1i d 1 mb " 1 r 1 A. Sánchez lbarrola*/J. M. Monfá */J. Díez*/ A. Purroy • Introducción A) Alteraciones anatomofisiológicas Son varias las enfermedades renales que pueden observarse en mujeres portadoras de un embarazo. Las más importantes quedan recogidas en la tabla I, según Heptinstall 15 • Algunas de éstas, cuyo mecanismo patogénico parece de fácil comprensión, como por ejemplo la pielonefritis del embarazo, pueden explicarse debido a las alteraciones anatómico-funcionales que ocurren en el sistema pielocalicial de la embarazada. En otros casos las explicaciones etiopatogénicas son bastante La apariencia tanto macroscópica como histológica de los riñones en un embarazo normal no es diferente de la que se admite para personas fuera de esta situación. Sin embargo, los cambios que se experimentan en los cálices, pelvis y ureteres son dignas de mención y esencialmente consisten en dilatación y enlentecimiento de los movimientos peristálticos. Las alteraciones funcionales renales del embarazo merecen una mayor atención en el contexto que nos ocupa. Las más importantes son los incrementos, hoy día admitidos, que, a pesar de diferentes problemas metodológicos, se observan en el filtrado glomerular y flujo plasmático renal 17 . Insignes fisiólogos han comentado que ésta es la única situación conocida en la que el filtrado glomerular pueda incrementarse en un 50 % por períodos prolongados de tiempo 23 • El mecanismo por el que estas alteraciones pueden producirse ha sido muy discutido implicándose gran número de factores, pero parece ser que el factor más importante son las alteraciones que se observan en el volumen del espacio extracelular y que comentaremos más adelante. El , aumento en el filtrado glomerular implica una mayor capacidad depuradora y ésta conlleva una disminución de las tasas plasmáticas de urea y creatinina, dato de gran valor práctico a la hora de estudiar la función renal de la embarazada normal o complicada. Estudios realizados 22 en embarazadas normotensas encuentran la tasa plasmática media de urea en 13 ± 3 y de creatinina en 0,67 ± 0,14 mg/100 ml. De gran importancia a la horá de e-nfrentarrios a algunas de las complicaciones renales del embarazo es la correcta comprensión de los cambios que en toda gestación normal se producen en la homeostasis del sodio y por tanto de los líquidos corporales. Distintos estudios realizados 16, 8 han sido concordantes en demostrar que el agua total corporal aumenta en 6-8 litros durante el embarazo, siendo 4-6 l. agua extracelular. Asimismo se produce un balance positivo de entre 500 y 900 mEq de sodio que se reparten entre el feto y el espacio extracelular materno, resultando este último en una hipervolemia fisiológica. Es importante hacer notar que los receptores de volumen maternos interpretan estos cambios como normales y cuando se restringe la sal de la dieta o se añade terapéutica diurética la respuesta materna es como la ~· de los sujetos no embarazados depleccionados de sal. Ya que el manejo renal de sodio es el primer determinante · Tabla l. 1. 2. 3. 4. 5. 6. COMPLICACIONES RENALES DEL EMBARAZO Infecciones (pielonefritis) Preeclampsia-eclampsia Hipertensión esencial Fallo renal post-parto Glomerulonefritis Necrosis cortical 1 menos claras. Por, esto, algunos autores hablan por una parte, de complicaciones renales del embarazo y por otra, de alteraciones renales típicamente del embarazo. El ejemplo de estas últimas es el cuadro conocido como preeclampsia-eclampsia y que va a ser el objeto de unas breves consideraciones en el presente trabajo, dejando aparte las otras complicaciones del embarazo anteriormente citadas. El embarazo normal Antes de pasar a considerar el confuso (en algunos aspectos) tema de la preeclampsia-eclampsia nos parece oportuno hacer alguna puntualización sobre las alteraciones que en el organismo de la mujer y en las relaciones madre-feto ocurren en todo embarazo, por lo demás aparentemente normal, siemprn considerando el problema desde el punto de vista nefrológico. • Servicio de N efrología. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona. 42 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 194 Tabla II. FACTORES OUE MODIFICAN LA EXCRECION RENAL DE SODIO EN EL EMBARAZO AUMENTO REDUCCION - - t aldosterona plasmática tGFR - t progesterona - Factores físicos - t resistencia vascular - Hormona natriurética t otras hormonas retenedoras de sodio: estrógenos - cortisol prolactina - Shunt arteria-venoso placentario de la homeostasis del volumen, nos parece oportuno considerar algunos de los factores que pueden alterarlo durante el embarazo y que quedan recogidos en la tabla II. Se han descrito niveles plasmáticos elevados de aldosterona durante el embarazo 3 y algunos autores los han explicado como un intento de compensación de la actividad natriurética de los aumentos del filtrado glomerular y de la tasa de progesterona. Sin embargo, parece más cierto que los cambios en la producción de aldosterona cumplen una función de conservación de la homeostasis en el embarazo como fuera de él. Aunque el nivel circulante es alto, éste es capaz de elevarse en respuesta a un estímulo fisiológico. Por otra parte, se han descrito, asimismo, elevación en las concentraciones plasmáticas de renina y su substrato y de angiotensina I y II así como de la actividad plasmática de la renina 27 • Se ha comprobado por otra parte que el sistema vascular periférico de la embarazada tiene una menor sensibilidad a la actividad presora de la angiotensina II 9 • La razón, la fuente y los efectos en la homeostasis de volumen de estos incrementos no son completamente comprendidos. razos normales, se asocia con la presencia de abortos habituales 14 • Muy posiblemente alteraciones que no detectarnos actualmente pueden dar lugar a otro tipo de patología que desconocernos. Preeclampsia-eclampsia Se define como aquella condición patológica propia del embarazo, que consiste en un cuadro clínico de hipertensión arterial, edemas y proteinuria que aparece tardíamente en el curso del mismo estando previamente sana la paciente. Existe una gran confusión terminológica y conceptual en este campo debido a que la sintomatología propia del cuadro puede presentarse total o en parte en diversos cuadros que ocurren como complicación o acompañantes del embarazo.Por esto, cuando se habla de "toxemia del embarazo" uno puede estar refiriéndose a situaciones muy distintas de la preeclampsia-eclampsia. Ya que la hipertensión arterial es en la mayor parte de las veces el síntoma guía, nos parece oportuno para intentar clarificar, al menos en parte, el panorama, recoger la clasificación de las complicaciones hipertensivas del embarazo que reciente- Tabla IV. CLASIFICACION DE LA HIPERTENSION ARTERIAL DEL EMBARAZO I Preeclampsia-eclampsia (Hipertensión típica del embarazo) II Hipertensión arterial de cualquier causa III Hipertensión arterial con preeclampsia sobreañadida IV Hipertensión arterial pasajera del embarazo (en relación con excesiva producción de estrógenos). B) Inmunogenética de la reproducción. En la base de todo este problema que estamos considerando están las relaciones madre-feto en lo que concierne al futuro del embarazo, es decir, ¿por qué se tolera un embarazo? Los problemas inmunogenéticos que plantea un embarazo han sido objeto de magníficas y recientes revisiones 14 • En la tabla III resumimos algunos de los factores que la literatura considera por estar fuera de lugar el considerarlos en detalle. Sólo por poner un ejemplo, se ha comprobado que un fallo en estas relaciones madre-feto, concretamente la falta de anticuerpos bloqueantes anti-HLA, presentes en emba- Tabla III. FACTORES MODIFICADORES DE LA RELACION MADRE-FETO A. Reactividad de linfocitos maternos y del feto y su control genético. B. Características anatomo-funcionales de la barrera placentaria. C. Supresión hormonal de la respuesta inmune. D. Sustancias inmunorreguladoras - a -fetoproteína - proteínas asociadas al embarazo - a 2 -globulinas - {J, -globulinas - proteínas placentarias anticuerpos 195 mente ha propuesto el American College of Obstetricians and Gynecologists (tabla IV). A la hora de estudiar una hipertensión arterial del embarazo es muy importante tener en cuenta que las cifras de tensión arterial de una embarazada no complicada son más bajas de lo que correspondería fuera de la situación de gestación y que por lo tanto unas cifras normales con criterios standard puede ser una verdadera hipertensión arterial de embarazo. La evaluación cuidadosa de la severidad de la HTA en el embarazo requiere gran atención (tabla V). Asimismo una embarazada con HTA esencial que debido al descenso fisiológico tiene cifras tensionales "normales" al comienzo del embarazo, puede ser etiquetada de preeclampsia cuando en el curso del embarazo sus cifras tensionales se elevan. Características histológicas de la lesión renal Los glomérulos de estas pacientes se caracterizan por estar homogéneamente agrandados, siendo típico la edematización citoplasmática de las células endoteliales y mesangiales 15 . Los túbulos y el intersticio no presentan alteraciones. Por lo general las arterias y arteriolas corticales están indemnes. Es raro ver microtrombos intracapilares. Al microscopio electrónico es típica la vacuolización y el aumento de las microestructuras de las células REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 43 Tabla V. a) SEVERIDAD DE LA HIPERTENSION ARTERIAL DEL EMBARAZO Leve - TA diastólica de 80 mmHg en 1.0 y 2. 0 trimestres y de 90 mmHg en 3. 0 trimestre - EEG normal - Fondo de ojo normal o mlnimos cambios - Fun ción renal con el incremento propio del embarazo bl Moderada - TA diastólica de 100 mmHg en 1.0 y 2.0 trimestres y de 110 mmHg en 3. 0 trimestre - Hipertrofia ventricular izquierda sin síntomas - Fondo de ojo con cambios escleróticos o espásticos - Función renal reducida a niveles pre -embarazo c) Severa - TA diastólica de 120 mmHg en l.º y 2. 0 trimestres y de 130 mmHg en 3. 0 trimestre - Agrandamiento cardiaco; hipertrofia ventrículo izquierdo; pocos síntomas (cefaleas, palpitaciones) - Fondo de ojo como en b) y ocasion ales hemorragias y exudados - Función renal descendida di Maligna - como en el con síntomas de fallo cardiaco y/o encefalopatla - Fondo de ojo con hemorragias, exudados y papiledema - Rápido deterioro de la función renal. endoteliales y niesangiales. Material electro-denso, muy probablemente fibrina o sus derivados, puede verse en posición subendotelial. Mediante inmunofluorescencia se ha confirmado la presencia de fibrina en endotelio y células mesangiales. Aunque la mayor parte de los estudios realizados no describen la presencia de inmunoglobulinas, de forma aislada se documenta el depósito de IgM e IgG 20 . Etiopatogenia Los cambios histológicos descritos se han considerado como patognomónicas de la preeclampsia; sin embargo, recientes estudios han descrito alteraciones histológicas similares en pacientes con hemorragia ante-partum y fallo renal postparto 26 y en un variado grupo de condiciones patológicas en las que se asocia anemia hemolítica microangiopática y fallo renal. En todos estos cuadros la pregunta clave a contestar es si las alteraciones hematológicas que se observan se deben al efecto de un procoagulante circulante o son secundarias al daño endotelial producido por una causa desconocida. Alteraciones hematológicas como las que nos estamos refiriendo ocurren en la preeclampsia, siendo común observar una trombocitopenia como primer índice de un embarazo complicado. Un gran número de factores (paso de tromboplastina placentaria a la circulación materna, alteraciones del sistema reninaangiotensina, endotoxemia, hipoxia, mecanismos inmunes) se han visto implicados en la producción de las lesiones vasculares y del estado de coagulación intravascular, estando no muy claro el papel patogénico de cada uno de ellos. Teniendo en cuenta las implicaciones inmunológicas del embarazo anteriormente señaladas, parece oportuno comentar algunos datos que apoyarían la teoría del daño vascular por un mecanismo inmuno lógico . Se ha visto la similitud de las lesiones vasculares 44 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA de la placenta en casos de preeclampsia y los cambios morfológicos de rechazo de un riñón trasplantado 2 1• Se ha comprobado 25 que anticuerpos producidos contra placenta humana reaccionan con membrana basal glomerular humana . Por otro lado está el dato comprobado del depósito, casi constante, de complemento que por inmunofluorescencia se encuentra en arteriolas corticales 6 • Todo lo anteriormente comentado, unido a la conocida supresión de la actividad fibrinolítica que ocurre tanto en embarazos normales como complicados, sugie re que muchas de las manifestaciones renales e hipertensivas asociadas a la preeclampsia puedan tener su causa en alteraciones de la micro-circulación intrarre nal 6 . Función renal en preeclampsia. Ya hemos descrito anteriormente los cambios en la función renal que ocurren en un embarazo normal. La preeclampsia supone una alteración en estos parª-metros de función renal, "fisiológicamente anormales", que comentaremos brevemente a continuación. En primer lugar, parece que hay un descenso en filtrado y flujo renal de aproximadamente el 30 % respecto a embarazos no complicados 10 . Conviene no olvidar que a pesar de este descenso estos valores serían normales para mujeres no embarazadas. Mención especial merece el problema de la homeostasis del volumen én la preeclampsia. Se ha mantenido durante bastante tiempo como teoría generalmente aceptada que dada la aparición de edemas y retención de sal en preeclampsia el tratamiento adecuado sería la restricción sódica y el uso de diuréticos . Para profundizar en este problema vamos a considerar a continuación los factores más importantes que controlan el volumen plasmático en preeclampsia: a) mineral-corticoides: es bien sabido que en el embarazo normal las tasas de aldosterona tanto plasmática como urinaria se encuentran elevadas; sin embargo en casos de preeclampsia estos valores descienden incluso hasta valores que pueden verse en personas normales no embarazadas 9 . Estos datos sugieren que los mineralcorticoides no tienen un papel esencial en la hipertensión o en la excesiva retención sódica de la preeclampsia; b) sistema renina-angiotensina: todos los componentes de este sistema están elevados en el embarazo normal, aunque la relación entre esta elevación y sus efectos en volumen, hipertensión, etc., no está clara, como ya hemos apuntado anteriormente. También hemos comentado la insensibilidad de embarazadas normales a la angiotensina II. En condiciones de preeclampsia tanto la concentración como la actividad de renina y los niveles de angiotensina I y II descienden respecto a los valores de embarazos · normales 9 . Por otra parte las mujeres con preeclampsia son muy sensibles a la acción hipertensiva de la angiotensina II. Hay pocos estudios que correlacionan estos parámetros con el estado de volumen de los pacientes y pudiera ser que a pesar de estar descendidos todos los parámetros comentados, su nivel aún fuera inapropiadamente elevado respecto al estado de volumen de la paciente, pudiendo jugar un papel importante en la vasoconstricción de estas pacientes; 196 c) otras hormonas: quizá destacar aquí el posible papel de las prostaglandinas . Es bien sabido que el útero es fuente de estas hormonas y que tienen una potente acción vasodilatadora, entre otras. Algunos autores sugieren que las prostaglandinas actuarían contrarrestanto la acción de la angiotensina en el embarazo normal y que la preeclampsia se caracteriza por una deficiencia relativa de prostaglandinas 24 • d) excreción de sodio: cuando aparece una complicación de embarazo, la capacidad de excretar sodio se deteriora y pueden aparecer edemas. De hecho la tolerancia a la sal se ha usado como test diagnóstico en esta situación patológica. La medición del sodio total intercambiable ha ofrecido resultados discordantes. Se han encontrado valores elevados apoyando la idea de que la preeclampsia es una situación retenedora de sodio 19 . Otros estudios 11 refieren que el sodio total es similar o incluso descendido respecto a los valores controles en embarazadas normales, ambos más altos que controles no embarazadas. Como norma práctica, las mujeres con preeclampsia son, en general, capaces de excretar considerables cantidades de sodio y son perfectamente capaces de tolerar una ingesta sódica de hasta 100 mEq/día 13 . Clínica y tratamiento La clínica que presentan estas pacientes es bien conocida, y no vamos a entrar en ella 18 . Sin embargo creemos de mayor interés el detenernos en algunas consideraciones terapéuticas teniendo en cuenta todo lo dicho hasta ahora, sin entrar en protocolos concretos, sino simplemente esbozando ideas terapéuticas valorando los conocimientos que de la preeclampsia hoy tenemos . Si aceptamos que tanto las manifestaciones placentarias como renales de la preeclampsia se producen por una combinación de factores como son el daño endotelial, alteraciones del sistema coagulación-fibrinolisis y cambios en la perfusión a estos niveles 1 , parece lógico tratar de influenciar el curso de este cuadro con, por una parte, teq1péutica anticoagulante o antiagregantes plaquetarios, y por otra, agentes capaces de mejorar la perfusión renal y de la placenta . El uso de la heparina, en general, ha sido poco efectivo 1 quizá debido al empleo de dosis bajas y al hecho de hacerlo cuando el cuadro clínico era demasiado florido. Mayor éxito parece haberse conseguido con el uso precoz en el embarazo de Warfarina en casos de muertes recurrentes intrauterinas asociadas a preeclampsia 2 ; sin embargo, este tipo de tratamiento no parece actualmente estar justificado de una forma indiscriminada. Un dato llamativo lo constituye el hecho de la rápida resolución de los problemas de perfusión renal una vez que el feto y la placenta son eliminadas del útero . Esto permite suponer la presencia previa de agentes vaso constrictores o la ausencia de vasodilatadores. Dado que el flujo intrarrenal se encuentra bajo la influencia tanto a como f3 -adrenérgica y de la angiotensina II parece lógico influir a este nivel tratando de bloquear terapéuticamente los receptores a: y f3 y los lugares sensibles a la acción de la angiotensina II para conseguir un efecto beneficioso en el curso de la preeclampsia. Esta posibilidad teórica debe ejercitarse con precaución en humanos dado que desconocemos el efecto de este tipo de drogas sobre el feto. En estudios experimentales 197 el uso de agentes a o f3 bloqueantes se ha comprobado satisfactorio en la prevención del fallo renal mediado por vaso constricción 12 • Otros agentes protectores de la microcirculación, como el manito!, no han sido sometidos a estudios controlados en casos de preeclampsia. Mención especial merece el capítulo de la terapéutica dedicado al uso de diuréticos e hipotensores en la preeclampsia . Diuréticos, sobre todo el grupo de las tiazidas, han sido utilizadas en el tratamiento, incluso con criterios profilácticos, pero los resultados de esta práctica son dudosos y no exentos de riesgos tanto para la madre como para el feto 7 • Sin embargo se cree que su uso está totalmente injustificado, no sólo en base al conocimiento fisiológico que hoy se posee del disturbio del metabo lismo del sodio y del agua en la preeclampsia sino porque pueden comprometer más aún el flujo placentario disminuido . Algunos autores administran diuréticos · solamente a aquellas embarazadas con insuficiencia cardíaca 17 • En cuanto al uso de hipotensores en la preeclampsia pueden utilizarse, aunque con menos fuerza, parecidos argumentos; éstos deben usarse de una manera enérgica sólo como protectores de la madre, ya que no existen evidencias que afirmen el efecto beneficioso del control de la presión arteria] sobre el pronóstico del embarazo en sí; de hecho si producen una mayor reducción en el flujo placentario pueden llegar a ser perjudiciales para el feto 1 • Conclusiones prácticas 1. Las cifras de TA descienden de una forma fisiológica durante el embarazo . De aquí que una TA "normal" fuera del embarazo sea una hipertensión arterial en una mujer embarazada. 2. Los estadios precoces de la preeclampsia pueden lle var a una gran dificultad diagnóstica, por lo que se recomienda el ingreso hospitalario ante la menor sospecha diagnóstica sin intentar actuaciones terapéuticas que pueden ser peligrosas. 3. Dadas las características fisiopatológicas de este cuadro, anteriormente comentadas, la restricción salina indiscriminada y el uso de diuréticos e hipotensores potentes (con descensos bruscos de TA) puede no sólo no estar indicados, sino ser claramente perjudicial en la evolución de la preeclampsia. 4. Se ha considerado de una forma clásica que el pronóstico a largo plazo de la preeclampsia es favorable 5 . Sin embargo, recientemente, se ha demostrado 6 claramente que el estudio de la microcirculación renal mediante angiografia varios meses después de un embarazo complicado ofrece alteraciones estructurales y funcionales, comprometiendo el flujo cortical renal. En este mismo estudio se demuestra que un porcentaje importante de estas mujeres desarrollan hipertensión arterial. Este mismo grupo de autores ha comprobado que estos cambios angiográficos son similares a los descritos por ellos en un grupo de mujeres no hipertensas afectas del síndrome "loin-pain-hematuria" y en las que se asociaba la ingesta de anticonceptivos orales 4 • De todo lo anterior se deduce la posibilidad del desarrollo posterior de HTA en este grupo de mujeres y que el uso de anticonceptivos orales, sobre todo muy próximo al embarazo complicado, puede ser peligroso . REVI STA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 45 Bibliografía 1. Aber GM. Intrarenal vascular /esions associated with preeclampsia. Nephron 21, 297, 1978. 2. Aber GM. Comunicación personal. 3. Bay WH, Ferris TF. Studies of the circulation during pregnancy {Abstract). Clin Res. 23, 468 A, 1975. 4. Boyd WN, Burden RP, Aber GM. 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El libro está escrito para enfermos y todos los que se relacionan con ellos: familiares, médicos, enfermeras, etc. Los textos del Romano Pontífice ~ue se ~resentan, van precedidos de una explicación sencilla del misterio del dolor y de la enfermedad a la luz de la fe cristina, que suministrara al lector una ayuda para comprender mejor lo que el Papa dice. ABORTO Y CONTRACEPTIVOS (3." edición) J. Jlménez Vargas y G. López García 19791192 págs. 300 ptas. LA ULTIMA EDAD Diego Diaz Dominguez 19761160 págs. 215 ptas. EL SUEÑO Y SUS TRASTORNOS PERSONALIDAD Y CEREBRO Luis M.ª Gonzalo 19751192 págs. 215 ptas. Juan Jlménez Vargas 19761200 págs. 215 ptas. MANUAL SOBRE EL ABORTO «GUIAS DE LOS ESTUDIOS UNIVERSITARIOS» MEDICINA Dr. J.C. Wlllke y esposa 19751192 págs. 215 ptas. Jesús M." Prieto y Manuel Fuster (En prensa) EDICIONES UNIVERSIDAD DE NAVARRA, S.A. Plaza de los Sauc~s. 1 y 2 - Apdo. 396 - Tel. (948) 256850* BARANAIN - PAMPLONA (España) 46 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 198