas, que no
conllevan neurodegeneración11. Sin embargo, en las formas graves (MPS I H)
sólo el transplante de progenitores hematopoyéticos (médula ósea o células de
cordón umbilical) puede frenar el deterioro cognitivo. Actualmente, se estima
- 10 -
que la indicación de transplante en MPS I H debería limitarse a niños menores
de 2 años con cociente intelectual superior a 75 12, 13.
La terapia enzimática sustitutiva (Idursulfasa®) ha mostrado ser eficaz en el
síndrome de Hunter, sin embargo, no atraviesa la barrera hematoencefálica y
por tanto no mejora el deterioro neurológico progresivo de las formas
graves14,15. Las series publicadas de transplante de médula ósea en el
síndrome de Hunter grave han mostrado poca mejoría en el funcionamiento del
sistema nervioso central, por lo que es una opinión muy extendida no realizar
transplante de progenitores hematopoyéticos en estos pacientes 16.
El transplante de médula ósea en pacientes con síndrome de Maroteaux-Lamy
resuelve las visceromegalias, estabiliza la función cardiopulmonar y mejora la
agudeza visual y la movilidad articular17, pero, en el momento actual, se
prefiere la terapia enzimática sustitutiva (Galsulfase®), que parece segura y
eficaz18.
Los resultados hasta el momento del transplante de médula ósea en el
síndrome de Sanfilippo (MPS III) muestran que no previene el deterioro
neurológico19.
Actualmente está en fase de ensayo clínico en tratamiento específico mediante
TES para la MPS IV. El transplante de médula ósea no está indicado, dado el
escaso impacto de este procedimiento sobre la enfermedad ósea.
Tratamiento sintomático:
La opacidad corneal es muy frecuente y puede originar discapacidad visual,
pero el trasplante de córnea no siempre ha sido curativo porque se asocian
retinopatía, glaucoma o degeneración del nervio óptico.
- 11 -
La sordera suele ser mixta y puede atribuirse a la suma de otitis de repetición,
deformidad de los osículos y anomalías en el oído interno. Los diábolos
transtimpánicos son una forma de conseguir mejoría auditiva, aunque en
muchos casos es precisa la implantación de prótesis auditivas.
En el síndrome de Morquio (MPS IV) existe una hiperlaxitud articular, y la
cirugía para estabilizar la columna cervical es una medida preventiva muchas
veces necesaria. En el resto de los pacientes con MPS la rigidez articular es
uno de los principales problemas (Figura 2). El comienzo de la rehabilitación
debe ser precoz para evitar deformaciones permanentes.
Figura 2. Rigideces articulares características tanto en la forma grave como en
la forma leve de la MPS II.
- 12 -
Por otro lado, la obstrucción de la vía aérea es el resultado de la estrechez de
la tráquea, el engrosamiento de las cuerdas vocales y de la lengua, que incluso
pueden
dar
lugar
a
apneas
del
sueño.
Algunos
pacientes
sufren
adenoidectomía y tonsilectomía como medida paliativa aunque no son siempre
curativas.
Los
problemas
cardiovasculares
se
traducen
en
lesiones
valvulares,
miocardiopatía, hipertensión sistémica o pulmonar, o enfermedad coronaria.
Son importantes los controles periódicos de la función ventricular y
ecocardiografía, y a veces han sido necesarias intervenciones quirúrgicas
sustitutorias.
Respecto a la afectación del sistema nervioso central, la ventriculomegalia es
muchas veces un hallazgo inesperado en pacientes con MPS. En general,
estos pacientes presentan un retraso mental que se relaciona directamente con
el grado de dilatación ventricular. Los pacientes que desarrollan una
hidrocefalia sintomática precisan de una derivación ventrículo-peritoneal, que
suele ser paliativa más que curativa. El tratamiento de la lesión del túnel
carpiano es quirúrgica descomprensiva.
Algunos pacientes con síndrome de Sanfilippo que padecen problemas de
sueño, mejoran y con melatonina.
2.5
SEGUIMIENTO
La determinación de los GAGs no sólo se emplea únicamente para la detección
de una MPS, sino que se utilizan para evaluar la evolución de la enfermedad.
- 13 -
Pero actualmente se emplean otros marcadores efectivos como el cofactor II de
la heparina para inhibir la trombina (HCII-T) cuya elevación en sangre se debe
al depósito de GAGs. Así, una vez que la protombina está activada, la
formación de los complejos de HCII-T se incrementa en los diferentes tipos de
MPS, dando idea del grado de acumulación que sufre cada paciente20.
El carácter progresivo de las MPS exige una evaluación continuada de su
situación clínica, incluyendo principalmente visión, audición, movilidad articular,
función cardiopulmonar, neurológica y nivel intelectual8.
2.6
FENOTIPOS ESPECÍFICOS
Mucopolisacaridosis I
La MPS I es debida al déficit de α-L-iduronidasa, que produce acúmulo de
dermatán y heparán sulfato. El espectro fenotípico ha sido dividido en tres
formas clínicas en base a la edad de presentación y la gravedad de la
expresión clínica: el síndrome de Hurler, que es la forma más grave; el
síndrome de Scheie, la forma más leve, y una forma intermedia o síndrome de
Hurler-Scheie. Otros autores prefieren diferenciar la MPS I en dos formas
clínicas o subgrupos: síndrome Hurler y la forma atenuada. Los estudios
moleculares de pacientes y familias afectadas han permitido identificar más de
120 mutaciones en el gen de la α-L-iduronidasa21.
En el síndrome de Hurler (MPS I H), que fue tomado durante mucho tiempo
como prototipo de MPS, es una forma muy grave y de progresión rápida. Los
recién nacidos presentan un fenotipo normal, aunque en ocasiones pueden
tener hernias umbilicales o inguinales. Los síntomas comienzan en el primer
año de vida, con obstrucción respiratoria, secreción nasal persistente,
infecciones recurrentes de vías respiratorias superiores y oídos, hernias
abdominales y, a veces, cifosis o giba de la columna toracolumbar.
- 14 -
El diagnóstico suele realizarse entre los 6 meses y los 2 años de vida, cuando
la evolución permite observar las primeras manifestaciones clínicas como la
facies “hurleroide” característica con rasgos toscos, frente prominente y lengua
grande. La hepatoesplenomegalia les produce un abdomen muy prominente,
deformidades en extremidades con contracturas articulares.
Existe una limitación articular y retraso estatural, ya que a partir del primer año
de vida se enaltece el crecimiento superando raramente los 120 cm de talla
final. El retraso psicomotor se hace patente en el segundo año de vida y es
profundo unido a un deterioro progresivo en las funciones motoras adquiridas,
con ausencia casi total del lenguaje, unida a un retraso mental progresivo. La
hipoacusia y sordera mixta son frecuentes, así como los episodios de
infecciones respiratorias con producción de abundantes secreciones que
pueden dificultar la respiración. La opacidad corneal también suele iniciarse
durante el primer año de vida.
Las alteraciones esqueléticas conocidas globalmente como disostosis múltiple
se identifican en el estudio radiológico que incluye engrosamiento de huesos
craneales, cierre prematuro de suturas, silla turca agrandada en forma de jota,
clavículas cortas y engrosadas, deformidades en vértebras lumbares,
cifoescoliosis, etc. En las manos y pies los huesos están acortados y
ensanchados, dándoles un aspecto trapezoidal. La imagen cerebral puede
evidenciar alteración de la sustancia blanca, atrofia cortical y dilatación
ventricular.
La apnea obstructiva durante el sueño es otro hallazgo clínico relevante y suele
requerir oxígeno domiciliario. Las anomalías cardiacas son frecuentes e
incluyen disfunción valvular, engrosamiento miocárdico y estenosis coronaria.
Con los años se puede producir insuficiencia coronaria y arritmias que en
ocasiones han sido causa de muerte súbita en estos pacientes6.
En el síndrome de Scheie (MPS I S) los pacientes tienen una inteligencia y una
estatura normales. Los síntomas no aparecen antes de los 5 años y consisten
en: síndrome del túnel carpiano, anomalías oculares y, a veces, alteraciones de
- 15 -
la válvula aórtica. El diagnóstico se realiza entre los 10 y 20 años de edad y la
expectativa de vida en estos pacientes es casi normal.
Los pacientes con síndrome de Hurler-Scheie (MPS I H/S), la forma intermedia,
no suelen tener síntomas hasta los 3-4 años. Presentan talla baja, contracturas
articulares, sordera, opacidades corneales y enfermedad valvular cardiaca, con
poco o ningún retraso intelectual. Desde el punto de vista fenotípico, es
característica la presencia de micrognatia, que le da un aspecto peculiar a la
cara del paciente. Pueden observarse algunas complicaciones evolutivas como
hidrocefalia, síndrome del túnel carpiano o compresión medular cervical. La
supervivencia suele ser prolongada, siendo la obstrucción de la vía aérea y la
afectación cardiaca las causas principales de muerte22.
Mucopolisacaridosis II o síndrome de Hunter
El síndrome de Hunter se produce por la deficiencia de la enzima iduronato-2sulfatasa que da lugar a un defecto de la degradación del dermatán y heparán
sulfato23. En este tipo de MPS se presenta el problema de mosaicismo en
mujeres heterocigotos, que tendrán células con el gen IDS normal o mutado.
Como resultado del proceso de inactivación sesgada o selección, en fetos
femeninos la actividad del enzima iduronato-sulfatasa puede ser en algunos
casos tan baja como en fetos masculinos. Por lo tanto, para el diagnóstico
prenatal de la enfermedad de Hunter es necesaria la determinación previa del
sexo fetal.
Las manifestaciones clínicas en los varones son similares a las de la MPS I,
salvo la ausencia de opacidad corneal. Algunos pacientes, presentan lesiones
papulares marfileñas características sobre la espalda, hombros y muslos. El
síndrome de Hunter es un continuo fenotípico desde las formas más graves
letales en la niñez, a las más leves con una supervivencia casi normal.
Desde un punto de vista clínico se clasifican en una forma grave y una forma
atenuada, que se diferencian principalmente por la presencia o no de
neurodegeneración24.
- 16 -
En la forma grave los síntomas clínicos se manifiestan a partir de los 2-4 años
de vista y son frecuentes la talla baja, rasgos faciales toscos, deformidades
esqueléticas (en general menos importantes que en la MPS IH) con rigidez
articular y deficiencia mental. Los afectados suelen fallecer a mediados de la
segunda
década
de
vida,
generalmente
debido
a
complicaciones
cardiorrespiratorias.
En la MPS II leve no existe retraso mental y la supervivencia se prolonga hasta
la edad adulta. La sintomatología aparece más tardíamente y de manera
menos severa que en la forma grave. Es frecuente la aparición de sordera,
síndrome del túnel carpiano y rigideces articulares. En los ojos puede
observarse papiledema y disfunción de la retina. También aparecen síntomas
derivados de la compresión medular en la región cervical.
Mucopolisacaridosis III o síndrome de Sanfilippo
Este síndrome incluye un grupo de pacientes con un fenotipo similar resultante
de un defecto de la degradación de heparán sulfato, debido a cuatro trastornos
enzimáticos distintos: A (sulfamidasa o heparán-N-sulfatasa), B (α-Nacetilglucosaminidasa), C (acetilCoA glucosamina N-acetiltransferasa) y D (Nacetilglucosamina-6-sulfatasa).
Se
caracteriza
clínicamente
por
una
degeneración grave del sistema nervioso central con sólo leve enfermedad
somática. Los síntomas comienzan generalmente entre los 2 y 6 años de edad,
con retraso del lenguaje, hiperactividad, conducta agresiva, retraso del
desarrollo, hirsutismo y trastornos del sueño. Las crisis no son raras, sobre
todo en niños mayores. No suele haber opacidad corneal, pero puede haber
retinosis pigmentaria y atrofia óptica. Al final de la primera década de la vida se
produce un deterioro lento con pérdida de las habilidades, alteraciones de la
marcha y signos piramidales, que abocan a un estado vegetativo y muerte, en
general, al principio de la tercera década4, 25. Los pacientes suelen ser de talla
normal y tienen anomalías esqueléticas leves. En la forma moderada-grave es
frecuente la sordera. La MPS III debe incluirse en el diagnóstico diferencial de
niños que se presentan con trastornos de conducta.
- 17 -
Aunque los cuatro subtipos de MPS III son difíciles de distinguir clínicamente,
existen algunas diferencias que pueden servir para identificarlos. La más grave
es la MPS III-A, cuyo inicio es el más precoz, siendo su progresión rápida y su
supervivencia corta. La MPS III-B es heterogénea, con variabilidad en la
gravedad dentro incluso de una misma familia. La MPS III-C es un subtipo
intermedio entre la A y la B, y la MPS III-D es muy heterogénea pero a su vez
muy rara.
Mucopolisacaridosis IV o síndrome de Morquio
El síndrome de Morquio está causado por un defecto en la degradación de
keratán sulfato. Incluye dos deficiencias enzimáticas genéticamente distintas:
MPS IV-A, debido a deficiencia de galactosa-6-sulfatasa y MPS IV-B por
deficiencia de β-galactosidasa. Los dos tipos se caracterizan por nanismo con
tronco corto, fina opacidad corneal, displasia esquelética e inteligencia normal.
Las anomalías esqueléticas consisten en: platiespondilia (que causa un
nanismo con tronco corto), cuello corto, genu valgo, pies planos, rodillas, codos
y muñecas abultadas con desviación cubital e hipoplasia de odontoides25. Ésta,
junto con la laxitud ligamentosa y el depósito extradural de GAG, puede dar
lugar a subluxación atlantoaxoidea, con cuadriplejía subsecuente e incluso
muerte.
La postura y deambulación característica produce caídas frecuentes. La talla se
ve cada vez más afectada y es raro que los pacientes sobrepasen los 100 cm.
de altura en la edad adulta. Puede observarse afectación pulmonar,
enfermedad valvular y coronaria, hipoacusia, hepatomegalia, dismorfia facial y
dientes separados con defectos del esmalte 26.
La MPS IV-B fue inicialmente considerada una forma atenuada del síndrome de
Morquio, ya que sus manifestaciones esqueléticas eran menos pronunciadas.
Sin embargo, se ha visto una gran variabilidad fenotípica, con formas graves y
otras ligeras. La deficiencia enzimática de la MPS IV-B es la misma que la de la
gangliosidosis GM1; la variabilidad en la expresión clínica se atribuye a
mutaciones alélicas distintas en el gen que codifica la β-galactosidasa 27.
- 18 -
La MPS IV-B se inicia de forma más tardía clínicamente superponible a la MPS
IV-A, con una afectación de gravedad variable.
Mucopolisacaridosis VI o síndrome de Maroteaux-Lamy
La MPS VI resulta de la deficiencia de N-acetilgalactosamina-4-sulfato
(arilsulfatasa B) y produce una excreción urinaria excesiva de dermatán sulfato.
La forma clásica (MPS VI-A) es clínicamente similar a la enfermedad de Hurler
pero con inteligencia normal, aunque también se ha descrito una forma leve
(MPS VI-B). La clínica puede aparecer desde el nacimiento, con macrocefalia,
deformidad torácica o hernias. El crecimiento es prácticamente normal hasta la
edad de 6-8 años, posteriormente se establece una baja talla con tronco corto,
no sobrepasando los 150 cm de talla final.
Son especialmente importantes las alteraciones en la pelvis, seguidas del
cráneo, columna vertebral, huesos largos, etc. Destacan la cara más o menos
tosca y la afectación visual por opacidad corneal 25. Existe una gran variabilidad
en la gravedad de la expresión clínica, desde pacientes con afectación
marcada desde el primer año de vida, a otros con enfermedad lentamente
progresiva durante décadas28. Puede haber compresión de la médula cervical,
hidrocefalia, afectación pulmonar y síndrome del túnel carpiano. La afectación
visceral incluye disfunción valvular cardiaca o miocardiopatía aguda, y la
hepatomegalia, que es constante a partir de los 6 años de vida y, en la mitad
de los casos va acompañada por esplenomegalia. La piel es gruesa y hay
hirsutismo.
Mucopolisacaridosis VII o síndrome de Sly
El síndrome de Sly es una enfermedad muy rara de la que hay alrededor de 30
pacientes descritos en el mundo, y que se debe a la deficiencia de βglucuronidasa. Tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas, llegando
incluso a un fenotipo similar a la enfermedad de Hurler en la edad adulta. Hay
una forma neonatal grave que produce hidropesía fetal, disóstosis múltiple y
síntomas compatibles con una enfermedad lisosomal.
- 19 -
El resto de los pacientes presentan un cuadro clínico similar a la MPS I,
incluyendo el mismo grado de heterogeneidad clínica4, con baja talla, retraso
psicomotor no progresivo, hepatoesplenomegalia, hernias inguinales o
umbilicales y anomalías esqueléticas moderadas, la opacidad corneal es tardía
y no suele ser evidente hasta el final de la primera década de vida. En la forma
leve los síntomas aparecen pasados los 4 años de vida, tienen una inteligencia
normal y no presentan opacidad corneal.
Mucopolisacaridosis IX o síndrome de Natowicz
La MPS IX está causada por la deficiencia de hialuronidasa 1, uno de los dos
enzimas que degradan el ácido hialurónico. Este defecto metabólico da lugar a
una clínica caracterizada por múltiples acúmulos periarticulares que pueden ser
ocasionalmente dolorosos durante el ejercicio o en procesos febriles. El
fenotipo es relativamente ligero, con masas en los tejidos blandos, estatura
algo baja, raíz nasal aplanada, fisura palatina y erosiones acetabulares de las
articulaciones27. Los estudios de laboratorio confirman un ácido hialurónico
elevado en sangre.
- 20 -
2.7
BIBLIOGRAFÍA
* Importante
** Muy importante
a. Epidemiología
b. Metanálisis
c. Ensayo clínico controlado
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- 24 -
3.-
ENFERMEDAD DE HUNTER (MPS TIPO II) EN PACIENTE CON
SINTOMATOLOGÍA ORL Y RESPIRATORIA DE REPETICIÓN
Jaime Dalmau Serra, Isidro Vitoria Miñana
3.1
DESCRIPCIÓN
Paciente de 3 años remitido desde otro Hospital por sospecha de
mucopolisacaridosis. Unos dos meses antes de la consulta presentó caída por
la escalera, por lo que presentó cojera realizándose radiografía de caderas
donde se objetivó huesos toscos.
Antecedentes familiares:
Padre 44 años sano. Madre 38 años sana. Hermanos sanos: varón 9
años y mujer 5 años. Un aborto.
Hermana de la madre sana con dos hijos varones sanos.
Abuela materna y paterna primas segundas (Figura 1).
Figura 1.- Árbol genealógico del caso clínico. Color negro: Enfermo; color gris:
portadora. Signo interrogante: Estudio genético no realizado.
- 25 -
?
?
Antecedentes personales fisiológicos:
Embarazo: Controlado. Edad gestacional: 37 semanas. Amenaza de aborto.
Parto: Hospitalario. Cesárea por cesáreas previas. Peso: 3225 g. Longitud 50
cm. PC 33,5 cm.
Adecuado a la edad gestacional. Apgar 9/10
Ingresópor neumonía congénita precisando asistencia respiratoria con CPAP
nasal durante 24 horas y oxigenoterapia con FiO2 máxima de 40 % durante 5
días. Tratamiento antibiótico recibido: ampicilina y cefotaxima.
Alimentación: Lactancia materna 7-8 meses. Introducción de alimentación
complementaria sin incidencias.
Desarrollo psicomotor: Sonrisa social mes y medio, sostén cefálico 3 meses,
sedestación 6-7 meses. Deambulación 15 meses .Bisílabos 2 años. Juega en
guardería con niños de su edad.
Antecedentes personales patológicos:
1.-Bronquitis obstructivas.
- 26 -
Tuvo bronquitis de repetición en los dos primeros años de vida en el
contexto de infecciones respiratorias de vías altas. Test del sudor,
inmunoglobulinas, alfa-1-antitripsina, RAST leche, huevo, alternaria y
ácaros negativo.
Tuvo una neumonía del lóbulo superior derecho a los 9 meses que
precisó ingreso y una atelectasia del lóbulo medio con buena evolución
radiológica.
2.-Otitis serosas de repetición.
Potenciales evocados auditivos alterados compatibles con hipoacusia
bilateral mixta de grado severo a los 2,8 años de vida. Por dicho motivo
se colocaron tubos de drenaje transtimpánicos a los 2,10 años,
apreciando una notable mejoría
aunque con un umbral auditivo por
encima de la normalidad en ambos oídos (40 dB nHL), confirmándose
posteriormente un componente neurosensorial.
3.-Retraso de lenguaje.
A la edad cronológica de 34 meses su desarrollo global psicomotor es de
23 meses, siendo el área del lenguaje la más afectada con una edad de
17 meses.
En seguimiento por logopeda con sesiones de atención logopédica
temprana (entrenamiento auditivo y comprensión oral), presenta mejoría
progresiva.
4.-Cardiopatía
Presenta CIA ostium secundum sin repercusiones hemodinámicas.
Exploración:
Peso 21,5 Kg ( P> 97)
Talla 98 cm ( p 50-75)
- 27 -
Buen estado general. Color normal de piel y mucosas
Facies tosca, macrocefalia relativa, frente prominente, raíz nasal plana, narinas
amplias y antevertidas. No macroglosia. (Figura 2)
Tórax simétrico. Auscultación pulmonar normal. Auscultación cardiaca: soplo
sistólico I-II/VI en mesocardio
Abdomen: Distensión abdominal. Hepatomegalia 4 cm. No esplenomegalia.
Hernia umbilical 2 cm.
Articular: Cifosis leve. Dedos toscos, con limitación a la flexión de la mano pero
no mano en garra (Figura 3)
Figura 2.-Facies del paciente
- 28 -
Figura 3.-Visión lateral de la mano del paciente
Exploraciones complementarias:
Oftalmología: Cristalino normal.
Cardiología: Insuficiencia aórtica leve central.
- 29 -
Neuropediatría: Cociente intelectual que muestra valor inferior a la media en
pruebas verbales pero normal en pruebas de manipulación.
Neumología: Prueba de polisomnografía patológica, compatible con síndrome
de apnea obstructiva del sueño (SAOS).
ORL: Hipertrofia adenoidea grave. Otitis serosa. Se indica amigdaloadenoidectomía que se practica a los 5 años de edad.
Electromiografía: Datos sugerentes de mononeuropatía crónica de nervio
mediano por compresión del canal carpiano de grado medio en lado derecho y
leve-medio en el izquierdo.
Serie ósea: Huesos toscos, afilamiento de las bases de los metacarpianos,
esbozo
de
gancho
en
cuerpo
vertebral
de
L2
y
afilamiento
de
ilíacossupraacetabulares, todo ello sugestivo de mucopolisacaridosis.
RMN craneal: Dilatación de espacios perivasculares de Virchow-Robin,
distribuidos de forma difusa por prácticamente todo el parénquima encefálico
siendo más llamativos a nivel de ambos atrios ventriculares, cuerpos callosos y
centros semiovales (Figura 4).También se observa hiperintensidad de la
sustancia blanca alrededor de las dilataciones perivasculares. No signos
compresivos de la unión craneocervical. No signos de atrofia cerebral ni
cerebelosa.
RMN abdominal: Hepatomegalia homogénea sin alteraciones en la intensidad
de señal el parénquima hepático ni dilatación de la vía biliar. Volumen hepático
1021cc. Volumen esplénico 140 cc.
Figura 4.- Dilatación de los espacios perivasculares de Virchow-Robin
(señalados por flechas y un círculo)
- 30 -
Pruebas de laboratorio:
Test de Berry positivo
Glucosaminglicanos totales en orina
49.86 mg/mmol creatinina (V.N.: 0,27 – 9,35) (método espectrofotométrico de
azul de dimetilmetileno)
Cromatografía en capa fina y espectrofotometría de orina
Excreción de GAG en orina
alterada, con presencia a nivel patológico de
heparán sulfato y dermatán sulfato
Enzimas lisosomales en leucocitos ( ennnmol/h*mg prot)
Alfa-iduronidasa…….23,73 (V.N. : 4,70 – 42,00)
Beta-hexosaminidasa total…. 948 (V.N. :390 – 2465)
Iduronosulfatasa (I2S)…no detectable (V.N. :7,90 – 10,80)
Estudio genético: mutaciones en el gen I2S (IDS)
Hemicigosis de la mutación p. S333L.La mutación es un cambio de serina por
leucina en posición 333 de la proteína. Mutación descrita previamente.
- 31 -
Estudio genético de la madre y hermana del niño: Heterocigotas.
Otros datos analíticos: Hemograma, T4, TSH, glucosa, urea, creatinina, AST,
ALT, GGT, proteínas totales, albúmina, iones normales.
- 32 -
3.2
DIAGNÓSTICO. COMENTARIOS
3.2.1 Diagnóstico clínico
MPS II es un trastorno progresivo que tradicionalmente se había clasificado en
dos tipos (tipo severo-grave y tipo medio-atenuado) en función de la edad de
presentación, síntomas iniciales y grado de afectación neurológica. Sin
embargo, la actividad I2S es igualmente deficiente en ambos tipos de
enfermedad, de modo que actualmente se acepta un
espectro variable
continuo de fenotipos más que dos tipos muy distintos, lo que suponía una
sobresimplificación de la enfermedad.
La afectación multisistémica junto con la heterogeneidad de la progresión de la
enfermedad explica el amplio rango de signos y síntomas que pueden motivar
la primera consulta. En el caso presentado fue el pediatra quien sospechó MPS
ante la coexistencia de facies tosca, macrocefalia y hepatomegalia.
En otras ocasiones puede llamar la atención una jiba en la espalda la presencia
de una hernia (umbilical o inguinal).
Otros signos de alarma son la atención las rigideces articulares de las manos
así como los catarros de repetición de vías altas asociados a hipertrofia de
vegetaciones adenoideas, hipertrofia amigdalar y otitis de repetición. La
afectación de las vías respiratorias altas por infiltración del tejido linfoide y
amigdalar se puede acompañar de cuadros obstructivos graves durante el
sueño. En el caso presentado se diagnosticó SAOS por lo que se indicó
adenoidectomía, practicada a los 5
años, cuando el niño estaba ya
diagnosticado. Aparte de este patrón obstructivo alto, puede asociarse un
patrón restrictivo por afectación respiratoria de vías bajas motivado tanto por
depósito de material en la vía aérea como por las deformidades torácicas, lo
que se traduce en un descenso de la capacidad vital forzada. En el caso
presentado no pudo determinarse la capacidad vital dada su corta edad. A
partir de los 4 años, a los síntomas referidos puede añadirse una talla baja,
motivo por el que se puede demandar asistencia.
- 33 -
La afectación ósea clínicamente se manifiesta a partir de los 10-12 meses de
edad, aunque puede ser visible más precozmente. Se caracteriza por
cifoescoliosisdorsolumbar y rigidez articular progresiva. En la radiología simple
ósea hay una disóstosis generalizada con tosquedad y “aspecto insuflado” de
los huesos largos así como alteraciones “en boca de pez” en los cuerpos
vertebrales. La deformidad ósea a nivel de las muñecas puede condicionar un
síndrome de “túnel carpiano” por compresión del nervio mediano.
Las anomalías cardiovasculares se presentan en forma de insuficiencia valvular
por engrosamiento de las valvas debido al depósito de GAG (especialmente
relevante es la afectación aórtica y mitral). Durante la evolución puede
progresar a una miocardiopatías hipertrófica.
Entre las manifestaciones de los órganos sensoriales es importante resaltar la
prevalencia elevada de sordera neurosensorial, ya que una intervención precoz
mejora la evolución del lenguaje.
Entre los signos oculares, a diferencia de otras MPS, no son habituales las
opacidades corneales. Por
el contrario son comunes las anomalías de la
retina, el engrosamiento escleral y el papiledema crónicos, que puede deberse
a una infiltración del nervio óptico.
Respecto a los signos cutáneos puede haber hipertricosis y, en fases más
avanzadas, una característica piel “en corteza de limón” en tórax y hombros
por acúmulo de los GAG en forma de pápulas amarillentas.
Por último, la afectación neurológica en forma de diversos grados de retraso
mental es la que condiciona la gravedad de la enfermedad. Los estudios por
resonancia magnética cerebral
muestran en la mayoría de los pacientes
alteraciones de la sustancia blanca y aumento de los espacios perivasculares.
Durante la evolución pueden presentar crisis
comiciales, hidrocefalia
comunicante y signos de compresión de la médula cervical.
- 34 -
En la última publicación del registro internacional de 421 pacientes afectos del
síndrome de Hurler (registro HOS – Hunter OutcomeSurvey) correspondiente a
mayo de 2008, y de los que 30 son españoles, se pone de manifiesto una edad
media de detección de los primeros síntomas a los 18 meses y una edad
media de diagnóstico a los 3 años. La media de tiempo de intervalo entre el
inicio de los síntomas y el momento del diagnóstico es de 13 meses. En el caso
del paciente presentado la edad de sospecha fue a los
3 años
y se
diagnosticó 2 meses después. Según el registro HOS, los datos presentes en
más del 75 % de pacientes son los rasgos faciales, hepatoesplenomegalia y las
contracturas articulares, entre el 50 y 75 % se refiere las otitis de repetición, las
hipertrofias adenoidea y amigdalar, las hernias, la macroglosia y las manos en
garra. Las manifestaciones neurológicas presentan los primeros síntomas a los
4,6 años y a los 5 años el 50% de los pacientes tiene algún signo o síntoma
neurológico siendo los más comunes los problemas cognitivos (41 %), las
alteraciones de conducta (33 %),déficit de atención con hiperactividad (30 %),
las alteraciones de la marcha ( 34 %) y las alteraciones motoras finas (32 %).
3.2.2 Diagnóstico bioquímico de sospecha
El examen complementario inicial más sencillo es comprobar la
eliminación aumentada de glicosaminoglucanos (GAG)
por la orina. Es
importante recordar que existe una relación inversa entre la edad del paciente y
la cuantía de la eliminación, de modo que en los primeros meses de vida es
siempre superior que en edades posteriores, por lo que deben conocerse los
valores normales para cada edad. El test de cribado puede ser el de azul de
toluidina (test de Berry) o el test de azul de dimetileno. Si uno de estos tests
de cribado resulta positivo, debe procederse a la separación e identificación de
los GAG eliminados en exceso.
El estudio en orina de los GAG eliminados en exceso se realiza por
cromatografía de capa fina. Los GAG elevados son dermatán sulfato y heparán
sulfato. Ambos se eliminan también en exceso en el caso de la MPS-I. De
hecho en el caso presentado ante la elevación de ambos GAG sugirió
inicialmente que se trataba de un síndrome de Hurlerya que los signos clínicos
son indiferenciables entre las dos enfermedades.
- 35 -
3.2.3 Diagnóstico bioquímico de confirmación
La prueba definitiva para el diagnóstico de MPS II es la demostración de la
deficiencia de la actividad enzimática en leucocitos, fibroblastos o plasma. La
medida de la actividad en sangre seca en papel también es útil, se necesita
muy poca sangre y es estable durante varios días a temperatura ambiente por
lo que facilita su transporte al laboratorio especializado.
3.2.4 Diagnóstico genético
El genIDS está localizado en el cromosoma X (Xq28). La mayoría de los
pacientes son portadores de mutaciones puntuales, deleciones o inserciones
de pequeño tamaño del gen IDS, pero en algunos pacientes con formas graves
de la enfermedad se han identificado grandes deleciones o recombinaciones
del gen. La demostración de la mutación permite completar el estudio familiar.
3.2.5 Herencia
La MPS II es la única MPS cuya herencia es recesiva ligada al cromosoma X, y
por tanto, en los antecedentes familiares hay que prestar especial atención a la
vía materna. La comprobación de potenciales pacientes con MPS II en el árbol
familiar es una importante pista diagnóstica.
Los varones afectados son hemizigotos o portadores de una mutación de novo.
Las mujeres afectadas de la mutación habitualmente son portadoras
asintomáticas con actividad enzimática I2S normal o poco reducida. Sin
embargo, excepcionalmente por un efecto de inactivación al azar del
cromosoma X
paterno pueden tener expresión clínica de diversos grados.
Además en algún caso aislado se han descrito homocigosis en mujeres
- 36 -
(alteración en un cromosoma X heredado y una mutación de novo en el otro
cromosoma X).
En general, un varón enfermo que tenga hijos transmitirá la mutación a sus
hijas pero no a sus hijos. Una mujer portadora
de la mutación tendrá las
siguientes probabilidades en su descendencia: 25 % de varón sano, 25 % de
varón enfermo, 25 % de mujer sana no portadora, 25 % de mujer portadora.
El método más seguro para diagnosticar a las mujeres portadoras es
comprobar la mutación específica identificada en el varón afecto, ya que el
estudio de la actividad enzimática no permite diferenciar con seguridad a las
mujeres sanas no portadoras de las mujeres asintomáticas portadoras. La
secuenciación de la región codificante entera del gen IDS puede ser necesaria
si la mutación específica del paciente no se conoce.
3.2.6 Frecuencia
La incidencia entre la población general está alrededor de 1 caso por cada
132.000 recién nacidos vivos, pero presenta notables variaciones geográficas
y étnicas (de 1:68.000 a 1:320.000 según las distintas series). En el caso de la
Comunidad Valenciana, se están tratando 7 casos de síndrome de Hunter,
cuyas edades oscilan entre 2 y 24 años. El número de recién nacidos vivos en
los últimos 24 años ha sido de1.023.084, por lo que la incidencia mínima
estimada (ya que habría que asumir algún caso no diagnosticado o no remitido
a nuestra Unidad) es de 1 caso cada 146.000 recién nacidos vivos.
- 37 -
3.3
TRATAMIENTO
El único tratamiento efectivo es el
tratamiento enzimático sustitutivo
(TES).Antes de su aprobación, para el tratamiento de la MPS II, el trasplante de
médula ósea (TMO) era una opción. Sin embargo, al contrario que en la MPS-I,
sólo hay escasas publicaciones con pocos pacientes y con resultados
contradictorios
acerca
del
desarrollo
psicomotor
y
cognitivo,
independientemente de la morbi-mortalidad del propio TMO.
Al igual que en los otros 6 pacientes de nuestra serie, la idursulfasa se
administra semanalmente a la dosis de 0,5 mg/kg en una infusión intravenosa
de suero fisiológico durante un tiempo de 3-4 horas. Tras 6 meses de TES, la
velocidad de infusión puede ser reducida progresivamente hasta una hora.
Inicialmente, la administración debe hacerse en un centro u hospital de día con
personal profesional experto y con monitorización de las constantes y la
saturación de oxígeno. En el caso presentado, se inició el tratamiento a los 3,5
años de edad. Desde entonces, ha recibidos 94 dosis, sin efectos secundarios.
3.3.1 Eficacia de la idursulfasa
Valoración de la gravedad de la enfermedad
Ante la necesidad de poder valorar la progresión de la enfermedad tras el
inicio del tratamiento enzimático sustitutivo (TES), se ha pretendido diseñar un
sistema de puntuación validado que tenga en cuenta datos bioquímicos y
clínicos. Sin embargo, a pesar de esfuerzos coordinados de grupos de
pacientes a nivel supranacional, hasta el momento no ha sido posible.
Actualmente se acepta que la valoración debe incluir la evaluación clínica (del
sistema músculo esquelético, cardiovascular, oídos, vías aéreas, ojos, piel,
sistema nervioso, aparato gastrointestinal y abdomen) y analítica (GAG en
- 38 -
orina). Muchas exploraciones necesitan una cooperación del paciente, lo que
dificulta su empleo en niños pequeños como el caso presentado.
Para valorar la eficacia del TES se utilizan los porcentajes de cambios en los
siguientes parámetros:
• Capacidad vital forzada (media de la función pulmonar) en mayores de
5-6 años
• Test de metros alcanzado con 6 minutos de marcha (media de la
capacidad física funcional).Este criterio considerado inicialmente como
básico, no se puede hacer en niños pequeños.
• Movilidad articular (hombros y codos).Requiere cooperación de un
ortopeda experto.
• Volumen hepático calculado por RMN
• Volumen esplénico calculado por RMN
• Eliminación de GAG urinarios
Con estos criterios se pretende evaluar la eficacia del TES. En caso de
demostrarse su ineficacia debe valorarse la suspensión del TES. Actualmente
en diferentes Comunidades Autónomas españolas, y entre ellas en la
Comunidad Valenciana, existen comisiones en las consejerías de Salud para
evaluar los
criterios de indicación de TES y/o suspensión tras un período
variable de administración (de unos doce meses) si se demuestra su ineficacia.
En la Unidad de Nutrición y Metabolopatías, de acuerdo con el informe del
comité de Ética se desestimó el TES en un paciente con grave afectación
multisistémica incluyendo afectación neuro-cognitiva muy importante.
En el caso presentado no se pudieron establecer los tres primeros parámetros
dada la corta edad. En cuanto al volumen hepático, la reducción al cabo de una
año ha sido de 14 % (882 cc frente a 1021 cc), el volumen esplénico era
prácticamente el mismo (140 y 133 cc)
- 39 -
y el porcentaje de disminución de
eliminación de los GAG urinarios ha sido del 64 % (17,89 frente a 49,86
mg/mmolcreat).
Efectos adversos/complicaciones de la idursulfasa
El tratamiento con idursulfasa es bien tolerado en general. La aparición de
efectos adversos generalmente está asociada a la creación de anticuerpos,
normalmente IgG mediados
(casi la mitad de los pacientes desarrolla
anticuerpos antiidursulfasa, que van disminuyendo en el tiempo).La idursulfasa
es un producto proteico por lo puede producir reacciones anafilácticas aunque
los eventos más comunes relacionados con la infusión son cefalea,
hipertensión, eritema, pirexia, prurito, urticaria o rash. En general, estas
reacciones adversas tienden a remitir con el tiempo. En el niño presentado no
presentó ninguna reacción adversa.
En la Unidad de Nutrición y Metabolopatías han recibido TES un total de 4
casos de síndrome de Hurler, 7 casos de síndrome de Hunter, 5 casos de
enfermedad de Gaucher y un caso de enfermedad de Pompe con un total de
3.145 administraciones intravenosas. Sólo se han presentado 3 casos de
reacción adversa (2 urticarias en dos casos y síndrome febril en otro caso).
Las reacciones ocurrieron en las administraciones cuarta, quinta y octava. En
los tres casos no presentaron nuevas reacciones adversas al
aumentar el
tiempo de infusión del enzima. De manera sistemática se administra
premedicación con antihistamínicos (hidroxicina preferentemente por su acción
sedante) y/o antipiréticos (paracetamol). En ningún caso han aparecido efectos
adversos graves por idursulfasa que hayan obligado a suspender la terapia.
Limitaciones del TES con idursulfasa
Debido
al
elevado
tamaño
del
enzima,
no
atraviesa
la
barrera
hematoencefálica, por lo que no actúa sobre las manifestaciones del sistema
nervioso central. Por otro lado y a pesar de que evita el depósito de nuevas
moléculas en otros tejidos, hay dudas sobre su eficacia sobre la reversibilidad
de lesiones a nivel cardíaco, ocular o esquelético. En este sentido, existe
- 40 -
controversia sobre iniciar el TES en pacientes con severo deterioro cognitivo o
con manifestaciones sistémicas graves (por ejemplo, en portadores de
gastrostomía por incapacidad para deglutir, cardiopatías graves,…)
En todo caso, a pesar de la escasa experiencia en el TES en menores de 5
años, hay acuerdo unánime en que una vez diagnosticada la enfermedad, el
tratamiento debe iniciarse lo más precozmente posible, tal como ocurrió en el
caso presentado.
- 41 -
3.4
BIBLIOGRAFÍA
1. Da Silva EM, Strufaldi MW, Andriolo RB, Silva LA.Enzyme replacement
therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter
syndrome).Cochrane DatabaseSyst Rev. 2011 Nov 9;(11):CD008185.
2. Del
Toro-Riera
M.
Experiencia
mundial
en
el
tratameinto
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mucopolisacaridsis tipo II: el regstro HOS (Hunter OutcomeSurvey). Rev
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3. Martin
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Council Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the
diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease.Orphanet J
Rare Dis. 2011;6:72.
- 42 -
4.-
ENFERMEDAD DE HUNTER (MPS TIPO II) DIAGNÓSTICO DE LA
ENFERMEDAD A PROPÓSITO DE UN CASO
Mireia del Toro Riera
4.1
PRESENTACIÓN
Niño de 20 meses remitido para estudio por macrocefalia y hipoacusia. Se trata
del primer hijo de unos padres sanos no consanguíneos sin incidencias
perinatales
relevantes.
Como
antecedentes
destaca
un
ingreso
por
miocardiopatía dilatada secundaria a posible virasis a los 5 meses de edad en
la unidad de cuidados intensivos de nuestro centro. Desde ese momento
seguía controles en el servicio de Cardiología Pediàtrica. Refieren además
otitis de repetición y apneas obstructivas durante el sueño.
Presenta un retraso en la adquisición del lenguaje que se ha atribuido a una
hipoacusia como consecuencia de las otitis.
A la exploración en la primera visita destaca macrocefalia (PC 54cm), talla y
peso en p95, fenotipo tosco, hernia umbilical, hepatomegalia de 3 cm. La
exploración neurológica es normal salvo los aspectos relacionados con el
desarrollo cognitivo y lenguaje: emite 5-10 bisílabos, señala lo que quiere, dice
si/no con gestos, no reconoce dibujos ni objetos.
Ante la sospecha de enfermedad de depósito se realiza serie esquelética
(figura 1) que objetiva la existencia de una disosotosis ósea con afectación de
columna, caderas y manos. Se realiza un estudio de orina que muestra la
eliminación de glucosaminglicanos (65 g/mol creat, valores normales 1.30-6.50)
y se completan las exploraciones complementarias con resonancia magnética
(RM) craneal y ecografía abdominal. La RM craneal muestra afectación de
sustancia blanca y aumento de espacios perivasculares (Figura 2).
- 43 -
Figura 1. Anomalías esqueléticas en el síndrome de Hunter. Macrocefalia con
silla turca en J, ensanchamiento de metacarpianos y falanges en forma de bala,
displasia de caderas y anomalías vertebrales con cuerpos redondeados y pico
anterior.
- 44 -
Figura 2. Imágenes de resonancia magnética en la que se observan extensos
espacios perivasculares o de Virchow-Robin y marrcada afectación de
sustancia blanca periventricular, ambos hallazgos caracterísiticos de la
enfermedad.
Simultáneamente
se
realiza
la
medida
de
la
actividad
del
enzima
iduronosulfatasa en leucocitos y fibroblastos que al hallarse en valores muy
disminuidos confirma el diagnostico. El estudio genético resultó negativo.
El paciente inició tratamiento y los controles rutinarios establecidos en el
protocolo del Comité Español de Síndrome de Hunter y registro HOS. En RM
craneal a los 3 años se objetivo una hidrocefalia con dilatación severa de
ventrículos laterales que requirió cirugía y a los 4 años el estudio neurográfico
mostró signos de compresión de túnel carpiano bilateral que requirió cirugía. A
pesar de eso, la evolución global ha sido favorable en cuanto a las
manifestaciones sistémicas de su enfermedad (disminución de GAGs,
desaparición de las megalias, función cardiaca correcta). Actualmente tiene 5
años, acude a escuela ordinaria en aula especial, presenta un retraso mental
leve-moderado y realiza una actividad física normal. En el último control se ha
detectado una hernia inguinal pendiente de intervención.
- 45 -
4.2
TRATAMIENTO
Una vez confirmado el diagnostico se inicia tratamiento endovenoso con
idursulfasa a dosis de 0.5 mg/kg en infusión intravenosa semanal. No presentó
ninguna complicación a la administración y sigue con el tratamiento desde hace
4 años. A los pocos meses se objetiva un descenso de los niveles de GAGs en
orina y una práctica desaparición de la hepatomegalia. Posteriormente el
paciente ha requerido la colocación de audífonos por su hipoacusia y varias
intervenciones quirúrgicas (drenajes transtimpánicos, colocación de porth-acath, colocación de derivación ventrículo-peritoneal e intervención de túnel
carpiano) de las que no ha presentado complicaciones. Sigue un programa de
estimulación, logopedia y fisioterapia semanales.
4.3
DISCUSIÓN
El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II (OMIM309900) es una
enfermedad lisosomal debida a la presencia de una mutación patógena en el
gen IDS (Xq28) responsable de la síntesis del enzima iduronodato-2-sulfatasa.
Como consecuencia de la deficiencia de este enzima tiene lugar un bloqueo en
el proceso de degradación de los mucopolisacáridos ó glicosaminoglicanos
(GAGs) dermatán sulfato y heparán sulfato en los lisosomas citoplasmáticos, lo
que da lugar a su acumulo en las células de los diferentes tejidos. Esto provoca
una alteración generalizada funcional y orgánica a nivel celular y una
eliminación aumentada de estos GAGs por orina1.
Tiene una herencia de carácter recesivo ligada al cromosoma X por lo que,
excepto en raras excepciones, la enfermedad es transmitida por mujeres
portadoras asintomáticas y padecida por varones hemizigotos. En los últimos
años, sin embrago, se han descrito casos en niñas debido a la inactivación del
cromosoma X no mutado heredado del padre2.
- 46 -
La poca frecuencia de la
enfermedad y el hecho de que no haya mutaciones prevalenes hace que sea
difícil estableces una correlación genotipo-fenotipo.
Su incidencia entre la población general está alrededor de 1 caso por cada
132.000 recién nacidos vivos varones, pero presenta notables variaciones
geográficas y étnicas (1 por 68.000-320.000 según las distintas series).
En España y según datos del registro Hunter Outcome Survey-HOS existen
unos 42 pacientes afectos de la enfermedad.
La enfermedad es de carácter multisistémico y progresivo. La afectación
predominante es a nivel del SNC, hígado y sistema esquelético. Los síntomas
más comunes incluyen: facies tosca, macrocefalia, afectación esquelética,
hepatoesplenomegalia, retraso mental, otitis y infecciones de vías altas de
repetición, hernias umbilical y inguinal, sordera, afectación respiratoria
(neumopatía restrictiva), afectación cardiaca (afectación valvular e hipertrofia
miocárdica) y complicaciones neurológicas (sd. del túnel carpiano e
hidrocefalia)3-4.
Existen distintas formas de expresión de la enfermedad:
•
La forma severa conlleva un retraso mental severo y una mortalidad durante
la segunda década de la vida. Constituyen dos tercios de los casos.
•
Las formas clínicas leves cursan sin retraso mental y con una supervivencia
hasta la edad adulta con una calidad de vida limitada por problemas
esqueléticos, respiratorios y cardíacos a largo plazo.
Los rasgos fenotípicos característicos de la enfermedad son la facies tosca,
con macroglosia, narinas antevertidas, cejas pobladas y macrocefalia. A nivel
cutáneo y en fases más avanzadas se pueden objetivar unas lesiones
papulosas amarillentas en la región supraescapular debidas al depósito de
GAGs.
Los pacientes presentan un patrón de afectación esquelética del tipo de
disostosis múltiple que condiciona deformidades óseas, rigidez articular,
- 47 -
compresiones nerviosas y un progresivo estancamiento del crecimiento. El
patrón radiológico es característico y permite en ocasiones confirmar la
sospecha diagnóstica. Nuestro paciente constituye una excepción en cuanto al
desarrollo estatural ya que crece en percentil 95 cuando la talla baja suele ser
constante, incluso en las formas leves de la enfermedad.
Como en todas las enfermedades de depósito, la hepatoesplenomegalia
constituye un signo guía incluso en fases tempranas de la evolución. Así mismo
la presencia de hernia umbilical es muy sugestiva de diversos tipos de
mucopolisacaridosis.
La afectación de las vías respiratorias se inicia con la afectación de las vías
altas, por infiltración del tejido linfoide, con hipertrofia adenoidea y amigdalar
que en ocasiones conlleva cuadros obstructivos severos durante el sueño. Se
acompaña generalmente de otitis de repetición y sobreinfecciones frecuentes
de vías altas. A nivel pulmonar los niños con síndrome de Hunter pueden
presentar tanto patología obstructiva como restrictiva que se traduce en un
descenso de la capacidad vital forzada y un deterioro de otras pruebas de
función respiratoria. La patología obstructiva, por depósito de GAGs en el árbol
traqueobronquial,
requiere
inicialmente
tratamiento
médico
con
broncodilatadores orales o inhalados.
Es frecuente que existan grados variables de traqueo-broncomalacia por lo que
en casos severos puede hacerse necesaria la intervención quirúrgica tanto
para la dilatación repetida de las vías respiratorias como para la colocación de
material que facilite la apertura permanente de la misma. En pacientes con
deformidades torácicas se añade un componente de patrón restrictivo que
empeora el pronóstico funcional.
Las anomalías cardiovasculares se presentan en forma de insuficiencia valvular
por engrosamiento de las valvas debido al depósito de GAGs (especialmente
relevante es la afectación aórtica y mitral). Durante la evolución puede
progresar a una miocardiopatía hipertrófica que en muchos casos conlleva la
- 48 -
muerte de los pacientes. En nuestro paciente, el antecedente de miocardiopatía
dilatada no parece estar relacionado con la enfermedad de base.
Dentro de las manifestaciones de los órganos de los sentidos es importante
resaltar la gran prevalencia de la sordera neurosensorial ya que una detección
temprana y la instauración de un tratamiento adecuado pueden comportar un
mejor pronóstico de la evolución del lenguaje. A nivel ocular, y a diferencia de
otras mucopolisacaridosis, no es habitual la presencia de opacidades
corneales. Por el contrario, si que son características las anomalías de la
retina, el engrosamiento escleral y el papiledema crónico que puede ser debido
a la infiltración del nervio y no siempre traduce una situación de hipertensión
intracraneal.
Por último, la afectación neurológica en forma de diversos grados de retraso
mental es la que condiciona las diferentes formas de la enfermedad. Los
estudios por resonancia magnética craneal muestran en la mayoría de los
pacientes: alteraciones de sustancia blanca y aumento de espacios
perivasculares. Durante la evolución puede aparecer crisis comiciales,
hidrocefalia comunicante y signos de compresión de la médula cervical, que
requerirán un tratamiento específico. En fases terminales de la enfermedad
predomina una atrofia generalizada severa.
El diagnóstico se inicia por sospecha clínica ante unos síntomas compatibles.
Las exploraciones complementarias más relevantes en el estudio inicial y que
apoyaran el diagnóstico serán:
•
serie esquelética: las anomalías son muy expresivas incluso en formas
leves
•
determinación cuantitativa o cualitativa de la excreción de GAGs en orina
La confirmación diagnóstica se realiza por la medición de la actividad
enzimática en leucocitos o fibroblastos en cultivo y finalmente por el estudio
genético.
- 49 -
Dentro del estudio tanto de afectación inicial como en el seguimiento debe
incluirse además una imagen abdominal (ecografía o RM), exploración
cardiológica (ecocardiografía y ECG), neurológica (escala de desarrollo y RM
craneal), de los sentidos y vía aérea (audiometría, potenciales auditivos,
exploración oftalmológica y otorrinolaringológica). En la tabla I se resumen los
hallazgos habituales.
Tabla 1. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS EN LA MPS TIPO II
Disostosis ósea con afectación
Serie esquelética
principal en columna y caderas
Aumento de espacios perivasculares
Afectación de sustancia blanca
RM craneal
Hidrocefalia
Atrofia (en fases tardías)
Ecocardiografía
Eco abdominal
Potenciales Evocados Auditivos
Estudios de VCN
Miocardiopatía hipertrófica
Infiltración valvular
Hepato-esplenomegalia
Hipoacusia neurosensorial y de
transmisión
Sd. Compresión del túnel carpiano
A pesar de los múltiples avances terapéuticos, en la enfermedad de Hunter el
tratamiento multidisciplinar de soporte sigue siendo muy importante para
asegurar al paciente la mejor calidad de vida posible. Estas medidas deben
abordar tanto los diferentes aspectos de la afectación como sus necesidades
generales para la integración en la vida diaria. La asistencia debe involucrar
también a todos los especialistas necesarios para abarcar las posibles facetas
de la afectación: neumólogos, cardiólogos, endocrinólogos, oftalmólogos,
otorrinolaringólogos (Tabla II). Este seguimiento debe intentar ser coordinado
- 50 -
ya que el gran número de visitas puede interferir de forma relevante en la
organización de la vida cotidiana5.
Tabla 2. SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE HUNTER Y TRATAMIENTO
DE SOPORTE ESPECÍFICO
ORTOPEDIA
•
Disostosis osea
Cirugía correctora o protésica
•
Túnel carpiano
Intervención de ampliación del canal
OFTALMOLOGIA
•
Defectos de refracción
Lentes
•
Glaucoma
Tratamiento médico-quirúrgico
•
Infiltración nervio óptico
Tratamiento médico
•
Hipertrofia adenoidea/amigdalar
Resección quirúrgica
•
Otitis de repetición
Drenajes transtimpánicos
•
Sordera
Audífonos
ORL
NEUMOLOGIA
•
Infecciones de repetición
Antibioterapia, broncodilatadores
•
Apneas nocturnas
Soporte ventilatorio
CARDIOLOGIA
•
Valvulopatía
Reposición valvular
•
Miocardiopatía
Tratamiento médico específico
NEUROLOGIA
•
Retraso psicomotor/mental
Estimulación precoz
•
Crisis comiciales
Tratamiento anticomicial
•
Trastorno de conducta
Tratamiento psicofarmacológico
•
Hidrocefalia
Derivación ventricular
•
Compromiso medular
Cirugía de ampliación canal
CIRUGIA
•
Hernias de repetición
Herniorrafia
OTROS
Fisioterapia y rehabilitación
Soporte psicopedagógico
- 51 -
En estos momentos y a diferencia de la mucopolisacaridosis tipo I no se
contempla el transplante de progenitores hematopoyéticos como tratamiento
para el síndrome de Hunter aunque en los últimos años se han publicado
algunas series con resultados dispares6.
En 2006, la Food and Drug Administration, y en 2007 la European Medicines
Agency aprobaron el uso de la idursulfasa (Elaprase®, Shire Human Genetic
Therapies, Cambridge, MA, EE.UU.), forma purificada de la enzima iduronato 2
sulfatasa, producida por tecnología de ADN recombinante en una línea celular
humana continua, como tratamiento enzimático sustitutivo del síndrome de
Hunter. Se recomienda el tratamiento con idursulfasa de todos los pacientes
con mucopolisacaridosis II. La respuesta a la TES dependerá de la gravedad
de la propia enfermedad y de la edad a la que se inicia el tratamiento7-9.
La mejoría de los síntomas con TES es más evidente en los primeros 12-18
meses de tratamiento. Hacia los 2 meses los GAG en orina se aproximan a los
valores normales y hay una reducción evidente de las visceromegalias. Hacia
los 3 meses mejoran las contracturas articulares por acción de la TES sobre los
tejidos blandos periarticulares. Hacia los 6 meses de tratamiento, muchos
pacientes aumentan la distancia que caminan en el test de la marcha de 6
minutos y la función pulmonar se estabiliza o mejora. Entre sus principales
limitaciones, la TES no atraviesa la barrera hematoencefálica, no penetra el
hueso y su coste es muy elevado. No se conoce su efecto sobre la patología
cardiaca y ocular.
El tratamiento debe iniciarse lo antes posible a partir de la confirmación
diagnóstica para evitar la progresión de la enfermedad. Existen unas
recomendaciones de tratamiento y seguimiento elaboradas por el comité
español de HOS en vías de publicación. En pacientes con enfermedad grave
- 52 -
del SNC el tratamiento puede mejorar la calidad de vida de estos pacientes
aliviando la obstrucción respiratoria, reduciendo las visceromegalias y el
número de infecciones o incrementando la movilidad articular. No previene ni
mejora la afectación neurológica por lo que en estos casos se sugiere
consensuar entre médicos y familia una prueba terapéutica limitada (6-12
meses), que aclare la idoneidad del tratamiento10.
- 53 -
4.4
BIBLIOGRAFÍA
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enzimática con idursulfasa. Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S7-11
- 54 -
10. Muenzer J, Bodamer O, Burton B, Clarke L, Schulze Frenking G, Giugliani
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syndrome—an expert panel consensus. Eur J Pediatr 2012; 171:181–188
- 55 -
5.ENFERMEDAD
DE
MAROTEAUX-LAMY
(MPS
TIPO
VI).
PRESENTACIÓN DE UN CASO GRAVE TRATADO CON TERAPIA
ENZIMÁTICA SUSTITUTIVA
Laura López Marín, Luis González Gutiérrez-Solana.
5.1
PRESENTACIÓN DEL CASO
Niño de 1 año y 10 meses, que acude a nuestro hospital para segunda opinión.
Había sido diagnosticado a los 7 meses de edad de mucopolisacaridosis (MPS)
tipo VI (síndrome de Maroteaux-Lamy) en otro centro.
Es el primer hijo de padres sanos no consanguíneos. No hay antecedentes
familiares de interés desde el punto de vista neurológico. Nació a término tras
un embarazo y un parto sin complicaciones. La exploración física neonatal fue
normal con datos antropométricos dentro de la normalidad.
Ya en el despistaje neonatal se objetivó una hipoacusia con disminución de un
40% de la audición en el oído izquierdo. A los 2 meses de edad ingresó por
dificultad respiratoria en el contexto de una infección. A los 7 meses fue
remitido a la consulta de pediatría general de dicho centro por rasgos
dismórficos. En ese momento presentaba macrocefalia relativa (peso y talla en
percentil 50, perímetro cefálico en percentil 97), facies tosca (narinas
antevertidas, cejas gruesas, frente prominente), pectus carinatum, giba dorsolumbar, hígado a 4-5 cm del reborde costal y hernia inguinal derecha. Con la
sospecha de enfermedad de depósito lisosomal se solicitaron las siguientes
pruebas complementarias:
-
Valoración cardiológica: ECG normal. Ecografía cardiaca normal.
-
Serie ósea: amputación anterior de los cuerpos vertebrales L2 y L3
(Fig.1). Techos acetabulares convexos y coxa valga bilateral (Fig.2).
Fémures cortos. Metacarpianos cortos y ensanchados con afilamiento
proximal del 2º al 4º (Fig.3).
- 56 -
-
Resonancia magnética (RM) cerebral: múltiples espacios dilatados en
sustancia blanca periventricular posterior compatibles con espacios
perivasculares de Virchow-Robin, con signos de gliosis de sustancia
blanca adyacente. Silla turca aumentada de tamaño y aplanada y
apófisis odontoides pequeña.
-
Excreción de glucosaminoglicanos (GAG) en orina de 24 horas: aumento
de heparán y dermatán sulfato: 67,02 mg GAG/mmol creatinina (2,2416,5).
-
Estudio enzimático en fibroblastos: deficiencia de arilsulfatasa B (13,7
mmol/h. x mg proteína; valor control 546), con actividad normal de otras
sulfatasas; compatible con MPS VI.
Fig.1: radiografía lateral de columna en la que se aprecia la amputación
anterior de los cuerpos vertebrales L2 y L3, con la consiguiente cifosis lumbar.
Fig.2: radiografía de pelvis en la que se observan techos acetabulares
convexos y coxa valga bilateral.
- 57 -
Fig.3: radiografía de miembro superior. Los metacarpianos son cortos y anchos
con afilamiento proximal del 2º al 4º.
- 58 -
Llega a nuestro centro a los 22 meses. Presenta un retraso leve a nivel motor
(marcha libre a los 16 meses) y en el lenguaje expresivo (sólo dice bisílabos
referenciales). Es roncador nocturno habitual y está pendiente de ser valorado
en la unidad de columna por cifosis no reductible. Ha sido intervenido de
herniorrafia inguinal derecha. La curva pondero-estatural se ha ido estancando
a partir de los 12 meses: al año de edad pesaba 7,900 Kg (p50) y medía 68,5
cm (p50), a los 14 meses pesaba 9 kg (p3-10) y medía 74 cm (p3-10), a los 22
meses pesa 10 Kg (p3-10) y mide 77,5 cm (<P3). El perímetro cefálico se ha
mantenido en percentiles altos (p90-97).
En la exploración física destaca: facies tosca, pabellones auriculares de
implantación baja, escafocefalia con aumento de la sutura metópica y sagital
anterior, cifosis dorsolumbar moderada, pectus carinatum, hepatomegalia a 5
cm del reborde costal, mínima hernia umbilical, manos cortas y gruesas en
semiflexión, limitación en la flexo-abducción de caderas y contractura en flexión
de ambas rodillas. Se realiza evaluación completa pretratamiento que incluye:
-
Valoración cardiológica: exploración física y ECG normales. Válvulas
aurículo-ventriculares y sigmoideas ligeramente engrosadas. Válvula
aórtica tricúspide. Insuficiencia mitral trivial.
-
Valoración ORL: hipertrofia adenoidea y amigdalar (grado III), rinorrea,
moco en ambas cajas timpánicas, hipoacusia bilateral (respuestas hasta
70 dB, con patrón conductivo). Se indica adeno-amigdalectomía y
miringotomía bilateral.
-
Valoración oftalmológica: córneas levemente deslustradas, depósitos
subepiteliales puntiformes dispersos.
-
Valoración por traumatología: cifosis angular de 41º.
-
Polisomnografía de sueño: compatible con síndrome de apnea-hipopnea
del sueño (SAOS) grave.
-
Evaluación neuropsicológica: en la escala de desarrollo de BrunetLezine obtiene un cociente de desarrollo de 85.
- 59 -
-
RM cerebral y de médula cervical: marcada dilatación de espacios
perivasculares de Virchow-Robin en el contexto de MPS VI (Fig.4).
Disminución del tamaño del agujero magno, sin clara impronta sobre el
parénquima bulbo-medular.
-
RM abdominal: discreta hepatomegalia homogénea (volumen hepático
458 cc).
-
Determinación de GAG en orina de 1 micción: 185 mg GAG/mmol
creatinina (8,1-35,3).
Fig.4: RM cerebral. Corte axial, secuencia T2-FLAIR. En sustancia blanca
periventricular posterior se objetivan múltiples espacios dilatados compatibles
con espacios perivasculares de Virchow-Robin.
- 60 -
Se organiza una reunión con los distintos especialistas y en un mismo acto
quirúrgico se realiza la adeno-amigdalectomía, la miringotomía y se coloca un
port-a-cath para la infusión del tratamiento enzimático sustitutivo (TES).
5.2
TRATAMIENTO
Desde los 2 años recibe infusión semanal con la enzima recombinante
galsulfasa (Naglazyme®) a la dosis establecida de 1 mg/kg, a través del port-acath. No ha presentado ninguna complicación relacionada con el dispositivo
venoso. Tuvo una reacción urticarial en la infusión 60. Recibe el tratamiento en
5 horas. Presenta fiebre y escalofríos cuando se intenta aumentar el ritmo de
infusión. Recibe premedicación con dexclorfeniramina y paracetamol.
Actualmente tiene 5 años. A los 6 meses de tratamiento la excreción de GAG
en orina había disminuido de forma drástica (35,8 mg GAG/mmol creatinina
para valores normales entre 9,5-25,7) y en el momento actual se mantiene en
valores normales (18,1 mg GAG/mmol creatinina). Ha desaparecido la rinorrrea
constante y ha disminuido el número de infecciones respiratorias. La
hepatomegalia se ha reducido (2-3 cm del reborde costal).
No colabora en los test de función pulmonar ni en el “test de marcha de 12
minutos” pero la impresión subjetiva es de mejoría. Tras la adenoamigdalectomía y la miringotomía desapareció el SAOS y se normalizó la
audición (PEAT: umbral en ambos oídos en 20 dB) con lo que mejoró su
lenguaje expresivo.
- 61 -
Está escolarizado en su curso con buen aprendizaje, su comprensión y su
expresión verbal son adecuadas a su edad con ligeras dificultades en la
pronunciación. Recibe rehabilitación y apoyos psicopedagógicos y logopédicos
en el colegio.
Sigue revisiones periódicas por un equipo multidisciplinar (neurología,
cardiología, ORL, oftalmología, traumatología, rehabilitación y neumología).
Presenta una afectación somática grave con un retraso pondero-estatural muy
importante (pesa 11,680 kg y mide 86 cm, ambos muy por debajo del percentil
3), cifosis dorsolumbar y contracturas a múltiples niveles (flexo de rodillas,
codos y muñecas, limitación en la abducción y en la flexión anterior de hombros
y en la flexión dorsal de ambos tobillos), con la consiguiente repercusión en sus
habilidades motoras y en su autonomía.
Hasta el momento actual, no ha precisado ninguna cirugía ortopédica ni ha
desarrollado inestabilidad atlo-axoidea o compresión medular. Ha empeorado
discretamente a nivel cardiaco presentando en las últimas revisiones
insuficiencia mitral leve-moderada con prolapso mitral.
A los 3 años de edad se realizó un estudio de conducción del nervio mediano
compatible con un síndrome del túnel carpiano bilateral de intensidad leve,
aparentemente asintomático y que, de momento, no ha empeorado. Hace unos
meses comenzó de nuevo con ronquido nocturno y episodios frecuentes de
apnea durante el sueño, debido a hipertrofia adenoidea obstructiva. El estudio
polisomnográfico confirmó un SAOS grave por lo que fue intervenido de
adenoidectomía por segunda vez, con buena evolución posterior. Además, se
aprovechó el acto quirúrgico para realizar herniorrafia umbilical y epigástrica.
- 62 -
5.3
DISCUSIÓN
La mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI) o síndrome de Maroteaux-Lamy (MIM
# 253200) es una enfermedad de depósito lisosomal, autosómica recesiva,
descrita por primera vez en 1963 por los doctores Pierre Maroteaux y Maurice
Lamy. Se produce por la acumulación del GAG dermatán sulfato como
consecuencia
de
una
deficiencia
en
la
enzima
lisosomal
N-
acetilgalactosamina-4-sulfatasa (arilsulfatasa B)1-3.
El gen (ARSB) se localiza en el cromosoma 5 (5q13-5q14)4 y hasta la fecha se
han descrito más de 130 mutaciones distintas, sin una clara correlación
genotipo-fenotipo para la mayoría de ellas. Su prevalencia oscila entre 1 de
cada 43.261 a 1 de cada 1,505.160 recién nacidos vivos5.
Presenta un cuadro muy semejante a la MPS I, pero con una inteligencia
normal. Los niños afectados generalmente son normales al nacer y el fenotipo
progresa con el tiempo. La displasia esquelética es una de las características
principales de este síndrome. Los pacientes suelen tener macrocefalia, talla
baja, rigidez articular, deformidades esqueléticas severas como cifosis
toracolumbar o escoliosis y subluxación de caderas.
Radiológicamente
muestran
una
disostosis
múltiple
florida:
vértebras
toracolumbares ovoideas o con forma de gancho por amputación de su porción
anterosuperior, cráneo dolicocéfalo, silla turca agrandada en J u ω,
ensanchamiento de las costillas y las clavículas, hipoplasia de los acetábulos,
coxa valga, acortamiento de las tibias, ensanchamiento de las diáfisis de los
huesos largos y afilamiento de los extremos proximales de los metacarpianos.
Suelen desarrollar un síndrome del túnel carpiano como consecuencia de la
afectación ósea y articular y del depósito de GAG en el retináculo flexor.
Presentan
facies
“hurleroide”
característica
(prominencia
frontal,
cejas
pobladas, nariz corta con raíz nasal hundida y narinas antevertidas, labios
gruesos
y
macroglosia),
hepatoesplenomegalia,
- 63 -
hernias
abdominales,
secreción nasal persistente, infecciones recurrentes de vías respiratorias
superiores y oídos, hipoacusia mixta y SAOS
1-3, 5-8
. Las anomalías cardiacas
son frecuentes e incluyen disfunción valvular, engrosamiento miocárdico y
estenosis coronaria9.
Destaca la afectación visual por opacidad corneal. La neuroimagen puede
evidenciar aumento de los espacios perivasculares de Virchow-Robin,
alteración de la sustancia blanca y dilatación ventricular10. Algunos pacientes
pueden desarrollar hidrocefalia comunicante debido al depósito de GAG en el
espacio subaracnoideo. El diagnóstico puede retrasarse porque los síntomas
clásicos de hipertensión intracraneal (cefalea matutina, vómitos) no suelen
estar presentes. En algunos pacientes se manifiesta sólo como un rápido
deterioro visual11. También pueden sufrir compresión de la médula cervical.
Existe una gran variabilidad en la gravedad de la expresión clínica, desde
pacientes con afectación marcada desde el primer año de vida, a otros con
enfermedad lentamente progresiva durante décadas. Swiedler et al, proponen
una clasificación basada en la excreción urinaria de GAG antes de comenzar la
TES. De este modo, una cantidad alta (>200 µg GAG/mg creatinina) se
relaciona con un inicio más precoz y un curso más rápido y grave de la
enfermedad (talla final entre 80 y 120 cm, retraso ponderal, disostosis múltiple
grave y muerte antes de la segunda o tercera década de la vida). Por el
contrario, cantidades inferiores a 100 µg GAG/mg creatinina se relacionan con
formas lentamente progresivas (talla mayor de 140 cm, displasia esquelética
leve y muerte en la cuarta o quinta década de la vida) (12).
Nuestro paciente, cuyo fenotipo es grave (a los 5 años mide 86 cm y presenta
una afectación esquelética severa) tenía una excreción pretratamiento de 1635
µg GAG/mg creatinina (185 mg GAG/mmol creatinina).
La aproximación diagnóstica se basa en la sospecha clínica, los exámenes
radiológicos y la determinación de GAG en la orina (excreción aumentada de
dermatán sulfato). El diagnóstico se confirma midiendo la actividad enzimática
de arilsulfatasa B en gota seca, leucocitos o fibroblastos y mediante estudios
moleculares1-3,5. El diagnóstico precoz es fundamental ya que existe un
- 64 -
tratamiento (TES) que mejora y/o frena la progresión de algunos síntomas de la
enfermedad.
Debe descartarse MPS en todo niño con una o más de las siguientes
características: facies tosca o “hurleroide”, visceromegalias, hernias inguinales
recidivantes o bilaterales o hernia umbilical que haya precisado cirugía, sordera
en la primera infancia, SAOS grave, síndrome del túnel carpiano en la infancia,
contracturas articulares y/o mano en garra, displasia esquelética, talla baja,
opacidad corneal y cardiopatía (afectación valvular, miocardiopatía o estenosis
coronaria). Por supuesto, una vez confirmado el diagnóstico, el tratamiento
debe comenzarse lo antes posible, ya que los resultados de la TES son
mejores cuanto más precozmente se inicie13.
Nuestro paciente debutó con hipoacusia al nacimiento, se diagnosticó a los 7
meses de vida y, sin embargo, no recibió tratamiento hasta los 2 años,
transcurriendo así muchos meses en los que la enfermedad siguió progresando
y produciendo lesiones (esqueléticas, valvulopatía) en parte irreversibles.
La TES con galsulfasa (Naglazyme®) es el tratamiento de elección en cualquier
niño con diagnóstico confirmado de MPS tipo VI. Consigue mejoría a nivel
somático con la consiguiente repercusión sobre la calidad de vida: disminuye la
excreción de GAG en la orina, las visceromegalias y el depósito de GAG a nivel
miocárdico y ORL (mejora el SAOS y reduce el número de infecciones),
aumenta la capacidad vital forzada y produce cierta mejoría en el rango de
movilidad articular. Sin embargo, la enzima no llega bien al hueso por lo que no
actúa
sobre
las
manifestaciones
esqueléticas
y
tampoco
mejora
la
valvulopatía14-16.
El trasplante de progenitores hematopoyéticos (médula ósea o células de
cordón umbilical) también resuelve las visceromegalias, estabiliza la función
cardiopulmonar, mejora la agudeza visual y la movilidad articular, pero, en el
momento actual, se prefiere la TES, ya que también es eficaz y es más
segura17-18.
- 65 -
La dosis recomendada es 1 mg/kg/semanal intravenoso (iv). El tiempo
recomendado de infusión es de 4 horas, aunque el ritmo se ajustará
posteriormente según la tolerancia del paciente. Hay niños, como nuestro
paciente, que precisan una infusión más lenta debido a la aparición de efectos
secundarios. Los pacientes tratados con Naglazyme® pueden desarrollar
reacciones adversas asociadas con la perfusión (definidas como cualquier
acontecimiento adverso relacionado que se produzca durante la perfusión o
hasta el final del día de la perfusión).
La mayoría de las veces estas reacciones son leves (fiebre, escalofríos,
cefalea, urticaria, vómitos, aumento de la tensión arterial, dolor retroesternal,
dolor articular). Si ocurren, se recomienda parar la infusión, administrar
antihistamínicos, antipiréticos y, en algunos casos, corticoides. Si los síntomas
ceden, se puede reiniciar la infusión a la mitad de la velocidad a la que se
produjo la reacción.
Hay que tener en cuenta que estos síntomas leves pueden evolucionar a
síntomas más graves si no se tratan, por lo que es muy importante tener el
equipamiento necesario a mano y controlar periódicamente la frecuencia
cardiaca, la frecuencia respiratoria, la temperatura, la saturación de oxígeno y
la tensión arterial. Si se produce una reacción adversa grave (edema
angioneurótico, hipotensión, disnea, broncoespasmo, dificultad respiratoria,
apnea, urticaria grave) es necesario parar la infusión, administrar adrenalina
intramuscular, corticoides y antihistamínicos iv y, si existe broncoespasmo,
salbutamol inhalado. Es importante recoger una muestra de sangre para
determinar anticuerpos anti-galsulfasa.
Si los síntomas ceden, se considerará reiniciar la infusión a la mitad de la
velocidad a la que se produjo la reacción. Las infusiones subsiguientes
deberían manejarse con una infusión más lenta (incluso 20 horas) y con
antihistamínicos, antipiréticos y corticoides profilácticos. Si aparece un cuadro
de anafilaxia la decisión de volver a administrar o no Naglazyme® debe
sopesarse de forma individualizada15,19.
- 66 -
Además de la TES es muy importante realizar un buen manejo sintomático de
las complicaciones que vayan surgiendo en la evolución de la enfermedad. Así,
todos estos niños deben recibir apoyos escolares psicopedagógicos, logopedia
y fisioterapia de manera continuada. Se debe indicar un tratamiento intensivo
antibiótico de las otitis, drenajes transtimpánicos si existen otitis de repetición u
otitis media serosa que condiciona hipoacusia y adeno-amigdalectomía si
padecen un SAOS severo. En algunos casos de SAOS grave está indicada la
ventilación nocturna no invasiva.
Algunos pacientes precisan en su evolución cirugía de la columna o
descompresión del nervio mediano. Cuando existe compresión medular
cervical o inestabilidad atlo-axoidea y repercusión neurológica puede ser
necesaria una intervención neuroquirúrgica. Es muy importante conocer que los
procedimientos anestésicos representan un alto riesgo en las MPS,
especialmente en los niños con inestabilidad atlo-axoidea. En estos pacientes
hay que evitar la hiperextensión del cuello y la intubación puede ser
complicada. Además, la recuperación postoperatoria puede ser lenta y
presentar complicaciones como la obstrucción de la vía aérea. Por todo esto,
los pacientes con MPS deben ser anestesiados en centros bien dotados y que
dispongan de anestesistas experimentados 5,8,15,20.
El carácter progresivo de esta enfermedad exige una evaluación continuada de
su situación clínica, incluyendo principalmente visión, audición, movilidad
articular y función cardiopulmonar. El seguimiento de estos niños implica, por
tanto, a un equipo multidisciplinario capaz de evaluar la progresión de los
síntomas y el tratamiento más adecuado en cada caso.
- 67 -
5.4
BIBLIOGRAFÍA
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- 68 -
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- 70 -
6.-
ENFERMEDAD DE MAROTEAUX-LAMY (MPS TIPO VI) EN GEMELAS
UNIVITELINAS
M.Pineda, M.O’Callaghan, V.Delgadillo, A Fernández Lopez.
6.1
INTRODUCCIÓN
La mucopolisacaridosis VI (MPS VI) o enfermedad de Maroteaux-Lamy (MIM #
253200) fue descrita en 1963 por Pierre Maroteaux y Maurice Lamy. Es una
enfermedad lisosomal con afectación multisistémica producida por el déficit o
ausencia de arilsulfatasa B y se produce acúmulo de dermatán sulfato. Los
pacientes muestran una elevación de glucosaminoglicanos en orina >100
µg/mg creatinina en las formas más graves. La eliminación es menor en las
formas más leves. Es una enfermedad autosómica recesiva producida por
mutaciones en el gen ARSB, localizado en el cromosoma 5 (5q13-5q14). La
prevalencia es de 1/43.261 recién nacidos vivos en Alemania y en otros países
como Suecia de 1/1.505.160.
La característica clínica de esta enfermedad es la displasia ósea con talla baja,
disóstosis múltiple y afectación de las vértebras y articulaciones. Pueden
presentar además afectación de válvulas cardíacas, hepatoesplenomegalia,
reducción de la función pulmonar, otitis media aguda, sordera, opacidades
corneales, hernias inguinales-umbilicales y túnel carpiano. A nivel del sistema
nervioso central el nivel cognitivo es normal, pero pueden presentar
compresión cervical producida por inestabilidad de la columna, engrosamiento
meníngeo y/o compresión ósea, hidrocefalia comunicante y atrofia óptica.
Presentamos la evolución clínica de dos hermanas gemelas univitelinas con
diferente gravedad en su afectación clínica.
6.2
PRESENTACIÓN Y OBSERVACIONES CLÍNICAS
- 71 -
6.2.1 Paciente nº 1
Niña de 11 años y 10 meses de edad sin antecedentes familiares de interés y
hermana mayor sana. Gestación gemelar (monocorial biamniòtica) de 36
semanas con somatometría normal (peso: 2650 gr, perímetro cefálico: 34,5 cm
y longitud: 49 cm).
Al nacer se le apreció pie zambo derecho con flexo de rodilla y displasia de
cadera. Las extremidades inferiores estaban flexionadas y rotadas sobre su
hermana. A los 2 meses se detectó hernia inguinal que precisó intervención
quirúrgica a los 3 meses de edad. Alcanzó la sedestación estable a los 6
meses y a los a 11 meses se evidenciaron rasgos toscos con hipertelorismo y
un perímetro craneal de 48,5 cm (percentil 70).
Presentó frecuentes episodios de otitis media aguda. Adquirió la marcha
autónoma a los 16 mesos y se evidenció marcada cifosis lumbar. A los 18
meses de edad pesaba 12.540 kg (percentil 50) con talla de 82,5 cm (percentil
50) y no presentaba visceromegalias. El lenguaje y desarrollo psicomotor eran
normales para su edad pero los rasgos toscos motivaron la realización de
glucosaminoglicanos (GAGs) en orina que mostraron valores de 45,8 GAG/mol
creatinina (0,94-5.5).
Se identificó el deramatán sulfato y el estudio de la N-acetylgalactosamina 4sulfatasa evidenció un déficit de la actividad enzimática que fue indetectable
(Dra. Coll, Instituto de Bioquíca Clínica). El estudio genético molecular mostró
las mutaciónes IVS5+2 y c238delG en el gen ARSB (Dr. Grinberg, UB).
La RMN craneal mostró aumento de los espacios subaracnoideos y estenosis
del canal cervical. El estudio cardiológico reveló afectación mitral leve. A partir
de los 3 años de edad se inició una desaceleración en la talla con peso
adecuado. A los 4 años se apreció el inicio de las retracciones en las
articulaciones de los dedos de las manos. Por hidrocefalia progresiva (figura 1)
precisó colocación de válvula de derivación ventrículo-peritoneal con recambio
- 72 -
a los 3 meses por hiperdrenaje con presencia de hematomas subdurales
bilaterales. En dos ocasiones más ha precisado recambio valvular.
Figura 1: TAC craneal que evidencia hidrocefalia
A los 4 años y 6 meses precisó intervención quirúrgica de la hernia inguinal
izquierda. Inició hiperplasia gingival y al andar un aumento de la lordosis
lumbar con arrastre del antepié, pérdida de fuerza en extremidad inferior
derecha, aumento de los reflejos osteotendinosos y clonus aquíleo derecho.
Ante el cuadro de mielopatia cervical progresiva precisó descompresión del
foramen magno, fijación occipito-cervical con injerto autólogo hasta C2 y
adaptación posterior de Halo-Jacket. La recuperación fue excelente y a los dos
meses se le coloca un port-a-cath
para iniciar tratamiento enzimático
endovenoso con Galsulfasa 1mg/kg/semanal (4 años y 9 meses). A los pocos
meses los GAGs descendieron 8,2 GAG/mol creatinina.
- 73 -
A los 7 años presentó descompensación de su mielopatia cervical con
reestenosis a nivel cervical posterior, por osteofito. Se practicó descompresión
quirúrgica cervical posterior con extracción del injerto de costilla y laminas
hasta C5. Se practicó artrodesis occipito-cervical (C2-C5). Hasta la actualidad
siguen escolarización normal para su edad pero persisten cifolordosis y
retracciones a nivel poplíteo. El perímetro craneal se halla en +3DS, con peso
en -3DS y talla en -7DS.
Presenta leves opacidades corneales y valvulopatía mitral y tricúspide. Su
capacidad funcional respiratoria se halla en límites normales. El test de la
marcha de seis minutos andando alcanza 400 metros. Sube 77 escalones en
57 segundos. La eliminación de GAGs se ha reducido a 8,2 GAG/mol creatinina
(0,94-5.5)
6.2.2 Paciente nº 2
Niña de 11 años y 10 meses de edad, segunda gemela (monocorial
biamniótica). Peso al nacimiento fue de 2265 kg con perímetro cefálico: 28 cm
y longitud: 44 cm. Alcanzó la sedestación a los 6 meses y a los 11 meses se
evidenciaron rasgos toscos con hipertelorismo y perímetro craneal de 48,5 cm
(percentil…..). Adquirió la marcha a los 16 meses y se evidenció cifosis
lumbar. A los 18 meses de edad el peso era de 12,250 kg (percentil 50) con
talla de 84cm (>percentil 50) sin visceromegalias en la exploración.
Presentó diversos episodios de otitis media. El lenguaje y nivel de desarrollo
también eran normales para su edad y fueron los rasgos toscos similares a la
hermana, el motivo de realizar determinación de glucosaminoglicanos (GAGs)
en orina que fueron de 39,64 GAG/mol creatinina (0,94-5.5). Se indentificó
igualmente el Deramatan sulfato y el estudio de la N-acetylgalactosamina 4sulfatasa evidenció un déficit de actividad enzimática que era
indetectable
(Dra. Coll, Institut de Bioquímica Clínica). El estudio genético molecular mostró
las mutaciónes IVS5+2 y c238delG en el gen ARSB
- 74 -
A los 2 años y 4 meses de edad también presentó una hernia umbilical que fue
intervenida quirúrgicamente. A los 4 años precisó colocación de válvula de
derivación ventrículo-peritoneal por aumento progresivo del perímetro cefálico
con hidrocefalia evidenciada en la RMN craneal (figura 2), disminución de la
agudeza visual (0.6) y palidez pupilar. También presentaba colecciones
subdurales bilaterales.
Un mes después se evidenció inestabilidad en la
marcha con tetraparesia progresiva (4/5) y aparición de signos piramidales. La
RMN espinal (figura 3) mostró estenosis grave del foramen magno e hipoplasia
del odontoides. Los potenciales evocados sensitivos mostraban una afectación
cordonal.. Se practicó descompresión quirúrgica de foramen magno y fijación
óccipito-cervical a nivel de C2 y parte posterior del atlas. Se utiliza hueso
autólogo de occipital y autoinjerto de costilla e hidroxiapatita y sistema de
fijación mediante cable de titanio. La intervención se realiza con monitorización
de potenciales sensitivos y motores. Posteriormente se colocó un halo de
fijación externa.
Figura 2: Resonancia Magnética craneal con higromas subdurales
- 75 -
Figura 3: Resonancia Magnética medular que evidencia estenosis medular a
nivel cervical.
A los 4 años y 7 meses presentó disfunción valvular por hiperdrenaje y se
colocó válvula programable. Posteriormente se le colocó también un port-a-cath
para
iniciar
tratamiento
enzimático
endovenoso
con
Galsulfasa
1mg/kg/semanal (4 años y 9 meses). A los poco meses los GAGs descendieron
8,2 GAG/mol creatinina. En aquellos momentos pesaba 17 kg (percentil 50) y la
talla era de 88 cm (DS).
A los 5 años y 3 meses reingresa para tratamiento quirúrgico de recidiva de su
hernia umbilical y a la vez se le practicó tenotomía aquílea bilateral y
fasciotomia plantar bilateral. A los 6 años precisó nueva herniorrafia umbilical y
se le colocó una malla de Goretex.
- 76 -
A los 8 años ante las importantes opacidades corneales, se le practica una
queratoplastia lamelar anterior anterior profunda en ojo derecho y un mes
después queratoplastia penetrante en ojo izquierdo. A los 9 años y 6 meses
precisó de liberación de canal carpiano bilateral.
A los 10 años presentó hipoacusia mixta en oído izquierdo y de transmisión en
oído derecho. También presentava insuficiencia mitral, tricúspide y aórtica con
presión pulmonar normal. El test de la marcha de 6 minutos andando alcanza
426 metros. la talla se hallaba en 104,5 cm (-6DS) con un peso de 21,500 kg (2D) y perímetro cefálicon de 56 cm (DS). La eliminación de GAGs se ha
reducido a 10,26 GAG/mol creatinina (0,94-5.5). En espirometria: FVC: 0.62,
FEV.5 0.36 y FVC: 83,87%. A los 11 años la talla fue de 105 cm (DS) y el peso
de 21,500 kgr (DS). El test de la marcha de 6 minutos andando alcanza 345 m.
Sube 77 escalones en 1 minuto 30 segundos. La afectación de otros órganos
permanece estable y no han reaparecido opacidades corneales.
6.3
DISCUSIÓN
La displasia ósea en estos enfermos son las anomalías y deformidades
esqueléticas que se evidencian con deformación ósea de los metacarpianos,
displasia de las cabezas femorales, cuerpos vertebrales en pico de loro,
engrosamiento de las costillas y clavículas cortas e irregulares.
Durante el crecimiento la giba dorsolumbar
puede ir apareciendo con una
cifosis dorsolumbar. La inestabilidad atlanto-axial debido a hipoplasia de la
odontoides puede llegar a producir una mielopatia progresiva muy frecuente en
región cervical, con afectación progresiva de las vías cortico-espinales hasta
producir una paraparesia o tetraparesia.
Su etiología es por varios factores como el acúmulo de glucosaminoglicanos en
la dura y en los ligamentos, la cifoescoliosis y la estenosis ósea. La
- 77 -
deformación vertebral les produce atrapamiento de las raíces nerviosas o
afectación medular secundaria a la espondilolistesis. Las lumbalgias son
frecuentes en estos pacientes. La displasia de cadera también se observa con
frecuencia. Las contracturas en flexión de los dedos evolucionan hacia una
mano en garra y entorpece la motilidad fina de las manos. Las contracturas en
flexión a nivel de hombros, codos, rodillas disminuyen los ángulos de extensión
dando lugar a una marcha anómala con la aparición de marcha en puntillas.
La talla en estos pacientes se ve muy reducida no sobrepasando los 100-140
cm en edad adulta. La deformidad torácica con los años puede producir una
insuficiencia respiratoria. Por todo ello los controles ortopédicos periódicos y la
rehabilitación son primordiales en estos pacientes. Otro de los órganos
afectados es la cornea en un 95% de los pacientes con MPSVI que puede
llegar a producir un aumento de la presión intraocular.
El engrosamiento de la duramadre asÍ como la disfunción de los plexos
coroideos da lugar a un aumento lento y progresivo de la presión intracraneal
que se manifiesta con pérdida de agudeza visual y cefaleas.
Estas pacientes a su corta edad han presentado toda la sintomatología de esta
enfermedad. Nuestras pacientes llevan 7 años de tratamiento ininterrumpido
con enzima recombinante y no han precisado nueva intervención de
descompresión medular. La afectación ósea progresa lentamente a nivel de la
deformidad torácica, retracciones distales de los dedos y cifolordosis. La
afectación ocular, auditiva y cardiaca permanece estable.
- 78 -
Figura 4: Otopantomografia: se observa la importante mal posición dentaria
- 79 -
6.4
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- 80 -
7.-
ENFERMEDAD DE HURLER (MPS TIPO I)
Fco. Javier Aguirre Rodríguez
7.1
PRESENTACIÓN
ANTECEDENTES FAMILIARES:
Padres consanguíneos 4º grado. G-A-V:1-0-1. Resto sin interés.
ANTECEDENTES PERSONALES:
Embarazo: curso normal. Serología TORCH, rubéola negativa. SGB materno
negativo, parto: a término 39 semanas de gestación, cesárea por presentación
nalgas. Periodo neonatal: peso al nacimiento: 3.600grs, ingresado tras parto
por sospecha de displasia de cadera. Inmunizaciones: según calendario.
Enfermedades
previas:
ductus
arterioso
persistente
sin
repercusión
hemodinámica. Alergias: ninguna conocida. Desarrollo psicomotor: considerado
normal.
Motivo de consulta:
Lactante de 8 meses con marcada escoliosis dorsal y fenotipo peculiar, en
seguimiento por servicio de Traumatología por la existencia de una displasia de
cadera que ha precisado tratamiento ortopédico.
Exploración:
BEG. Cráneo plagiocefalia. Dismórfias: narinas antevertidas, base nasal ancha,
leve hirsutismo. Discromías: manchas mongólicas a nivel lumbar y glúteo.
Auscultación:
soplo
sistólico
II/IV
cardiopulmonar
normal.
Abdomen:
hepatomegalia de 3 cm. A nivel de tórax se aprecia asimetría, con hemitórax
- 81 -
izquierdo a menor altura que derecho, relacionado con importante escoliosis.
ORL normal. Pupilas isocóricas y normorreactivas. Pares craneales normales.
Leve retracción a nivel de pronosupinación de ambas extremidades superiores
(EESS). Tono de extremidades inferiores (EEII) algo aumentado. Reflejos
miotáticos normales. Tendencia equina en bipedestación. El examen de la
columna vertebral, mostró asimetría a nivel de los hombros, en la línea de la
cintura y en la distancia entre flancos y codos. Se encuentra escoliosis dorsal
hacia la derecha y lumbar hacia izda. (Figura 1, 2).
Figura 1
Figura 2
Figura 3
Figura 4
- 82 -
7.2
DISCUSIÓN
En la exploración se aprecian rasgos faciales peculiares, junto con
hepatomegalia de 3 cm. Que
con el transcurso de los meses se van
acentuando, las manos son gruesas, dedos cortos y aumentados de grosor.
(foto 3,4). Aparece respiración ruidosa prácticamente desde nacimiento, por lo
que ante el cuadro clínico de dismórfias fáciles, retracciones articulares,
megálias abdominales y el curso progresivo de la misma, se sospechó una
enfermedad por deposito.
Previamente
se
realiza
estudio
protocolizado
para
diagnostico
de
polimalformaciones como es el Cariotipo alta resolución 46 XY (estudio de los
cromosomas con una resolución más alta que la del análisis cromosómico
estándar. Los cromosomas están dispuestos de manera tal, que se alargan un
poco, por lo que se pueden ver más bandas. Esto permite observar partes más
reducidas del cromosoma e identificar, de este modo, anomalías cromosómicas
estructurales más pequeñas que no pueden ser vistas en un análisis de rutina)
sin alteraciones.
Ante la sospecha de una enfermedad de depósito se procede a la recogida de
orina de 24 horas para estudio de oligosacaridos (OGS) y glucoaminoclicanos
- 83 -
(GAG), aparece test de Berry positivo, test de azul de dimetiletil 67.08 (control 2
a 16.50) (ambos son test cuantitativos de glucoaminoclicanos), cromatografía
capa fina de GAG (test cualitativo de glucoaminoglicanos) alterado, mostrando
unos niveles patológicos de dermatán y heparan sulfato.
7.3
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Se realiza biopsia de piel para realizar cultivo de fibroblasto, en los cuales se
mide la actividad
de las diferentes enzimas lisosomales, apareciendo una
deficiencia de
α-L-iduronidasa.
Se establece el diagnostico definitivo de Mucopolisacaridosis I o enfermedad
de Hurler.
7.4
TRATAMIENTO
Inicia tratamiento enzimático sustitutivo con Laronidasa
(Aldurazyme). La
administración intravenosa de la enzima deficiente, se realiza una vez en
semana, a través de “port a cath” a dosis de 1mg/kg.
7.5
BIBLIOGRAFÍA
- 84 -
1. Aicardi J, Hanefel F. Metabolic diseases. In Aicardi J. ed. Disease of the
nervous system in childhood. Londres. 2009. p 253-55.
2. Barkovich
A.
Trastornos
tóxicos
y
metabólicos
del
cerebro.
In
Neuroimagenología Pediátrica. Buenos Aires. 2001.p 124-29.
3. Fenichel GM. Retraso psicomotor y regresión. In Fenichel GM ed.
Neurología pediátrica clínica. Un enfoque por signos y síntomas. 2010.
p293-312
4. Mabe P, Leistner S, Schwartz I, Las Mucopolisacaridosis. In Errores innatos
en el metabolismo del niño, Santiago de Chile, Universitaria. 2003. p 22556.
5. Mabe P, Las Mucopolisacaridosis. Rev Chil Nutr Vol. 31, N° 1, Abril 2003,
pags. 8-16
6. Sanjurjo P, Baldellou A.Mucopolisacaridosis. In Enfermedades metabólicas
hereditarias. Madrid.2006. p 621-629.
- 85 -
8.
ENFERMEDAD DE HURLER (MPS TIPO I). CASO CLÍNICO
Antonio González-Meneses López
8.1
PRESENTACIÓN
Niña de 2 y medio años que es enviada a la consulta de Dismorfología de
nuestro centro por presentar cifosis dorsal intensa, ante la sospecha de que
pudiera tratarse de algún tipo de displasia ósea.
ANTECEDENTES FAMILIARES:
Segunda hija de padres sanos no consanguíneos. Tiene una hermana mayor
sana.
Destaca una prima hermana de la madre que fue diagnosticada de
mucopolisacaridosis tipo I y trasplantada en otra comunidad de médula ósea en
la primera infancia hace más de 10 años y un hermano de la madre falleció de
mucopolisacaridosis tipo I.
ANTECEDENTES PERSONALES:
Nacida tras parto vaginal a las 40 semanas sin alteraciones en el mismo. Ha
seguido las indicaciones de vacunas recomendadas por el calendario vacunal
vigente en Andalucía.
Desde el primer año de vida presentó infecciones recurrentes nasales
especialmente en invierno.
Desde los 18 meses su madre detectó una curvadura progresiva de la columna
lumbar lo que hizo que su pediatra la derivara al traumatólogo, que al detectar
una hipoplasia en el cuerpo vertebral de la L3 la derivó a la consulta de
dismorfología para descartar una displasia ósea.
- 86 -
Exploración:
A la exploración vemos a una niña de dos años y medio, con desarrollo
psicomotor normal. Destaca una cifosis lumbar más evidente cuando se
encuentra sentada. Sin embargo, a la exploración sistemática destaca a su vez:
•
Manos con limitación a la extensión de las articulaciones distales de los
dedos, que se encuentran levemente flexionados, especialmente en
estas articulaciones distales.
•
Limitación a la extensión total de los codos y rodillas.Esto hace que la
postura en bipedestación de la niña sea con las rodillas ligeramente
flexionadas.
•
Lengua algo grande que protruye levemente de la boca. Hepatomegalia
de 2 cm y esplenomegalia de 1 cm. Leve opacidad corneal.
Se envió a oftalmología para valorar la opacidad corneal detectada, indicando
que se trataba de opacidad corneal difusa sin edema ni aumento de la presión
intraocular.
Ante la sospecha de una enfermedad de depósito lisosomal se procedió a
solicitar la cuantificación de glucosaminoglicanos y oligosacáridos en orina.
Figura 1. Niña afecta de mucopolisacaridosis tipo I en el momento de su
diagnóstico.
Nótese la postura de ambas manos, y la imposibilidad de la extensión completa
de la rodilla. La lengua, que es grande, protruye fuera de la boca.
- 87 -
Pruebas de laboratorio:
Los oligosacáridos en orina fueron normales, pero se detectó un aumento de
mucopolisacáridos a expensas de heparán y dermatán sulfatos, compatible con
mucopolisacaridosis tipos I o II.
Ante la sospecha de una mucopolisacaridosis tipo I forma Hurler (por la edad
de los síntomas en la niña) se procedió a la determinación de la actividad
enzimática de la alfa-1-iduronidasa, con resultados de actividad enzimática no
detectable. Esta determinación se realizó primero en sangre seca sobre papel,
confirmándola posteriormente en leucocitos.
Ante la confirmación diagnóstica enzimática de mucopolisacaridosis tipo I forma
Hurler, se procedió al estudio mutacional detectándose una heterocigosis
compuesta con las mutaciones de la enzima alfa-I-Iduronidasa de W402X y
L396P.
- 88 -
8.2
TRATAMIENTO
Tratamiento enzimático sustitutivo y trasplante de médula ósea:
Ante el diagnóstico inequívoco de mucopolisacaridosis tipo I tanto por estudio
enzimático como por estudio mutacional, se procedió a iniciar infusiones
semanales de alfa-Iduronidasa recombinante tras la colocación de un
reservorio subcutáneo que facilitase su administración.
Paralelamente, se envió a la unidad de Hematología para valorar su idoneidad
para un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Las infusiones de enzima recombinante se llevaron a cabo en el hospital de día
utilizando premedicación y siguiendo las instrucciones del prospecto siendo
muy bien toleradas.
Se determinaron niveles de anticuerpos anti aldurazyme tanto antes de la
primera infusión como posteriormente siendo negativos en todo momento
(anticuerpos tipo IgE e IgG).
Se determinó por el servicio de hematología que era adecuada para trasplante
hematopoyético y que una de sus hermanas era una donante adecuada siendo
compatible su médula ósea y no siendo portadora de la enfermedad (factor
éste último que puede considerarse limitante al tenerse una menor actividad
enzimática si uno de los alelos está mutado).
El trasplante de médula ósea se llevó a cabo a la edad de 3 años y 3 meses,
con muy buena tolerancia y escasas complicaciones. El tratamiento enzimático
sustitutivo se mantuvo en esta paciente durante todo el tiempo de
acondicionamiento para el trasplante, durante el tiempo de la infusión y
asentamiento de la nueva médula y posteriormente hasta que se demostró una
adecuada actividad enzimática natural en sangre periférica. Para ello, y cuando
los hematólogos nos indicaron que había un número adecuado de linfocitos y el
injerto había prendido, suspendimos durante una semana la infusión de la
- 89 -
enzima recombinante (su vida media es de unos 5-7 días ) por lo que
estábamos seguros de la actividad enzimática detectada correspondía
exclusivamente a la actividad del injerto.
Una vez demostrada una actividad enzimática adecuada procedimos a la
suspensión del fármaco.
Evolución post-trasplante:
La evolución post-trasplante ha sido buena, con un adecuado mantenimiento
de niveles enzimáticos en sangre periférica y sin afectación neurológica. La
niña se encuentra escolarizada sin necesidad de apoyo especial y su CI es
normal.
Sí presenta algunas limitaciones físicas derivadas de su enfermedad y que
están siendo abordadas actualmente:
•
Persiste con una importante opacidad corneal que no ha mejorado tras
el trasplante y que le produce una cierta limitación visual.
•
El trasplante de médula ósea tampoco ha mejorado la progresión de la
mano en garra, detectándose una afectación bilateral de ambos nervios
medianos, que han debido ser liberados quirúrgicamente con una
adecuada conducción nerviosa posterior.
•
Se ha producido un estancamiento en la afectación articular, pero ésta
no ha mejorado. Las limitaciones en la extensión de codos, rodillas y
muñecas se han mantenido y no han empeorado.
- 90 -
Por otra parte, desde el punto de vista cardiorespiratorio la niña se encuentra
bien y con una capacidad respiratoria normal. No ha presentado afectación
cardiaca en ningún momento.
8.3
DISCUSIÓN Y REFLEXIONES SOBRE EL CASO CLÍNICO
En este caso se dan unas características que en nuestra experiencia es común
a muchos casos de pacientes afectos de mucopolisacaridosis.
En primer lugar, la afectación ósea progresiva tanto en las manos con la
limitación a la extensión de los dedos, como la cifosis dorsal, también típica de
las enfermedades de depósito lisosomal tipo mucopolisacaridosis.
La
detección en un paciente de estas alteraciones, independientemente de que
presente además otras como hepato-esplenomegalia, hernias, o afectación
respiratoria crónica de las vías aéreas superiores, deben ponernos en la
sospecha de una mucopolisacaridosis.
La importancia de un diagnóstico precoz permite, en los casos indicados, un
trasplante de progenitores hematopoyéticos. El trasplante no está indicado en
todos los tipos de mucopolisacaridosis pero sí en la tipo I, forma Hurler. Sin
embargo tiene limitaciones en cuanto a la edad en que se debe realizar ya que
no permite disminuir la afectación neurológica cuando está presente, pero sí
evitar su progresión.
En nuestro caso, mantuvimos el tratamiento enzimático sustitutivo hasta
asegurar una adecuada producción endógena de enzima, siendo muy bien
tolerada la enzima exógena durante el trasplante y en las semanas posteriores
al mismo.
Sin embargo, aunque el trasplante de médula ósea permite variar la evolución
natural de la enfermedad, existen problemas que no son totalmente resueltos
por éste, debiendo continuarse con un seguimiento y vigilancia periódicos
destacando:
- 91 -
-Evaluación periódica de los niveles plasmáticos de actividad enzimática.
-Valoración de la afectación de los nervios medianos.
-Actuación sobre las alteraciones esqueléticas, especialmente la columna
vertebral, prestando especial atención a la columna lumbar y cervical.
-Control de la agudeza visual a expensas de la opacidad corneal, trasplantando
la córnea si fuera preciso.
8.4
BIBLIOGRAFÍA
1. Gerit Kircher et al. Mucopolysaccharidosis-A guide for Physicians and
parents. Aufrage-Bremen. Unimed, 2007.
2. D'Aco K, Underhill L, Rangachari L, Arn P, Cox GF, Giugliani R, Okuyama T,
Wijburg
F,
Kaplan
P.
Diagnosis
and
treatment
trends
in
mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry. Eur J Pediatr.
2012 Jun;171(6):911-9. doi: 10.1007/s00431-011-1644-x.
3. de Ru MH, Boelens JJ, Das AM, Jones SA, van der Lee JH, Mahlaoui N,
Mengel E,Offringa M, O'Meara A, Parini R, Rovelli A, Sykora KW,
Valayannopoulos V, Vellodi A, Wynn RF, Wijburg FA. Enzyme replacement
therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in
patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European
consensus procedure. Orphanet J Rare Dis. 2011 Aug 10;6:55.
- 92 -
EVALUACIÓN
1.-En relación con la afectación ocular, en el síndrome de Hunter a diferencia de otras
mucopolisacaridosis (MPS) no son habituales las:
1.
2.
3.
4.
anomalías de la retina
opacidades corneales
engrosamientoescleral
todas son ciertas
2.-La herencia del síndrome de Hunter, a diferencia del resto de MPS se caracteriza
porque:
1.
2.
3.
4.
Es autosómica recesiva
Es recesiva ligada al sexo
Los varones afectos suelen ser hemizigotos
2 y 3 son ciertas
3.-La afectación clínica del síndrome de Hunter no incluye:
a)
b)
c)
d)
Catarros de vías altas de repetición
Manos en garra
Diarreas de repetición
Trastornos neurológicos
4.-En relación con el tratamiento enzimático sustitutivo en la enfermedad de Hunter, no
es cierto que:
a)
b)
c)
d)
Se administra semanalmente por vía IV
Se asocia con muy baja incidencia de reacciones adversas
Puede atravesar la barrera hematoencefálica
Debe administrarse en unas 3-4 horas
5.-¿Cuál de las siguientes pruebas complementarias resulta más eficiente en una
primera evaluación de un niño con sospecha de MPS tipo II?
a)
b)
c)
d)
Eco abdominal
Fondo de ojo
TC craneal
Serie esquelética
6.-¿Cuál de los siguientes síntomas no esperaría en la evolución de un niño con MPS
tipo II?
a)
b)
c)
d)
Hernia umbilical
Opacidades corneales
Hipertrofia adenoidea
Valvulopatía cardiaca
- 93 -
7.-¿Que efectos son esperables con el tratamiento con idursulfasa?
a)
b)
c)
d)
Reducción del tamaño visceral
Mejoría de la función pulmonar
Estabilización de la lesión neurológica
a+b
8.-¿Cuál de las siguientes afirmaciones considera más adecuada?
a) Dada la herencia ligada al cromosoma X, el síndrome de Hunter no
puede presentarse en niñas.
b) En todos los pacientes con MPS II es previsible cierto grado de retraso
mental.
c) La hipoacusia neurosensorial puede ser un síntoma precoz de la
enfemedad.
d) El tratamiento con idursulfasa es suficiente para mejorar las dificultades
motrices de los pacientes.
9.-Con respecto a la MPS VI señale la respuesta correcta:
a) Su herencia es ligada a X, por lo que sólo afecta a varones.
b) Existe una clara correlación genotipo-fenotipo.
c) Se produce por la acumulación de dermatán sulfato debido a la
deficiencia de la enzima lisosomal arilsulfatasa B.
d) Se produce por la acumulación de dermatán y heparán sulfato debido a
la deficiencia de la enzima lisosomal iduronato-2-sulfatasa.
10.-En relación a las manifestaciones clínicas de la MPS VI señale la respuesta
correcta:
a) Su cuadro clínico es similar a la MPS I, salvo por la ausencia de
opacidad corneal.
b) La displasia esquelética es una de las características principales de
este síndrome.
c) Las manifestaciones cardiacas son raras en este tipo de MPS.
d) Las formas graves debutan en el primer año de vida y conllevan
neurodegeneración.
11.-Señale la respuesta correcta entre las siguientes afirmaciones relativas a la MPS
VI:
a) Algunos pacientes pueden desarrollar hidrocefalia comunicante y
mielopatía cervical.
b) Existe afectación de la sustancia blanca cerebral, que se relaciona con
el grado de neurodegeneración.
c) Los fenotipos grave y moderado se diferencian claramente por la
afectación o no del sistema nervioso central.
d) El síndrome del túnel carpiano sólo se presenta en las formas graves.
- 94 -
12.-Señale la respuesta incorrecta:
a) Los niños afectados generalmente son normales al nacer.
b) Algunos pacientes pueden presentar retraso del lenguaje secundario a
hipoacusia.
c) El diagnóstico se confirma con la determinación de GAG en orina.
d) El tratamiento debe comenzarse lo antes posible, ya que los resultados
de la TES son mejores cuanto más precozmente se inicie.
13.-En relación a la terapia enzimática sustitutiva en la MPS VI, señale la respuesta
correcta:
a) Es muy eficaz en el tratamiento de las manifestaciones óseas y
valvulares.
b) Sólo está indicada en las formas graves.
c) Disminuye la excreción de GAG en la orina, las visceromegalias y el
depósito de GAG a nivel miocárdico y ORL.
d) No se han descrito reacciones adversas graves durante la infusión.
14.-¿Cuál es el principal síntoma que pueden producir hipertensión intracraneal
crónica?
a)
b)
c)
d)
Cefaleas nocturnas
Vómitos a chorro
Atrofia óptica
Megacefalia
15.-Los rasgos toscos son síntoma de…
a)
b)
c)
d)
Mucopolisacaridosis
Oligosacaridosis
Mucolipidosis
Todos
16.-La afectación progresiva de parálisis flácida en una extremidad inferior en
pacientes con MPSVI nos debe hacer pensar en…
a)
b)
c)
d)
Traumatismo
Mielopatia progresiva
Neuropatia
Miositis
17.-En pacientes con MPS que pierden progresivamente la fuerza para hacer la pinza
manual, debemos pensar en
a)
b)
c)
d)
Mielopatia cervical
Miosistis
Túnel carpiano
Secundario a un traumatismo
- 95 -
18.-¿Cuál es la causa más frecuente de escoliosis en la infancia?
a)
b)
c)
d)
Escoliosis congénita
Escoliosis idiopática
Escoliosis neuromusculares
Escoliosis secundarias a osteodistrofias.
19.-Las mucopolisacaridosis (MPS) se clasifican en:
a)
b)
c)
d)
En 6 tipos, según el mucopolisacarido excretado en orina.
En 6 tipos, según el enzima deficitaria.
En 7 tipos, según el glucoaminoglicano excretado en orina
En 7 tipos, según el enzima deficitario.
20.-De las siguientes afirmaciones sobre las mucopolisacaridosis, ¿cuál considera que
no es verdadera?:
a) Las diferencias entre los diversos fenotipos, dependen parcialmente del
tipo de sustrato acumulado, del grado de deficiencia enzimática, del
genotipo y de otros factores desconocidos.
b) Síntomas comunes a todas las MPS son el compromiso multisistémico
con curso crónico y progresivo, que afecta especialmente al sistema
esquelético y cardio-pulmonar, a la piel, la córnea, el hígado y el bazo.
c) La evolución natural de las MPS es estable, con casos esporádicos de
deterioro neurológico y/o sistémico que conduce a la muerte entre fines
de la primera y cuarta décadas de la vida, dependiendo de la gravedad
del cuadro clínico.
d) La MPS III siempre se presenta con retraso del desarrollo sicomotor y
deterioro neurológico progresivo, mientras que esta característica puede
estar presente o no en las MPS I, II y VII y está habitualmente ausente
en la MPS IV y VI.
21.-Ante la sospecha de una mucopolisacaridosis, en un paciente con rasgos faciales
toscos y visceromegálias, el primer paso para el diagnostico se realiza solicitando:
a) Estudio de imagen cerebral, preferiblemente con resonancia magnética
nuclear para poner de manifiesto mielinización retrasada, atrofia
corticosubcortical, hidrocefalia en diferentes grados y cambios en
sustancia blanca.
b) Estudio ecográfico de órganos como hígado y bazo, donde se ponga de
manifiesto la existencia de un aumento de tamaño de los mismos, con
depósitos de glucoaminoglicanos que aparecen como imágenes
ecointensas, rodeando a estructuras hepáticas y esplénicas.
- 96 -
c) Análisis de glucoaminoglicanos en una muestra de orina de 24 horas,
utilizando métodos semicuantitativos, cuantitativos y cualitativos.
d) Electroencefalograma de 13 canales que pondría de manifiesto el
patrón patognomónico de las enfermedades de depósito a nivel
cerebral, consistente en ondas lentas hipervoltadas con o sin puntas
intercaladas de localización posterior.
22.-En relación al tratamiento de las mucopolisacaridosis, cuál de las siguientes
afirmaciones le parece que no es correcta:
a) Hasta ahora no existe un tratamiento efectivo para las MPS.
b) Dentro de las medidas terapéuticas más frecuentemente requeridas en
el manejo de los pacientes afectados por una MPS está la fisioterapia.
c) En casos seleccionados se ha intentado el reemplazo de la enzima
deficiente por medio del trasplante de células hematopoyéticas, ya sea
a través de médula ósea o de sangre de cordón umbilical.
d) Desde el año 2003, en que la FDA aprobó la terapia enzimática
sustitutiva, todas las MPS pueden ser tratadas con el enzima deficiente,
a través de su administración intravenosa.
23.-En relación a la cronología de aparición de los síntomas en los pacientes con
mucopolisacaridosis señale la correcta.
a) Al nacer no hay signos clínicos sospechosos y estos van apareciendo
progresivamente en los meses y años siguientes.
b) La velocidad de aparición de los síntomas varía de meses a años según la
capacidad residual de la enzima, que determina la severidad de la
enfermedad (forma Hurler, Hurler-Scheie o Scheie).
c) Las alteraciones óseas progresivas son de tipo disostosis múltiple y no
mejoran con antiinflamatorios.
d) Todas son ciertas
24.-La opacidad corneal es un hallazgo típico de los pacientes con:
a)
b)
c)
d)
Mucopolisacaridosis tipo I.
Mucopolisacaridosis tipo III.
Mucopolisacaridosis tipo IV.
A y C son correctas.
25.-El diagnóstico definitivo de mucopolisacaridosis tipo I se realiza mediante:
a)
b)
c)
d)
Determinación de la actividad enzimática de alfa-I-Iduronidasa.
Determinación de glucosaminoglicanos elevados en orina.
Estudio genético únicamente.
Combinación de estudio enzimático y estudio genético
- 97 -