Análisis de Tiempo-Frecuencia de la Variabilidad de la Frecuencia

UNIVERSIDAD NACIONAL DE CÓRDOBA
Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales
Análisis de Tiempo-Frecuencia de la
Variabilidad de la Frecuencia Cardiaca
y la Presión Arterial
Tesis presentada para optar al título de
Doctor en Ciencias de la Ingeniería
Marcelo Raúl Risk
Director de tesis: Ricardo A. M. Taborda
Comisión asesora: Elizabeth Vera de Payer
y Edmundo I. Cabrera Fischer
Córdoba, Diciembre de 2008
ii
Reconocimientos
A mi familia por el tiempo que tome en la realización de esta tesis, que en gran
parte les correspondía a ellos, por su ayuda y comprensión.
A mi director de tesis, Profesor Ing. Ricardo A. M. Taborda, por todo su apoyo.
A mi comisión asesora de tesis, compuesta por la Dra. Elizabeth Vera de Payer
y el Dr. Edmundo I. Cabrera Fischer.
A todos con los cuales trabajé, la lista es muy larga, pero en esta tesis mi
reconocimiento a los doctores Agustín J. Ramírez, Santiago Pérez Lloret, Roy
Freeman e Istvan Bonyhay.
A todos los que sufren de enfermedades, en especial las del sistema nervioso
autonómico y la diabetes, a ellos les dedico mi humilde trabajo esperando aportar
un grano de arena a mejorar su calidad de vida.
iii
iv
Si la experiencia no está guiada por la teoría, es ciega;
si la teoría no está apoyada en la experiencia, es incierta y engañosa.
Sir Francis Bacon (1561-1626).
Índice general
Resumen
I
1
Evaluación del sistema nervioso autonómico a través
de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y la presión
arterial
3
1 Introducción
5
1.1
El sistema nervioso autonómico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2
Variabilidad de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.3
Cálculo de la frecuencia cardíaca y otros parámetros . . . . . . . . . 14
1.4
Análisis en el dominio de la frecuencia . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.4.1
Transformada rápida de Fourier . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.4.2
Método de Blackman-Tukey . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2 Hipótesis y objetivos
II
9
19
2.1
Hipótesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2
Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2.1
Objetivo principal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2.2
Objetivos secundarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Estudios desarrollados
21
3 Cálculo de series temporales
23
3.1
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
v
ÍNDICE GENERAL
vi
3.2
3.3
3.4
3.5
Simulación y medición de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . 24
3.2.1
Simulación de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . . . . 24
3.2.2
Medición de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . . . . . 25
Métodos de interpolación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.3.1
Método de splines cúbicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.3.2
Método con filtros FIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Comparación de los métodos de interpolación . . . . . . . . . . . . 34
3.4.1
Resultados con la simulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3.4.2
Resultados con la base de datos . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
4 Normales y diabéticos en el dominio del tiempo
43
4.1
Variabilidad de la frecuencia cardiaca en diabéticos . . . . . . . . . 43
4.2
Prueba de respiración metronómica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
4.3
La prueba de Valsalva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
4.4
Prueba de pararse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
4.5
Grupo de sujetos controles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
4.6
Grupo de diabéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
4.7
Efecto de la edad sobre las pruebas autonómicas . . . . . . . . . . . 56
4.8
Resultados de sensibilidad, especificidad y sus derivados . . . . . . . 59
4.8.1
Valor discriminatorio por la combinación de los resultados
de las pruebas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
4.8.2
4.9
Severidad de la neuropatía autonómica . . . . . . . . . . . . 62
Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
4.9.1
Efecto de la edad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
4.9.2
El valor de combinar las pruebas . . . . . . . . . . . . . . . 66
4.9.3
Sensibilidad, especificidad y prevalencia de la neuropatía autonómica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
ÍNDICE GENERAL
vii
5 Reproducibilidad de la maniobra de Valsalva
69
5.1
Material y métodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
5.1.1
Sujetos y mediciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
5.1.2
Análisis estadístico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
5.2
Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
5.3
Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
6 Análisis tiempo-frecuencia
79
6.1
Transformada Ondita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
6.2
Aplicación de la transformada Ondita a la VFC . . . . . . . . . . . 83
7 Análisis tiempo-frecuencia de la Valsalva
93
7.1
Fases de la maniobra de Valsalva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
7.2
Aplicación de la TOD Daubechies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
7.3
7.2.1
Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
7.2.2
Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Aplicación de la TOD Coiflets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
7.3.1
Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
7.3.2
Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
8 Sistema para la evaluación del SNA
121
8.1
Sistema ANSCORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
8.2
Algoritmo del sistema ANSCORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
8.3
Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
8.4
Discusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
III
Estudios relacionados
145
9 VFC en la contrapulsación aórtica
147
10 VFC en pacientes con apnea de sueño obstructiva
149
ÍNDICE GENERAL
viii
11 El ritmo circadiano de la FC y la PA en hipertensos
IV
Discusión y conclusiones
12 Discusión y conclusiones
151
153
155
12.1 La variabilidad de la frecuencia cardiaca como un indicador pronóstico155
12.2 Potencial para la reversibilidad de la neuropatía autonómica . . . . 157
12.3 La necesidad de una caracterización más amplia de la regulación
cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
12.4 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
V
VI
Bibliografía
Anexos
161
175
Índice de figuras
1.1
Diagrama en bloques del sistema nervioso, con sus divisiones de sistemas central y periférico; dentro del sistema periférico se encuentra
el sistema nervioso autonómico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2
9
diagrama anatómico y fisiológico del SNA, con sus dos divisiones
de sistemas simpático y parasimpático (vagal). . . . . . . . . . . . . 10
1.3
Diagrama del flujo de señales involucrados en la regulación cardiovascular por parte de la FC, los baroreceptores arteriales y cardiopulmonares sensan la presión arterial en la arteria carótida, el
corazón y los pulmones; otros receptores son los químicos, y los receptores de estiramiento del pecho y pulmonares, así como también
el estado emocional del sujeto. La información va hacia el tronco
encefálico, y luego el sistema nervioso autonómico modula el nodo
sinusal (NSA) a través de los sistemas simpático y parasimpático. . 11
1.4
Señales medidas para la evaluación de la regulación cardiovascular por el SNA: electrocardiograma (ECG), presión arterial (PA) y
volumen pulmonar instantáneo (VPI).
. . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.1
Diagrama en bloques del modelo IPFM. . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.2
Señales del modelo IPFM para una modulación por dos sinusoides
combinadas de 0.1 Hz y 0.25 Hz.
3.3
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Serie de latidos simulada por el modelo IPFM, con una modulación
de dos sinusoides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
ix
ÍNDICE DE FIGURAS
x
3.4
Señal de ECG; serie de latidos de FC derivada del ECG; T (t) en
línea fina y en flechas la FC instantánea, muestreada a un intervalo
constante ∆t. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3.5
Serie temporal calculada con splines cúbicas para la señal simulada
por el modelo IPFM por dos sinusoides. . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.6
Diagrama de las etapas del proceso de interpolación utilizando filtros FIR y decimación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3.7
Respuesta en frecuencia de los tres filtros pasabajos FIR del interpolador multirate, donde los paneles A, B y C corresponden a los
filtros FPB1, FPB2 y FPB3 respectivamente.
3.8
. . . . . . . . . . . . 34
Serie temporales de los intervalos RR para el método con filtros FIR
(línea contínua), y el método con splines cúbicas (línea a rayas); los
puntos muestran las ocurrencias de las ondas R y sus correspondientes intervalos RR.
3.9
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Espectro de potencia de las series temporales simuladas, calculadas para el método con filtros FIR (línea contínua), y el método
con splines cúbicas (línea a rayas); las dos líneas verticales a 0,1
y 0,25Hz son la referencia de las dos sinusoides simuladas con el
modelo IPFM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.10 Gráficos de análisis de regresión entre las componentes de cada uno
de los dos métodos en estudio (A), y el histograma de residuos de
dicha regresión (B). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3.11 Series temporales y espectros de potencia del registro ejemplo CRC03STC. 39
3.12 Series temporales y espectros de potencia del registro ejemplo CRC07SUA. 40
3.13 Análisis de Bland y Altman para las BF y AF de los espectros
de potencia para comparar los dos métodos de cálculo de series
temporales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
ÍNDICE DE FIGURAS
4.1
xi
Flujo de información durante las pruebas estandarizadas, la infromación va de los receptores al sistema nervioso central, en el cual
son integradas, para luego regular la FC a través de los subsistemas simpático y parasimpático (nervio vago); A) los baroreceptores
carotídeos, B) receptores pulmonares, C) receptores cardiacos, D)
nodo sino atrial, E) dispositivo de medición del flujo respitarorio
durante la prueba metronómica, o de presión espiratoría durante la
prueba de Valsalva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
4.2
FC durante la pruebas metronómicas en dos pacientes diabéticos
sin neuropatía autonómica (paneles superiores), es decir con las tres
pruebas normales (sesiones 1021 y 961); y dos pacientes diabéticos
con neuropatía autonómica (paneles inferiores), es decir con las tres
pruebas anormales (sesiones 1052 y 1046). . . . . . . . . . . . . . . 47
4.3
FC durante pruebas de Valsalva en dos pacientes diabéticos en las
mismas sesiones 1021 y 961 (paneles superiores), y sesiones 1052 y
1046 (paneles inferiores), los mismos de la figura 4.2. . . . . . . . . 49
4.4
Resultados de la prueba metronómica E/I en los 212 sujetos controles en función de la Edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
4.5
Resultados de la prueba de pararse RP en los 212 sujetos controles
en función de la Edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
4.6
relación E/I de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la
edad, en dicha figura el área sombreada corresponde al rango de
normalidad de los percentilos 5to y 95to . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
4.7
RV de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en
dicha figura el área sombreada corresponde al rango de normalidad
de los percentilos 5to y 95to . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
ÍNDICE DE FIGURAS
xii
4.8
RP de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en
dicha figura el área sombreada corresponde al rango de normalidad
de los percentilos 5to y 95to . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
4.9
Análisis COR de la sensibilidad y la especificidad para las tres pruebas E/I, RV y RP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
4.10 Cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes,
sobre datos del cuadro 4.6, donde * P = 0,022 con cero, P = 0,037
con dos, P < 0,001 con tres pruebas; ** P < 0,001 con cero y tres
pruebas; *** P < 0,001 con cero, uno y dos pruebas. . . . . . . . . 64
5.1
RV en hombres del estudio de normalidad, regresión lineal y ajuste
del precentilo 5to . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
5.2
RV en mujeres del estudio de normalidad, regresión lineal y ajuste
del precentilo 5to . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
5.3
desvío estándar versus la media en hombres y mujeres. . . . . . . . 74
5.4
media versus la edad en hombres y mujeres. . . . . . . . . . . . . . 74
5.5
desvío estándar versus la edad en hombres y mujeres. . . . . . . . . 75
5.6
RV versus la edad en el total de sujetos del estudio normalidad, junto con el percentilo 5to y el coeficiente de reproducibilidad sumado
a dicho percentilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
6.1
Descomposición (análisis) y reconstrucción (síntesis) de la aproximación discreta Ad2j+1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
6.2
Desarrollo del algoritmo piramidal de Mallat. . . . . . . . . . . . . . 83
6.3
Respuesta en frecuencia normalizada de cada filtro para la función
base Daubechies 12; las bandas resultantes fueron: para FUB de
0 a 0,011Hz, para FMB de 0,011 a 0,093Hz, para FM de 0,093 a
0,1875Hz, y para FA de 0,1875 a 0,375Hz. La contribución de cada
banda a la serie temporal se puede apreciar en la figura 6.4. . . . . 85
ÍNDICE DE FIGURAS
6.4
xiii
Descomposición por multirresolución de la señal de FC y reconstrucción en las bandas FUB, FMB, FM y FA. . . . . . . . . . . . . 86
6.5
Densidad de potencia espectral de la señal multirresolución en las
bandas FUB, FMB, FM y FA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
6.6
Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024
muestras cada uno, calculados con la transformada ondita discreta.
6.7
88
Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024
muestras cada uno, calculados con la transformada rápida de Fourier. 89
6.8
análisis de Bland-Altman de las energías a FMB entre la TOD y
la TRF, note que la media de la diferencia es de 129, esto sugiere
un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF,
por otro lado todos los puntos están dentro los ±2DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente
de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la
estimación no depende la magnitud. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
6.9
análisis de Bland-Altman de las energías a FM entre la TOD y la
TRF, note que la media de la diferencia es de 106, esto sugiere un
sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por
otro lado todos los puntos están dentro los ±2DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente
de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la
estimación no depende la magnitud. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
xiv
ÍNDICE DE FIGURAS
6.10 análisis de Bland-Altman de las energías a FA entre la TOD y la
TRF, note que la media de la diferencia es de 414, esto sugiere un
sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por
otro lado todos los puntos están dentro los ±2DE de la diferencia,
esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la
regresión es estadísticamente significativa y positiva, con lo cual la
diferencia entre la estimación de la TOD y la TRF aumenta con la
magnitud. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
7.1
Respuesta hemodinámica de la prueba de valsalva, la FC y la PA
media durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva.
94
7.2
función base ondita Daubiches 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
7.3
Sujeto representativo, FC durante las cuatro fases (I a IV) de la
maniobra de Valsalva y su descomposición con la TOD. . . . . . . . 98
7.4
Sujeto representativo, distribución porcentual del área de las cuatro
bandas en las cuatro fases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
7.5
Sujeto representativo, área relativa de la TOD durante las cuatro
fases (I a IV) de la maniobra para cada banda. . . . . . . . . . . . . 101
7.6
Módulo (A) y fase (B) de los filtros Coiflet de 6, 12 y 24 coeficientes,
dibujadas respectivamente como línea sólida, de rayas y de puntos. . 106
7.7
Descomposición de una maniobra de Valsalva simulada con dos senoidales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
7.8
media (A) y DE (B) de la FC versus la edad. . . . . . . . . . . . . . 109
7.9
media (A) y DE (B) de la FC versus duración de la diabetes. . . . . 109
7.10 relaciones E/I (A) y de Valsalva (B) versus la edad. . . . . . . . . . 110
7.11 relaciones E/I (A) y de Valsalva (B) versus duración de la diabetes. 110
7.12 log[BF] (A) y log[AF] (B) versus la edad. . . . . . . . . . . . . . . . 111
7.13 log[BF] (A) y log[AF] (B) versus duración de la diabetes. . . . . . . 112
7.14 Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 882. . . . . . . . . 113
ÍNDICE DE FIGURAS
xv
7.15 Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 984. . . . . . . . . 114
7.16 Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 1004.
. . . . . . . 115
7.17 Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 1018.
. . . . . . . 116
7.18 Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 1021.
. . . . . . . 117
7.19 fase II de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus la edad. . . . 118
7.20 fase II de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus duración de
la diabetes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
7.21 fase III de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus la edad.
. . 119
7.22 fase III de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus duración de
la diabetes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
8.1
Equipo de medición del sistema ANSCORE, donde podemos apreciar el poste con el dispositivo de realimentación para el paciente,
más abajo la CPU con su monitor LCD; por detrás del monitor LCD
se puede apreciar el dispositivo bucal de medición para obtener el
flujo respiratorio y la presión de espiración durante la maniobra de
Valsalva, por debajo de la CPU podemos ver la impresora para imprimir los resultados de las pruebas, y todo esto montado sobre un
carrito. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
8.2
centro de procesamiento del sistema ANSCORE, donde podemos
ver tres operadores analizando los estudios a medida que van llegando de los equipos de medición. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
8.3
pantalla de la prueba metronómica vista por el operador en el centro
de procesamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
8.4
pantalla de la prueba de Valsalva vistas por los operadores del equipo de medición como por el operador en el centro de procesamiento. 125
8.5
pantalla de la prueba de pararse vista por el operador en el centro
de procesamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
xvi
8.6
ÍNDICE DE FIGURAS
diagrama en bloques del sistema ANSCORE, donde podemos ver
en la parte superior el diagrama del equipo de medición, y en la
inferior el centro de procesamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
8.7
diagrama de flujo del algoritmo que provee el indicador único de la
función autonómica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
8.8
gráfico de cajas de los cuartilos de las pruebas metronómicas E/I,
de diabéticos y normales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
8.9
gráfico de cajas de los cuartilos de las pruebas de Valsalva RV, de
diabéticos y normales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
8.10 diagrama de flujo del algoritmo para la obtención de las funciones
(expresiones matemáticas), que conforman el índice único. . . . . . 131
8.11 resultado de los dos primeros bloques del diagrama de flujo (de la
figura 8.10), para la prueba metronómica. . . . . . . . . . . . . . . . 132
8.12 resultado de los bloques que ranquean los datos ordenados y luego
los normalizan, para la prueba metronómica. . . . . . . . . . . . . . 132
8.13 resultado del bloque que borra los puntos duplicados de los datos
ordenados, del diagrama de flujo del algoritmo, de manera de proveer el conjunto de datos denominado UNIQDATA, para la prueba
metronómica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
8.14 resultado de borrar los puntos duplicados de los datos ordenados, ranqueados y normalizados, para proveer el conjunto UNIQRANKS, para la prueba autonómica. . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
8.15 resultado de plotear el conjunto UNIQDATA con respecto al conjunto UNIQRANKS, y luego los interpola, para la prueba metronómica.134
8.16 resultado de la interpolación de los puntos de la figura 8.15. . . . . 135
8.17 algoritmo que combina los valores de salida del algoritmo de la
figura 8.10, para cada prueba autonómica. . . . . . . . . . . . . . . 136
ÍNDICE DE FIGURAS
xvii
8.18 resultados del indicador (índice) de función autonómica, como gráficos de cajas, para ambas poblaciones de diabéticos y normales,
luego de combinar pruebas metronómicas y de Valsalva. . . . . . . . 136
8.19 E/I en función de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
8.20 RV en función de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
8.21 RP en función de la edad, mostrando una tendencia negativa al
incremento de la edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
8.22 Indice ANSCORE en función de la edad, la tendencia es levemente positiva al incremento de la edad (pendiente de 0,04208,
P = 0,0287), y constituye una variación del índice de 3,37 sobre
100. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
8.23 Gráficos de cajas para el índice ANSCORE en función de la cantidad
de pruebas anormales (P < 0,001 para ANOVA). . . . . . . . . . . 141
8.24 Indice ANSCORE en función de duración de la diabetes, con una
tendencia negativa significativa al incremento de la edad. . . . . . . 142
Índice de cuadros
1.1
Mediciones más utilizadas de la variabilidad de la frecuencia cardiaca, en ambos dominios del tiempo y la frecuencia. . . . . . . . . 13
4.1
Umbrales de normalidad para los resultados de las pruebas metronómicas, de Valsalva para mujeres y hombres, y de pararse. . . . . . 54
4.2
Datos demográficos del estudio de normales y diabéticos. . . . . . . 55
4.3
Sensibilidad, especificidad, relación de probabilidad y valores predictivos para cada prueba utilizando el percentilo 5to ; donde RP+:
relación de probabilidad positiva, RP-: relación de probabilidad negativa; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
4.4
Método de ordenamiento de para la discriminación del diagnóstico
utilizando el percentilo 5to para las tres pruebas. N = normal, A
= anormal, para cada una de las tres pruebas (E/I, RV, RP), por
ejemplo, ANA significa normal en la RV y anormal en las otras dos
pruebas. RP+: relación de probabilidad positiva; RP-: relación de
probabilidad negativa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
4.5
Cantidad y porcentaje de pruebas anormales versus la duración de
la diabetes. Los porcentajes entre paréntesis, la columna de total
corresponden al total de cada fila, y la fila de total al total de cada
columna; P < 0,001 para la independencia entre el diagnóstico y la
duración de la diabetes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
xviii
ÍNDICE DE CUADROS
4.6
xix
cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes;
valores medios y (DE). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
5.1
Características demográficas de los estudio de normalidad y de reproducibilidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
5.2
Edad, sexo y cociente de los cocientes de las pruebas de Valsalva
(PV #1 a #3) para cada sujeto; Sexo: M: masculino, F: femenino. . 71
7.1
Medias ±EEM del porcentaje de áreas de la TOD en cada banda
para los 8 sujetos; los datos fueron analizados con el ANOVA y luego
una prueba post-hoc de Bonferroni para comparaciones múltiples. . 99
Resumen
El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC) y de la presión
arterial (PA) permite el estudio de los mecanismos de regulación nerviosa autonómica del sistema cardiovascular (SNA). Los estudios incluyeron: 1) cálculo de
series temporales en 14 sujetos sanos con registro de FC, luego se demostró que
las mismas, calculadas con un método tradicional de interpolación y con un nuevo
método con filtros FIR daban el mismo resultado; 2) estudio en el dominio del
tiempo incluyendo pruebas autonómicas estandarizadas se realizaron en 212 sujetos normales y en 810 pacientes diabéticos, los resultados sugieren tres evoluciones
posibles de la neuropatía autonómica a) temprana, b) intermedia, y c) avanzada;
3) reproducibilidad de la maniobra de Valsalva (MV) se hizo en 206 sujetos normales, comprobándose que la reproducibilidad de la misma es reproducible; 4)
análisis tiempo-frecuencia se desarrolló con la transformada ondita (TO) y se verificó su equivalencia con los métodos tradicionales; 5) análisis tiempo-frecuencia
de la MV usando TO se usó en 8 sujetos normales y 37 diabéticos comprobándose
que la TO permite separar la contribución de las dos secciones del SNA a la VFC;
6) estudio del sistema para la evaluación del SNA que se hizo con tres pruebas
estandarizadas que combinan para formar un indicador de la función del SNA y
se demostró que este indicador categoriza los estadios de la enfermedad del SNA
en forma etárea. En conclusión, el análisis tiempo-frecuencia de la VFC permite
estudiar y ayudar al diagnóstico de las enfermedades que afectan el SNA, y además permitiría ayudar al seguimiento de tratamientos en pacientes con diabetes e
hipertensión, entre otras.
1
2
ÍNDICE DE CUADROS
Parte I
Evaluación del sistema nervioso
autonómico a través de la
variabilidad de la frecuencia
cardiaca y la presión arterial
3
Capítulo 1
Introducción
El estudio de las fluctuaciones rítmicas de la señal de presión arterial (PA)
reconoce sus inicios hace más de dos siglos, cuando Stephen Hales en 1733 (Hales,
1733) efectúa la primera descripción de este fenómeno, luego seguida por aquella
sobre las fluctuaciones del ritmo cardíaco efectuada por Albrecht von Haller unos
27 años después.
En 1847, Carl Ludwig (Ludwig, 1847), mediante el registro continuo de eventos
fisiológicos (quimógrafo con tambor ahumado) en caballos y perros, pudo graficar
las fluctuaciones rítmicas de la presión arterial, a las cuales denominó ondas de la
PA.
Sin embargo, la atracción que este evento generó para su investigación se originó
en la espontaneidad de su manifestación en el sistema circulatorio, así como en la
falta de una razonable interpretación de estas oscilaciones, no sólo en relación a
sus orígenes, sino también de su papel fisiológico.
Es interesante recordar que las primeras descripciones se relacionan siempre
con aquéllas que muestran un sincronismo con la respiración dada la facilidad de
su visualización, observables en cualquier estudio realizado, sea en animales de
laboratorio o en humanos.
La interpretación del significado de estas oscilaciones comienza con Carl Ludwig (Ludwig, 1847) quien propuso que las oscilaciones de la presión arterial coin5
6
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
cidentes con la respiración se originarían en la acción de compresión/estiramiento
ejercida sobre los vasos por los cambios de la presión intratorácica durante la
espiración y la inspiración, sugiriendo que éstos serían efectos colaterales sobreimpuestos en la circulación normal.
Sin embargo, el análisis sistemático de las influencias mecánicas ejercidas por
la respiración sobre la circulación se inicia a mediados del siglo XIX con Donders
en 1853 y Einbrodt, colaborador de von Ludwig, en 1860 (Einbrodt, 1860).
Los estudios realizados en esta época demostraron que el efecto mecánico intratorácico sobre las arterias, para explicar las oscilaciones respiratorias de la onda
de PA, era errónea.
Para ello se basaron en la demostración que las variaciones de la presión dentro
del tórax son del orden de los 5mmHg mientras que las amplitudes de las ondas
respiratorias de la PA normalmente alcanzan valores dos a cuatro veces mayores a
los anteriormente mencionados, con lo cual no se pudo explicar satisfactoriamente
el origen de las mismas.
Alrededor de la primera mitad del siglo veinte se incrementó el conocimiento
sobre las ondas respiratorias de la PA, demostrándose que las acciones mecánicas
del sistema de baja presión, son más eficientes para la producción de fluctuaciones
de la PA que para ejercer un efecto mecánico sobre los vasos intratorácicos.
De todas maneras, quedaba aún en duda si esta acción respiratoria sobre la PA
era un fenómeno de interacción directa dentro del sistema nervioso central (entre
núcleos responsables del control de la PA y/o la respiración), o si sería sólo la
interacción entre la actividad de un oscilador (respiración) con la desarrollada por
un generador de señal (núcleo responsable del tono vascular).
En esta última propuesta se sugería que ambos centros, en su actividad oscilatoria normal, debían compatibilizar sus frecuencias de descarga para mantener
el equilibrio del sistema que controlaban.
Este último concepto fue verificado por diferentes autores (Holst, 1939), (Koep-
7
chen and Thurau, 1958) y (Koepchen, 1962) quienes demostraron que dentro de la
señal de PA y de la frecuencia cardiaca pueden diferenciarse diferentes frecuencias
de oscilación:
aquellas en coincidencia con la respiración,
con frecuencias menores (ondas vasomotoras),
con frecuencias mayores.
La interpretación de estos hallazgos se vio facilitada por la descripción de Erich
von Holst en 1939 (Holst, 1939), de las reglas de coordinación entre los ritmos
motores generados a nivel central.
Ello permitió demostrar que la coordinación existente entre las innervaciones
respiratoria, vasomotora y cronotrópica cardiaca obedecen exactamente a las reglas
de la coordinación denominada ”relativa” o de ”sliding”, lo cual implica que dos
ritmos facultativamente independientes y variables pueden interactuar entre ellos.
Esto se puede observar durante la hipocapnia, cuando el ritmo de descarga
del nervio frénico desaparece mientras que la fluctuación rítmica vasomotora se
mantiene (Holst, 1939).
En 1958 se demostró que las reglas de coordinación relativa entre el ritmo
respiratorio y la onda de presión arterial pueden ser observadas en humanos (Golenhofen and Hildebrandt, 1958) .
Rastreando en la literatura se puede observar que el concepto de coordinación
relativa está presente en trabajos previos y posteriores en los cuales se demuestra
cómo el ritmo vasomotor es arrastrado por el ritmo respiratorio para desplazar su
ritmo de descarga.
Estas diferentes oscilaciones de los valores de la presión arterial que se observan normalmente cuando se mide reiterativamente la presión arterial en un
individuo, permitió incorporar el concepto de la variabilidad de la presión arterial
y la frecuencia cardiaca (VFC).
8
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Ello matemáticamente se pudo cuantificar en el dominio del tiempo a través
de la evaluación de la desviación estándar del promedio de valores obtenidos o su
varianza (Mancia and Zanchetti, 1986; Mancia et~al., 1986).
Hoy se sabe que esta variabilidad contiene oscilaciones regulares de diferentes
frecuencias (Mancia et~al., 1985; Parati et~al., 1990; DiRienzo et~al., 1989; Furlan
et~al., 1990).
Aunque los mecanismos de producción así como el significado fisiológico de estas oscilaciones aún no están debidamente clarificados, se sabe que las oscilaciones
de 0,25Hz, también denominadas ondas de Traube-Hering, están relacionadas con
la actividad respiratoria (Doenhorst et~al., 1952; Hirsch and Bishop, 1981).
Aquéllas con una frecuencia de 0,1Hz, denominadas ondas de Mayer, fueron
relacionadas con la actividad vasomotora inducida por la actividad del barorreflejo
(DeBoer et~al., 1987; Wesseling et~al., 1983; Wesseling and Settels, 1985).
Menor consenso existe en relación a la naturaleza de las oscilaciones de 0,05
Hz aún cuando diversos autores sugieren una relación con la actividad del sistema
termorregulatorio (Burto, 1939; Hyndman et~al., 1971).
De todas formas el análisis en el dominio del tiempo de la variabilidad de la
PA y el intervalo de pulso, como expresión de la frecuencia cardiaca (FC), a través
de las 24 horas en humanos o en períodos prolongados en animales de laboratorio,
han probado ser una importante herramienta en las siguientes situaciones:
el estudio de los mecanismos responsables del control neural de la regulación
de la presión arterial y frecuencia cardiaca (Littler et~al., 1975; Ramirez
et~al., 1985; Parati et~al., 1988);
el mejoramiento del diagnóstico de la hipertensión arterial (Littler et~al.,
1975; Sokolow et~al., 1980; Mancia et~al., 1983),
la verificación de la efectividad terapéutica en esta patología (Mancia et~al.,
1984).
1.1. EL SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO
1.1.
9
El sistema nervioso autonómico
La figura 1.1 muestra un diagrama en bloques del sistema nervioso (SN), donde
la principal división es la central y periférica; entonces correspondiente al sistema
nervioso periférico podemos apreciar los sistemas aferentes y eferentes, es decir
en términos ingenieriles que reciben y emiten señales respectivamente; el sistema
eferente se divide a su vez en somático y autonómico (Guyton and Hall, 1996).
Cerebro y médula espinal
Sistema Aferente
(Sensorial)
Sistema Eferente
Sistema
Nervioso Autonómico
Sistema
Simpático
Central
Sistema
Parasimpático
Periférico
Sistema
Nervioso Somático
Neuronas
Motoras
Figura 1.1: Diagrama en bloques del sistema nervioso, con sus divisiones de sistemas central y periférico; dentro del sistema periférico se encuentra el sistema
nervioso autonómico.
La sección somática del SN puede ser controlada a voluntad y activa principalmente músculos; por otro lado el sistema nervioso autonómico (SNA) actúa sin
la intervención conciente del organismo, y tiene funciones de control visceral tales
como control cardiovascular (corazón y vasos), pulmonares (alveólos bronquiales),
aparato digestivo, organos reproductivos, y otras glándulas, como podemos apreciar en la figura 1.2 (Guyton and Hall, 1996).
La sección parasimpática también denominada vagal, por estar anatómicamente principalmente compuesta por el nervio vago.
El sistema nervioso autonómico (SNA) tiene dos divisiones anatómicas y fun-
10
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Simpático
Parasimpático
Contrae pupila
Dilata pupila
Estimula salivación
Inhibe
salivación
Disminuye FC
Cervical
Relaja bronquios
Incrementa
FC
Contrae bronquios
Torácica
Inhibe actividad digestiva
Estimula actividad
digestiva
Estimula vesícula
biliar
Lumbar
Estimula liberación
de glucosa
por el hígado
Secreción de epinefrina y
norepinefrina por riñones
Contrae
vejiga
Relaja recto
Relaja vejiga
Contrae recto
Figura 1.2: diagrama anatómico y fisiológico del SNA, con sus dos divisiones de
sistemas simpático y parasimpático (vagal).
cionales: el simpático y el parasimpático, ambos tienen gran importancia en la
regulación cardiovascular (Figura 1.3).
La figura 1.3 muestra el diagrama del flujo de señales involucrados en la regulación cardiovascular por parte de la FC, los baroreceptores arteriales y cardiopulmonares sensan la presión arterial en la arteria carótida, el corazón y los
pulmones; otros receptores son los químicos, y los receptores de estiramiento del
pecho y pulmonares, así como también el estado emocional del sujeto.
La información va hacia el tronco encefálico, y luego el sistema nervioso autonómico modula el nodo sinusal (NSA) a través de los sistemas simpático y parasimpático.
1.1. EL SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO
11
FC
barorreceptores arteriales
SIMPÁTICO
NSA
receptores cardiopulmonares
PARASIMPÁTICO
otros
Figura 1.3: Diagrama del flujo de señales involucrados en la regulación cardiovascular por parte de la FC, los baroreceptores arteriales y cardiopulmonares sensan
la presión arterial en la arteria carótida, el corazón y los pulmones; otros receptores son los químicos, y los receptores de estiramiento del pecho y pulmonares, así
como también el estado emocional del sujeto. La información va hacia el tronco
encefálico, y luego el sistema nervioso autonómico modula el nodo sinusal (NSA)
a través de los sistemas simpático y parasimpático.
12
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
1.2.
Variabilidad de la frecuencia cardiaca
El análisis de la variabilidad de las señales cardiorespiratorias, en especial la
VFC, permite estudiar los mecanismos de regulación del sistema cardiovascular
no solo en condición de normalidad sino también cuando estos se alteran para
producir la condiciones de enfermedad, por ejemplo la hipertensión arterial, la
insuficiencia cardiaca, y la diabetes entre otras (Risk et~al., 1996a,b; Saul, 1990;
Guzzetti, 1990; Freeman et~al., 1991; Goldman and Bennet, 2000).
Numerosas técnicas han sido aplicadas al análisis de la variabilidad de las
señales cardiorespiratorias, tanto en el dominio del tiempo como en el de la frecuencia, el cuadro 1.1 muestra las mediciones más utilizadas de la variabilidad de
la frecuencia cardiaca.
Entre las mediciones más importantes en el dominio de la frecuencia podemos citar la transformada rápida de Fourier (TRF), la estimación de parámetros
mediante modelos autoregresivo (AR) y autoregresivo de media móvil (ARMA),
y la estimación espectral mediante el método de Blackman-Tukey (Risk et~al.,
1996a,b).
Luego de calcular el espectro con cualquiera de los métodos mencionados arriba, se pueden calcular las energías dentro de cada banda, descriptas en el cuadro
1.1 (Bigger et~al., 1992).
Otros métodos de análisis de señales no lineales, como por ejemplo el análisis de las series temporales mediante la teoría de fractales y caos (Golderberger
et~al., 1990; Glass and Kaplan, 1993), proporcionan información adicional sobre
las características dinámicas de este fenómeno.
El análisis de la función cardiovascular del SNA en el análisis en el dominio de
la frecuencia muestra, como ya ha sido publicado en muchos trabajos, las fluctuaciones de baja frecuencia (< 0,15Hz) son debidas a ambos sistemas, simpático y
parasimpático, mientras que las de alta frecuencia (> 0,15Hz) son debidas principalmente al sistema parasimpático (cuadro 1.1) (Saul, 1990; Saul and Cohen,
1.2. VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDIACA
13
1994).
Medida
Coeficiente de variabilidad ( %)
Máximo menos mínimo (lpm)
relación E/I
relación de Valsalva
relación de pararse
SDNN (ms)
SDANN (ms)
índice SDNN (ms)
pNN50 ( %)
RMSSD (ms)
FUB (ms2 )
FMB (ms2 )
FB (ms2 )
FA (ms2 )
FB/FA
Potencia total (ms2 )
Definición
porcentaje de la relación entre el desvío estándar y la
media de todos los intervalos RR normales
Diferencia entre la frecuencias cardiacas máxima y mínima durante un determinado período, por ejemplo durante inspiración y espiración profundas
promedio de las relaciones entre las FC máximas y mínimas durante ciclos de inspiración y espiración
relación entre las FC máxima y mínima durante una
maniobra de Valsalva
relación entre las FC máxima y mínima durante una
maniobra de pararse después de una posición supina
desvío estándar de todos los intervalos RR de latidos
normales
desvío estándar de todos los promedios de intervalos RR
de latidos normales de bloques de 5 minutos
promedio de todos los SDNN
porcentaje de las diferencias de los intervalos RR normales adjacentes mayores a 50 ns
raíz cuadrada de los promedios de las diferencias al cuadrado entre intervalos RR normales adjacentes
energía derivada del espectro de densidad de potencia
en la banda de frecuencias ultra bajas (hasta 0.0033 Hz)
energía derivada del espectro de densidad de potencia
en la banda de frecuencias muy bajas (desde 0.0033 a
0.04 Hz)
energía derivada del espectro de densidad de potencia
en la banda de frecuencias bajas (desde 0.04 a 0.15 Hz)
energía derivada del espectro de densidad de potencia
en la banda de frecuencias altas (desde 0.15 a 0.4 Hz)
relación entre las energías en frecuencias bajas y altas
energía total bajo el espectro de densidad de potencia
desde 0 a 0.4 Hz
Cuadro 1.1: Mediciones más utilizadas de la variabilidad de la frecuencia cardiaca,
en ambos dominios del tiempo y la frecuencia.
Entre los métodos de análisis tiempo-frecuencia, la transformada ondita (TO)
ha demostrado ser una herramienta de gran utilidad cuando se quiere caracterizar
o analizar series temporalesno estacionarias (Chui, 1992; Mallat, 1989), tales como
las de VFC estudiadas en la presente tesis (Gamero et~al., 1996; Risk et~al., 2000).
Los métodos clásicos de estimación espectral requieren la cuasi-estacionaridad
14
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
de las señales a analizar, y a pesar que estos métodos tienen una excelente resolución en frecuencia, en muchos casos su resolución temporal es insuficiente o
nula.
Una de las grandes ventajas de la TO es que presenta una buena localización
tiempo-frecuencia y permite una descomposición jerárquica de los datos; los cuales pueden ser reconstruidos desde distintos niveles de resolución, obteniendo la
componente temporal correspondiente al aporte de la frecuencia en la banda de
las frecuencias analizada.
Además los cambios dinámicos de las señales cardiorespiratorias pueden hacer que la suposición de la estacionariedad de las señales resulte inapropiada, en
especial en los casos de respuestas a eventos singulares, tales como la repuesta a
estímulo específico, como en el caso de la maniobra de Valsalva (Risk et~al., 2000,
2001).
La maniobra de Vasalva, una prueba estándar del SNA, activa tanto el simpático como el parasimpático.
Debido a la corta duración de los datos obtenidos mediante la maniobra de
Vasalva, las técnicas en el dominio de la frecuencia tales como la Transformada
Rápida de Fourier (TRF), no son buenos estimadores de las fluctuaciones. En su
lugar otras técnicas tales como la Transformada de Ondita Discreta (TOD) pueden
ser aplicadas.
1.3.
Cálculo de la frecuencia cardíaca y otros parámetros
En la presente tesis se utilizaron los registros de la base de datos desarrollada en
colaboración entre la Escuela de Medicina de Harvard, el Massachusetts Institute
of Technology y la Escuela de Medicina de la Fundación Favaloro (HMS-MITFFMS) (Sobh et~al., 1995).
1.3. CÁLCULO DE LA FRECUENCIA CARDÍACA Y OTROS PARÁMETROS15
Los registros de esta base de datos contienen tres canales multiplexados de
presión arterial (PA), electrocardiograma (ECG) y volumen pulmonar instantáneo
(VPI), muestreados, previo filtrado antialias a 180 Hz, por un conversor analógicodigital a 360 muestras por segundo.
Las tres señales fueron medidas en 14 sujetos humanos, antes y durante bloqueo farmacológico autonómico en combinación con cambios de postura. La PA se
midió con un catéter intrarterial, el VPI fue medido con un pletismógrafo de inductancia (Respitrace), mientras que el ECG fue medido con electrodos de superficie
utilizando la derivación II, como lo podemos observar en la figura 1.4.
PA
ECG
VPI
Figura 1.4: Señales medidas para la evaluación de la regulación cardiovascular por
el SNA: electrocardiograma (ECG), presión arterial (PA) y volumen pulmonar
instantáneo (VPI).
Para el cálculo de la FC y del resto de los parámetros de las tres señales, el
primer paso fue identificar los latidos de cada registro, para lo cual se investigó
el canal de ECG con un algoritmo de localización del complejo QRS (Risk et~al.,
1995, 1997). Luego con dicha localización de las ondas R se construyeron series de
latidos y series temporales de frecuencia cardiaca (FC) instantánea.
16
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Se entiende por FC instantánea la señal de FC equiespaciada en el tiempo; o
en otras palabras a una frecuencia de muestreo fija (Berger et~al., 1986).
Una vez identificados los latidos se buscaron las respectivas presiones sistólicas
(PS), diastólicas (PD) y medias (PM) correspondientes a cada uno de ellos, así
como la presión de pulso (PP: diferencia entre PS y PD) para luego construir las
series de latidos y series temporales. Para la serie de latidos de VPI se tomaron
los valores correspondientes a cada onda R del ECG.
1.4.
Análisis en el dominio de la frecuencia
El análisis en el dominio de la fecuencia se realiza calculando la densidad de
potencia espectral, los métodos más utilizados en el estudio de la variabilidad de
la FC son:
Transformada rápida de Fourier.
Método de Blackman-Tukey (con ventana gaussiana).
1.4.1.
Transformada rápida de Fourier
La estimación espectral utilizando la Transformada rápida de Fourier (TRF) es
la implementación optimizada de la transformada discreta de Fourier (TDF); dicha
optimización aprovecha la redundancia de operaciones, reduciendo la cantidad de
ellas al mínimo posible (Cooley and Tukey, 1965; Kraniauskas, 1994; Press et~al.,
1994).
La TDF, en sus formas directa e inversa, se define respectivamente como:
X(f ) = Ff [x(n)] =
M
−1
X
n=0
x(n)ej2πn/M
(1.1)
1.4. ANÁLISIS EN EL DOMINIO DE LA FRECUENCIA
17
y
x(n) =
Fn−1 [X(f )]
M −1
1 X
=
X(f )e−j2πn/M
M f =0
(1.2)
donde M es la longitud (cantidad de muestras) de la TDF.
Una de las implementaciones de la estimación espectral con la TRF se realiza
calculando el espectro de la función autocorrelación de la señal, definida en el
dominio del tiempo como:
N −|k|−1
X
1
Rxx (k) =
x(n)x(n + |k|)
N − |k| n=0
(1.3)
donde x(n) son las muestras a las cuales se les sustrajo el valor medio de todas
las muestras (armónica cero o componente de continua) de la señal. N representa
la cantidad total de muestras.
La función autocorrelación también puede ser calculada en el dominio de la
frecuencia de la siguiente forma:
Rxx (k) =
1
F −1 [X(f )X ∗ (f )]
N − |k| k
(1.4)
donde F es el operador TDF, X(f ) y X ∗ (f ) son la transformada de Fourier
de x(n) y su transformada conjugada, respectivamente.
Para lograr resultados idénticos a la ecuación (1.3) utilizando la ecuación (1.4),
debe fijarse la longitud de la TDF como el doble de la cantidad de muestras
(M = 2N ).
1.4.2.
Método de Blackman-Tukey
El método de Blackman-Tukey se desarrolló originalmente para el análisis de
los sistemas de comunicaciones (Blackman and Tukey, 1959; Berger et~al., 1989)
y está basado en la multiplicación de la serie temporal por una función distinta
de la ventana rectangular que provoca el truncamiento obligatorio de considerar
18
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
una serie finita.
Esta nueva ventana ω(k) es una función gaussiana cuyo espectro tiene los
lóbulos laterales atenuados respecto de la anterior a fin de minimizar las pérdidas
por truncamiento.
La gran ventaja de este método es que permite que se cumpla la identidad de
Parseval a pesar de la multiplicación por una función ventana. Para el cálculo de
este procedimiento se calcula el autoespectro a partir de función de autocorrelación
Rxx (k), utilizando la siguiente fórmula:
Sxx (f ) = ∆tFf [Rxx ω(k)]
(1.5)
donde la función ventana ω(k) se debe buscar como la mejor solución de compromiso entre la resolución de frecuencia y el estimador de la varianza. Nosotros
utilizamos una ventana gaussiana con la siguiente ecuación:
2 /2σ 2
t
ω(k) = e−(k∆t)
(1.6)
donde σt es un parámetro ajustable que representa la mitad de la ventana
gaussiana en el dominio del tiempo.
Capítulo 2
Hipótesis y objetivos
2.1.
Hipótesis
En medicina las enfermedades y síndromes pueden ser pasibles de curación o
evolucionar al óbito en el corto o largo plazo en ambos casos.
Los avances de la ingeniería biomédica han generado un crecimiento tecnológico
en lo referido a técnicas de diagnóstico y seguimiento alejado de grandes masas de
pacientes que sufren de factores de riesgo para patologías diversas.
Dado que el diagnóstico y seguimiento de pacientes con diabetes, hipertensión
arterial y otras enfermedades crónicas que afectan al sistema nervioso autonómico
constituyen un paradigma actual, el desarrollo de una metodología que permita la
evaluación de las anomalías mencionadas, podría constituirse en una herramienta
útil para el tratamiento de dichas enfermedades.
2.2.
Objetivos
2.2.1.
Objetivo principal
El objetivo principal de la presente tesis es el desarrollo y prueba de un
sistema para la evaluación del sistema nervioso autonómico a través del
19
20
CAPÍTULO 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
análisis en ambos dominios del tiempo y la frecuencia de la variabilidad de
la frecuencia cardíaca y la presión arterial.
2.2.2.
Objetivos secundarios
El desarrollo y prueba de un método para la detección y clasificación de
latidos cardiacos derivados del electrocardiograma, y el posterior cálculo de
las series temporales de frecuencia cardiaca.
El estudio en el dominio del tiempo de la variabilidad de la frecuencia cardiaca a través de pruebas estandarizadas del sistema nervioso autonómico,
para luego determinar el rango de normalidad de las mismas y el grado de
severidad de la enfermedad autonómica.
El estudio de la reproducibilidad de la prueba estandarizada de Valsalva.
El desarrolo de un método de análisis tiempo-frecuencia de la variabilidad de
la frecuencia cardiaca, y su aplicación a la prueba estandarizada de Valsalva.
El desarrollo de un sistema para la evaluación no invasiva del sistema nervioso autonómico.
Parte II
Estudios desarrollados
21
Capítulo 3
Cálculo de series temporales
3.1.
Introducción
Como vimos en un capítulo anterior, en el primer paso del estudio de la VFC
es necesario calcular la duración de cada latido, denomidado intervalo RR, denominado así porque la detección de latidos provee información de cada uno de ellos
en las ocurrencias de las ondas R del electrocardiograma.
Entonces los tiempos de dichas ocurrencias dependen de la duración de sus
respectivos latidos, es decir de los intervalos RR, y por lo tanto no están equiespaciados en el tiempo; elconjunto de intervalos RR se denomina serie de latidos
(Risk et~al., 1996a,b).
En los casos de estimaciones en los dominios de la frecuencia así como los
tiempo-frecuencia, los métodos de estimación espectral, basados en la transformada de Fourier o en filtros digitales, necesitan que las series temporales de frecuencia
cardiaca y la PA esten equiespaciadas en el tiempo, es decir a una frecuencia de
muestreo determinada (Ifeachor and Jervis, 1993); para lograr dicha condición es
necesario interpolar las series de latidos, provenientes de la medición de la frecuencia cardiaca (Risk et~al., 1996a,b).
En el presente estudio se estimó el efecto de la interpolación en el cálculo de
las series temporales, en el estudio de la VFC y la PA, simulando oscilaciones
23
24
CAPÍTULO 3. CÁLCULO DE SERIES TEMPORALES
conocidas de frecuencia cardiaca, y con datos reales provenientes de una base de
datos con bloqueos farmacológicos y posturales del SNA (Sobh et~al., 1995).
El procesamiento del presente estudio fue realizado integramente con el lenguaje de programación R (Cribari-Neto, 1997; R-Team, 2008; Venables et~al.,
2008).
3.2.
Simulación y medición de la frecuencia cardiaca
3.2.1.
Simulación de la frecuencia cardiaca
Uno de los modelos mas utilizados para la simulación de la frecuencia cardiaca
es el modelo IPFM (integral pulse frequency modulation) (Yang and Liao, 1997).
La figura 3.1 muestra el diagrama en bloques del modelo IPFM, donde podemos
apreciar que la señal de entrada x(t) pasa a través de un integrador, la salida del
mismo yi(t) pasa a una de las entradas de un comparador, la otra entrada del
comparador está conectada a un valor umbral VT , la salida del comparador resetea
el integrador y es a su vez la salida del modelo.
La salida del integrador en el modelo IPFM sigue las ecuaciones (3.1) y (3.2):
yi(t) =
yi(t) =
1
xk
Rt
tk
dt
0
si yi(t) < VT
tk ≤ t < tk+1
(3.1)
si yi(t) = VT
t = tk+1
(3.2)
De las ecuaciones (3.1) y (3.2):
1
VT =
xk
Z
t
dt =
tk
tk+1 − tk
τk
=
xk
xk
donde tk+1 − tk es el intervalo entre dos latidos consecutivos.
(3.3)
3.2. SIMULACIÓN Y MEDICIÓN DE LA FRECUENCIA CARDIACA
25
reset
x(t)
yi(t)
y(t)
integrador
comparador
VT
Figura 3.1: Diagrama en bloques del modelo IPFM.
De la ecuación (3.3), obtenemos la ecuación (3.4) que es la simulación de la
frecuencia cardiaca latido a latido:
y(t) =
X
δ(t − tk )
(3.4)
k
La figura 3.2 muestra una simulación con el modelo IPFM, donde x(t) =
x0 + A0 sen(f0 2πt) + A1 sen(f1 2πt), para una f0 = 0.1 Hz y f1 = 0.25 Hz; en dicha
figura podemos apreciar x(t), la salida del integrador yi(t), y la salida del modelo
IPFM y(t). En la presente simulación VT = 1000 ms.
La figura 3.3 muestra la serie de latidos simulada por el modelo IPFM, con
una modulación de dos sinusoides.
3.2.2.
Medición de la frecuencia cardiaca
La medición de la frecuencia cardiaca se realiza a través del procesamiento
del ECG con un algoritmo que detecta las ondas R y luego clasifica los latidos
normales (Risk et~al., 1995, 1997).
La figura 3.4 muestra 5 latidos reales de electrocardiograma (ECG), la señal
CAPÍTULO 3. CÁLCULO DE SERIES TEMPORALES
1
x(t)
7
26
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
yi(t)
0
y(t)
1
0
500
1000
0
Tiempo (s)
Figura 3.2: Señales del modelo IPFM para una modulación por dos sinusoides
combinadas de 0.1 Hz y 0.25 Hz.
derivada del ECG denominada serie de latidos de FC, calculada a partir de la
detección de las ondas R (picos) del ECG, y finalmente la serie temporal equiespaciada a intervalos ∆t.
Los algoritmos de detección de las ondas R se realiza mediante técnicas de procesamiento de señales que combinan filtros digitales con detecciones de umbrales
(Risk et~al., 1995, 1996b).
Los algoritmos de detección se ocupan primero de determinar el complejo QRS
del ECG (Tompkins, 1993), dentro del cual luego buscan el pico de la onda R, este
punto de denomina fiducial, y determina el comienzo de una latido cardiaco; por
lo tanto el intervalo entre dos ondas R determina la duración de dicho latido, como
podemos observar en la figura 3.4.
En la figura 3.4 note que la serie de latidos muestra durante la duración de cada
27
1000
0
RR (ms)
2000
3.2. SIMULACIÓN Y MEDICIÓN DE LA FRECUENCIA CARDIACA
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tiempo (s)
Figura 3.3: Serie de latidos simulada por el modelo IPFM, con una modulación de
dos sinusoides.
latido un valor constante de frecuencia cardiaca, sin embargo la frecuencia cardiaca
instantánea que se obtiene con la serie temporal equiespaciada en el tiempo, puede
tener valores de frecuencia distintos dentro de un mismo latido.
La serie de latidos de FC se también se denomina tacograma en la literatura
(Cerutti et~al., 1992), así como la serie de presiones sistólicas se denomina sistograma, y la serie de presiones diastólicas, diastograma. Cada una de ellas se puede
representar como una función del número de intervalo (Rompelman et~al., 1977):
T (i) = A(ti − ti−1 ) donde i = . . . , −2, −1, 0, 1, 2, . . . y A es una constante (3.5)
Si bien las series de latidos se pueden utilizar como dato para el cálculo de
la densidad del espectro de potencia, las series de latidos no están equiespaciadas
en el tiempo, por lo cual se considera más correcto calcular series temporales
equiespaciadas, las cuales reflejan variaciones instantáneas (Voorde, 1992).
En el cálculo de las series temporales en primera instancia se tiene en cuenta
el momento en tiempo real en el cual se producen los eventos. Luego de ello, para
obtener la serie temporal se muestrea a una frecuencia fija de 3 Hz (con período
28
CAPÍTULO 3. CÁLCULO DE SERIES TEMPORALES
ECG
FC (serie de latidos)
T5
T3
T2
T1
T4
T6
FC (serie temporal)
t1
t2
t3
t
t4
t5
t6
Figura 3.4: Señal de ECG; serie de latidos de FC derivada del ECG; T (t) en línea
fina y en flechas la FC instantánea, muestreada a un intervalo constante ∆t.
∆t, figura 3.4).
Los valores de la variable en estudio deben identificarse por interpolación de los
valores intermedios. La única condición del método de interpolación es la simetría,
donde en caso de no existir, se puede introducir errores de fase en la serie temporal
(Luczak and Laurig, 1973).
La representación de la frecuencia cardiaca en función del tiempo se puede
expresar con la siguiente ecuación:
T (t) = B
∞
X
T (ti − ti−1 )δ(ti − ti−1 )
i=−∞
donde B es una constante y δ es la función impulso.
(3.6)
3.3. MÉTODOS DE INTERPOLACIÓN
3.3.
29
Métodos de interpolación
A continuación describiremos dos métodos de interpolación para series de datos no equiespaciadas, el primero es el cásico método de las splines cúbicas, y el
segundo es un método original desarrollado para la presente tesis basado en filtros
multiresolución de respuesta finita al impulso (FIR) (Risk et~al., 2007).
3.3.1.
Método de splines cúbicas
El método de interpolación con splines cúbicas (Press et~al., 1994), está basado en la construcción de un polinomio de orden tres, que pasa a través de los
puntos originales de la función, y para el cual se pone en cero su segunda derivada,
proveyendo una condición de contorno que completa bel sistema de ecuaciones. El
método obtenido se denomina ”spline cúbica natural ”.
Por ejemplo dada una función yi = y(xi ), para i = 1 . . . N , si ponemos atención
en un intervalo en particular entre xj y xj+1 ; la interpolación lineal en dicho
intervalo es:
y = Ayj + Byj+1
(3.7)
donde:
A≡
xj+1 − x
xj+1 − xj
B ≡1−A=
x − xj
xj+1 − xj
(3.8)
Las ecuaciones (3.7) y (3.8) son un caso especial del método de interpolación
de Lagrange (Press et~al., 1994; Oppenheim and Schafer, 1975).
La ecuación (3.7) tiene una segunda derivada igual a cero en cada intervalo
interior, y valor indefinido o infinito en los extremos.
El objetivo de la interpolación con splines cúbicas es lograr una fórmula mas
suavizada para la primera derivada y continua en la segunda derivada, tanto para
cada intervalo como para los extremos.
30
CAPÍTULO 3. CÁLCULO DE SERIES TEMPORALES
Para el cálculo de las splines cúbicas necesitamos construir un conjunto de
00
datos con los valores de la segunda derivada: y ; entonces para cada intervalo
00
tendremos yi .
Entonces tenemos:
00
00
y = Ayi + Byj+1 + Cyj + Dyj+1
(3.9)
donde:
1
C ≡ (A3 − A) (xj+1 − xj )2
6
1
D ≡ (B 3 − B) (xj+1 − xj )2
6
(3.10)
La derivada de la ecuación (3.9) con respecto a x, utilizando las definiciones
de A, B, C y D son dA/dx, dB/dx, dC/dx, y dD/dx:
3B 2 − 1
yj+1 − yj
3A2 − 1
dy
00
00
=
(xj+1 − xj )yj +
(xj+1 − xj )yj+1
−
dx
xj+1 − xj
6
6
(3.11)
Entonces la segunda derivada es:
d2 y
00
00
= Ayj + Byj+1
2
dx
(3.12)
Las splines cúbicas requieren la continuidad de la primera derivada, y de esta
forma se puede calcular la segunda derivada.
Las ecuaciones que responden a este requisito se obtienen cuando la (3.11) es
evaluada para x = xj en el intervalo (xj−1 , xj ) igual a la misma ecuación evaluada
para x = xj pero en el intervalo (xj , xj+1 ). Entonces para j = 2, . . . , N − 1:
xj − xj−1 00
xj+1 − xj−1 00 xj+1 − xj 00
yj+1 − yj
yj − yj−1
yj−1 +
yj +
yj+1 =
−
(3.13)
6
3
6
xj+1 − xj
xj − xj−1
De esta forma contamos con N − 2 ecuaciones lineales de las N derivadas
3.3. MÉTODOS DE INTERPOLACIÓN
31
segundas desconocidas.
Para obtener una única solución es necesario especificar una de las siguientes
dos condiciones, tomadas en los límites x1 y xN : a) igualar a cero una o las dos
00
00
derivadas segundas y1 y yN , de esta forma se logra la denominada ”spline cúbica
00
00
natural ”; y b) calcular cualquiera de las dos derivadas segundas y1 y yN con las
ecuaciones (3.11).
La splines cúbicas son muy prácticas porque el conjunto de ecuaciones (3.13)
está compuesto por ecuaciones lineales de fácil resolución.
La figura 3.5 muestra el resultado del cálculo de la serie temporal con splines
cúbicas para la señal simulada por el modelo IPFM, en el caso de la modulación
1000
0
RR(ms)
2000
por dos sinusoides.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tiempo (s)
Figura 3.5: Serie temporal calculada con splines cúbicas para la señal simulada
por el modelo IPFM por dos sinusoides.
3.3.2.
Método con filtros FIR
Los métodos de interpolación con filtros FIR se han utilizado para una amplia
variedad de aplicaciones, tales como procesamiento de voz, telecomunicaciones,
alplicaciones biomédicas, entre otras, y se basan en la optimización de filtros FIR,
especialmente en la distorsión de fase (Oppenheim and Schafer, 1975).
32
CAPÍTULO 3. CÁLCULO DE SERIES TEMPORALES
El proceso de interpolación con filtros FIR se puede categorizar como un pro-
desamiento multirate (Ifeachor and Jervis, 1993), en el cual se combinan cambios
de frecuencia de muestreo, es decir decimaciones, con filtros FIR previos a cada
etapa de decimación.
En las aplicaciones que requieren cambios de frecuencia de muestreo grandes,
generalmente se concatenan varias etapas de conversión, de esta forma la reducción
total M = M1 M2 . . . MI , para un total de I etapas.
Cada etapa debe contar con un filtro pasabajos FIR y luego con un bloque
decimador, el filtro pasabajos es necesario para evitar el efecto de aliasing por la
posterior decimación; si bien es posible utilizar otros filtros, como por ejemplo del
tipo IIR, los filtros FIR cuentan con ventajas tales como estabilidad y la linealidad
de la fase (Ifeachor and Jervis, 1993).
La figura 3.6 muestra tres etapas que juntas reducen la frecuencia de muestreo
original de 250 a 5 muestras por segundo; al primer bloque le llega la serie de latidos
a la frecuencia original de muestreo (ver figura 3.3), entonces el filtro pasabajos
1 (FPB1) precede al primer bloque de decimación que reduce por un factor 2
la frecuencia de muestreo, es decir a la salida del mismo la frecuencia es de 125
muestras por segundo (Risk et~al., 2007).
Luego en la misma figura 3.6 podemos apreciar las dos etapas siguientes, compuestas por los filtros FPB2 y FPB3, precedidos por dos bloques de decimación
que reducen cada uno por un factor de 5 la frecuencia de muestreo, para logar
finalmente 5 muestras por segundo.
Para el cálculo de los filtros pasabajos FIR utilizamos el método de Remez
(Rorabaugh, 1997), el cual permite diseñar filtros optimizados del tipo de aproximación de Chebyshev al filtro ideal FIR.
La fórmula para calcular la cantidad de coeficientes del filtro FIR, para un
3.3. MÉTODOS DE INTERPOLACIÓN
FPB1
FPB2
↓2
250
125
33
FPB3
↓5
25
↓5
5
Figura 3.6: Diagrama de las etapas del proceso de interpolación utilizando filtros
FIR y decimación.
ancho moderado de la banda de paso es la siguiente:
√
−20 log δ1 δ2 − 13
N =1+
14,6(fs − fp )
(3.14)
donde δ1 determina el ripple máximo de la banda de paso, δ2 determina la
atenuación de la banda de atenuación, fs y fp son las frecuencias de corte y
atenuación normalizadas respectivamente.
En nuestra aplicación δ1 = 0,025, y δ2 = 0,001 para de esta forma lograr una
atenuación de −60 dB en la banda de atenuación. Si calculamos con la ecuación
(3.14) la cantidad de coeficientes del FIR para una sola etapa de decimación, las
frecuencias de corte serían fs = 2/250 y fp = 1,5/250, obtenemos N = 1132, lo
cual muestra claramente la necesidad de utilizar múltiples etapas.
La figura 3.6 muestra el diagrama de las etapas implementadas en el presente
trabajo, para las cuales se calcularon las frecuencias de corte fs = 100/250 y
fp = 5/250 para la primera etapa FPB1, luego fs = 20/125 y fp = 5/125 para
FPB2, y finalmente fs = 4/25 y fp = 1,5/25 para FPB3, donde obtuvimos N 1 = 7,
N 2 = 21 y N 3 = 25, para la cantidad de coeficientes de cada etapa, FPB1, FPB2
y FPB3 respectivamente.
La figura 3.7 muestra la respuesta en frecuencia de los filtros para cada una de
las etapas.
34
CAPÍTULO 3. CÁLCULO DE SERIES TEMPORALES
0
25
50
75
Frec (Hz)
100
125
0
−20
−120 −100
−80
−60
H3 (dB)
−40
−20
−120 −100
−80
−60
H2 (dB)
−40
−20
−40
−60
−120 −100
−80
H1 (dB)
C
0
B
0
A
0
10
20
30
40
50
60
Frec (Hz)
0
2
4
6
8
10
12
Frec (Hz)
Figura 3.7: Respuesta en frecuencia de los tres filtros pasabajos FIR del interpolador multirate, donde los paneles A, B y C corresponden a los filtros FPB1, FPB2
y FPB3 respectivamente.
3.4.
Comparación de los métodos de interpolación
En el presente trabajo se realizaron dos estudios, el primero con la señal simulada con el modelo IPFM, y el segundo con datos reales de una base de datos con
bloqueos al SNA.
3.4.1.
Resultados con la simulación
Con una señal simulada con el modelo IPFM descripto en una sección anterior,
se obtuvo la serie de latidos que observamos en la figura 3.3.
Luego de aplicar los dos métodos descriptos en secciones anteriores, se obtuvieron las series temporales que podemos apreciar en la figura 3.8, donde podemos
ver con puntos la serie de latidos, es decir la ocurrencia de ondas R en tiempo y
duración, también podemos ver en linea contínua la serie temporal calculada con
el método que utiliza filtros FIR, y en línea a rayas la serie temporal calculada
con splines cúbicas.
En la figura 3.8, al igual que en la figura 3.5, podemos ver que el método de
splines cúbicas tiende a interpolar con valores que sobre estiman los intervalos RR,
esto lo podemos notar en los picos máximos de dichas figuras.
35
1000
0
RR (ms)
2000
3.4. COMPARACIÓN DE LOS MÉTODOS DE INTERPOLACIÓN
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tiempo (s)
Figura 3.8: Serie temporales de los intervalos RR para el método con filtros FIR (línea contínua), y el método con splines cúbicas (línea a rayas); los puntos muestran
las ocurrencias de las ondas R y sus correspondientes intervalos RR.
Esta sobre estimación podría llevar a una sobre estimación en el dominio de la
frecuencia; sin embargo esta sobre estimación es apenas apreciable, como podemos
ver el la figura 3.9.
El espectro de potencia fue calculado con el método de Blackman-Tukey, que
utiliza una ventana Gaussiana (Saul, 1990; Risk et~al., 1996a).
En la figura 3.9 podemos ver una pequeña descalibración en la frecuencia a la
cual se encuentran los dos picos, a 0,1 y 0,25Hz, con la ayuda de las dos líneas
verticales de la figura.
Para el método con los filtros FIR, el máximo correspondiente a la sinusoide
de 0.1 Hz, fue de 754032ms2 /Hz y se encuentra a 0,100098Hz; mientras que para
ls sinusoide de 0,25Hz fue de 151243ms2 /Hz a 0,246582Hz.
El máximo correspondiente a la sinusoide de 0,1Hz, para el método con las
splines cúbicas, fue de 773225ms2 /Hz y se encuentra a 0,100098Hz; mientras que
para la sinusoide de 0,25Hz fue de 131310ms2 /Hz a 0,25146Hz.
36
CAPÍTULO 3. CÁLCULO DE SERIES TEMPORALES
Las energías para las bandas de baja frecuencia (BF, 0,04 a 0,15Hz) y de alta
frecuencia (AF, 0,15 a 0,4Hz), de acuerdo a los estudios de VFC (Saul, 1990; Risk
et~al., 1996a), fueron para el método con los filtros FIR de 40603 y 9828ms2 ,
respectivamente.
Por otro lado para el método con las splines cúbicas la energía para BF fue de
40327ms2 , y la de AF fue de 11057ms2 .
La correlación entre cada valor de potencia espectral, dentro del rango de 0,04
a 0,4Hz, entre los dos métodos de cálculo de series temporales fue de r = 0,993; la
0
PSD RR (ms^2/Hz)
850000
resolución en frecuencia de la estimación de potencia espectral fue de 0,00244Hz.
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
Frec (Hz)
Figura 3.9: Espectro de potencia de las series temporales simuladas, calculadas
para el método con filtros FIR (línea contínua), y el método con splines cúbicas
(línea a rayas); las dos líneas verticales a 0,1 y 0,25Hz son la referencia de las dos
sinusoides simuladas con el modelo IPFM.
Un análisis mas preciso entre los espectros de potencia de los dos métodos en
estudio se puede realizar con un modelo de regresión.
La figura 3.10 muestra los gráficos de análisis de regresión entre las componentes de cada uno de los dos métodos en estudio, y el histograma de residuos de
dicha regresión, donde podemos ver en el gráfico de regresión (panel A) la mayoría
3.4. COMPARACIÓN DE LOS MÉTODOS DE INTERPOLACIÓN
37
de los puntos alrededor de la recta de regresión.
El análisis de regresión mostró un intercept de 2851ms2 /Hz (P = 0,001) y una
pendiente de 0,963 (P < 0,0001); el índice de determinación fue r2 = 0,9929.
El panel B de la figura 3.10 muestra el histograma de los residuos del análisis de regresión, el cual fue significativamente distinto a una distribución normal
equivalente, probada con la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk (Cribari-Neto,
1997; R-Team, 2008; Venables et~al., 2008).
En dicha figura (3.10) podemos apreciar que los residuos menores a −30000ms2 /Hz
corresponden al pico de sobre estimación en la frecuencia de 0,2Hz, que podemos
apreciar en la figura 3.9.
B
60
40
0
0
20
Frecuencia
80
EP filtrado FIR (ms^2/Hz)
100
850000
A
0
850000
−60000
EP splines cúbicas (ms^2/Hz)
−20000
20000
60000
Residuos EP (ms^2/Hz)
Figura 3.10: Gráficos de análisis de regresión entre las componentes de cada uno
de los dos métodos en estudio (A), y el histograma de residuos de dicha regresión
(B).
3.4.2.
Resultados con la base de datos
La base de datos utilizada en este estudio contiene registros de ECG, los cuales
son una combinación de bloqueos farmacológicos del SNA, durante periodos de 7
38
CAPÍTULO 3. CÁLCULO DE SERIES TEMPORALES
minutos y en una combinación de posturas (Sobh et~al., 1995). Un total de 14
sujetos masculinos no fumadores fueron estudiados (edades desde 19 a 38 años,
con una mediana de 21 años) (Sobh et~al., 1995).
Los registros fueron realizados de acuerdo al siguiente esquema:
a) 12 sujetos del total fueron medidos en posición supina para control (SUC), luego
a 6 de ellos se les suministró atropina (SUA) y a los 6 restantes propranolol
(SUP).
b) 9 sujetos del total fueron medidos de pie para control (STC), luego a 4 de ellos
se les suministró atropina (STA) y a los otros 5 propranolol (STP).
c) Finalmente a los sujetos en SUA y STA se les suministró propranolol, mientras
que a los sujetos en SUP y STP se les suministró atropina, en ambos casos
estos sujetos alcanzaron el bloqueo autonómico total (SUB y STB).
De esta forma la base de datos cubre una amplia gama de situaciones fisiológicas, que cubre tanto situaciones en reposo, en posiciones supina y parado, así como
situaciones de control cardiovascular solamente por el simpático o el parasimpático,
o sin control en absoluto (Sobh et~al., 1995; Risk et~al., 1996a).
Las figuras 3.11 y 3.12 muestran las series temporales y los espectros de potencia, para cada uno de los métodos en estudio, de dos registros ejemplo de la
base de datos, los registros CRC03STC y CRC07SUA respectivamente.
La figura 3.11 muestra en el panel de la izquierda, es decir las series temporales,
que la serie temporal calculada con las splines cúbicas (línea a rayas) tienden en
dos ocasiones a sobre estimar la excursión hacia abajo de dicha serie, esta sobre
estimación en el dominio del tiempo produce una sobre estimación de la potencia
espectral a bajas frecuencias, como podemos apreciar en el panel derecho de la
misma figura 3.11.
La figura 3.12 muestra las series temporales y espectros de potencia del registro
ejemplo CRC07SUA, en este caso los dos métodos con filtros FIR y con splines
3.4. COMPARACIÓN DE LOS MÉTODOS DE INTERPOLACIÓN
CRC03STC
0
0
RR (ms)
PSD RR (ms2/Hz)
2500
165279
CRC03STC
39
0
60
120
180
240
300
360
420
480
540
0.0
Tiempo (s)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Frecuencia (Hz)
Figura 3.11: Series temporales y espectros de potencia del registro ejemplo
CRC03STC.
cúbicas, son muy similares.
El análisis de Bland y Altman (Bland and Altman, 1994), permite comparar
las energías para las bandas de BF y AF de cada uno de los métodos en estudio. La
figura 3.13 muestra el análisis de Bland y Altman para las BF y AF de los espectros
de potencia para comparar los dos métodos de cálculo de series temporales.
El panel de la izquierda de la figura 3.13 muestra que para las BF el valor
medio de las diferencias fue de −46,5ms2 , y el desvío estándar de 131,3ms2 .
El análisis de regresión del gráfico de Bland y Altman mostró un intercept no
significativo, pero una pendiente significativa de −0,031 (P < 0,001), mientras
que el coeficiente de determinación fue r2 = 0,16.
El 95 % aproximadamente de las diferencias, es decir dentro de ±2DE, esta
dentro de un rango de 525ms2 .
El panel de la derecha de la figura 3.13 muestra que para las AF el valor medio
de las diferencias fue de 3ms2 , y el desvío estándar de 48ms2 .
El análisis de regresión del gráfico de Bland y Altman mostró un intercept no
significativo, pero una pendiente significativa de 0,06 (P < 0,0001), mientras que
el coeficiente de determinación fue r2 = 0,27. El 95 % aproximadamente de las
40
CAPÍTULO 3. CÁLCULO DE SERIES TEMPORALES
CRC07SUA
0
0
RR (ms)
PSD RR (ms2/Hz)
2500
170264
CRC07SUA
0
60
120
180
240
300
360
420
480
0.0
0.1
Tiempo (s)
0.2
0.3
0.4
0.5
Frecuencia (Hz)
Figura 3.12: Series temporales y espectros de potencia del registro ejemplo
CRC07SUA.
diferencias, esta dentro de un rango de 192ms2 .
3.5.
Discusión
En el presente trabajo se compararon dos métodos para el cálculo de serie
temporales de frecuencia cardiaca a partir de sus series de latidos. El método
que utiliza splines cúbicas es uno de los más difundidos en el estudio de la VFC
(Rompelman et~al., 1977), otros métodos utilizan interpolación lineal (Risk et~al.,
1996a), así como otros métodos basados en (Berger et~al., 1986).
El método aquí presentado con filtros FIR y decimación, prueba ser útil para
el cálculo de series temporales. En el análisis de las series de latidos simuladas
con el modelo IPFM, podemos observar que el método con los filtros FIR permite
calcular con mayor precisión los picos de las dos sinusoides simuladas.
Esto se debe en parte porque el método se basa en la decimación por enteros,
con lo cual la reducción de la frecuencia de muestreo de 250 a 5 muestras por
segundo se hace en forma exacta, en cambio el método de splines cúbicas debe
calcular cada punto en el tiempo, esto puede introducir errores de redondeo, a los
cuales son sensibles el análisis del espectro de potencia.
3.5. DISCUSIÓN
41
AF
250
150
50
−100
0
RRm − RRs (ms^2)
0
−400
−800
RRm − RRs (ms^2)
200
BF
0
2000
4000
6000
8000
media (ms^2)
0
500
1500
2500
3500
media (ms^2)
Figura 3.13: Análisis de Bland y Altman para las BF y AF de los espectros de
potencia para comparar los dos métodos de cálculo de series temporales.
Por otro lado la observación de las series temporales calculadas con los dos
métodos (figuras 3.5, 3.8 y 3.11), muestra que las splines cúbicas tienden a sobre
estimar las fluctuaciones de los intervalos RR, de esta forma la energía de la señal
serie temporal el el dominio del tiempo se sobre estima, entonces lo mismo sucede
con la estimación del espectro de potencia. Esto último se verifica tanto para la
simulación como para los cálculos con la base de datos reales.
Sin embargo podemos decir que los dos métodos mostraron ser similares para
la simulación, cuando estudiamos la regresión de uno contra el otro, y el análisis
de los residuos si bien demostró que no tiene una distribución normal (figura 3.10),
podemos explicar las diferencias con la oscilación a 0,2 Hz con el método de splines
cúbicas.
En el análisis de los dos métodos con la base de datos reales, pudimos verificar
que existen diferencias entre dichos métodos, cuando calculamos las energías en
las bandas de BF y AF, con el método de comparación de métodos de diagnóstico
de Bland y Altman (Bland and Altman, 1994).
En el caso de BF el 95 % de las diferencias se encontró en el rango de 525ms2 ,
42
CAPÍTULO 3. CÁLCULO DE SERIES TEMPORALES
para una media máxima de más de 8000ms2 , esto sugiere que las diferencias entre
mediciones son por lo menos 15 veces menores que las medias máximas medidas.
Por otro lado las AF muestran un rango de diferencias de 192ms2 , para en este
caso una media máxima de aproximadamente 3500ms2 , por lo cual sugiere que las
diferencias son en este caso 18 veces menores que las medias máximas medidas.
En ambos casos las diferencias son tolerables para pruebas médicas.
Siguiendo con el análisis de Bland y Altman se verifica una tendencia negativa
significativa para las BF, en el análisis de regresión de las diferencias versus las
medias de las mediciones (panel izquierdo de la figura 3.13), esto quiere decir que
a medida que aumenta la magnitud de la medición el método de splines cúbicas
sobre estima la energía en esa banda.
Para el caso de las AF se verifica un efecto contrario, es decir en este caso
una pendiente significativa positiva, que muestra que a medida que aumenta la
magnitud medida se verifica una sobre estimación del método con filtros FIR
(panel derecho de la figura 3.13).
Estos dos efectos pueden ser debidos a que las splines cúbicas actúan como un
suavizador, con un efecto pasabajos sobre las series temporales, mientras que las
series temporales calculadas con el método con los filtros FIR conservan cambios
abruptos, propios de las series de latidos.
Capítulo 4
Normales y diabéticos en el dominio
del tiempo
4.1.
Variabilidad de la frecuencia cardiaca en diabéticos
La mortalidad en pacientes que sufren de diabetes puede ser predecida con
el resultado de las pruebas del SNA, una disminución de la variabilidad de la
frecuencia cardiaca está asociada con un incremento de la mortalidad del 25 % al
50 % dentro de los 10 años de la prueba (Levitt et~al., 1996; Ziegler et~al., 1994;
Vinik et~al., 2001).
Estudios realizados en los últimos veinte años indican que la pérdida de la variabilidad de la frecuencia cardiaca puede ser prevenida con un buen control de la
glucemia (DCCT, 1993), y puede inclusive ser revertida con ejercicios físicos (Gaede et~al., 1999), ingesta de antioxidantes (Ziegler et~al., 1998), beta-bloqueantes
(Pousset et~al., 1996), existe una necesidad de poder cuantificar con precisión la
respuesta terapeútica de los pacientes con complicaciones debido a la diabetes.
Las pruebas estandarizadas de la variabilidad de la frecuencia cardiaca que
miden la respuesta a estímulos controlados son las más utilizadas para la evaluación
43
44CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
de la función autonómica (Ewing et~al., 1981; Clarke et~al., 1979; Mackay et~al.,
1980).
Se sabe desde hace mucho tiempo que la relación espiración/inspiración, también denominada E/I, de los intervalos RR más largos del electrocardiograma
derivado de la prueba de respiración metronómica, es el método preferido para
estudiar la función autonómica cardiaca (Low et~al., 1997; Low and Pfeifer, 1997;
Risk et~al., 2001).
Las pruebas no estandarizadas, como las cintas Holter o los registros con respiración espontánea, pueden ser muy difíciles de comparar, debido a una falta del
mismo estímulo y a la presencia de variables confundentes (Aronson and Burger,
2001).
Por otro lado, muchos estudios han propuesto el uso de una batería de pruebas
de la función autonómica (Levitt et~al., 1995; Ziegler et~al., 1992; Low et~al.,
1997; Low and Pfeifer, 1997; Risk et~al., 2001).
Nuevos desarrollos en el control más preciso de los estímulos en las pruebas,
así como la evaluación por un analista especialmente entrenado, han mejorado la
calidad de los resultados (Aronson and Burger, 2001; Risk et~al., 2001).
La mejor reproducibilidad de las pruebas con la misma calidad en los resultados
a través de diferentes centros, significan que se puede acceder a la performance
esperada de un laboratorio de investigación (Risk et~al., 2001; Risk, 2002).
Utilizando las tres pruebas estandard para la evaluación de la function autonómica cardiaca: respiración metronómica (E/I), prueba de Valsalva (relación de
Valsalva, RV) y prueba de pararse (RP), en el presente capítulo se buscó:
1) calcular los rangos de normalidad para cada prueba,
2) calcular la sensibilidad, especificidad y las tasas de probabilidad para cada
prueba y determinar el major umbral de normalidad,
3) calcular un ordenamiento de las diferentes alternativas que resultan de combinar los resultados de las tres pruebas.
4.2. PRUEBA DE RESPIRACIÓN METRONÓMICA
4.2.
45
Prueba de respiración metronómica
La prueba de respiración metronómica mide la frecuencia cardiaca en un sujeta
mientras respira a una frecuencia determinada.
El sujeto respira a través de un sensor de flujo respiratorio, a una frecuencia
constante de 6 ciclos respiratorios por minuto.
Un indicador de realimentación le provee una guía al paciente para que ejecute
correctamente la respiración; la relación o tasa de la frecuencia cardiaca máxima
promedio y la frecuencia cardiaca mínima promedio se denomina E/I (Clarke
et~al., 1979; Freeman, 1997; Sundkvist et~al., 1979; Genovely and Pfeifer, 1998).
La prueba E/I utiliza la respiración para modular la frecuencia cardiaca a
través de un mecanismo denominado arritmia del seno respiratorio (ASR) (Pfeifer
et~al., 1982; Saul and Cohen, 1994).
El mecanismo ASR ocurre cuando la respiración activa los baroreceptores y
cardiopulmonares y los receptores de las paredes del pecho, estos receptores suministran información al sistema nervioso autonómico, el cual luego a través de los
subsistemas simpático y parasimpático modulan la frecuencia cardiaca a través
del nodo sino atrial (NSA).
El NSA esta localizado donde se juntan la vena cava superior y la auricular
derecha, alli se origina el ritmo cardiaco, este lugar tambien se conoce como el
marcapasos cardiaco.
La figura 4.1 muestra el flujo de información desde los receptores del NSA.
En condiciones anormales como la neuropatía diabética, los nervios son dañados,
y el efecto es un procesamiento anormal por parte del sistema nervioso autonómico y por lo tanto resulta en una modulación inadecuada del sistema nervioso
autonómico.
La prueba no distingue entre las anormalidades de los aferentes y los eferentes,
el resultado muestra la integridad del sistema nervioso autonómico.
La figura 4.2 muestra la FC durante la pruebas metronómicas en dos pacientes
46CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
Figura 4.1: Flujo de información durante las pruebas estandarizadas, la infromación va de los receptores al sistema nervioso central, en el cual son integradas, para
luego regular la FC a través de los subsistemas simpático y parasimpático (nervio
vago); A) los baroreceptores carotídeos, B) receptores pulmonares, C) receptores
cardiacos, D) nodo sino atrial, E) dispositivo de medición del flujo respitarorio
durante la prueba metronómica, o de presión espiratoría durante la prueba de
Valsalva.
4.2. PRUEBA DE RESPIRACIÓN METRONÓMICA
47
diabéticos sin neuropatía autonómica (paneles superiores), es decir con las tres
pruebas normales (sesiones 1021 y 961); y dos pacientes diabéticos con neuropatía
autonómica (paneles inferiores), es decir con las tres pruebas anormales (sesiones
1052 y 1046).
En la figura 4.2, paneles superiores, para la sesión 1021: E/I = 1,68, mujer de
25 años de edad, diabética tipo 1 desde hace 10 años, las tres pruebas normales;
sesión 961, E/I = 1,39, mujer de 50 años de edad, diabética tipo 2 desde hace 25
años, las tres pruebas normales.
En la figura 4.2, paneles inferiores, sesión 1052, E/I = 1,04, hombre de 54 años
de edad, diabético tipo 1 desde hace 34 años, las tres pruebas anormales; sesión
1046, E/I = 1,02, hombre de 52 años de edad, diabético tipo 2 desde hace 8 años,
las tres pruebas anormales.
FC (lpm )
sesión 1 0 2 1
se sión 9 6 1
120
120
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
10
30
40
50
60
0
0
10
sesión 1052
120
FC (lp m )
20
20
30
40
50
60
se sión 1 0 4 6
120
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
10
20
30
40
tiempo (s)
50
60
0
0
10
20
30
40
tiempo (s)
50
60
Figura 4.2: FC durante la pruebas metronómicas en dos pacientes diabéticos sin
neuropatía autonómica (paneles superiores), es decir con las tres pruebas normales (sesiones 1021 y 961); y dos pacientes diabéticos con neuropatía autonómica
(paneles inferiores), es decir con las tres pruebas anormales (sesiones 1052 y 1046).
48CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
4.3.
La prueba de Valsalva
En la prueba de Valsalva se le solicita al paciente que espire en un sensor bucal
a una presión determinada de 40mmHg durante 15 segundos ininterrumpidamente
(ver E en figura 4.1).
Una pequeña pérdidad (agujero) en el sensor bucal asegura que la glottis del
paciente se mantendrá abierta durante el esfuerzo.
La frecuencia cardiaca se registra durante toda la prueba, así como 60s antes
y después del esfuerzo de 15s.
El resultado de la prueba de Valsalva es la relación o tasa entre la frecuencia
cardiaca mas alta durante la espiración forzada, y la frecuencia cardiaca mas baja
después de terminada la espiración, o sea durante la fase de recuperación, relación
denominada RV.
La prueba de Valsalva, denominada así por el nombre de su inventor, Antonio Maria Valsalva (1666-1723), se utiliza como un método simple de estudiar la
integridad el sistema barorreflejo (Levin, 1966; Baldwa and Ewing, 1977).
Los baroreceptores carotideos sensan la espiración forzada como un decremento
de la presión arterial. Este aparente decremento dispara un cambio reflejo que
imcrementa la frecuencia cardiaca (taquicardia).
Al final de la espiración forzada, se produce una sobre-respuesta en la presión
arterial que causa un decremento de la frecuencia cardiaca (bradicardia). Esta
prueba refleja tanto la función simpática como la parasimpática.
La figura 4.3 muestra la FC durante pruebas de Valsalva en dos pacientes
diabéticos en las mismas sesiones 1021 y 961 (paneles superiores), y sesiones 1052
y 1046 (paneles inferiores), los mismos de la figura 4.2.
En la figura 4.3, para la sesión 1021 RV = 1,96, y para la sesión 961 RV = 1,74,
en los paneles superiores; para la sesión 1052 RV = 1,1, y para la sesión 1046
RV = 1,28, en los paneles inferiores.
4.3. LA PRUEBA DE VALSALVA
49
FC (lpm )
sesión 1 0 2 1
sesión 9 6 1
120
120
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
20
60
80
100
120
0
0
20
40
60
80
100
120
80
100
120
sesión 1 0 4 6
sesión 1052
120
FC (lpm)
40
120
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
10
20
30
40
tiempo (s)
50
60
0
0
20
40
60
tiempo (s)
Figura 4.3: FC durante pruebas de Valsalva en dos pacientes diabéticos en las
mismas sesiones 1021 y 961 (paneles superiores), y sesiones 1052 y 1046 (paneles
inferiores), los mismos de la figura 4.2.
50CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
4.4.
Prueba de pararse
La prueba de pararse se denomina así porque el paciente pasa de una posición
supina a una erguida. El cambio ortostático produce una respuesta compensatoria
de la frecuencia cardiaca para poder mantener el volumen minuto.
Esta respuesta es similar a la que ocurre durante la maniobra de Valsalva, en
ambas pruebas la frecuencia cardiaca esta mediada por los baroreceptores (4.3).
Sin embargo, en esta prueba el retorno venoso periférico juega un rol fundamental, por lo cual se puede utilizar este método como un índice de integridad
tanto autonómica como periférica.
La frecuencia cardiaca del paciente se mide antes de pararse, durante el cambio
ortostático, y durante 60 segundos una vez en posición erguida.
El resultado es la relación o tasa conocida como 30 : 15, una tasa calculada como la relación entre la frecuancia cardiaca maxima al final del cambio de posición,
aproximadamente 15s después de haberse parado, y la frecuencia cardiaca mínima
después de la recuperación, aproximadamente 30s después de pararse (Freeman,
1997; Borst et~al., 1982; Ewing et~al., 1981; Smith et~al., 1994).
Los cambios ortostáticos en esta prueba producen una respuesta refleja integral
de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y una vasoconstricción.
4.5.
Grupo de sujetos controles
Las tres pruebas fueron realizadas en un total de 212 sujetos normales, con
edades de entre 20 y 80 años, con una distribución pareja de sexos y edades (35 ± 4
años de edad) (Risk et~al., 2001). Para todas las sesiones de prueba se utilizó el
sistema ANSCORE (Risk et~al., 2002).
Todos los participantes firmaron un informe de consentimiento de que participaban en una investigación. Los datos fueron luego recolectados en tres clínicas dependientes de hospitales universitarios (Toronto General Hospital, Toronto,
4.5. GRUPO DE SUJETOS CONTROLES
51
Canada; Hebrew Rehabilitation Center for the Aged, Roslindale, Massachusetts;
Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island, EEUU).
Cada sitio utilizó las tres pruebas estandarizadas: E/I, RV y RP; las variables
conocidas que afectan los resultados normales de las pruebas, tales cómo la edad y
el sexo fueron analizadas junto con los datos fisiológicos con un análisis de regresión
lineal.
Los sujetos fueron excluidos de la participación del estudio si fueron sospechados de tener enfermedades crónicas, o si estaban tomando medicación o agentes
vasoactivos que se conocen que afectan la función nerviosa autonómica.
También fueron excluidos los sujetos con fiebre, o con índice de masa corporal
por arriba de 30kg/m2 , o con síntomas de disfunción autonómica; se les solicitó
a los sujetos que no coman o beban al menos dos horas antes del estudio (Risk
et~al., 2001).
La figura 4.4 muestra la E/I en función de la edad para todo el grupo control, para ambos hombres y mujeres, donde la E/I decrece significativamente
con el aumento de la edad, de acuerdo con el resultado de regresión lineal donde E/I(Edad) = −0,0057Edad + 1,493 (ambos coeficientes con P < 0,001), y
r2 = 0,3714 (P < 0,001), como ya fuera descripto en un estudio anterior (O’Brien
et~al., 1986).
El ajuste para el percentilo 5to muestra el siguiente resultado: E/I5to (Edad) =
0,0000383928571Edad2 − 0,006259285714Edad + 1,274950893, correspondiente a
la curva en línea de puntos de la figura 4.4.
La figura 4.5 muestra los resultados de la prueba de pararse para los 212 jujetos
controles, donde al igual que en la prueba de E/I la relación RP también decrece
cuando aumenta la Edad significativamente, de acuerdo a la siguiente ecuación
de regresión lineal: RP (Edad) = −0,0071Edad + 1,6639 (ambos coeficientes con
P < 0,001), y r2 = 0,2807 (P < 0,001).
El ajuste para el percentilo 5to muestra el siguiente resultado: RP5to (Edad) =
52CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
2.0
E/I
5to percentilo
ajuste 5to percentilo
regresión lineal E/I
1.8
E/I
1.6
1.4
1.2
1.0
20
30
40
50
60
70
80
Edad (años)
Figura 4.4: Resultados de la prueba metronómica E/I en los 212 sujetos controles
en función de la Edad.
4.5. GRUPO DE SUJETOS CONTROLES
53
−0,00002821428571Edad2 +0,0002728571429Edad+1,167455357, correspondiente
a la curva en línea de puntos de la figura 4.5.
2.6
RP
5to percentilo
ajuste 5to percentilo
regresión lineal RP
2.4
2.2
RP
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
20
30
40
50
60
70
80
Edad (años)
Figura 4.5: Resultados de la prueba de pararse RP en los 212 sujetos controles en
función de la Edad.
Las figuras 5.1 y 5.2 (ambas en el capítulo Reproducibilidad de la Maniobra
de Valsalva), muestran los resultados de las pruebas de Valsalva RV en función de
la edad, para hombres y mujeres respectivamente.
El resultado de la regresión lineal de la RV para hombres fue de RV (Edad) =
−0,0129Edad + 2,3549 (ambos coeficientes con P < 0,001), y r2 = 0,4161 (P <
0,001), mostrando un decrecimiento de la RV con el aumento de la Edad, tal como
fuera descripto en estudios anteriores (Low et~al., 1997; Low and Pfeifer, 1997).
El ajuste para el percentilo 5to de la RV em hombres muestra el siguiente resultado: RV5to (Edad) = 0,0001464285714Edad2 − 0,02467142857Edad + 2,223125,
correspondiente a la curva en línea de puntos de la figura 5.1.
54CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
El resultado de la regresión lineal de la RV para mujeres fue de RV (Edad) =
−0,0111Edad + 2,3335 (ambos coeficientes con P < 0,001), y r2 = 0,20 (P <
0,001), mostrando un decrecimiento de la RV con el aumento de la Edad, también
como fuera descripto en estudios anteriores (Low et~al., 1997; Low and Pfeifer,
1997).
El ajuste para el percentilo 5to de la RV em mujeres muestra el siguiente
resultado: RV5to (Edad) = −0,00015Edad2 + 0,01054285714Edad + 1,281607143,
correspondiente a la curva en línea de puntos de la figura 5.2.
El cuadro 4.1 muestra el sumario de los umbrales de normalidad para cada una
de las pruebas en función de intervalos de 5 años (Risk et~al., 2001).
Edad (años)
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-80
E/I RV mujeres
1,15
1,44
1,13
1,46
1,11
1,47
1,09
1,47
1,08
1,46
1,06
1,44
1,05
1,42
1,04
1,39
1,03
1,35
1,03
1,31
1,02
1,26
1,02
1,20
RV hombres
1,74
1,66
1,58
1,50
1,44
1,38
1,33
1,29
1,25
1,22
1,20
1,19
RP
1,16
1,15
1,15
1,14
1,13
1,12
1,10
1,09
1,07
1,06
1,04
1,02
Cuadro 4.1: Umbrales de normalidad para los resultados de las pruebas metronómicas, de Valsalva para mujeres y hombres, y de pararse.
4.6.
Grupo de diabéticos
Las tres pruebas de la function autonómica, fueron desarrolladas en sesiones,
en 42 sitios a lo largo de los EEUU; un total de 3516 sesiones fueron seleccionadas
para formar una base de datos. Todos los pacientes han sido diagnosticados con
diabetes, tanto tipo 1 como 2.
Un subgrupo denominado anormal, derivados del total, compuesto por 810
4.6. GRUPO DE DIABÉTICOS
55
pacientes, tienen resultados en al menos una de las tres pruebas por debajo del
percentilo 10mo , ajustado por edad y derivado del estudio de normalidad efectuado
sobre el grupo de controles.
Los puntos óptimos para cada prueba fueron calculados, para este subgrupo del
grupo anormal, compuesto de 189 pacientes, los cuales tuvieron las tres pruebas
con resultados por debajo del percentile 10mo , esto fue considerado patrón oro
indicador de neuropatía autonómica.
La sensibilidad y la especificidad fueron calculadas a cuatro puntos de corte:
percentilos 1,25to , 2,5to , 5to y 7,5to ; cada percentilo fue utilizado para construir
tablas 2x2 y luego una curva de característica de operación del receptor (COR)
(Centor, 1991; Vinik et~al., 1995).
El subgrupo anormal fue utilizado para el análisis de ordenamiento, calculado
con las curvas COR. Los datos demográficos de los grupos del estudio se pueden
apreciar en el cuadro 4.2.
El grupo de normales proviene del estudio de normalidad descripto en la sección
anterior, note que se utilizaron 205 de los 212, esta diferencia se debe a que no
todos los sujetos normales del estudio de rango de normalidad completaron las
tres pruebas autonómicas.
Grupos normales
N
Sexo (H:M)
Edad (años)
Promedio (DE)
Rango
Duración de la diabetes (años)
Promedio (DE)
Rango
205
97:108
Grupo con una o
más pruebas anormales
810
435:375
47 (16)
20-79
57 (14)
17-88
16 (12)
0-55
Cuadro 4.2: Datos demográficos del estudio de normales y diabéticos.
56CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
4.7.
Efecto de la edad sobre las pruebas autonómicas
La figura 4.6 muestra la relación E/I de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en dicha figura el área sombreada corresponde al rango de
normalidad de los percentilos 5to y 95to .
El análisis de regresión del grupo normal muestra un coeficiente de determinación r2 = 0,36 (P < 0,001), E/In ormales(Edad) = 1,4969 − 0,0058Edad (P <
0,001 para ambos coeficientes); el grupo con por lo menos una prueba anormal
muestra un r2 = 0,12 (P < 0,001), E/I1 anormal(Edad) = 1,2651 − 0,0027Edad
(P < 0,001 para ambos coeficientes); el subgrupo con las tres pruebas mostró un
r2 = 0,23 (P < 0,001), E/I3 anormales(Edad) = 1,07 − 0,0007Edad (P < 0,001
para ambos coeficientes).
La figura 4.6 también muestra en el área sombreada el rango de normalidad
entre los percentilos 5to y 95to .
La figura 4.7 muestra la RV, para los dos grupos del estudio versus la edad. El
análisis de regresión muestra un r2 = 0,28 (P < 0,001), RVn ormales = 2,3564 −
0,0121Edad (P < 0,001 para los dos coeficientes); el grupo de uno o más pruebas
anormales mostró un r2 = 0,22 (P < 0,001), RV1 anormal = 1,8099 − 0,0098Edad
(P < 0,001 para los dos coeficientes); el grupo con tres pruebas anormales mostró
un r2 = 0,17 (P < 0,001), RV3 anormales = 1,4112 − 0,0039Edad (P < 0,001 para
los dos coeficientes).
La figura 4.7 también muestra en el área sombreada corresponde al rango de
normalidad entre los percentilos 5to y 95to .
La figura 4.8 muestra los resultados de la prueba de pararse para los tres grupos
versus la edad. El análisis de regresión del grupo normal mostró un r2 = 0,26 (P <
0,001), RPn ormales = 1,6590 − 0,0069Edad (P < 0,001 para los dos coeficientes);
el grupo de uno o más pruebas anormales mostró un r2 = 0,12 (P < 0,001),
4.7. EFECTO DE LA EDAD SOBRE LAS PRUEBAS AUTONÓMICAS
2.00
57
grupo con 1 prueba anormal al 10mo
grupo con 3 pruebas anormales al 10mo
1.75
E/I
1.50
1.25
1.00
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Edad
Figura 4.6: relación E/I de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la
edad, en dicha figura el área sombreada corresponde al rango de normalidad de
los percentilos 5to y 95to .
58CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
3.5
grupo 1 prueba anormal al 10mo
grupo 3 pruebas anormales al 10mo
3.0
2.5
RV
2.0
1.5
1.0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Edad
Figura 4.7: RV de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en dicha
figura el área sombreada corresponde al rango de normalidad de los percentilos 5to
y 95to .
4.8. RESULTADOS DE SENSIBILIDAD, ESPECIFICIDAD Y SUS DERIVADOS59
RP1 anormal = 1,2652−0,0027Edad (P < 0,001 para los dos coeficientes); el grupo
con las tres pruebas anormales mostró un r2 = 0,06 (P < 0,001), RP3 anormales =
1,0838 − 0,0007Edad (P < 0,001 para los dos coeficientes).
La figura 4.8 también muestra en el área sombreada corresponde al rango de
normalidad entre los percentilos 5to y 95to .
2.25
grupo 1 prueba anormal al 10mo
grupo 3 pruebas anormales al 10mo
2.00
1.75
RP
1.50
1.25
1.00
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Edad
Figura 4.8: RP de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en dicha
figura el área sombreada corresponde al rango de normalidad de los percentilos 5to
y 95to .
4.8.
Resultados de sensibilidad, especificidad y sus
derivados
Los métodos estadísticos utilizados para cada grupo del presente estudio fueron
lo análisis de regresión y de varianza (ANOVA) (Glantz and Slinker, 1990; Kleinbaum et~al., 1998). Para analizar la sensibilidad y la especificidad, y el resultado
60CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
de combinar las pruebas, se utilizó el análisis con la curva de característica del
operador (COR).
La sensibilidad y la especificidad, las relaciones de probabilidad, y los valores
predictivos positivos y negativos, fueron calculados con tables de 2x2 para cada
prueba y la combinación de las mismas para cada valor de corte.
Para investigar las diferencias en frecuencia cuando las sesiones son clasificadas
por cada grupo de diagnóstico (temprana, intermadia y avanzada) después de la
clasificación por duración de la diabetes (< 5, 5 a 10, 11 a 20 y > 20 años), se
utilizó la prueba estadística del χ2 para la independencia de la clasificación por
atributos en tabla.
Para la duración de la diabetes para cada grupo diagnóstico, se utilizó el
ANOVA, y la prueba post-hoc de Bonferroni en el caso de mostrar resultados
significativos la primera.
El cuadro 4.3 muestra la sensibilidad, especificidad, y las relaciones de probabilidad, junto con los valores predicitivos positivos y negativos para cada prueba
utilizando un corte al percentile 5to ; donde RP+: relación de probabilidad positiva, RP-: relación de probabilidad negativa; VPP: valor predictivo positivo; VPN:
valor predictivo negativo.
Prueba
E/I
RV
RP
sensibilidad
0,93
0,98
0,93
especificidad RP+
0,93
13,64
0,91
11,21
0,93
12,65
RP- VPP
0,07 0,93
0,02 0,91
0,08 0,92
VPN
0,94
0,98
0,93
Cuadro 4.3: Sensibilidad, especificidad, relación de probabilidad y valores predictivos para cada prueba utilizando el percentilo 5to ; donde RP+: relación de probabilidad positiva, RP-: relación de probabilidad negativa; VPP: valor predictivo
positivo; VPN: valor predictivo negativo.
La figura 4.9 muestra la COR para las pruebas de E/I, RV y RP, donde las
tres pruebas tienen áreas equivalentes. El area bajo la curva fue: E/I = 0,964 (IC
95 %: 0,945 − 0,984), RV = 0,964 (IC 95 %: 0,944 − 0,984), y RP = 0,929 (IC
95 %: 0,903 − 0,956).
4.8. RESULTADOS DE SENSIBILIDAD, ESPECIFICIDAD Y SUS DERIVADOS61
1.0
EI
RV
RP
Sensibilidad
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Especificidad
Figura 4.9: Análisis COR de la sensibilidad y la especificidad para las tres pruebas
E/I, RV y RP.
62CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
4.8.1.
Valor discriminatorio por la combinación de los resultados de las pruebas
El cuadro 4.4 muestra el método de ordenamiento que se utilizó para calcular
el valor discriminatorio por la combinación de los resultados de las pruebas, de las
ocho posibles combinaciones que se pueden lograr por combinar las tres pruebas,
los rótulos de las distintas combinaciones son: NNN, normal para las tres pruebas; NAN, E/I normal, RV anormal, RP normal; ANN, E/I anormal, RV y RP
normales; NNA, E/I y RV normales, RP anormal; NAA E/I normal, RV y RP
anormales; ANA, E/I anormal, RV normal, RP anormal; AAN, E/I y RV anormales, RP normal; AAA, las tres pruebas anormales. El percentilo de corte utilizado
para las tres pruebas fue el 5to percentilo, tomado del grupo normal.
Grupo de diagnóstico
E/I RV RP
NNN
NAN
ANN
NNA
NAA
ANA
AAN
AAA
Total
Normal
Anormal
RP+
RP-
168
12
10
6
4
3
1
1
205
71
242
93
58
62
45
87
152
810
9,35
2,27
1,85
1,67
1,50
1,40
1,22
0,20
0,20
0,15
0,10
0,07
0,03
0,03
Cuadro 4.4: Método de ordenamiento de para la discriminación del diagnóstico
utilizando el percentilo 5to para las tres pruebas. N = normal, A = anormal, para
cada una de las tres pruebas (E/I, RV, RP), por ejemplo, ANA significa normal en
la RV y anormal en las otras dos pruebas. RP+: relación de probabilidad positiva;
RP-: relación de probabilidad negativa.
4.8.2.
Severidad de la neuropatía autonómica
De los resultados obtenidos con el análisis de discriminación, se determinaron
cuatro grupos: cero, una, dos y tres pruebas anormales al percentilo de corte 5to .
El cuadro 4.5 muestra la cantidad y el porcentaje de pacientes en cada grupo
de diagnóstico, para cuatro diferentes al momento de las pruebas: < 5, 5 a 10, 11
4.9. DISCUSIÓN
63
a 20 y > 20 años (P < 0,001).
El cuadro 4.6 también muestra la cantidad de pruebas anormales versus la
duración de la diabetes.
Duración de la diabetes
(años)
<5
5 a 10
11 a 20
> 20
T otal
total
cero
una
990
706
983
837
3516
553 (56)
346 (49)
447 (45)
306 (37)
1652 (47)
283 (29)
211 (30)
285 (29)
224 (27)
1003 (29)
dos
107
106
128
135
476
tres
(11) 47
(15) 43
(13) 123
(16) 172
(14) 385
(5)
(6)
(13)
(21)
(11)
Cuadro 4.5: Cantidad y porcentaje de pruebas anormales versus la duración de
la diabetes. Los porcentajes entre paréntesis, la columna de total corresponden al
total de cada fila, y la fila de total al total de cada columna; P < 0,001 para la
independencia entre el diagnóstico y la duración de la diabetes.
Cantidad
de
pruebas
anormales
Cero (n=1652)
Una (n=1003)
Duración de la
diabetes (años)
Dos (n=476)
Tres (n=385)
15,11 (0,54)
20,04 (0,62)
12,15 (0,26)
13,44 (0,35)
P
0,022 con cero, 0,037 con dos, < 0,001
con tres
< 0,001 con cero y tres
< 0,001 con cero, uno y dos
Cuadro 4.6: cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes;
valores medios y (DE).
La figura 4.10 muestra la cantidad de pruebas anormales versus la duración
de la diabetes, como se muestra el cuadro 4.6, donde se puede apreciar que para
cada grupo de cantidad de pruebas anormales, hay diferencias significativas en las
correspondientes duraciones de la diabetes.
4.9.
Discusión
Las mediciones de la VFC inducida por diferentes estímulos manifiestan la
respuesta de las dos partes del sistema nervioso autonómico, por lo tanto se pueden
llegar a encontrar diferencias en la forma en que la diabetes afecta las pruebas
(Pfeifer et~al., 1982).
64CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
25
Duración de la diabetes (años)
***
20
**
15
*
10
5
0
0
1
2
3
Cantidad de pruebas anormales
* P=0.022 con 0, P=0.037 con 2, P<0.001 con 3
Figura 4.10: **
Cantidad
de pruebas anormales versus la duración de la diabetes,
P<0.001 con 0 y 3
sobre datos del
cuadro
* P = 0,022 con cero, P = 0,037 con dos,
*** P<0.001 con4.6,
0, 1 ydonde
3
P < 0,001 con tres pruebas; ** P < 0,001 con cero y tres pruebas; *** P < 0,001
con cero, uno y dos pruebas.
4.9. DISCUSIÓN
65
Antiguos reportes han indicado que las anormalidades en la VFC preceden a la
denervación simpática (Ziegler et~al., 1994; Ewing and Clarke, 1982; Vinik et~al.,
1995; Kempler et~al., 1993).
Por ejemplo los estudios de function spectral de la VFC miden la relación de
las oscilaciones en frecuencias bajas y altas (Laederach-Hofmann et~al., 1999), y
han sugerido que las anormalidades tempranas en la función autonómica se manifiesta en la capacidad del eferente parasimpático que nutre al corazón, denominado
nervio vago.
Esta hipótesis también ha sido apoyada por estudios que encontraron que las
anormalidades de la EI fueron más frecuentes en diabéticos sin evidencias clínicas
de neuropatías que en la VR (Pfeifer et~al., 1982).
Sin embargo con la incesante sofisticación en la metodología de medición del
sistema nervioso autonómico de la función simpatico, utilizando técnicas de biopsia
de la piel (McCarthy et~al., 1995) y de la función neurovascular (Vinik et~al.,
2001; Stansberry et~al., 1994), se notó que las pequeñas fibras no mielinadas
tipo C pueden ser afectadas por la diabetes, así como por estados de prediabetes
e inclusive en miembros de familias con diabetes (Caballero et~al., 1999; Jaap
et~al., 1996; Vinik et~al., 2001).
La razón por la cual en estudios anteriores no se notaron estas anormalidades
puede deberse a un pobre control de la respiración, por ejemplo en la prueba de
Valsalva se reflejan ambos components autonómicos, simpático y parasimpático,
por lo cual en teoría esta prueba debería ser más sensible que la prueba de E/I,
la cual es puramente parasimpática.
Con respecto a nuestros estudios, el control de la frecuencia respiratoria y
la presión de espiración han sido controladas electrónicamente, este el valor de
estandarizar las pruebas.
66CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
4.9.1.
Efecto de la edad
El estudo de normalidad (Risk et~al., 2001) y el análisis de regression de las de
la relaciones EI, VR y RP versus la edad, mostraron en este estudio un decremento
en la VFC con la edad, como lo ilustran claramente las figuras 8 a 10. Resultados
similares fueron obtenidos en estudios previos (Piha, 1991; O’Brien et~al., 1986;
Ewing et~al., 1985; Masaoka et~al., 1985).
El análisis de regression de la prueba de EI mostró un decremento en la VFC
con la edad para los grupos con uno o más pruebas anormales, pero para el subgrupo con las tres pruebas anormales ya fueron bajas a cualquier edad.
La regresión de la RV con la edad en el grupo con una o más pruebas anormales mostró resultados similares a la prueba E/I, en la cual las relaciones se
decrementaron con la edad; finalmente para la prueba RP se encontraron resultados similares.
Los resultados obtenidos por nuestro estudio muestran que el grupo normal
tiene una declinación más rápida en la función autonómica con la edad comparado
con los pacientes con resultados anormales.
Sin embargo esto es más aparente que real, porque a cualquier edad la relación es menor en el grupo de anormales, el índice de la function autonómica esta
decrementado y, no importa la edad, no puede llegar a ser peor, resultando esto
en valores cercanos a uno para los resultados de todas las pruebas.
4.9.2.
El valor de combinar las pruebas
El grupo anormal con neuropatía diabética (las tres pruebas anormales) fue
determinado utilizando la hipótesis que cada prueba examina las diferentes funciones del sistema nervioso autonómico (Freeman, 1997; Pfeifer et~al., 1982; Saul and
Cohen, 1994); de esta forma los resultados de las tres pruebas anormales al percentilo de corte 10th (derivado del estudio de normalidad) fue indicativo definitivo
de neuropatía autonómica.
4.9. DISCUSIÓN
67
Los resultados en este subgrupo con las tres pruebas anormales son equivalentes a aquellos encontrados por Sundkvist et al. Para la prueba de E/I (Sundkvist
et~al., 1979), Clarke et al (Clarke et~al., 1979). Para la prueba de Valsalva (Mackay et~al., 1980) y Ewing et al para la prueba RP (Ewing and Clarke, 1982).
La prevalencia de la neuropatía autonómica en nuestra base de datos al percentilode corte 5to fue del 11 %. Esta prevalencia es idéntica al 11 % encontrado
por Ewing et al. en un estudio de cohorte (Ewing 1985), y al calculado con una
batería de pruebas en otros estudios (Ziegler et~al., 1992; Masaoka et~al., 1985;
Maser et~al., 1990; Zola and Vinik, 1992).
4.9.3.
Sensibilidad, especificidad y prevalencia de la neuropatía autonómica
El grupo con las tres pruebas anormales y el grupo con el rango normal fueron
utilizados para calcular la sensibilidad, especificidad, relación de probabilidad y
valores predictivos positivos y negativos para cada prueba a diferentes percentilos
de corte y luego utilizados para construir la curva COR; el área bajo la COR para
cada prueba es equivalente (0,93 a 0,96).
El análisis de COR para el ordenamiento de las combinaciones de resultados
(cuadro 4.4) mostró un área bajo la curva de 0,88. En el ordenamiento se ve
claramente que el grupo normal (NNN) y los grupos con una prueba anormal
(NAN, ANN y NNA); son seguidos por los grupos con dos pruebas anormales
(NAA, ANA and AAN) y finalmente por el grupo con las tres pruebas anormales
(AAA). La RP- fue por debajo de 0,2 para todos los grupos con una o más pruebas
anormales; sin embargo la RP- fue de 0,1 y por debajo del grupo con dos pruebas
anormales.
Estos resultados nos proponen tres grupos de diagnóstico:
1) Temprana: una prueba cualquiera anormal.
68CAPÍTULO 4. NORMALES Y DIABÉTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO
2) Intermedia: dos pruebas cualquiera anormales.
3) Avanzada: las tres pruebas anormales.
Estos resultados son equivalente a los obtenidos por Ewing et al (Ewing et~al.,
1985).
Si consideramos el porcentaje de pacientes en los tres grupos anormales (53 %),
la prevalencia parece ser mayor que la reportada en estudios previos.
Sin embargo, el 29 % están en el grupo temprana, y un 25 % en los grupos
avanzados e intermedio. Esto sugiere que el 25 % es la prevalencia de la neuropatía
diabética en general, y un 29 % en el grupo temprano es la porción de pacientes
quienes formaran parte del los otros grupos a medida que progrese la neuropatía
con el tiempo.
El análsis estadístico de los datos en el cuadro 4.5 muestra un P < 0,001, lo
cual confirma el incremento de resultados anormales con la duración de la diabetes.
Nuestra clasificación del avance de la neuropatía diabética (temprana, intermedia
y avanzada), depende de la duración de la diabetes.
Capítulo 5
Reproducibilidad de la maniobra de
Valsalva
En el presente capítulo se estimó la reproducibilidad de la prueba de Valsalva,
para luego utilizar dicha estimación en la recomendación de una segunda prueba
en el caso de resultados cercanos al umbral mínimo de normalidad.
5.1.
Material y métodos
5.1.1.
Sujetos y mediciones
En el presente estudio participaron un total de 206 sujetos normales, provenientes del estudio de normalidad descripto en un capítulo anterior (Risk et~al.,
2001; Aronson and Burger, 2001).
La prueba de Valsalva se desarrolló en posición supina, con una espiración
constante de 40mmHg durante 15s (Risk et~al., 2001).
El total de sujetos tiene una distribución etaria uniforme de 20 a 80 años, el
cuadro 5.1 resume las características demográficas del estudio de normalidad y
reproducibilidad.
Del estudio de normalidad 41 sujetos fueron seleccionados en forma aleatoria
69
70CAPÍTULO 5. REPRODUCIBILIDAD DE LA MANIOBRA DE VALSALVA
para realizar el estudio de reproducibilidad, en los cuales se realizaron tres RV
consecutivas (excepto el sujeto 40 que tuvo dos mediciones).
El cuadro 5.2 muestra la edad, sexo y cociente de los cocientes de las pruebas
de Valsalva (RV #1 a #3) para cada sujeto.
Estudio
normalidad
Edad
media (años)
47,1
desvío estándar (años)
16
mediana (años)
45
rango (años)
20 − 80
mujeres
109
hombres
97
reproducibilidad
38,3
13,1
35
22 − 69
17
24
Cuadro 5.1: Características demográficas de los estudio de normalidad y de reproducibilidad.
5.1.2.
Análisis estadístico
En el estudio de normalidad se calculó la regresión lineal entre la RV y la edad
para cada grupo.
El umbral de normalidad se calculó en dos pasos: 1) se dividieron los resultados
para cada sujeto en décadas de edad, para cada década se calculó en percentilo
5to , 2) el umbral contínuo en función de la edad se calculó como el ajuste de los
puntos en 1) a una función de segundo grado.
El análisis estadístico utilizado en el presente trabajo está basado en los métodos descriptos por Bland y Altman para estudios de comparación de métodos de
diagnóstico y reproducibilidad (Bland and Altman, 1986, 1995, 1999).
El método de Bland y Altman investiga la asociación entre el desvío estándar
y la media de las mediciones para cada sujeto; en nuestro trabajo se investiga
además la reproducibilidad como la asociación entre el desvío estándar y la edad.
El umbral de normalidad de la RV, para el total de sujetos, se calculó como el
percentilo 5to , como fuera reportado en un trabajo anterior (Risk et~al., 2001).
El coeficiente de reproducibilidad se calculó como el percentilo 75to de todos
los desvíos estándar.
5.1. MATERIAL Y MÉTODOS
Sujeto
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
Edad (años)
22
22
23
24
25
25
26
27
28
29
29
29
29
29
31
31
32
33
34
35
35
35
36
38
39
39
42
42
44
44
45
45
45
47
48
52
59
66
67
69
69
71
Sexo
F
F
M
F
F
F
M
M
F
F
M
F
F
M
M
F
M
M
M
F
F
F
F
M
M
F
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
F
M
F
M
M
PV #1
2,21
1,74
1,77
2,39
2,48
1,88
1,89
1,66
2,13
2,20
1,67
1,73
1,80
2,53
1,88
1,84
2,28
1,93
2,04
1,56
1,39
2,00
1,44
1,89
1,86
2,81
1,32
1,66
1,68
2,01
1,86
1,81
1,81
1,59
1,54
1,58
1,75
1,61
1,60
1,20
1,50
PV #2
2,07
1,52
1,74
2,32
2,39
1,84
1,97
1,72
2,09
2,06
1,84
1,39
2,01
2,44
2,22
1,76
2,05
1,75
2,16
1,53
1,39
1,99
1,60
2,14
1,77
1,82
1,43
1,49
1,66
1,85
1,82
2,16
1,78
1,43
1,84
1,60
1,75
1,73
1,67
1,30
1,31
PV #3
2,25
1,54
1,62
2,20
2,51
1,82
2,03
1,77
2,25
1,98
1,83
1,33
2,08
2,47
1,88
1,90
1,94
1,98
2,56
1,61
1,38
1,89
1,53
2,07
1,67
2,33
1,50
1,26
1,54
2,02
2,03
1,78
1,71
1,84
1,66
1,70
1,59
1,76
1,66
1,38
Cuadro 5.2: Edad, sexo y cociente de los cocientes de las pruebas de Valsalva (PV
#1 a #3) para cada sujeto; Sexo: M: masculino, F: femenino.
72CAPÍTULO 5. REPRODUCIBILIDAD DE LA MANIOBRA DE VALSALVA
Todos los análisis estadísticos fueron realizados en lenguaje R (Cribari-Neto,
1997; R-Team, 2008; Venables et~al., 2008).
5.2.
Resultados
La regresión lineal entre la RV y la edad en el estudio de normalidad mostró
una declinación significativa de la RV con la edad (Risk et~al., 2001), como se
puede apreciar en las figuras 5.1 y 5.2, en hombres y mujeres respectivamente.
El ajuste de los precentilos 5to en el grupo de hombres responde a la siguiente
ecuación: RV5to hombres = 0,0001464285714Edad2 − 0,02467142857Edad + 2,223125,
como lo podemos apreciar en la figura 5.1.
Estudio de normalidad en hombres
3.0
PV
percentilo 5to
ajuste percentilo 5to
PV hombres = -0.0129 Edad + 2.3549
P < 0.001
PV
2.5
2.0
1.5
1.0
20
30
40
50
60
70
80
Edad (años)
Figura 5.1: RV en hombres del estudio de normalidad, regresión lineal y ajuste del
precentilo 5to .
La figura 5.2 muestra la regresión lineal entre la RV y la edad, en este caso
5.2. RESULTADOS
73
para el grupo de mujeres.
El ajuste de los percentilos 5to en el grupo de mujeres responde a la siguiente
ecuación: RV5to mujeres = −0,00015Edad2 + 0,01054285714Edad + 1,281607143.
Estudio de normalidad en mujeres
4
PV
percentilo 5to
ajuste percentilo 5to
PV mujeres = -0.0111 Edad + 2.3335
P < 0.001
PV
3
2
1
20
30
40
50
60
70
80
Edad (años)
Figura 5.2: RV en mujeres del estudio de normalidad, regresión lineal y ajuste del
precentilo 5to .
La figura 5.3 muestra el desvío estándar de los cocientes de la prueba de Valsalva para cada sujeto versus la media de los mismos, en el grupo de hombres el
coeficiente de correlación r = 0,21 (P = 0,16); en el grupo de mujeres el r = 0,32
(P = 0,10).
La figura 5.4 muestra la media de los cocientes de la RV para cada sujeto
versus la edad de los mismos; en el grupo de los hombres el r = −0,6 (P = 0,002),
mientras que el grupo de mujeres r = −0,34 (P = 0,18).
La figura 5.5 muestra el desvío estándar de la RV para cada sujeto versus la
edad de los mismos; en el grupo de los hombres el r = −0,09 (P = 0,65), mientras
74CAPÍTULO 5. REPRODUCIBILIDAD DE LA MANIOBRA DE VALSALVA
DS vs media PV en mujeres
DS
0.2
0.15
0.0
0.05
0.1
0.10
DS
0.3
0.20
0.4
0.25
0.5
DS vs media PV en hombres
1.4
1.6
1.8
2.0
2.2
2.4
1.4
1.6
1.8
media
2.0
2.2
2.4
media
Figura 5.3: desvío estándar versus la media en hombres y mujeres.
M edia PV vs edad en mujeres
1.8
2.0
media
1.8
1.6
1.6
1.4
1.4
media
2.0
2.2
2.2
2.4
2.4
M edia PV vs edad en hombres
20
30
40
50
Edad (años)
60
70
20
30
40
50
Edad (años)
Figura 5.4: media versus la edad en hombres y mujeres.
60
70
5.3. DISCUSIÓN
75
que el grupo de mujeres r = −0,01 (P = 0,95).
DS vs edad PV en mujeres
DS
0.2
0.15
0.0
0.05
0.1
0.10
DS
0.3
0.20
0.4
0.25
0.5
DS vs edad PV en hombres
20
30
40
50
60
70
20
30
Edad (años)
40
50
60
70
Edad (años)
Figura 5.5: desvío estándar versus la edad en hombres y mujeres.
El coeficiente de reproducibilidad en el grupo de los hombres fue 0,17, y en el
grupo de las mujeres fue 0,11.
La figura 5.6 muestra el cociente de la prueba de Valsalva versus la edad para
el total de los sujetos del estudio de normalidad, junto con percentilo 5to y el
coeficiente de reproducibilidad sumado a dicho percentilo.
5.3.
Discusión
El presente capítulo muestra una forma de estimar la reproducibilidad de la RV.
La misma se basa en las características de dicha prueba, y como fuera demostrado
en varios trabajos anteriores, los resultados de la RV decrecen con la edad, tanto
en sujetos normales como así también en diabéticos (O’Brien et~al., 1986; Risk
et~al., 2001).
El procedimiento más difundido para estimar la reproducibilidad de un método
de diagnóstico es calcular el coeficiente de variación (Rosner, 1995).
76CAPÍTULO 5. REPRODUCIBILIDAD DE LA MANIOBRA DE VALSALVA
E s tu d io d e n o rm a lid a d P V e n m u je re s
1.0
1.0
1.5
1.5
2.0
2.5
cociente PV
2.0
cociente PV
3.0
2.5
3.5
3.0
4.0
E s tu d io d e n o rm a lid a d P V e n h o m b re s
20
30
40
50
60
70
E dad (años)
20
30
40
50
60
70
E dad (años)
Figura 5.6: RV versus la edad en el total de sujetos del estudio normalidad, junto
con el percentilo 5to y el coeficiente de reproducibilidad sumado a dicho percentilo.
Dicho procedimiento es válido cuando el desvío estándar no es afectado por la
media u otras variables confundentes, en el caso de la RV la edad y el sexo.
Como se puede apreciar en la figura 5.3 el desvío estándar no cambia significativamente con la media.
Por otro lado las figuras 5.1 y 5.2 muestran una correlación negativa de la
media de las RV con la edad.
En el grupo de los hombres es significativa, pero no lo es en el grupo de las mujeres, quizás por falta de datos en el estudio; dicha correlación negativa concuerda
con el hecho ya demostrado que el cociente de la RV decrece con la edad.
En la situación descripta, en el presente capítulo se propone estudiar la reproducibilidad en función de la edad, como una modificación a los métodos descriptos
anteriormente.
Como muestra la figura 5.5, la correlación entre el desvío estándar y la edad
es muy baja y no significativa (r = −0,09, P = 0,65 en el grupo de los hombres;
r = −0,01, P = 0,95 en el grupo de las mujeres).
5.3. DISCUSIÓN
77
Estos resultados sugieren que la reproducibilidad estimada como el desvío estándar en función de la edad puede ser considerada constante, para lo cual se eligió
el coeficiente de reproducibilidad como estimador de la misma.
El coeficiente de reproducibilidad es una medida no paramétrica, porque usa
el percentilo 75to , así como también es una forma conservadora de estimar la
reproducibilidad de la RV.
Una de las posibles aplicaciones de la estimación de la reproducibilidad en la
RV es determinar una zona de incertidumbre por arriba del límite de normalidad,
como lo muestra la figura 5.6, por lo cual los pacientes con valores dentro de dicha
zona deberían tener una segunda prueba de Valsalva para confirmar el diagnóstico.
78CAPÍTULO 5. REPRODUCIBILIDAD DE LA MANIOBRA DE VALSALVA
Capítulo 6
Análisis tiempo-frecuencia
6.1.
Transformada Ondita
Una expansión en onditas, también conocidas como wavelets en inglés u ondelettes en francés, consiste de traslaciones y dilataciones de una función fija
Ψ ∈ L2 (<) donde < denota el conjunto de números reales y L2 (<) denota el
espacio de funciones de cuadrado integrable (Chui, 1992; Thakor and Sherman,
1995; Gamero et~al., 1996).
En la transformada ondita continua los parámetros de traslación y dilatación
varían constantemente; esto significa que usamos las funciones:
1
Ψa,b (t) = p Ψ
|a|
donde el factor
t−b
a
(6.1)
p
|a| en (6.1) se introdujo para garantizar la preservación de
energía (Mallat, 1989).
Dada una señal continua f (t) ∈ L2 (<), la transformada ondita continua se
define ahora como:
WΨ f(a,b) = hf, Ψa,b i
79
(6.2)
80
CAPÍTULO 6. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA
Con la identidad de Parseval podemos escribir (6.2) como:
D
E
2πWΨ f(a,b) = fˆ, Ψ̂a,b
(6.3)
donde fˆ es la transformada de Fourier de f entonces:
a
Ψ̂a,b (ω) = p e−jωb Ψ̂(aω)
|a|
(6.4)
Note que la ecuación (6.2) de la transformada ondita contínua convierte una
función unidimensional en una bidimensional.
La representación de una función por su transformada ondita contínua es redundante y la transformada inversa es posiblemente no única (Chui, 1992).
Suponga que la ondita Ψ ∈ L2 (<) satisface la condición de admisibilidad (Chui,
1992):
∞
2
Ψ̂(ω)
−∞
ω
Z
CΨ =
dω < ∞
(6.5)
Entonces, la transformada continua ωΨ f tiene una inversa dada por la relación:
1
f (t) =
CΨ
Z
∞
Z
∞
WΨ f (a, b)Ψa,b (t)
−∞
−∞
dadb
a2
(6.6)
De la ecuación de admisibilidad (6.5) podemos observar que Ψ̂(0) tiene que ser
0, y de esta forma, Ψ tiene que oscilar.
Esto, junto con la propiedad de decaimiento limt→∞ |Ψ(t)| da a Ψ el nombre
de ondita.
Podemos construir una ondita ortogonal seleccionando apropiadamente Ψ, a y
b. Generalmente 2jj∈Z se utiliza como el parámetro a, de esta manera la transformada ondita ortogonal tiene una estrecha relación con el análisis de multirresolución.
Un análisis multirresolución de f (t) ∈ L2 (<) se construye a través de una
6.1. TRANSFORMADA ONDITA
81
secuencia de espacios de aproximaciones a f (t):
· · · ⊂ V2−2 ⊂ V2−1 ⊂ V20 ⊂ V21 ⊂ V22 . . .
(6.7)
Con la propiedad que si f (t) ∈ V2j entonces f (t2−j k) ∈ V2j+1 y f (2t) ∈ V2j+1 .
Cuando W2j es el complemento ortogonal de V2j en V2j+1 , V2j+1 se escribe como:
V2j+1 = V2j ⊕ W2j
(6.8)
De acuerdo con los estudios de Mallat (Mallat, 1989), si se da un espacio de
aproximaciones multirresolución V2j , una función escala φ(t) y una ondita Ψ(t)
son determinadas:
√
2j φ(2j t − k)
(6.9)
k∈Z
√
2j Ψ(2j t − k)
(6.10)
k∈Z
y constituyen las funciones base ortonormales de V2j y W2j respectivamente.
Por lo tanto, podemos aproximar cualquier función en L2 (<) a la resolución 2j
como:
∞ D
X
A2j f =
√
f (u),
2j φ(2j u
∞
E√
X
j
j
− k)
2 φ(2 t − k) =
k=−∞
Ad2j f
k
φ(2j t − k)
k=−∞
(6.11)
y la proyección ortogonal de f (t) sobre el espacio W2j se descompone en:
PW2j f =
∞ D
X
k=−∞
√
f (u),
2j φ(2j u
− k)
E√
2j φ(2j t
− k) =
∞
X
(D2j f )k φ(2j t − k)
k=−∞
(6.12)
Los términos Ad2j y D2j de las ecuaciones (6.11) y (6.12) son respectivamente
82
CAPÍTULO 6. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA
llamados la aproximación discreta y la señal detalle discreta de la señal f (t) a la
resolución 2j .
En la implementación práctica de (6.11) y (6.12) los cálculos se realizan solamente cuando existen datos.
En lugar de calcular los productos internos en (6.11) y (6.12), los coeficientes
se calculan con un filtrado sub-banda sobre las muestras discretas de f (t), la cual
se asume que es discreta a nivel 0.
Los filtros discretos h(k) y g(k) se definen como:
h(k) = 2−1 φ(2−1 u), φ(u − k)
(6.13)
g(k) = 2−1 Ψ(2−1 u), φ(u − k)
(6.14)
para las cuales ĥ(k) = h(−k) y ĝ(k) = g(−k) son los filtros espejo. La transformada ondita discreta permite descomponer la señal, así como reconstruirla aplicando el filtrado espejo, como lo podemos apreciar en la figura 6.1.
G(z)
2
D2 i
2
G(z)
d
A2 i
d
+1
A
H(z)
Descomposición
(análisis)
2
A2 i
d
2i
2
+1
H(z)
Reconstrucción
(síntesis)
Figura 6.1: Descomposición (análisis) y reconstrucción (síntesis) de la aproximación discreta Ad2j+1 .
Aplicando recursivamente la misma operación de filtrado seguida por un submuestreo por dos a Ad2j , se obtiene la expresión multirresolución de f (t).
6.2. APLICACIÓN DE LA TRANSFORMADA ONDITA A LA VFC
83
Este algoritmo de descomposición se denomina piramidal (Mallat, 1989) y se
muestra esquemáticamente en la figura 6.2.
g(k)
2
d
D2 j -1
d
g(k)
A2 j
h(k)
d
D2 j -2
2
2
d
A2 j -1
h(k)
g(k)
2
d
D2 j -3
h(k)
2
d
A2 j -3
2
d
A2 j -2
Figura 6.2: Desarrollo del algoritmo piramidal de Mallat.
El análisis multi-resolución provee un marco de representación jerárquico de
la información. También es posible la reconstrucción a partir de diferentes niveles
de resolución, obteniendo la componente temporal a la correspondiente banda de
frecuencia.
En la presente tesis hemos considerado el caso especial en el cual las funciones
base forman una base ortonormal. Los filtros de descomposición en cuadratura
tienen una estructura recursiva simple y puede ser implementada con algoritmo
rápidos.
6.2.
Aplicación de la transformada Ondita a la VFC
Los datos analizados en este capítulo fueron convertidos a formato digital a un
ritmo de 256 muestras por segundo, y de los mismos fueron detectadas todas las
ondas R correspondientes a la señal de electrocardiograma (Risk et~al., 1996a,b).
Con las ubicaciones temporales de dichas ondas R se construyó la serie de la
latidos de FC y luego se calculó la serie temporal de FC muestreando la serie de
latidos a intervalos equiespaciados, a una frecuencia de 3Hz (Risk et~al., 1996a,
2007).
La serie temporal luego se dividió en 9 bloques de 1024 muestras cada uno, y
84
CAPÍTULO 6. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA
para cada bloque se calculó la densidad de potencia espectral con los métodos de
transformada rápida de Fourier y Blackman-Tukey, descriptos en la introducción.
Las áreas bajo la curva del espectro se calcularon de forma tal de poder compararlas con las bandas resultantes del análisis multirresolución (Gamero et~al.,
1996).
El análisis con la transformada Ondita se desarrolló con una implementación
del algoritmo piramidal (Mallat, 1989), especialmente adaptado a las bandas de
frecuencia de interés, obteniendo de esta forma, la descomposición multirresolución
de la serie temporal de FC en esas bandas.
Después de probar diferentes bases de funciones ondita, se decidió la utilización
de la función conocida como Daubechies 12, debido a que tiene un buen compromiso entre la cantidad de coeficientes del filtro y la localización tiempo-frecuencia
(Press et~al., 1994).
La figura 6.3 presenta la respuesta en frecuencia normalizada de los filtros
generados por el algoritmo implementado.
La contribución espectral de cada banda se puede calcular con la transformada
rápida de Fourier de cada una de las contribuciones temporales de la figura 6.4,
resultado que se muestra en la figura 6.5.
Para comparar los tres métodos se calcularon las potencias de cada banda
resultante de la descomposición multirresolución, delos 9 bloques de 1024 muestras
cada uno; cada bloque representa 341,33s de la serie temporal de FC, la figura 6.6
muestra el área de cada banda para cada bloque.
Los mismos bloques anteriormente citados se utilizaron para calcular la potencia espectral por el método de transformada rápida de Fourier; las potencias se
calcularon para las bandas definidas por el análisis multirresolución.
Los resultados fueron similares, conservándose la energía total entre los dominios del tiempo y la frecuencia en todos los métodos estudiados. La figura 6.7
muestra el resultado calculando la transformada rápida de Fourier.
6.2. APLICACIÓN DE LA TRANSFORMADA ONDITA A LA VFC
85
Magnitud
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
0.1
0.2
0.3
Frecuencia (Hz)
Figura 6.3: Respuesta en frecuencia normalizada de cada filtro para la función
base Daubechies 12; las bandas resultantes fueron: para FUB de 0 a 0,011Hz,
para FMB de 0,011 a 0,093Hz, para FM de 0,093 a 0,1875Hz, y para FA de
0,1875 a 0,375Hz. La contribución de cada banda a la serie temporal se puede
apreciar en la figura 6.4.
86
CAPÍTULO 6. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA
150
FC (lpm) 100
50
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
200
FUB
0
-200
100
FMB
0
-100
50
FM
0
-50
10
FA
0
-10
Tiempo (s)
Figura 6.4: Descomposición por multirresolución de la señal de FC y reconstrucción
en las bandas FUB, FMB, FM y FA.
6.2. APLICACIÓN DE LA TRANSFORMADA ONDITA A LA VFC
87
FUB
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
FMB
FM
FA
frecuencia (Hz)
Figura 6.5: Densidad de potencia espectral de la señal multirresolución en las
bandas FUB, FMB, FM y FA.
88
CAPÍTULO 6. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA
Figura 6.6: Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024 muestras cada uno, calculados con la transformada ondita discreta.
6.2. APLICACIÓN DE LA TRANSFORMADA ONDITA A LA VFC
89
Figura 6.7: Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024 muestras cada uno, calculados con la transformada rápida de Fourier.
90
CAPÍTULO 6. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA
El análisis de Bland-Altman (Bland and Altman, 1986), de las energías a FMB
entre la TOD y la TRF, como se puede apreciar en la figura 6.8, muestra que la
media de la diferencia es de 129, esto sugiere una sobre estimación constante del
método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los
±2DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la estimación
no depende la magnitud.
800
Diferencia TOD2-TRF2
600
400
200
0
-200
-400
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
media TOD2 y TRF2
Figura 6.8: análisis de Bland-Altman de las energías a FMB entre la TOD y la
TRF, note que la media de la diferencia es de 129, esto sugiere un sobreestimación
constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están
dentro los ±2DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes;
la pendiente de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la
estimación no depende la magnitud.
El mismo análisis de Bland-Altman, pero en este caso de las energías a FM
entre la TOD y la TRF, en este caso se muestra con la figura 6.9, muestra ahora
que la media de la diferencia es de 106, esto sugiere un sobreestimación constante
del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los
6.2. APLICACIÓN DE LA TRANSFORMADA ONDITA A LA VFC
91
±2DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la estimación
no depende la magnitud.
600
2
Diferencia TOD -TRF
2
400
200
0
-200
-400
400
600
800
1000
2
1200
1400
2
media TOD y TRF
Figura 6.9: análisis de Bland-Altman de las energías a FM entre la TOD y la
TRF, note que la media de la diferencia es de 106, esto sugiere un sobreestimación
constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están
dentro los ±2DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes;
la pendiente de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la
estimación no depende la magnitud.
Finalmente, el análisis de Bland-Altman de las energías a FA entre la TOD
y la TRF, ver figura 6.10, muestra que la media de la diferencia es de 414, esto
sugiere un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por otro
lado todos los puntos están dentro los ±2DE de la diferencia, esto indica que
ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión es estadísticamente
significativa y positiva, con lo cual la diferencia entre la estimación de la TOD y
la TRF aumenta con la magnitud.
92
CAPÍTULO 6. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA
700
Diferencia TOD2-TRF2
600
500
400
300
200
100
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
media TOD2 y TRF2
Figura 6.10: análisis de Bland-Altman de las energías a FA entre la TOD y la
TRF, note que la media de la diferencia es de 414, esto sugiere un sobreestimación
constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están
dentro los ±2DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes;
la pendiente de la regresión es estadísticamente significativa y positiva, con lo cual
la diferencia entre la estimación de la TOD y la TRF aumenta con la magnitud.
Capítulo 7
Análisis tiempo-frecuencia de la
Valsalva
7.1.
Fases de la maniobra de Valsalva
Los cambios hemodinámicos de la frecuencia cardiaca, la presión arterial o el
flujo cerebral en respuesta a la maniobra de Valsalva puede ser divididas en cuatro
fases (Figura 7.1).
En la Fase I, se produce un incremento transitorio en la presion arterial y un
decrremento en la FC que se debe principalmente a la compresión de la aorta y la
propulsión de sangre en la circulación periférica.
La figura 7.1 muestra la respuesta hemodinámica de la prueba de valsalva, para
un sujeto representativo, donde podemos apreciar la FC y la PA media durante
las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva.
Los cambios hemodinámicos durante esta fase son debidos a factores mecánicos
y no son regulados por el SNA.
Estos cambios no están acompañados por un incremento en la actividad del
músculo simpático (Delius et~al., 1972) ni son afectados por un bloqueo adrenérgico (Korner et~al., 1976; Sandroni et~al., 1991).
La Fase II muestra un decremento en la PA al principio de la misma y una
93
94
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
FC (lpm) y PA (mmHg)
110
PA media
FC
100
90
80
70
60
50
40
I
55
II
60
65
III
70
75
IV
80
85
90
Tiempo (s)
Figura 7.1: Respuesta hemodinámica de la prueba de valsalva, la FC y la PA media
durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva.
7.1. FASES DE LA MANIOBRA DE VALSALVA
95
subsequente recuperación del PA al final de la fase.
Los cambios en la PA en la segunda fase están acompañados por una taquicardia compensadora.
Esta taquicardia es el resultado de la caída del gasto cardíaco debido a un
retorno venoso disminuído, a los incrementos en la actividad simpática y la resistencia periférica (Delius et~al., 1972; Korner et~al., 1976).
En la fase III se producen un decremento en la PA y un incremento en la FC
que ocurre cuando cesa la espiración.
La fase IV está caraterizada por un incremento en la presión arterial por arriba
de los valores basales, el cual se debe a la vasoconstricción residual y además al
restaurado retorno venoso.
En la fase IV la cardioaceleración tiene una participación importante en el
incremento de la presión arterial.
De acuerdo a los datos obtenidos en estudios con bloqueo farmacológico del
SNA, se observó una disminución significativa en la respuesta debido al propanolol,
la respuesta a la atropina no fue afectada, y la fentolamina la incrementó (Sandroni
et~al., 1991).
Estos hallazgos sugieren que el incremento en la presión arterial está mediado
por el SNA.
Los cambios en la FC en respuesta a la maniobra de Valsalva se han utilizado
extensivamente, debido a que es una medición sensible, específica y reproducible
del SNA (Nathanielsz and Ross, 1967; Sharpey-Schafer and Taylor, 1960; Low
et~al., 1975; Ewing et~al., 1973; Baldwa and Ewing, 1977).
La tasa o relación de la Valsalva, calculada como la tasa del intervalo RR
mas corto durante la fase II y el intervalo RR más largo durante la fase IV, es la
medición mas comúnmente utilizada para esta maniobra (Low et~al., 1975; Ewing
et~al., 1973; Baldwa and Ewing, 1977; Levin, 1966; O’Brien et~al., 1986; Persson
and Solders, 1983; Vita et~al., 1986), y como describimos en un capítulo anterior
96
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
se denomina RV.
La forma más común de realizar la maniobra de Valsalva es con una presión
espiratoria de 40mmHg, y una duración de dicha espiración de 15s, grabando un
minuto antes y otro minuto después de la espiración.
7.2.
Aplicación de la TOD Daubechies
En el presente estudio participaron 8 sujetos normales, la maniobra de Valsalva
se desarrolló en posición supina, a los cuales se les solicitó que mantengan una
expiración constante de 40mmHg durante 15s.
La FC se calcuó a través de la medición del ECG de superficie, y la presión
arterial fue medida continuamente y en forma no invasiva con el tonómetro Colin
Pilot.
Los datos registrados se utilizaron para identificar las cuatro fases de la maniobra. La serie temporal de la FC se calculó con una frecuencia de muestreo de
4Hz (Risk et~al., 1995, 2007).
En esta sección la TOD se calculó con el algoritmo piramidal (Mallat, 1989),
del cual se obtuvo una descomposición en varias resoluciones de la serie temporal
de la FC.
La ondita utilizada fue la Daubechies 4 (Daubechies, 1988), la cual fue ofrece
un buen compromiso entre las características de frecuencia de corte y longitud del
filtro digital, además es una las onditas más compactas (Press et~al., 1994).
Los coeficientes del filtro digital de la ondita Daubechies 4 son C0 , C1 , C2 y
C3 , y se calculan de la siguiente forma:
√
1+ 3
C0 = √
4 2
(7.1)
√
3+ 3
C1 = √
4 2
(7.2)
7.2. APLICACIÓN DE LA TOD DAUBECHIES
97
√
3− 3
C2 = √
4 2
(7.3)
√
1− 3
C3 = √
4 2
(7.4)
La figura 7.2 muestra la función base de la ondita Daubechies 4 de un vector
de 512 muestras en la resolución 4.
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0.1
0.2
0
100
200
300
400
500
# muestra
Figura 7.2: función base ondita Daubiches 4
El banco de filtros utilizado tiene las siguientes bandas de paso, las cuales son
de interés para el estudio de la variabilidad de la FC (Gamero et~al., 1996): a)
0,034 a 0,067Hz, b) 0,067 a 0,125Hz, c) 0,125 a 0,25Hz, and d) 0,25 a 0,5Hz.
El resultado de la TOD Daubechies 4 cumple con el terorema de Parseval,
en el cual la energia en el dominio transformado se conserva respecto al dominio
original, y los resultados se pueden considerar equivalentes a la TRF, de acuerdo
a la demostrado en un capítulo anterior.
98
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
7.2.1.
Resultados
La descomposición de la FC fue utilizada junto con la presión arterial para
determinar las cuatro fases de la maniobra de Valsalva. Las cuatro bandas de
interés (0,034 a 0,5Hz) se presentan en función del tiempo en la figura 7.3.
FC (lpm)
120
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
I
55
II
60
65
III
70
75
IV
80
85
90
Tiempo (s)
FC
banda 0.25 a 0.5 Hz
banda 0.125 a 0.25 Hz
banda 0.067 a 0.125 Hz
banda 0.034 a 0.067 Hz
Figura 7.3: Sujeto representativo, FC durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva y su descomposición con la TOD.
La figura 7.4 muestra la distribución porcentual del área de cada banda para
cada fase de la maniobra en el sujeto representativo.
La distribución porcentual fue calculada como el área relativa de cada banda
7.2. APLICACIÓN DE LA TOD DAUBECHIES
99
con respecto al área total de la banda en cada fase.
La figura 7.5 muestra una representación diferente de los datos en la figura 7.4.
La distribución relativa de las áreas bajo la descomposición con la TOD para
cada banda es presentada, revelando la distribución tiempo-frecuencia durante la
maniobra de Valsalva.
El cuadro 7.1 es un sumario de las áreas de cada banda en cada fase para los
8 sujetos del presente estudio.
Banda (Hz)
0,034 a 0,067
0,067 a 0,125
0,125 a 0,25
0,25 a 0,5
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
24,2 (5)
57 (3,7)
67 (4,5) 44,9 (5,9)
42,1 (6,7) 24,6 (3,9) 18,6 (4,4) 29,5 (3,9)
21 (3,6) 12,9 (2,1)
9 (1,1)
17 (2,7)
10,4 (2,2) 3,7 (0,4) 2,9 (0,8) 6,6 (1,8)
Cuadro 7.1: Medias ±EEM del porcentaje de áreas de la TOD en cada banda
para los 8 sujetos; los datos fueron analizados con el ANOVA y luego una prueba
post-hoc de Bonferroni para comparaciones múltiples.
7.2.2.
Discusión
En este capítulo se presentó un método de análisis de la variabilidad de la FC
utilizando la TOD Daubechies (Daubechies, 1988).
Como resultado, se utilizó un banco de filtros pasabanda, especialmente adaptado en las frecuencias de interés para dicho análisis.
La principal ventaja de la TOD es la rápida descomposición en frecuencia con
resolución en el tiempo, particularmente útil cuando existe interés en una banda
en especial.
En relación a ello, existe un potencial uso de la TO en el estudio de la variabilidad de la FC en aplicaciones de reconocimiento de patrones y fractales.
Las limitaciones de la TOD en este campo son la dependencia de los límites de
las bandas, definidas por la función base utilizada y el método de multirresolución
piramidal.
Futuros desarrollos podrían contemplar la utilización de otros esquemas, como
100
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
Fase I
0.25 - 0.5 Hz 12%
0.125 - 0.25 Hz 21%
0.067 - 0.125 Hz 52 %
0.034 - 0.067 Hz 15%
Fase III
0.25 - 0.5 Hz 5%
0.125 - 0.25 Hz 9%
0.067 - 0.125 Hz 33%
0.034 - 0.067 Hz 53%
Fase II
0.25 - 0.5 Hz 3%
0.125 - 0.25 Hz 11%
0.067 - 0.125 Hz 38%
0.034 - 0.067 Hz 48%
Fase IV
0.25 - 0.5 Hz 3%
0.125 - 0.25 Hz 27%
0.067 - 0.125 Hz 35%
0.034 - 0.067 Hz 35%
Figura 7.4: Sujeto representativo, distribución porcentual del área de las cuatro
bandas en las cuatro fases
7.2. APLICACIÓN DE LA TOD DAUBECHIES
101
60
Área % TOD
50
40
30
20
0.034-0.067 Hz
10
0.067-0.125 Hz
0
IV
0.125-0.25 Hz
III
II
Fase
0.25-0.5 Hz
I
Figura 7.5: Sujeto representativo, área relativa de la TOD durante las cuatro fases
(I a IV) de la maniobra para cada banda.
102
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
por ejemplo paquetes de ondas (Wave Packets). La localización en el tiempo de las
contribuciones en frecuencia, también está definida por la función base utilizada.
Nuestros resultados sugieren que la TOD podría ser una herramienta alternativa en la evaluación de las componentes oscilatorias involucradas en los procesos
fisiológicos de regulación de la FC y otras señales cardiorespiratorias.
La descomposición de la maniobra de Valsalva utilizando la TOD revela como las fluctuaciones de la FC a distintas frecuencias se desarrollan durante la
maniobra.
Los resultados sugieren que en la fase I, 67 % de la energía corresponde a las
dos bandas de frecuencias más bajas (0,034 a 0,067Hz y 0,067 a 0,125Hz).
Durante la segunda fase, la actividad de estas dos bandas de más baja frecuencia se incrementa a un 81 % de la energía total de la fase, sugiriendo un incremento
en la actividad simpática en la fase II con respecto a la fase I.
También durante las fases II y III se mantiene aproximadamente la misma
distribución de energías en las cuatro bandas.
Finalmente durante la fase IV, la actividad de la banda de más baja frecuencia (0,034 a 0,067Hz) se reduce a un 45 %, esto último sugiere un decremento
importante de la actividad simpática.
Con respecto a la fase IV, la actividad de la segunda banda (0,067 a 0,125Hz)
se incrementa en un 30 %, este último incremento, junto con los incrementos en
las dos bandas de altas frecuencias durante la fase IV, sugieren una recuperación
del sistema parasimpático.
Debido a que ambos sistemas, simpático y parasimpático, están presentes en
las dos bandas de más bajas frecuencias, es difícil delinear las contribuciones de
cada sistema por separado en las fluctuaciones de la FC.
La actividad de las dos bandas de más alta frecuencia (0,125 a 0,25 y 0,25 a
0,5Hz) se decrementa de un 21 % y 12 % en la fase I a un 11 % y 3 % en la fase
II, sugiriendo un decremento de la actividad parasimpática.
7.3. APLICACIÓN DE LA TOD COIFLETS
103
En la fase III se mantiene el decremento de parasimpático (9 % y 5 % respectivamente), sugiriendo un incremento de la FC debido principalmente a la actividad
simpática.
Al final de la maniobra de Valsalva, hay una recuperación en la banda de 0,125
a 0,25Hz a un 27 %, la cual soporta la idea de un incremento en la actividad
parasimpática causada por la bradicardia de la fase IV.
Los resultados del presente trabajo están de acuerdo con los conocimientos ya
establecidos de la fisiología de la maniobra de Valsalva.
El método propuesto utilizando la TOD puede servir como una herramienta
adicional para la cuantificación de los mecanismos involucrados en la maniobra de
Valsalva.
7.3.
Aplicación de la TOD Coiflets
El matemático Ronald Coifman sugirió en 1989 el diseño de un sistema de
onditas ortogonal, con momentos de desvanecimiento para ambas funciones de
escalado y de onditas (Beylkin et~al., 1991); luego las primeras onditas de este
tipo fueron diseñadas por Ingrid Daubechies.
Los momentos de desvanecimiento del escalado significa que los momentos del
escalado desplazados se desvanecen, y en estos desplazamientos se consideraron
enteros (Cerna, 2005).
En la literatura se encuentran diseños de las onditas Coiflets denominadas del
tipo generalizadas (Wei and Bovik, 1998).
Por ejemplo una función f tiene los primeros momentos de desvanecimiento L,
también denominados momentos cero, centrados en t si:
Z
+∞
−∞
Para l = 0, 1, . . . , L − 1.
(t − t)l f (t)dt = 0
(7.5)
104
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
Si h : Z → < es un filtro pasabajos en un sistema de onditas ortonormal de
dos bandas; por otro lado φ : < → < se define recursivamente por la ecuación de
dilatación, también denominada ecuación de refinamiento:
φ(t) =
√ X
2
h(n)φ(2t − n)
(7.6)
n
luego se define la ondita ψ : < → <:
ψ(t) =
√ X
2
g(n)φ(2t − n)
(7.7)
n
donde el filtro pasabajos h junto con el filtro pasa-altos g constituyen un par
de filtros conjugados en cuadratura:
g(n) = (−1)n h(n1 + n2 − n)
(7.8)
o su equivalente en el dominio de la frecuencia:
G(ejω ) = −H[ej(π−ω) ]e−jω(n1 +n2 )
(7.9)
donde [n1 , n2 ] es el soporte de los filtros de respuesta finita al impulso (RFI) h
y g; en el dominio de la frecuencia la ecuación de dilatación 7.6 es equivalente:
1
φ̂(ω) = √ H(ejω/2 )φ̂(ω/2)
2
(7.10)
Entonces una condición necesaria para que exista la función de escalado φ es:
H(1) =
√
2
(7.11)
y su equivalente:
X
n
h(n) =
√
2
(7.12)
7.3. APLICACIÓN DE LA TOD COIFLETS
105
Entonces iterando la ecuación 7.10 al límite e imponiendo la normalización
φ̂(0) = 1 nos lleva a la fórmula de producto infinito:
+∞ Y
1
jω/2i
√ H(e
φ̂(ω) =
)
2
i=1
(7.13)
En el dominio de la frecuencia la ecuación 7.6 es equivalente a:
1
ψ̂(ω) = − √ e−jω(n1 +n2 )/2 H(−e−jω/2 )φ̂(ω/2)
2
(7.14)
De las ecuaciones 7.10 y 7.13 se pueden apreciar que la simetría de la función
de escala φ es equivalente a la fase lineal de la respuesta en frecuencia H(ejω ). Por
otro lado de la ecuación 7.9 podemos inferir que H(ejω ) tiene fase lineal (Wei and
Bovik, 1998).
La figura 7.6 muestra los módulos y las fases de las respuestas en frecuencia
de los filtros Coiflets de 6, 12 y 24 coeficientes; podemos observar que en los tres
casos la fase es lineal, y en especial en el caso de 6 coeficientes el módulo es el
menos selectivo de los tres, pero es el filtro de menor pendiente en la fase.
La figura 7.7 muestra la descomposición, con una ondita Coiflet de 6 coeficientes (C6), de una maniobra de Valsalva simulada, la cual está formada por la
combinación de dos senoides puras, una para la fase II de 0,04Hz y otra para la
fase III de 0,23Hz.
Los coeficientes de la ondita Coiflets de orden 6 son: C0 = 3,326705e−01, C1 =
8,068915e−01, C2 = 4,598775e−01, C3 = −1,350110e−01; C4 = −8,544127e−02
y C5 = 3,522629e − 02.
En la presente sección se estudiaron un total de 37 pacientes, todos ellos diabéticos (8 de tipo 1 y 29 de tipo 2), con una edad de 50,6 ± 13,3 años, y una
duración de la diabetes al momento del estudio de 14,4 ± 11,6 años; el coeficiente
de correlación entre la edad y la duración de la diabetes fue de r = 0,09.
En el presente trabajo se le realizaron a cada uno de los pacientes dos pruebas
estandarizadas: de respiración metronómica y de Valsalva; luego se calcularon para
106
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
0.8
0.0
0.4
Módulo
1.2
A
0
10
20
30
40
50
60
40
50
60
# muestras
1
0
−1
−3
Fase (rad)
2
3
B
0
10
20
30
# muestras
Figura 7.6: Módulo (A) y fase (B) de los filtros Coiflet de 6, 12 y 24 coeficientes,
dibujadas respectivamente como línea sólida, de rayas y de puntos.
7.3. APLICACIÓN DE LA TOD COIFLETS
107
0.5
−1.5 −0.5
ar0
1.5
Coiflet C6 5 Hz
20
30
40
50
60
70
80
90
70
80
90
70
80
90
70
80
90
70
80
90
1.0
0.5
0.0
dr3^2
1.5
Coiflet C6 0.3125 − 0.625 Hz
20
30
40
50
60
dr4^2
0 2 4 6 8
12
Coiflet C6 0.15625 − 0.3125 Hz
20
30
40
50
60
dr5^2
0
5
10
20
Coiflet C6 0.078125 − 0.15625 Hz
20
30
40
50
60
1.0
0.0
dr6^2
2.0
Coiflet C6 0.0390625 − 0.078125 Hz
20
30
40
50
60
tiempo (s)
Figura 7.7: Descomposición de una maniobra de Valsalva simulada con dos senoidales.
108
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
cada prueba las relaciones entre frecuencias cardiacas máximas y mínimas, el área
bajo el espectro de potencia para las pruebas de respiración metronómica, y el
análisis tiempo-frecuencia con onditas Coiflets para las pruebas de Valsalva.
El análisis estadístico de la presente sección buscó la relación entre las distintas
estimaciones de la función autonómica, es decir las relaciones E/I, RV, medias y
DE, y energías en las bandas espectrales, con la edad y la duración de la diabetes.
Para analizar la relación entre estas variables intervalares se utilizó la regresión
lineal, con el cálulo del intervalo de confianza del 95 % para la banda de predicción
(Glantz and Slinker, 1990; Faraway, 2002). El nivel de significancia utilizado fue
0,05.
7.3.1.
Resultados
Resultados de las pruebas de respiración metronómica
Las figuras 7.8 y 7.9 muestran respectivamente las medias y desvío estándar
(DE) de la FC versus la edad y la duración de la diabetes.
Para la edad la pendiente no fue significativa en la media de la FC, figura 7.8
panel A, pero si para el DE de la FC (P < 0,001), figura 7.8 panel B; por otro lado
para la duración de la diabetes, la pendiente fue significativa en la media de la FC
(P = 0,018), figura 7.9 panel A, y fue no significativa en el E de la FC, figura 7.9
panel B.
Las figuras 7.10 y 7.11 muestran respectivamente las relaciones de las pruebas
metronómicas y de la Valsalva versus la edad y la duración de la diabetes.
Para la edad la pendiente fue significativa en la E/I (P < 0,001), figura 7.10
panel A, también fue significativa para RV (P = 0,002), figura 7.10 panel B; por
otro lado para la duración de la diabetes, la pendiente no fue significativa en la
E/I, figura 7.11 panel A, como así también fue no significativa en la RV, figura
7.11 panel B.
Las figuras 7.12 y 7.13 muestran respectivamente el logaritmo de las energías
7.3. APLICACIÓN DE LA TOD COIFLETS
109
B
15
A
110
●
●
●
●●
●
●
●
●
●
●
30
40
●
● ●●
●
●
●
●
●●
●
●
●
10
●
●
●
●
●●
●
●
●
●
50
●
●
●
●
0
●
●
●
●
●
●
●
●
5
DE FC (lpm)
●
●
60 70 80 90
media FC (lpm)
●
60
70
30
40
edad (años)
● ●
●
●●
●
●
● ●
● ●
●●●
●●
50
●
●
● ●
●
●●
60
70
edad (años)
Figura 7.8: media (A) y DE (B) de la FC versus la edad.
B
15
A
110
●
●
●
●
● ●
●
●
0
●
● ●●
●●●
●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
● ●
●
20
30
40
duración diabetes (años)
10
●
●
●
●
●
●
●
10
●
●
●
●
●●
●
●●
●●
●
0
●●
●
●
5
DE FC (lpm)
●
●
60 70 80 90
media FC (lpm)
●
0
●
●
●
●
●
●
10
●●
●
●
●●
●
20
●
●●
● ●
30
40
duración diabetes (años)
Figura 7.9: media (A) y DE (B) de la FC versus duración de la diabetes.
110
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
2.5
B
1.8
A
●
2.0
●
●
●
●
●
1.0
●
30
40
●
●
●
●
●
●● ●
●
●● ●
●
●●● ●
●● ●
●
50
●
●
●
●
60
●● ●
●
●
70
●
●●
●
●●
●
●●●
●
● ●
●
●●
●
●
●
1.0
1.2
●
●
●
1.5
●
●
●
●
●
RV
●
1.4
E/I
1.6
●
30
40
edad (años)
●
●
●
50
●
●
●
60
●
70
edad (años)
Figura 7.10: relaciones E/I (A) y de Valsalva (B) versus la edad.
2.5
B
1.8
A
●
●●●
●
●
●●
●
0
●
●●
●
●●
●
●
●
● ●
●
10
20
● ●● ●
● ● ●
30
●
●
●
● ●
●
●
●
●● ● ●
● ●
●
● ●
●
●
●
●
●
●
●●
40
duración diabetes (años)
●
●
1.0
●
●
●
2.0
●
●
●
●
●●
●
●
●
RV
1.4
●
●
●
●
1.5
●
1.0
1.2
E/I
1.6
●
0
10
20
30
40
duración diabetes (años)
Figura 7.11: relaciones E/I (A) y de Valsalva (B) versus duración de la diabetes.
7.3. APLICACIÓN DE LA TOD COIFLETS
111
(áreas bajo el espectro de densidad de potencia) paras las bandas de baja frecuencia (BF, entre 0,04 y 0,15 Hz) y de alta frecuencia (AF, entre 0,15 y 0,4 Hz)
versus la edad y la duración de la diabetes.
Para la edad la pendiente fue significativa en la BF (P < 0,001), figura 7.12
panel A, también fue significativa para AF (P = 0,008), figura 7.12 panel B; por
otro lado para la duración de la diabetes, la pendiente no fue significativa en la
BF, figura 7.13 panel A, como así también fue no significativa en la AF, figura
7.13 panel B.
●
2
●
●
●
●
0
●
●●
●
●
●●
●
●
●
●
2
●
−2
log[BF]
4
●
●
●
●
●
●
●
● ●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
0
●●
●
●●
●
●
30
40
50
60
edad (años)
70
●
●
●●
30
40
●
●
●●
●●
●● ● ●
●
−4
−4
●
●
●
●
−2
●
B
log[AF]
4
A
50
● ●
●
●
●●
●
● ●
●
60
70
edad (años)
Figura 7.12: log[BF] (A) y log[AF] (B) versus la edad.
Resultados análisis tiempo-frecuencia para la prueba de Valsalva
Las figuras 7.14, 7.15, 7.16, 7.17 y 7.18, muestran los pacientes representativos
codificados como 882, 984, 1004, 1018 y 1021 respectivamente.
Las figuras 7.19 y 7.20 muestran respectivamente el logaritmo de las energías
para las resoluciones de BF en la fase II de la Valsalva versus la edad y la duración
de la diabetes.
Para la edad la pendiente fue significativa en la BF (P < 0,001), figura 7.19
panel A, también fue significativa para AF (P = 0,013), figura 7.19 panel B; por
otro lado para la duración de la diabetes, la pendiente no fue significativa en la
112
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
●●
●
●
●
●
●
●
●
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0
10
20
30
40
duración diabetes (años)
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−4
−4
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−2
●
−2
4
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●
0
log[BF]
2
●
2
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0
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●
B
log[AF]
4
A
0
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●
●
●
●●
●
●
●
●
●
10
●
●
●
●
●
●
●
●● ●
●
●●
●
● ●
20
30
40
duración diabetes (años)
Figura 7.13: log[BF] (A) y log[AF] (B) versus duración de la diabetes.
BF, figura 7.20 panel A, como así también fue no significativa en la AF, figura
7.20 panel B.
Las figuras 7.21 y 7.22 muestran respectivamente el logaritmo de las energías
para las resoluciones de BF en la fase III de la Valsalva versus la edad y la duración
de la diabetes.
Para la edad la pendiente fue significativa en la BF (P = 0,003), figura 7.21
panel A, también fue significativa para AF (P = 0,005), figura 7.21 panel B; por
otro lado para la duración de la diabetes, la pendiente no fue significativa en la
BF, figura 7.22 panel A, pero sí fue significativa en la AF (P = 0,024), figura 7.22
panel B.
7.3.2.
Discusión
Las pruebas autonómicas estandarizadas han sido extensivamente utilizadas
para el diagnóstico y el seguimiento de pacientes diabéticos, y dichas pruebas han
demostrado una reproducibilidad aceptable para estudios clínicos (Risk et~al.,
1996a), así también han demostrado ser marcadores de la progresión normal de la
actividad del SNA, tanto en salud como en enfermedad (Baldwa and Ewing, 1977;
Freeman et~al., 1991; Freeman, 1997), como fue verificado en la presente sección
7.3. APLICACIÓN DE LA TOD COIFLETS
113
ar0
70
80
90 100
882 V 5 Hz
0
20
40
60
80
100
120
100
120
100
120
100
120
100
120
30
0 10
dr3^2
50
882 V 0.3125 − 0.625 Hz
0
20
40
60
80
300
0
100
dr4^2
882 V 0.15625 − 0.3125 Hz
0
20
40
60
80
200
0
100
dr5^2
300
882 V 0.078125 − 0.15625 Hz
0
20
40
60
80
0
2000
dr6^2
6000
882 V 0.0390625 − 0.078125 Hz
0
20
40
60
80
tiempo (s)
Figura 7.14: Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 882.
114
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
ar0
70
90
110
984 V 5 Hz
0
20
40
60
80
100
80
100
80
100
80
100
80
100
20
0
10
dr3^2
30
984 V 0.3125 − 0.625 Hz
0
20
40
60
dr4^2
0
500 1000
984 V 0.15625 − 0.3125 Hz
0
20
40
60
dr5^2
0
2000
4000
984 V 0.078125 − 0.15625 Hz
0
20
40
60
0
dr6^2
4000
8000
984 V 0.0390625 − 0.078125 Hz
0
20
40
60
tiempo (s)
Figura 7.15: Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 984.
7.3. APLICACIÓN DE LA TOD COIFLETS
115
ar0
60
80
100
1009 V 5 Hz
0
20
40
60
80
100
120
100
120
100
120
100
120
100
120
80
0
40
dr3^2
120
1009 V 0.3125 − 0.625 Hz
0
20
40
60
80
1000
500
0
dr4^2
1009 V 0.15625 − 0.3125 Hz
0
20
40
60
80
1500
0
500
dr5^2
1009 V 0.078125 − 0.15625 Hz
0
20
40
60
80
3000
0 1000
dr6^2
1009 V 0.0390625 − 0.078125 Hz
0
20
40
60
80
tiempo (s)
Figura 7.16: Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 1004.
116
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
ar0
60
80
100
1018 V 5 Hz
0
20
40
60
80
100
120
80
100
120
80
100
120
80
100
120
100
120
100
50
0
dr3^2
150
1018 V 0.3125 − 0.625 Hz
0
20
40
60
dr4^2
0
1000
2000
1018 V 0.15625 − 0.3125 Hz
0
20
40
60
1000
500
0
dr5^2
1500
1018 V 0.078125 − 0.15625 Hz
0
20
40
60
6000
0 2000
dr6^2
1018 V 0.0390625 − 0.078125 Hz
0
20
40
60
80
tiempo (s)
Figura 7.17: Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 1018.
7.3. APLICACIÓN DE LA TOD COIFLETS
117
ar0
60
80
100
1021 V 5 Hz
0
20
40
60
80
100
120
100
120
100
120
100
120
100
120
1000
500
0
dr3^2
1500
1021 V 0.3125 − 0.625 Hz
0
20
40
60
80
dr4^2
0
400
800
1021 V 0.15625 − 0.3125 Hz
0
20
40
60
80
800
0
400
dr5^2
1400
1021 V 0.078125 − 0.15625 Hz
0
20
40
60
80
1500
500
0
dr6^2
1021 V 0.0390625 − 0.078125 Hz
0
20
40
60
80
tiempo (s)
Figura 7.18: Ejemplo descomposición de la Valsalva, paciente 1021.
118
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
●●
●
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●
10
● ●
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0
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0
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5
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log[f2AF]
10
●
5
log[f2BF]
15
B
15
A
30
40
50
60
70
30
40
edad (años)
50
60
70
edad (años)
Figura 7.19: fase II de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus la edad.
●
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●
10
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5
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● ● ●
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●
log[f2AF]
10
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●
●●
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●
●
5
log[f2BF]
15
B
15
A
●
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● ●
●
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● ●
●
●●
●
●
● ● ●
●
●
●
●
●
●
0
0
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●
●●
0
10
20
30
40
duración diabetes (años)
0
10
20
30
40
duración diabetes (años)
Figura 7.20: fase II de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus duración de la
diabetes.
7.3. APLICACIÓN DE LA TOD COIFLETS
119
●●●
●
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60
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0
0
50
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40
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30
10
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5
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●
log[f3AF]
10
●
5
log[f3BF]
15
B
15
A
70
30
40
edad (años)
50
60
70
edad (años)
Figura 7.21: fase III de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus la edad.
●
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0
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0
10
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5
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log[f3AF]
10
●
●
●●
5
log[f3BF]
15
B
15
A
10
20
30
40
duración diabetes (años)
0
10
20
30
40
duración diabetes (años)
Figura 7.22: fase III de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus duración de
la diabetes.
120
CAPÍTULO 7. ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
(ver figuras 7.10 y 7.12).
Los métodos tradicionales de cálculo de tasas o relaciones en las pruebas estandarizadas, como se muestra en el presente trabajo, no son marcadores de la
progresión de la diabetes, como se puede apreciar en la figura 7.11, tampoco son
marcadores de la progresión de la diabetes el área bajo el espectro de potencia en
la respiración metronómica, como se puede ver en la figura 7.13.
En el presente trabajo se propone descomponer la FC resultante de maniobras de Valsalva, utilizando onditas del tipo Coiflets. Las onditas Coiflets tienen
la interesante propiedad de su fase lineal (Wei and Bovik, 1998), las que la hacen
importantes para la presente aplicación, debido a que los resultados de la descomposición tienen un defasaje uniforme a lo largo de las bandas, y de esta forma es
más fácil interpretar los resultados dentro de las fases de la Valsalva (ver figuras
7.14, 7.15, 7.16, 7.17 y 7.18).
Finalmente, las energías de las bandas de alta frecuencia durante la fase III
versus la duración de la diabetes, como se puede apreciar en la figura 7.22, muestra
que la actividad parasimpática extraída con el método propuesto, es un marcador
del estado de degradación del parasimpático, independiente de la edad.
Capítulo 8
Sistema para la evaluación del SNA
8.1.
Sistema ANSCORE
En el presente capítulo se describirá un sistema para la evaluación del SNA,
el cual provee un único indicador de la función autonómica de un paciente. Este
indicador es una combinación de diversos resultados de la función autonómica.
El método desarrollado utiliza una expresión matemática para cada una de
las pruebas autonómicas estandarizadas, es decir para las pruebas metronómica,
de Valsalva y de pararse. Luego los resultados de las expresiones individuales se
combinan para conformar el índice único de estado de la función autonómica.
La figura 8.1 muestra una foto del equipo de medición del sistema ANSCORE, donde podemos apreciar el poste con el dispositivo de realimentación para el
paciente, más abajo la CPU con su monitor LCD; por detrás del monitor LCD se
puede apreciar el dispositivo bucal de medición para obtener el flujo respiratorio
y la presión de espiración durante la maniobra de Valsalva, por debajo de la CPU
podemos ver la impresora para imprimir los resultados de las pruebas, y todo esto
montado sobre un carrito.
El sistema ANSCORE fue desarrollado para la empresa Boston Medical Technologies, de Wakefield, Massachusetts, EEUU, para el cual se logró la patente
de los EEUU número 6,416,473 B1 (Risk et~al., 2002), para ser complementado
121
122
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
en tratamiento de pacientes diabéticos con un sistema de medición y corrección
de glucosa en sangre, publicado por la oficina de patentes de los EEUU número
2002/0019707 A1 (Cohen et~al., 2002).
El sistema ANSCORE fue utilizado para el estudio del rango de normalidad
y de normales y diabéticos descripto en un capítulo anterior de la presente tesis
(Risk et~al., 2001).
Además del equipo de medición, el sistema ANSCORE está compuesto por
un centro de procesamiento, al cual se comunican todos los equipos ANSCORE
utilizando la conectividad disponible, es decir vía telefónica o Internet, en la figura
8.2 podemos ver tres operadores analizando los estudios a medida que van llegando
de los equipos de medición, de manera de reportar el resultado de las pruebas a
través de un método semiautomático.
El proceso de análisis de las pruebas autonómicas del sistema ANSCORE comienza con la ejecución de las tres pruebas autonómicas estandarizadas. com el
equipo de medición, el cual transfiere al centro de procesamiento el ECG digitalizado completo, junto con otras señales, luego un software especialmente desarrollado
calcula las series de latidos y las series temporales de FC.
Las figuras 8.3, 8.4 y 8.5 muestran las pantallas vistas tanto por los operadores
del equipo de medición como por los operadores en el centro de procesamiento, de
las pruebas metronómica, de Valsalva y de pararse, respectivamente.
La figura 8.6 muestra el diagrama en bloques del sistema ANSCORE, donde
podemos ver en la parte superior el diagrama del equipo de medición, y en la
inferior el centro de procesamiento.
EL equipo de medición está compuesto por el bloque de monitor de frecuencia
cardiaca, el cual es básicamente una CPU con memoria adaptada con una placa de
adquisición de señales; la placa de adquisición adquiere las señales amplificadas del
ECG de superficie, y de los sensores de presión de espiración y de flujo respiratorio,
utilizado para las pruebas de Valsalva y metronómicas respectivamente.
8.1. SISTEMA ANSCORE
123
Figura 8.1: Equipo de medición del sistema ANSCORE, donde podemos apreciar
el poste con el dispositivo de realimentación para el paciente, más abajo la CPU
con su monitor LCD; por detrás del monitor LCD se puede apreciar el dispositivo
bucal de medición para obtener el flujo respiratorio y la presión de espiración
durante la maniobra de Valsalva, por debajo de la CPU podemos ver la impresora
para imprimir los resultados de las pruebas, y todo esto montado sobre un carrito.
124
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
Figura 8.2: centro de procesamiento del sistema ANSCORE, donde podemos ver
tres operadores analizando los estudios a medida que van llegando de los equipos
de medición.
8.1. SISTEMA ANSCORE
125
Figura 8.3: pantalla de la prueba metronómica vista por el operador en el centro
de procesamiento.
Figura 8.4: pantalla de la prueba de Valsalva vistas por los operadores del equipo
de medición como por el operador en el centro de procesamiento.
126
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
Figura 8.5: pantalla de la prueba de pararse vista por el operador en el centro de
procesamiento.
La transferencia de las señales se puede realizar a través de la conectividad
disponible, es decir puede ser por medio de un modem telefónico, una red local
(LAN), o una red amplia (WAN).
Las señales digitalizadas son transferidas al procesador, el cual muestra en el
display LCD. Luego otra porción de software transfiere las señales digitalizadas
completas al centro de procesamiento.
8.2.
Algoritmo del sistema ANSCORE
La figura 8.7 muestra el diagrama de flujo del algoritmo que provee el indicador
único de la función autonómica.
En dicho diagrama de flujo podemos apreciar que el primer paso es la recolección de los resultados de una pluralidad de pruenas autonómicas, provenientes
de una población normal, es decir con los mismos que se estableció el rango de
normalidad, descripto en un capítulo anterior.
Luego se recolectan los resultados de las mismas pruebas, pero en este caso
8.2. ALGORITMO DEL SISTEMA ANSCORE
127
MONITOR DE FRECUENCIA CARDÍACA
INTERFAZ
DE USUARIO
DISPLAY
AMPLIFICADOR
ECG
INTERFAZ DEL
PACIENTE
PROCESADOR
A/D
TRANSDUCTOR
DE PRESIÓN
INTERFAZ DEL
PACIENTE
MEMORIA
TRANSDUCTOR
DE PRESIÓN
CENTRO DE
PROCESAMIENTO CENTRAL
PROCESADOR
Figura 8.6: diagrama en bloques del sistema ANSCORE, donde podemos ver en
la parte superior el diagrama del equipo de medición, y en la inferior el centro de
procesamiento.
128
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
de una población de diabéticos, entonces combina las distribuciones de cuartilos
de cada prueba y población, de manera que utiliza cada prueba para generar
una función basada en los resultados normales y los peores casos de la población
diabética.
Una vez obtenidas las funciones, se miden los datos fisiológicos del paciente,
de los cuales se calculan los resultados de las pruebas autonómicas, para luego
insertarlas en las funciones corespondientes.
Finalmente, las salidas de cada una de las funciones se combinan para proveer
el índice único de la función autonómica.
Las figuras 8.8 y 8.9 muestran los resultados del cálculo de cuartilos (bloque en
línea punteada de la figura 8.7), como gráficos de cajas para las pruebas metronómica E/I y de Valsalva RV provenientes de poblaciones de diabéticos y normales,
respectivamente.
La figura 8.10 muestra el diagrama de flujo del algoritmo para la obtención de
las funciones (expresiones matemáticas), que conforman el índice único.
El primer bloque del diagrama de flujo de la figura 8.10, combina para cada
prueba los datos de los sujetos normales con los de los pacientes diabéticos, luego
se ordenan los mismos.
La figura 8.11 muestra el resultado de los dos primeros bloques del diagrama
de flujo (figura 8.10), para la prueba metronómica.
La figura 8.12 muestra el resultado de los bloques que ranquean los datos
ordenados y luego los normalizan, para la prueba metronómica.
La figura 8.13 muestra el resultado del bloque que borra los puntos duplicados
de los datos ordenados, del diagrama de flujo del algoritmo, de manera de proveer
el conjunto de datos denominado UNIQDATA, para la prueba metronómica.
La figura 8.14 muestra el resultado de borrar los puntos duplicados de los datos
ordenados, ranqueados y normalizados, para proveer el conjunto UNIQRANKS,
para la prueba autonómica.
8.2. ALGORITMO DEL SISTEMA ANSCORE
COMIENZO
129
MIDE DATOS FISIOLÓGICOS
DEL PACIENTE
RECOLECTA RESULTADOS
DE UNA PLURALIDAD DE PRUEBAS
DE UNA POBLACIÓN NORMAL
RECOLECTA LOS RESULTADOS DE UNA
PLURALIDAD DE PRUEBAS DE UNA
POBLACIÓN DE DIABÉTICOS, COMPUTA
Y MUESTRA LA DISTRIBUCIÓN DE
CUARTILOS DE LOS RESULTADOS DE
LAS PRUEBAS PARA LA POBLACIÓN
NORMAL Y COMPUTA Y MUESTRA
LA DISTRIBUCIÓN DE CUARTILOS DE
LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS
DE LA POBLACIÓN DE DIABÉTICOS
PARA CADA PRUEBA,
GENERA UNA FUNCIÓN LA CUAL
ESTÁ BASADA EN LA POBLACIÓN NORMAL
Y EL PEOR CASO
DE LA POBLACIÓN DIABÉTICA
(Figura 4)
COMPUTA LOS RESULTADOS DE LA
PLURALIDAD DE PRUEBAS BASADO
EN LAS MEDICIONES FISIOLÓGICAS
DEL PACIENTE
INSERTA LA PRUEBA
DEL PACIENTE EN LA FUNCIÓN
CORRESPONDIENTE PARA PROVEER
UNA SALIDA PARA CADA FUNCIÓN
COMBINA LA SALIDA PARA LAS
FUNCIONES DE CADA PRUEBA PARA
PROVEER UN ÍNDICE DEL
SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO
DEL PACIENTE
(Figura 5)
FIN
Figura 8.7: diagrama de flujo del algoritmo que provee el indicador único de la
función autonómica.
130
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
1.5
1.4
1.3
E/I
1.2
1.1
1.0
Diabéticos
Normales
Figura 8.8: gráfico de cajas de los cuartilos de las pruebas metronómicas E/I, de
diabéticos y normales.
3.0
2.5
RV
2.0
1.5
1.0
Diabéticos
Normales
Figura 8.9: gráfico de cajas de los cuartilos de las pruebas de Valsalva RV, de
diabéticos y normales.
8.2. ALGORITMO DEL SISTEMA ANSCORE
COMIENZO
PARA CADA PRUEBA,
COMBINA LOS DATOS DE LA
POBLACIÓN NORMAL Y EL PEOR
CASO DE LA POBLACIÓN DIABÉTICA
131
BORRA LOS PUNTOS DE DATOS
DUPLICADOS DE LOS DATOS ORDENADOS
PARA PROVEER EL CONJUNTO UNIQDATA
BORRA LOS PUNTOS DUPLICADOS
DE LOS DATOS ORDENADOS,
RANQUEADOS Y NORMALIZADOS
PARA PROVEER
EL CONJUNTO UNIQRANKS
ORDENA LOS DATOS
PLOTEA EL CONJUNTO UNIQDATA
CON RESPECTO AL CONJUNTO
UNIQRANKS E INTERPOLA
RANQUEA LOS DATOS
ORDENADOS
REPRESENTA LOS DATOS
INTERPOLADOS COMO UNA
EXPRESIÓN MATEMÁTICA
NORMALIZA LOS DATOS
ORDENADOS Y RANQUEADOS
FIN
Figura 8.10: diagrama de flujo del algoritmo para la obtención de las funciones
(expresiones matemáticas), que conforman el índice único.
132
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
1.5
1.4
E/I
1.3
1.2
1.1
1.0
0
10
20
30
40
50
ÍNDICE
Figura 8.11: resultado de los dos primeros bloques del diagrama de flujo (de la
figura 8.10), para la prueba metronómica.
1.0
0.8
E/I
0.6
0.4
0
10
20
30
40
50
ÍNDICE
Figura 8.12: resultado de los bloques que ranquean los datos ordenados y luego
los normalizan, para la prueba metronómica.
8.2. ALGORITMO DEL SISTEMA ANSCORE
133
1.5
1.4
E/I
1.3
1.2
1.1
1.0
0
5
10
15
20
ÍNDICE
Figura 8.13: resultado del bloque que borra los puntos duplicados de los datos
ordenados, del diagrama de flujo del algoritmo, de manera de proveer el conjunto
de datos denominado UNIQDATA, para la prueba metronómica.
1.0
0.8
E/I
(UNIQRANKS)
0.6
0.4
0
5
10
15
20
ÍNDICE
Figura 8.14: resultado de borrar los puntos duplicados de los datos ordenados, ranqueados y normalizados, para proveer el conjunto UNIQRANKS, para la prueba
autonómica.
134
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
La figura 8.15 muestra el resultado de plotear el conjunto UNIQDATA con
respecto al conjunto UNIQRANKS, y luego los interpola, para la prueba metronómica.
1.0
0.8
UNIQRANKS
0.6
0.4
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
UNIQDATA
Figura 8.15: resultado de plotear el conjunto UNIQDATA con respecto al conjunto
UNIQRANKS, y luego los interpola, para la prueba metronómica.
La figura 8.16 muestra el resultado de la interpolación de los puntos de la figura
8.15.
La expresión matemática para cada prueba es la que resulta de la ecuación de
la recta para cada segmento de insertar el resultado de la prueba estandarizada
como UNIQDATA (figura 8.16), cada porción de la misma es una recta que sigue
la función y = mx + b, donde m es la pendiente y b la ordenada al origen.
Por ejemplo para el segmento que corresponde a un valor de prueba autonómica
de Valsalva RV = 1,45, la expresión matemática de la recta es y = (0,2)(x−1,36)+
1,87, entonces insertando el valor de la prueba obtenemos un UNIQRANKS de
0,888.
La figura 8.17 muestra el algoritmo que combina los valores de salida del algoritmo de la figura 8.10, para cada prueba autonómica. Los resultados de las
8.3. RESULTADOS
135
1.0
0.8
UNIQRANKS
0.6
0.4
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
UNIQDATA
Figura 8.16: resultado de la interpolación de los puntos de la figura 8.15.
expresiones matemáticas correspondientes a cada prueba autonómica son analizados para determinar el mínimo de los mismos, luego se computa el promedio
de las pruebas, y finalmente se computa una combinación lineal de mínimo y el
promedio obtenidos en los bloques anteriores.
La figura 8.18 muestra los resultados del indicador (índice) de función autonómica, como gráficos de cajas, para ambas poblaciones de diabéticos y normales,
luego de combinar pruebas metronómicas y de Valsalva.
8.3.
Resultados
En la presente sección se presentarán los resultados del cálculo del índice ANSCORE aplicado a un subconjunto de pacientes base de datos del capítulo Normales
y diabéticos en el dominio del tiempo, un total de N = 2242, este subconjunto está
compuesto por pacientes que completaron las tres pruebas autonómicas estandarizadas.
A continuación se mostraran los resultados de análisis de regresión para cada
136
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
COMIENZO
COMPUTA EL MÍNIMO DE LAS
SALIDAS DE LAS FUNCIONES
PARA TODAS LAS PRUEBAS
COMPUTA EL PROMEDIO DE LAS
SALIDAS DE LAS FUNCIONES
PARA TODAS LAS PRUEBAS
COMPUTA LA COMBINACIÓN
LINEAL DEL MÍNIMO Y PROMEDIO
COMPUTADOS
FIN
Figura 8.17: algoritmo que combina los valores de salida del algoritmo de la figura
8.10, para cada prueba autonómica.
0.9
0.8
0.7
INDICADOR
0.6
FUNCIÓN
AUTONÓMICA
0.5
0.4
0.3
Diabéticos
Normales
Figura 8.18: resultados del indicador (índice) de función autonómica, como gráficos
de cajas, para ambas poblaciones de diabéticos y normales, luego de combinar
pruebas metronómicas y de Valsalva.
8.3. RESULTADOS
137
una de las pruebas autonómicas en función de la edad, y la del índice ANSCORE
en función de la edad.
La figura 8.19 muestra los resultados de E/I en función de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad (pendiente de
−0,0032834, P < 0,001).
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1.8
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1.6
●
1.4
E/I
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1.2
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1.0
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20
40
60
80
Edad (años)
Figura 8.19: E/I en función de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad.
La figura 8.20 muestra los resultados de la RV en función de la edad, mostrando
una tendencia negativa al incremento de la edad (pendiente de −0,0104634, P <
0,001).
La figura 8.21 muestra los resultados de la RP en función de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad (pendiente
de −0,0043597, P < 0,001).
La figura 8.22 muestra los índices ANSCORE en función de la edad, mostrando
una tendencia levemente positiva al incremento de la edad (pendiente de 0,04208,
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
3.5
138
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1.0
1.5
2.0
RV
2.5
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20
●
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40
60
80
Edad (años)
Figura 8.20: RV en función de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad.
8.3. RESULTADOS
139
4.0
●
●
3.0
3.5
●
●
2.5
1.0
1.5
2.0
RP
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Edad (años)
Figura 8.21: RP en función de la edad, mostrando una tendencia negativa al incremento de la edad.
140
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
100
P = 0,0287), y constituye una variación del índice de 3,37 sobre 100.
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Indice ANSCORE
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Edad (años)
Figura 8.22: Indice ANSCORE en función de la edad, la tendencia es levemente
positiva al incremento de la edad (pendiente de 0,04208, P = 0,0287), y constituye
una variación del índice de 3,37 sobre 100.
La figura 8.23 muestra los gráficos de cajas para el índice ANSCORE en función
de la cantidad de pruebas anormales, donde el ANOVA arrojó un P < 0,001.
La figura 8.24 muestra los resultados de la RP en función de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad (pendiente
de −0,24091, P < 0,001).
8.4.
Discusión
El sistema ANSCORE proveería una implementación de las pruebas autonómicas, con el objetivo de lograr pruebas autonómicas estandarizadas con alta reproducibilidad e independientes de los operadores del equipo de medición (Risk
et~al., 2001; Aronson and Burger, 2001).
141
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100
8.4. DISCUSIÓN
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Indice ANSCORE
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1
2
3
cantidad de pruebas anormales
Figura 8.23: Gráficos de cajas para el índice ANSCORE en función de la cantidad
de pruebas anormales (P < 0,001 para ANOVA).
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
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Indice ANSCORE
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50
60
duración de la diabetes (años)
Figura 8.24: Indice ANSCORE en función de duración de la diabetes, con una
tendencia negativa significativa al incremento de la edad.
8.4. DISCUSIÓN
143
La independencia de los operadores del equipo de medición permite que los
mismos tengan un entrenamiento mínimo para la operación del equipo, en otras
palabras prácticamente cualquier persona con conocimientos básicos de electrocardiografía y operación de computadoras puede realizar las tres pruebas autonómicas
estandarizadas.
Por otro lado los operadores del centro de procesamiento deben ser altamente
especializados, si bien a los mismos les llegan los estudios preprocesados por los
algoritmos de detección de latidos y cálculos de series temporales (Risk et~al.,
1995, 1996a, 1997), la última palabra las tienen ellos, en especial en condiciones
de anormalidades tales como ruidos en el ECG que pueden alterar la correcta
detección de latidos.
La alta reproducibilidad de las pruebas autonómicas, y el cálculo de un índice
o indicador único de la función autonómica, permite un mejor seguimiento de
los pacientes, en especial a tratamientos personalizados, resultando en una mejor
evaluación de los mismos y del progreso de sus tratamientos (Risk et~al., 2001;
Aronson and Burger, 2001; Risk et~al., 2002; Cohen et~al., 2002).
El centro de procesamiento podría utilizarse para el seguimiento de las mediciones de glucosa en sangre de los pacientes, no solamente para integrar estos
resultados con los de la función autonómica, sino también porque se podrían calibrar las mediciones de glucosa teniendo en cuenta el envejecimiento de las tiras de
medición en forma automática, con lo cual se afinaría la medición y aumentaría
la reproducibilidad de las mismas (Cohen et~al., 2002).
Los resultados obtenidos muestran que el índice ANSCORE combina los resultados de las tres pruebas autonómicas no soló para brindar un único índice
que caracteriza la función autonómica, sino que además dicho índice no depende
la edad, por lo tanto podría ser útil para la comparación entre diversos grupos
etarios, o para la comparación entre diversas mediciones a los largo de los años de
un mismo paciente.
144
CAPÍTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIÓN DEL SNA
Finalmente el resultado del índice ANSCORE refleja la clasificación por can-
tidad de resultados anormales de las tres pruebas autonómicas estandarizadas,
así como también la reducción del índice con el incremento en la duración de la
diabetes.
Parte III
Estudios relacionados
145
Capítulo 9
VFC en la contrapulsación aórtica
La contrapulsación intra-aórtica es la técnica de asistencia circulatoria más
usada en pacientes con insuficiencia cardiaca refractaria al tratamiento farmacológico.
Este trabajo presenta el análisis de la actividad del sistema nervioso autónomo
sobre el aparato cardiovascular durante la contrapulsación intra-aórtica convencional en un modelo animal de insuficiencia cardiaca aguda.
Se registraron durante 6 minutos las señales de electrocardiografía, presión aórtica y flujo arterial pulmonar antes y durante la asistencia circulatoria mecánica,
antes y después de la inducción de insuficiencia cardiaca por medio de una alta
dosis de halotano. La variabilidad de la frecuencia cardiaca, presión aórtica media, flujo pulmonar medio y sensibilidad del control barorreflejo se analizaron en
el dominio del tiempo y de la frecuencia una vez finalizada la sesión experimental
(Fischer et~al., 1999, 2002).
No se observaron diferencias significativas causadas por la asistencia mecánica con contrapulsación intra-aórtica, esta ausencia de cambios podría reflejar que
esta técnica mejora la hemodinámica de las ovejas con insuficiencia cardiaca sin
provocar modificaciones significativas en la variabilidad de la presión aórtica, frecuencia cardiaca y sensibilidad del control barorreflejo (Risk et~al., 2004; Camus
et~al., 2005).
147
148
CAPÍTULO 9. VFC EN LA CONTRAPULSACIÓN AÓRTICA
Capítulo 10
VFC en pacientes con apnea de
sueño obstructiva
El objetivo de este estudio fue examinar la VFC durante las diferentes etapas
del sueño en pacientes con apnea de sueño obstructiva (ASO).
Los datos fueron recolectados durante polisomnografías de diagnóstico; un total
de 105 pacientes clínicos fueron estudiados, todos con sospecha de sufrir ASO. El
ECG fue grabado mientras los pacientes estuvieron despiertos, en etapa de sueño
2, REM, y luego se analizó la VFC en el dominio de la frecuencia. La VFC decreció
con la edad; la variabilidad total (TF) y la de baja frecuencia (LF) durante la etapa
de despiertos y REM se incrementó con incrementos en la severidad de la apnea.
La energía fue menor en LF y TF en la etapa REM en pacientes con índices de
masa corporal elevados.
En conclusión el decrecimiento en la VFC con la edad es un hallazgo robusto
que ocurre inclusive en una población con apnea de sueño establecida. Sin embargo,
la apnea de sueño no sigue los efectos de la edad en la VFC incrementada, con
incrementos en la severidad de la apnea. El decrecimiento en la VFC durante la
etapa REM del sueño en pacientes con apnea obesos sugiere la posibilidad de una
disfunción autonómica en este subgrupo (Reynolds et~al., 2007).
149
150CAPÍTULO 10. VFC EN PACIENTES CON APNEA DE SUEÑO OBSTRUCTIVA
Capítulo 11
El ritmo circadiano de la FC y la
PA en hipertensos
El estudio de ritmos de 24 horas y ultradianos de la presión arterial, ha sido
previamente reportado como desorganizado en pacientes hipertensos.
El presente estudio se desarrolló para analizar la estructura de ritmos unltradianos y circadianos de la presión arterial durante el sueño en sujetos hipertensos
con niveles normales o elevados de PA durante el día.
Se utilizó un análisis de Fourier para ajustar las mediciones a componentes con
períodos de 24, 12, 8, y 6 horas, para la PA media y la FC, con datos derivados
del monitoreo ambulatorio de 24 horas de la PA.
Los períodos despierto y de sueño se determinaron de acuerdo a la agenda
de cada paciente. La hipertensión durante el período despierto se definió como la
PA sistólica (PAS) diurna y/o la PA diastólica (PAD) media ≥ 135/85mmHg;
la hipertensión durante el sueño se definió como la PAS y/o la PAD media ≥
120/70mmHg.
La muestra incluyó 240 sujetos normotensivos diurnos (180 normotensivos nocturnos y 60 hipertensivos nocturnos), y 138 sujetos hipertensivos diurnos sin tratamiento (31 normotensivos nocturnos y 107 hipertensivos nocturnos).
La amplitud y la integridad, de los ritmos de 24 y 12 horas fueron menores en los
151
152CAPÍTULO 11. EL RITMO CIRCADIANO DE LA FC Y LA PA EN HIPERTENSOS
sujetos hipertensivos nocturnos, y mayor en los hipertensos diurnos. Sin embargo,
no se detectaron diferencias significativas cuando la integridad y la amplitud de
los ritmos de 6 y 8 horas de la PA media.
El grupo de hipertensos nocturnos mostró una alta variabilidad de la acrofase
del ritmo de 24 horas de la PA. No se encontraron diferencias en cualqueira de las
situaciones para los ritmos de la FC.
En suma, los resultados sugieren una desorganización de los ritmos circadianos
de la PA en los hipertensos nocturnos, que resultan en una reducción en la amplitud
y la integridad de los ritmos de 24 horas, los cuales podrían estar relacionados al
riesgo cardiovascular (Perez-Lloret et~al., 2008).
Parte IV
Discusión y conclusiones
153
Capítulo 12
Discusión y conclusiones
12.1.
La variabilidad de la frecuencia cardiaca como un indicador pronóstico
La neuropatía diabética predice un deterioro en el ritmo de filtración glomerular en pacientes diabéticos tipo 1 (Sundkvist and Lilja, 1993) y puede contribuir
hemodinámicamente a la vulnerabilidad debido a la pérdida en cambios nocturnos
de la filtración glomerular (Spallone et~al., 1994).
La ausencia de reducción durante la noche de la presión arterial (conocida
como fenómeno non-dipper) está asociada con la hipertensión nocturna, la cual
puede acelerar el deterioro de la función renal (Jermendy et~al., 1996).
La neuropatía diabética cosegrega con las complicaciones microvasculares y
existe una relación entre ella y la retinopatía y la nefropatía (Sundkvist and Lilja,
1993; Spallone et~al., 1994).
En estudios que utilizaron análisis multivariado se ha demostrado que la neuropatía autonómica cosegrega con los factores de riesgo de enfermedad macrovascular
tales como la presión arterial, la fracción LDL del colesterol, los triglicéridos, y la
resistencia a la insulina (Maser et~al., 1990).
Como lo ha demostrado el estudio Eurodiab, realizado en 3250 seleccionados al
155
156
CAPÍTULO 12. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
azar, todos pacientes diabéticos tipo 1, que concurrian a 31 hospitales en 16 paises
europeos (EURODIAB IDDM Complications Study 1994), así como en grupos más
pequeños (Stansberry et~al., 1994), las anormalidades en la función autonómica
cosegregan con los índices de riesgo de enfermedades macrovasculares tales como la
presión arterial, los lípidos y la resistencia a la insulina, sugiriendo una conección
entre la función autonómica y la enfermedad macrovascular.
Recientemente ha sido establecido que la frecuencia cardíaca (medida a través de la actividad parasimpática) puede estar incrementada en gente con riesgo
prematuro debido a la enfermedad cardiovascular (Aronson and Burger, 2001).
El riesgo prematuro se predice por la presencia de neuropatía diabética. El
meta-análisis de nueve estudios mostró que la mortalidad en pacientes con neuropatía autonómica cardíaca en 5,8 años fue del 27 %, mientras que fue de 6 % en
aquellos que no tenían neuropatía autonómica cardíaca (Ziegler et~al., 1994).
En pacientes con enfermedad crónica del higado, la neuropatía autonómica
cardíaca está asociada con una mortalidad en 5 años del 30 % (Hendrickse et~al.,
1992). La taquicardia en descanso, un indicador de neuropatía parasimpático en
estudios epidemiológicos, es un factor de riesgo cardiovascular y de muerte no
cardiovascular (Palatini and Julius, 1997).
El infarto de miocardio es la primera causa de muerte en pacientes con diabetes
tipo 2, un studio longitudinal proveyó la evidencia que la pérdida de VFC es un
predictor de mortalidad después del infarto de miocardio (Kleiger et~al., 1987).
El estudio ATRAMI (autonomic tone and reflexes after myocardial infarction)
indica que la pérdida de VFC y de la sensibilidad de los barorreceptores lleva
a una pérdidad de los mecanismos de regulación cardiovasculares, y predispone
a fracciones de eyección disminuídas, y es un pronosticador de complicaciones
(LaRovere et~al., 1998; Lengyel et~al., 1998).
La pérdida de VFC es un predictor de fatalidad en toda la población en general
después de un infarto de miocardio (Kleiger et~al., 1987) y en ancianos (Tsuji
12.2. POTENCIAL PARA LA REVERSIBILIDAD DE LA NEUROPATÍA AUTONÓMICA157
et~al., 1994; Schwartz et~al., 1991).
Los factores que incrementan la mortalidad en pacientes con pérdida de VFC
todavía necesitan ser resueltos. El valor predictivo de la pérdida de la VFC en
pacientes con ischemia silente ha sido demostrada (Valensi et~al., 2001).
Un sistema de graduación de los resultados de pruebas autonómicas fue originalmente propuesto por Levitt et al (Levitt et~al., 1996); se cree que puede haber
un umbral a partir del cual la VFC decrementada aumenta el riesgo de muerte.
Kleiger et al (Kleiger et~al., 1987) demostraron que utilizando el DE del intervalo
RR como una medida de la VFC mostró que la VFC < 50ms, comparado con
VFC entre 50, 100 y > 100 ms, tenian un incremento en el riesgo de muerte.
Estudios más recientes han demostrado que la neuropatía autonómica cardíaca
evaluada a través de la VFC es un factor de riesgo independiente de morbilidad y
mortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía diabética
(Astrup et~al., 2006), así como la buena reproducibilidad de las pruebas autonómicas, y diferencias relacionadas con el género de los pacientes, medidas en registros
de ECG de 24 horas (Sztajzel et~al., 2008).
12.2.
Potencial para la reversibilidad de la neuropatía autonómica
¿Para qué hacer las pruebas si no se puede curar? esta pregunta se ha escuchado
muchas veces. Existen evidencias que los beta-bloqueantes incrementan la VFC,
debido al incremento del tono parasimpático (Cook et~al., 1991) y los estudios
UKPDS (1998) y HOT (1998) documentaron una mejoría cardiovascular en la
evolución de pacientes diabéticos tratados con beta-bloqueantes.
Ningun estudio retrospectivo se ha hecho, en pacientes con disminución de la
VFC y el impacto de los beta-bloqueantes en la mortalidad. El hecho de que lo
beta-bloqueantes incrementan la VFC en sujetos normales podría dar soporte a
158
CAPÍTULO 12. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
ese estudio (estudio UKPDS 1998).
En forma similar la enzima inhibitora de conversión de la angiotensina incrementó la VFC en estudios pequeños en pacientes después del infarto de miocardio
(Pinar 1998) y en insuficiencia cardíaca (Binkley et~al., 1993).
El alarmante incremento de las enfermedades microvasculares en mujeres con
diabetes (NHANES) en los últimos 30 años puede ser en parte a la susceptibilidad
al desarrollo de neuropatía autonómica (Maser et~al., 1990; Toyry et~al., 1996;
Valtysson et~al., 1983) y la VFC anormal puede ayudar a enfocar la atención en
reducir los factores de riesgo en la población.
Los pacientes diabéticos frecuentemente presentan disfunción gastrointestinal,
erectile, problemas genitourinarios, por lo cual una prueba rápida, confiable y
fácil de realizar para estudiar el sistema nervioso autonómico proveería de una
alternativa a otras pruebas más complicadas.
La medición de la VFC podría ser una forma de estudiar indirectamente las
disfunciones autonómicas en otros órganos, y de esta forma virtualmente excluir
el diagnóstico de la neuropatía autonómica como un contribuyente a dichas disfunciones (Vinik et~al., 2001).
12.3.
La necesidad de una caracterización más amplia de la regulación cardiovascular
La presente tesis mostró una forma de caracterizar la función autonómica, pero
no debemos olvidarnos que en la complejidad del cuerpo humano, es decir en la
interacción de diversos mecanismos de regulación, el resultado de la regulación
cardiovascular no depende solamente del SNA.
Por otro lado, en la presente tesis no se tuvieron en cuenta ritmos de regulación
más lentos, como los circadianos y los ultradianos, que han demostrado tener
relación con el riego cardiovascular en pacientes hipertensos (Perez-Lloret et~al.,
12.4. CONCLUSIONES
159
2008).
Con respecto a otros mecanismos que afectan la regulación cardiovascular,
tales como la modulación del retorno venoso (Guyton and Hall, 1996), diversos
estudios sugieren la importancia de dicha modulación en condiciones de salud como
de enfermedad, tales como la taquicardia a la intolerancia ortostática y postural
(Freeman et~al., 2002; Risk, 2003; Swift et~al., 2005).
La regulación cardiovascular es un proceso complejo, que involucra además del
SNA otros sistemas, tales como el hormonal, las regulaciones locales en arterias
y en el retorno venoso (Guyton and Hall, 1996), con lo cual futuros desarrollos
podrían estudiar como se relacionan estos mecanismos y proponer nuevos métodos
para su análisis e integración de los resultados de los mismos.
12.4.
Conclusiones
En conclusión, el análisis de las variables estudiadas en el dominio del tiempo
y/o de la frecuencia permitirían un conocimiento más profundo de los mecanismos
responsables del control neural de la regulación del funcionamiento del sistema
cardiovascular, lo cual llevaría a un mejoramiento en el diagnóstico y tratamiento
de la hipertensión arterial, la diabetes, y otras enfermedades que afectan el SNA,
además de mejorar la terapéutica asociada.
El análisis tiempo-frecuencia de la VFC durante la maniobra de Valsalva, utilizando la transformada ondita, permite caracterizar las distintas fases de la misma,
proveyendo un análisis más detallado que el brindado por el análisis en el dominio
del tiempo a través de la relación de Valsalva.
En la presente tesis se ha demostrado que es posible combinar los resultados
de diversas pruebas, para conformar un único índicador de la función autonómica,
y de esta forma ayudar a diferenciar las etapas en la evolución de la enfermedad,
para finalmente contribuir al tratamiento y al seguimiento de los pacientes.
Estudios arriba mencionados, muestran la necesidad de integrar diversos es-
160
CAPÍTULO 12. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
tudios más allá del análisis de la FC y la PA, de forma de tener una visión más
abarcativa de la regulación cardiovascular.
Parte V
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Parte VI
Anexos
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Publicaciones originales incluidas en
la tesis
1. Risk M, Sobh JF, Barbieri R, Saul JP. A Simple Algorithm for QRS Peak
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2. Sobh JF, Risk M, Barbieri R, Saul JP. Database for ECG, Arterial Blood
Pressure, and Respiration Signal Analysis: Feature extraction, Epectral Estimation and Parameter quantification. IEEE Engineering in Medicine &
Biology 17th Annual Conference 1995; pp. 955-956.
3. Risk M, Sobh JF, Barbieri R, Armentano RL, Ramírez AJ, Saul JP. Variabilidad de las señales cardio-respiratorias. Parte 1: Variabilidad a corto
plazo. Revista Argentina de Bioingeniería, Vol. 2, N◦ 1, marzo de 1996, pp.
21-31.
4. Risk M, Sobh JF, Barbieri R, Armentano RL, Ramírez AJ, Saul JP. Variabilidad de las señales cardio-respiratorias. Parte 2: Variabilidad a largo
plazo. Revista Argentina de Bioingeniería, Vol. 2, N◦ 2, setiembre de 1996,
pp. 39-45.
5. Gamero LG, Risk M, Sobh JF, Ramirez AJ, Saul JP. Heart Rate Variability
Analysis Using Wavelet Transform. IEEE Computers in Cardiology 1996, pp.
177-180. 1996.
6. Risk M, Jamil Sobh, J. Philip Saul. Beat detection and classificatin of ECG
using self organizing maps. IEEE Engineering in Medicine & Biology 19th
Annual Conference 1997; pp. 89-91.
7. Risk M, Berghoff M, Freeman R. Characterization of the Valsalva maneuver
using wavelet transform. IEEE Computers in Cardiology 2000; 27:411-414.
8. Risk M, Bril V, Broadbridge C, Cohen A. Heart Rate Variability Measurement in Diabetic Neuropathy: Review of Methods. Diabetes Technology and
Therapeutics 2001; 3(1):63-76.
9. Risk M. Reproducibilidad de la prueba de Valsalva. Revista Argentina de
Bioingeniería; Vol 8, No 1, pp 23-29, 2002.
177
178
10. Risk M, Cohen A, Kaplan DT. United States Patent 6,416,473: Methods
and Apparatus for Providing an Indication of Autonomic Nervous System
Function, 2002.
11. Cohen A, Risk M, Menzie W, Knapp K, Schafer J. United States Patent
Application Publication 2002/0019707 A1: Glucose Metering System, 2002.
12. Risk M, Slezak DF, Turjanski P, Panelli A, Taborda RAM, Marshall G.
Time Series Calculation of Heart Rate Using Multi Rate FIR Filters. IEEE
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limb venous compliance: a comparison with linear and exponential models.
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5. Risk M, Ramírez AJ, Cabrera Fischer EI. Hemodynamic Improvement and
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