Galafold, INN-migalastat hydrochloride

ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
Este medicamentto está sujetoo a seguimiennto adicionall, lo que agilizará la deteccción de nueeva
u seguridad. Se invita a loos profesionaales sanitarioos a notificarr las sospechaas de
informacción sobre su
reaccionnes adversas. Ver la sección 4.8, en laa que se incluuye informacción sobre cóómo notificarrlas.
1.
NO
OMBRE DE
EL MEDICA
AMENTO
Galafoldd 123 mg cáppsulas duras
2.
CO
OMPOSICIIÓN CUALIITATIVA Y CUANTIT
TATIVA
Cada cáppsula contienne clorhidratoo de migalasstat equivalennte a 123 mg
g de migalasttat.
Para connsultar la listaa completa de
d excipientes, ver seccióón 6.1.
3.
FO
ORMA FAR
RMACÉUTIICA
Cápsula dura.
on extremo azul
a opaco y cuerpo blancco opaco conn la
Cápsula dura de tamaaño 2 (6,4 x 18,0 mm) co
ón claro.
impresióón «A1001» en negro quee contiene unn polvo de bllanco a marró
4.
DA
ATOS CLÍN
NICOS
4.1
In
ndicacioness terapéuticcas
a
de 16 años de
d edad y
Galafoldd está indicaddo para el traatamiento a laargo plazo de adultos y adolescentes
mayores con un diaggnóstico conffirmado de ennfermedad de
d Fabry (defficiencia de α-galactosida
α
asa A) y
s
5.1).
portadorres de mutaciiones susceptibles de respponder al traatamiento (veer tablas en sección
4.2
Poosología y forma
f
de administracción
miento con Galafold
G
debee ser iniciadoo y supervisaado por médiccos especialiistas con expperiencia
El tratam
en el diaagnóstico y el tratamientoo de la enferm
medad de Fabbry. Galafoldd no está inddicado para un
u uso
simultánneo con la terrapia de sustiitución enzim
mática (ver seección 4.4).
Posologíía
La posollogía recomeendada en addultos y adoleescentes de166 años de eddad y mayorees es de 123 m
mg de
migalasttat (1 cápsulaa) en días alteernos a la miisma hora deel día.
Dosis olvvidadas
Galafoldd no se debe tomar
t
durantte 2 días con
nsecutivos. Si se olvida un
na dosis duraante todo un día, los
pacientes deben volvver a tomar Galafold
G
el díía corresponddiente a la siiguiente dosis y a la hora habitual.
Poblacióón pediátricaa
No se haa establecido todavía la seeguridad y laa eficacia de Galafold en niños de 0 a 15 años. Noo se
dispone de datos.
Poblacioones especialles
Poblacióón de edad avanzada
No se requiere un ajuuste de dosis en función de
d la edad (vver sección 5.2).
2
Insuficiencia renal
Galafold no está recomendado en pacientes con la enfermedad de Fabry portadores de una tasa de
filtración glomerular (TFG) estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2 (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste de dosis de Galafold en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).
Forma de administración
Para vía oral. La exposición a Galafold se reduce en un 40% aproximadamente cuando se ingiere con
alimentos; por consiguiente, no se debe tomar en las dos 2 horas anteriores o posteriores a las comidas.
Galafold se debe tomar en días alternos a la misma hora del día para que el paciente obtenga los
mayores beneficios.
Las cápsulas deben tragarse enteras. Las cápsulas no se deben partir, triturar ni masticar.
4.3
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se recomienda supervisar periódicamente la función renal, los parámetros ecocardiográficos y los
marcadores bioquímicos (cada 6 meses) en pacientes que han iniciado un tratamiento con migalastat o
han cambiado a este último. En caso de deterioro clínico significativo, debe plantearse una evaluación
clínica posterior o la interrupción del tratamiento con Galafold.
Galafold no está indicado en pacientes con mutaciones no susceptibles de responder al tratamiento (ver
sección 5.1).
No se ha observado ninguna reducción de la proteinuria en pacientes tratados con Galafold.
Galafold no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave, con una TFG estimada
inferior a 30 ml/min/1,73m2 (ver sección 5.2).
Datos limitados sugieren que la administración conjunta de una dosis única de Galafold y de la terapia
de sustitución enzimática estándar por perfusión resulta en una exposición a la agalsidasa de 1 a 5
veces mayor aproximadamente. Este estudio también demostró que la agalsidasa carece de efecto en la
farmacocinética de migalastat. Galafold no está indicado para un uso concomitante con la terapia de
sustitución enzimática.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
De acuerdo con datos in vitro, migalastat no es un inductor de CYP1A2, 2B6 o 3A4. Asimismo,
migalastat no es un inhibidor ni un sustrato de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o
3A4/5. Migalastat no es un sustrato de MDR1 o BCRP, ni tampoco un inhibidor de transportadores de
eflujos en humanos BCRP, MDR1 o BSEP. Asimismo, migalastat no es un sustrato de MATE1,
MATE2-K, OAT1, OAT3 u OCT2, ni tampoco es un inhibidor de OATP1B1, OATP1B3, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 o de transportadores de absorción en humanos MATE2-K.
4.6
Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres
No se recomienda utilizar Galafold en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos
anticonceptivos.
3
Embarazo
Existen datos limitados sobre el uso de Galafold en mujeres embarazadas. En conejos, se observó una
toxicidad del desarrollo solamente en dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). No se recomienda
utilizar Galafold durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si Galafold se excreta en la leche materna. No obstante, en ratas lactantes se ha
demostrado la presencia de migalastat en la leche. Por consiguiente, no puede excluirse un riesgo de
exposición a migalastat en lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o
interrumpir el tratamiento con Galafold tras valorar el beneficio de la lactancia para el niño y el
beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se han estudiado los efectos de Galafold sobre la fertilidad en el ser humano. Se observaron efectos
temporales de infertilidad en ratas con migalastat en todas las dosis evaluadas, si bien dicha
infertilidad resultó ser totalmente reversible. La reversibilidad completa se obtuvo 4 semanas después
de la interrupción del tratamiento. Se observaron similares hallazgos preclínicos como consecuencia de
un tratamiento con otros iminoazúcares (ver sección 5.3). Galafold no afectó a la fertilidad en ratas
hembra.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Galafold sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8
Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más comunes fueron cefaleas, experimentadas por un 10% de los pacientes
tratados con Galafold.
Tabla de reacciones adversas
Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco
frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no
conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia,
las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia decreciente dentro del sistema de
clasificación de órganos.
Tabla 1: Reacciones adversas con Galafold en ensayos clínicos
Sistema de Clasificación de
Órganos
Muy frecuentes
Trastornos psiquiátricos
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes
Depresión
Parestesia
Mareos
Hipoestesia
Cefalea
Trastornos del oído y del
laberinto
Vértigo
Trastornos cardíacos
Palpitaciones
Disnea
Epistaxis
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
4
Diarrea
Náuseas
Dolor abdominal
Estreñimiento
Sequedad de boca
Necesidad urgente de defecar
Dispepsia
Exantema
Prurito
Trastornos gastrointestinales
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Espasmos musculares
Mialgia
Tortícolis
Trastornos
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Trastornos renales y urinarios
Proteinuria
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Fatiga
Exploraciones
complementarias
Aumento de la
creatinfosfoquinasa en sangre
Peso aumentado
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.
Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se
invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través
del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9
Sobredosis
En caso de sobredosis, se recomienda asistencia médica general. Las cefaleas y los mareos
fueron las reacciones adversas más comunes notificadas con dosis de Galafold de hasta
1250 mg y 2000 mg, respectivamente.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: {No se ha asignado aún}; Código ATC: {No se ha asignado aún}
La enfermedad de Fabry es un trastorno por almacenamiento lisosómico progresivo ligado al
cromosoma X, que afecta a hombres y mujeres. Las mutaciones que causa la enfermedad de Fabry en
el gen GLA resultan en una deficiencia de la enzima lisosómica, la -galactosidasa A (-Gal A), que
es necesaria para el metabolismo del sustrato glicoesfingolípido (por ejemplo, GL-3, lyso-Gb3). Por
consiguiente, una actividad reducida de la -Gal A produce la acumulación progresiva de sustrato en
órganos y tejidos vulnerables, lo que deriva en la morbilidad y la mortalidad asociadas con la
enfermedad de Fabry.
Mecanismo de acción
Algunas mutaciones del gen GLA pueden resultar en la producción de formas mutantes o mal plegadas
de la α-Gal A. Migalastat es una chaperona farmacológica diseñada para unirse de forma selectiva y
5
reversible con alta afinidad a los sitios activos de algunas formas mutantes de la -Gal A, cuyos
genotipos se denominan mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. La unión de migalastat
estabiliza estas formas mutantes de -Gal A en el retículo endoplásmico y facilita su adecuada
circulación hacia los lisosomas donde la disociación de migalastat restablece la actividad de la -Gal
A, lo que conduce al catabolismo de la GL-3 y los sustratos relacionados.
Las mutaciones de GLA susceptibles y no susceptibles al tratamiento con Galafold figuran en las tablas
2 y 3 respectivamente a continuación. Las mutaciones de GLA también son accesibles por
profesionales de la salud en www.galafoldamenabilitytable.com:
Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.8 T>C
c.37 G>A
c.37 G>C
c.43 G>A
c.44 C>G
c.58 G>C
c.59 C>A
c.70 T>C
c.70 T>G
c.72 G>C
c.95 T>C
c.97 G>T
c.98 A>G
c.101 A>G
c.102 T>G
c.103 G>C
c.107 T>C
c.107 T>G
c.108 G>C
c.109 G>A
c.110 C>T
c.122 C>T
c.124 A>C
c.124 A>G
c.125 T>A
c.125 T>C
c.125 T>G
c.137 A>C
c.142 G>C
c.152 T>A
c.153 G>A
c.157 A>G
c.[157 A>C; 158 A>T]
c.160 C>T
c.161 T>C
c.164 A>T
c.[164 A>T; 170 A>T]
c.167 G>T
c.167 G>A
c.170 A>T
c.175 G>A
Nucleótido modificado
c.T8C
c.G37A
c.G37C
c.G43A
c.C44G
c.G58C
c.C59A
c.T70C
c.T70G
c.G72C
c.T95C
c.G97T
c.A98G
c.A101G
c.T102G
c.G103C
c.T107C
c.T107G
c.G108C
c.G109A
c.C110T
c.C122T
c.A124C
c.A124G
c.T125A
c.T125C
c.T125G
c.A137C
c.G142C
c.T152A
c.G153A
c.A157G
c. A157C/A158T
c.C160T
c.T161C
c.A164T
c.A164T/A170T
c.G167T
c.G167A
c.A170T
c.G175A
6
Secuencia proteica
modificada
L3P
A13T
A13P
A15T
A15G
A20P
A20D
W24R
W24G
W24C
L32P
D33Y
D33G
N34S
N34K
G35R
L36S
L36W
L36F
A37T
A37V
T41I
M42L
M42V
M42K
M42T
M42R
H46P
E48Q
M51K
M51I
N53D
N53L
L54F
L54P
D55V
D55V/Q57L
C56F
C56Y
Q57L
E59K
Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.178 C>A
c.178 C>T
c.179 C>T
c.196 G>A
c.197 A>G
c.214 A>G
c.216 G>A
c.218 C>T
c.227 T>C
c.247 G>A
c.253 G>A
c.254 G>A
c.[253 G>A; 254 G>T; 255 T>G]
c.265 C>T
c.272 T>C
c.288 G>A
c.289 G>C
c.290 C>T
c.305 C>T
c.311G>T
c.322 G>A
c.326 A>G
c.334 C>G
c.335 G>A
c.337 T>C
c.352 C>T
c.361 G>A
c.368 A>G
c. 374 A>T
c.376 A>G
c.383 G>A
c.404 C>T
c.408 T>A
c.416 A>G
c.419 A>C
c.427 G>A
c.431 G>A
c.431 G>T
c.436 C>T
c.455 A>G
c.466 G>A
c.467 C>T
c.484 T>G
c.493 G>C
c.494 A>G
c.[496 C>G; 497 T>G]
c.496 C>G
c.506 T>C
c.520 T>C
c.520 T>G
Nucleótido modificado
c.C178A
c.C178T
c.C179T
c.G196A
c.A197G
c.A214G
c.G216A
c.C218T
c.T227C
c.G247A
c.G253A
c.G254A
c. G253A/G254T/T255G
c.C265T
c.T272C
c.G288A
c.G289C
c.C290T
c.C305T
c.G311T
c.G322A
c.A326G
c.C334G
c.G335A
c.T337C
c.C352T
c.G361A
c.A368G
c.A374T
c.A376G
c.G383A
c.C404T
c.T408A
c.A416G
c.A419C
c.G427A
c.G431A
c.G431T
c.C436T
c.A455G
c.G466A
c.C467T
c.T484G
c.G493C
c.A494G
c. C496G/T497G
c.C496G
c.T506C
c.T520C
c.T520G
7
Secuencia proteica
modificada
P60T
P60S
P60L
E66K
E66G
M72V
M72I
A73V
M76T
D83N
G85S
G85D
G85M
L89F
I91T
M96I
A97P
A97V
S102L
G104V
A108T
D109G
R112G
R112H
F113L
R118C
A121T
Y123C
H125L
S126G
G128E
A135V
D136E
N139S
K140T
A143T
G144D
G144V
P146S
Y152C
A156T
A156V
W162G
D165H
D165G
L166G
L166V
F169S
C174R
C174G
Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.525 C>G
c.548 G>C
c.548 G>A
c.550 T>A
c.551A>G
c.553 A>G
c.559 A>G
c.560 T>C
c.561 G>T
c.559_564 dup
c.572 T>A
c.581 C>T
c.584 G>T
c.593 T>C
c.595 G>A
c.596 T>G
c.599 A>G
c.602 C>T
c.602 C>A
c.608 A>T
c.609 G>C
c.613 C>A
c.613 C>T
c.614 C>T
c.619 T>C
c.620 A>C
c.628 C>T
c.629 C>T
c.638 A>T
c.640 C>T
c.641 C>T
c.643 A>G
c.644 A>G
c.[644 A>G; 937 G>T]
c.646 T>G
c.647 A>G
c.656 T>A
c.656 T>C
c.659 G>A
c.659 G>C
c.671 A>G
c.673 C>G
c.683 A>G
c.687 T>A
c.695 T>C
c.713 G>A
c.716 T>C
c.724 A>T
c.725 T>A
c.729 G>C
Nucleótido modificado
c.C525G
c.G548C
c.G548A
c.T550A
c.A551G
c.A553G
c.A559G
c.T560C
c.G561T
c.559_564dup
c.T572A
c.C581T
c.G584T
c.T593C
c.G595A
c.T596G
c.A599G
c.C602T
c.C602A
c.A608T
c.G609C
c.C613A
c.C613T
c.C614T
c.T619C
c.A620C
c.C628T
c.C629T
c.A638T
c.C640T
c.641T
c.A643G
c.A644G
c. A644G/G937T
c.T646G
c.A647G
c.T656A
c.T656C
c.G659A
c.G659C
c.A671G
c.C673G
c.A683G
c.T687A
c.T695C
c.G713A
c.T716C
c.A724T
c.T725A
c.G729C
8
Secuencia proteica
modificada
D175E
G183A
G183D
Y184N
Y184C
K185E
M187V
M187T
M187I
p. M187_S188 dup
L191Q
T194I
G195V
I198T
V199M
V199G
Y200C
S201F
S201Y
E203V
E203D
P205T
P205S
P205L
Y207H
Y207S
P210S
P210L
K213M
P214S
P214L
N215D
N215S
N215S/D313Y
Y216D
Y216C
I219N
I219T
R220Q
R220P
N224S
H225D
N228S
F229L
I232T
S238N
I239T
I242F
I242N
L243F
Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.728 T>G
c.730 G>A
c.730 G>C
c.735 T>G
c.740 C>G
c.747 C>G
c.749 A>C
c.758 T>C
c.758 T>G
c.760-762del GTT
c.769 G>C
c.770 C>G
c.772 G>C
c.773 G>T
c.776 C>G
c.776 C>T
c.779 G>A
c.779 G>C
c.788 A>G
c.790 G>T
c.794 C>T
c.800 T>C
c.805 G>A
c.806 T>C
c.809 T>C
c.811 G>A
c.[811 G>A; 937 G>T]
c.812 G>A
c.827 G>A
c.829 T>G
c.831 G>T
c.835 C>G
c.838 C>A
c.840 A>T
c.844 A>G
c.845 C>T
c.850 A>G
c.851 T>C
c.862 G>C
c.866 T>G
c.868 A>C
c.870 G>A
c.871 G>A
c.877 C>A
c.881 T>C
c.884 T>G
c.886 A>G
c.886 A>T
c.887 T>C
c.888 G>A
Nucleótido modificado
c.T728G
c.G730A
c.G730C
c.T735G
c.C740G
c.C747G
c.A749C
c.T758C
c.T758G
c.760_762delGTT
c.G769C
c.C770G
c.G772C
c.G773T
c.C776G
c.C776T
c.G779A
c.G779C
c.A788G
c.G790T
c.C794T
c.T800C
c.G805A
c.T806C
c.T809C
c.G811A
c. G811A/G937T
c. G812A
c.G827A
c.T829G
c.G831T
c.C835G
c.C838A
c.A840T
c.A844G
c.C845T
c.A850G
c.T851C
c.G862C
c.T866G
c.A868C
c.G870A
c.G871A
c.C877A
c.T881C
c.T884G
c.A886G
c.A886T
c.T887C
c.G888A
9
Secuencia proteica
modificada
L243W
D244N
D244H
W245G
S247C
N249K
Q250P
I253T
I253S
p.V254del
A257P
A257G
G258R
G258V
P259R
P259L
G260E
G260A
N263S
D264Y
P265L
M267T
V269M
V269A
I270T
G271S
G271S/D313Y
G271D
S276N
W277G
W277C
Q279E
Q280K
Q280H
T282A
T282I
M284V
M284T
A288P
I289S
M290L
M290I
A291T
P293T
L294S
F295C
M296V
M296L
M296T
M296I
Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.893 A>G
c.897 C>G
c.898 C>T
c.899 T>C
c.901 C>G
c.902 G>C
c.902 G>A
c.902 G>T
c.908 T>A
c.911 G>A
c.911 G>C
c.919 G>A
c.924 A>T
c.925 G>C
c.928 C>T
c.931 C>G
c.935 A>G
c.936 G>T
c.937 G>T
c.938 A>G
c.946 G>A
c.947 T>G
c.950 T>C
c.955 A>T
c.956 T>C
c.959 A>T
c.962 A>G
c.962 A>T
c.963 G>C
c.964 G>C
c.966 C>A
c.973 G>A
c.973 G>C
c.979 C>G
c.983 G>C
c.1001 G>A
c.1012 G>A
c.1016 T>A
c.1028 C>T
c.1033 T>C
c.1046 G>C
c.1055 C>T
c.1061 T>A
c.1066 C>G
c.1066 C>T
c.1067G>A
c.1067G>C
c.1073 A>C
c.1073 A>G
c.1074 G>T
Nucleótido modificado
c.A893G
c.C897G
c.C898T
c.T899C
c.C901G
c.G902C
c.G902A
c.G902T
c.T908A
c.G911A
c.G911C
c.G919A
c.A924T
c.G925C
c.C928T
c.C931G
c.A935G
c.G936T
c.G937T
c.A938G
c.G946A
c.T947G
c.T950C
c.A955T
c.T956C
c.A959T
c.A962G
c.A962T
c.G963C
c.G964C
c.C966A
c.G973A
c.G973C
c.C979G
c.G983C
c.G1001A
c.G1012A
c.T1016A
c.C1028T
c.T1033C
c.G1046C
c.C1055T
c.T1061A
c.C1066G
c.C1066T
c.G1067A
c.G1067C
c.A1073C
c.A1073G
c.G1074T
10
Secuencia proteica
modificada
N298S
D299E
L300F
L300P
R301G
R301P
R301Q
R301L
I303N
S304N
S304T
A307T
K308N
A309P
L310F
L311V
Q312R
Q312H
D313Y
D313G
V316I
V316G
I317T
I319F
I319T
N320I
Q321R
Q321L
Q321H
D322N
D322E
G325S
G325R
Q327E
G328A
G334E
E338K
V339E
P343L
S345P
W349S
A352V
I354K
R356G
R356W
R356Q
R356P
E358A
E358G
E358D
Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.1076 T>C
c.1078 G>A
c.1078 G>T
c.1079 G>A
c.1082 G>A
c.1082 G>C
c.1084 C>A
c.1085 C>T
c.1087 C>T
c.1088 G>A
c.1102 G>A
c.1117 G>A
c.1153 A>G
c.1172 A>C
c.1184 G>A
c.1184 G>C
c.1192 G>A
c.1202 Ins GACTTC
c.1208 T>C
c.1225 C>G
c.1225 C>T
c.1225 C>A
c.1228 A>G
c.1229 C>T
c.1232 G>A
c.1235 C>A
c.1253 A>G
c.1261 A>G
Nucleótido modificado
c.T1076C
c.G1078A
c.G1078T
c.G1079A
c.G1082A
c.G1082C
c.C1084A
c.C1085T
c.C1087T
c.G1088A
c.G1102A
c.G1117A
c.A1153G
c.A1172C
c.G1184A
c.G1184C
c.G1192A
c.1202Ins GACTTC
c.T1208C
c.C1225G
c.C1225T
c.C1225A
c.A1228G
c.C1229T
c.G1232A
c.C1235A
c.A1253G
c.A1261G
Secuencia proteica
modificada
I359T
G360S
G360C
G360D
G361E
G361A
P362T
P362L
R363C
R363H
A368T
G373S
T385A
K391T
G395E
G395A
E398K
p. T400_S401dup
L403S
P409A
P409S
P409T
T410A
T410I
G411D
T412N
E418G
M421V
Si hay una doble mutación presente en el mismo cromosoma (varones y mujeres), dicho
paciente es respondedor si la doble mutación está presente en una entrada de la tabla 2 (por
ejemplo, D55V/Q57L). Si hay una doble mutación presente en diferentes cromosomas (solo
en mujeres), dicho paciente es respondedor si una de las mutaciones individuales está presente
en la tabla 2.
Las mutaciones no susceptibles al tratamiento con Galafold figuran en la tabla 3 a continuación:
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.1 A>C
c.1 A>G
c.2 T>G
c.2 T>C
c.2 T>A
c.3 G>A
c.19 G>T
Nucleótido modificado
c.A1C
c.A1G
c.T2G
c.T2C
c.T2A
c.G3A
c.G19T
11
Secuencia proteica
modificada
M1L
M1V
M1R
M1T
M1K
M1I
E7X
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.41 T>C
c.43 G>C
c.47 T>A
c.47 T>C
c.53 T>C
c.56 T>A
c.56 T>C
c.59 C>T
c.61C>T
c.62 T>C
c.62 T>G
c.71 G>A
c.92 C>T
c.118 C>G
c.118 C>T
c.119 C>A
c.119 C>G
c.119 C>T
c.127 G>C
c.127 G>A
c.128 G>A
c.128 G>T
c.131 G>A
c.132 G>T
c.134 T>C
c.134 T>G
c.134_138delTGCACinsGCT
CG
c.136 C>T
c.137 A>T
c.137 A>G
c.139 T>G
c.140 G>A o 141 G>A
c.140 G>T
c.141G>C
c.139T>C
c.142 G>A
c.144 G>T
c.145 C>T
c.145 C>A
c.146 G>T
c.146 G>C
c.146 G>T
c.149 T>G
c.154 T>G
c.154 T>C
c.155 G>C
c.155 G>A
c.156 C>A
c.156 C>G
Nucleótido modificado
c.T41C
c.G43C
c.T47A
c.T47C
c.T53C
c.T56A
c.T56C
c.C59T
c.C61T
c.T62C
c.T62G
c.G71A
c.C92T
c.C118G
c.C118T
c.C119A
c.C119G
c.C119T
c.G127C
c.G127A
c.G128A
c.G128T
c.G131A
c.G132T
c.T134C
c.T134G
c.134_138delTGCACinsGCT
CG
c.C136T
c.A137T
c.A137G
c.T139G
c.G140A o G141A
c.G140T
c.G141C
c.T139C
c.G142A
c.G144T
c.C145T
c.C145A
c.G146T
c.G146C
c.G146T
c.T149G
c.T154G
c.T154C
c.G155C
c.G155A
c.C156A
c.C156G
12
Secuencia proteica
modificada
L14P
A15P
L16H
L16P
F18S
L19Q
L19P
A20V
L21F
L21P
L21R
W24X
A31V
P40A
P40S
P40H
P40R
P40L
G43R
G43S
G43D
G43V
W44X
W44C
L45P
L45R
L45R/H46S
H46Y
H46L
H46R
W47G
W47X
W47L
W47C
W47R
E48K
E48D
R49C
R49S
R49G
R49P
R49L
F50C
C52G
C52R
C52S
C52Y
C52X
C52W
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.166 T>G
c.167 G>C
c.168 C>A
c.187 T>C
c.188 G>A
c.188 G>C
c.194 G>C (lugar de
empalme putativo)
c.194 G>T (lugar de
empalme putativo)
c.196 G>C
c.202 C>T
c.215 T>G
c.218 C>A
c.227 T>G
c.233 C>G
c.235 G>T
c.241 T>C
c.242 G>A
c.242 G>C
c.243 G>T
c.244 A>T
c.256 T>G
c.256 T>C
c.257 A>G
c.258 T>G
c.262 T>G
c.266 T>C
c.266 T>G
c.268 T>C
c.269 G>A
c.270 C>A
c.274 G>C
c.274 G>A
c.274 G>T
c.275 A>G
c.275 A>T
c.277 G>A
c.277 G>T
c.278 A>G
c.278 A>T
c.279 C>G
c.280T>G
c.281 G>C
c.281 G>A
c.284 G>A
c.284 G>T
c.284 G>C
c.295 C>T
c.299 G>A
Nucleótido modificado
c.T166G
c.G167C
c.C168A
c.T187C
c.G188A
c.G188C
c.G194C (lugar de empalme
putativo)
c.G194T (lugar de empalme
putativo)
c.G196C
c.C202T
c.T215G
c.C218A
c.T227G
c.C233G
c.G235T
c.T241C
c.G242A
c.G242C
c.G243T
c.A244T
c.T256G
c.T256C
c.A257G
c.T258G
c.T262G
c.T266C
c.T266G
c.T268C
c.G269A
c.C270A
c.G274C
c.G274A
c.G274T
c.A275G
c.A275T
c.G277A
c.G277T
c.A278G
c.A278T
c.C279G
c.T280G
c.G281C
c.G281A
c.G284A
c.G284T
c.G284C
c.C295T
c.G299A
13
Secuencia proteica
modificada
C56G
C56S
C56X
C63R
C63Y
C63S
DESCONOCIDO (S65T )
DESCONOCIDO (S65I )
E66Q
L68F
M72R
A73E
M76R
S78X
E79X
W81R
W81X
W81S
W81C
K82X
Y86D
Y86H
Y86C
Y86X
Y88D
L89P
L89R
C90R
C90Y
C90X
D92H
D92N
D92Y
D92G
D92V
D93N
D93Y
D93G
D93V
D93E
C94G
C94S
C94Y
W95X
W95L
W95S
Q99X
R100K
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.299 G>C
c.305 C>G
c.307 G>C
c.307 G>T
c.317 T>G
c.319 C>T
c.320 A>T
c.334 C>T
c.334 C>A
c.338 T>C
c.350 T>G
c.355 C>T
c.358 C>G
c.[358 C>T; 359 T>C]
c.359 T>C
c.361 G>C
c.371 T>A
c.374 A>C
c.379 A>T
c.386 T>C
c.389 A>G
c.392 T>C
c.394 G>A
c.395 G>A
c.395 G>C
c.398T>A
c.400 T>C
c.400 T>G
c.401 A>C
c.402 T>G
c.406 G>C
c.406 G>T
c.412 G>A
c.413 G>A
c.416 A>C
c.422 C>A
c.422 C>T
c.424 T>C
c.425 G>A
c.426 C>A
c.426 C>G
c.427 G>C
c.439 G>A
c.440 G>A
c.443 G>A
c.444 T>G
c.453 C>G
c.456 C>A
c.463 G>C
c.467 C>A
Nucleótido modificado
c.G299C
c.C305G
c.G307C
c.G307T
c.T317G
c.C319T
c.A320T
c.C334T
c.C334A
c.T338C
c.T350G
c.C355T
c.C358G
c.C358T/T359C
c.T359C
c.G361C
c.T371A
c.A374C
c.A379T
c.T386C
c.A389G
c.T392C
c.G394A
c.G395A
c.G395C
c.T398A
c.T400C
c.T400G
c.A401C
c.T402G
c.G406C
c.G406T
c.G412A
c.G413A
c.A416C
c.C422A
c.C422T
c.T424C
c.G425A
c.C426A
c.C426G
c.G427C
c.G439A
c.G440A
c.G443A
c.T444G
c.C453G
c.C456A
c.G463C
c.C467A
14
Secuencia proteica
modificada
R100T
S102X
E103Q
E103X
L106R
Q107X
Q107L
R112C
R112S
F113S
I117S
Q119X
L120V
L120S
L120P
A121P
V124D
H125P
K127X
L129P
K130R
L131P
G132R
G132E
G132A
I133N
Y134H
Y134D
Y134S
Y134X
D136H
D136Y
G138R
G138E
N139T
T141N
T141I
C142R
C142Y
C142X
C142W
A143P
G147R
G147E
S148N
S148R
Y151X
Y152X
D155H
A156D
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.469 C>T
c.484 T>C
c.485 G>A
c.485 G>T
c.486 G>C
c.488 G>T
c.491 T>G
c.493 G>T
c.494 A>T
c.500 T>A
c.500 T>C
c.503 A>G
c.504 A>C
c.508 G>A
c.508 G>C
c.509 A>G
c.509 A>T
c.511 G>C
c.511 G>T
c.512 G>A
c.514 T>G
c.514 T>C
c.515 G>C
c.515 G>T
c.515 G>A
c.516 T>G
c.519 C>A
c.530 T>A
c.547 G>A (lugar de
empalme putativo)
c.548 G>T
c.557 A>C
c.560 T>G
c.572 T>C
c.605 G>A
c.604 T>C
c.606 T>G
c.607 G>A
c.611 G>A o 612G>A
c.612 G>T
c.614 C>G
c.617 T>C
c.620 A>G
c.634 C>T
c.658 C>T
c.661 C>T
c.666 C>A
c.667 T>G
c.667 T>C
c.668 G>A
Nucleótido modificado
c.C469T
c.T484C
c.G485A
c.G485T
c.G486C
c.G488T
c.T491G
c.G493T
c.A494T
c.T500A
c.T500C
c.A503G
c.A504C
c.G508A
c.G508C
c.A509G
c.A509T
c.G511C
c.G511T
c.G512A
c.T514G
c.T514C
c.G515C
c.G515T
c.G515A
c.T516G
c.C519A
c.T530A
c.G547A (lugar de empalme
putativo)
c.G548T
c.A557C
c.T560G
c.T572C
c.G605A
c.T604C
c.T606G
c.G607A
c.G611A o G612A
c.G612T
c.C614G
c.T617C
c.A620G
c.C634T
c.C658T
c.C661T
c.C666A
c.T667G
c.T667C
c.G668A
15
Secuencia proteica
modificada
Q157X
W162R
W162X
W162L
W162C
G163V
V164G
D165Y
D165V
L167Q
L167P
K168R
K168N
D170N
D170H
D170G
D170V
G171R
G171C
G171D
C172G
C172R
C172S
C172F
C172Y
C172W
Y173X
L177X
DESCONOCIDO (G183S )
G183V
H186P
M187R
L191P
C202Y
C202R
C202W
E203K
W204X
W204C
P205R
L206P
Y207C
Q212X
R220X
Q221X
Y222X
C223G
C223R
C223Y
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.670 A>G
c.674 A>G
c.676 T>C
c.677 G>A
c.678 G>T
c.679 C>T
c.680 G>A
c.680 G>C
c.688 G>A
c.691 G>A
c.692 A>G
c.692 A>T
c.700 G>T
c.702 T>G
c.704 C>A
c.704 C>G
c.704 C>T
c.706 T>C
c.707 G>A
c.707 G>T
c.708 G>C
c.712 A>C
c.718 A>T
c.734 G>A o 735G>A
c.739 T>C
c.748 C>T
c.751 G>T
c.755 G>C
c.770 C>A
c.782 G>A
c.782 G>T
c.785 G>A
c.785 G>T
c.786 G>C
c.791 A>C
c.791 A>T
c.793 C>T
c.794 C>G
c.796 G>C
c.796 G>T
c.796 G>A
c.797 A>C
c.797 A>T
c.798 T>A
c.800 T>G
c.801 G>A (lugar de
empalme putativo)
c.803 T>C
c.806 T>A
c.[806T>G,937G>T]
Nucleótido modificado
c.A670G
c.A674G
c.T676C
c.G677A
c.G678T
c.C679T
c.G680A
c.G680C
c.G688A
c.G691A
c.A692G
c.A692T
c.G700T
c.T702G
c.C704A
c.C704G
c.C704T
c.T706C
c.G707A
c.G707T
c.G708C
c.A712C
c.A718T
c.G734A o G735A
c.T739C
c.C748T
c.G751T
c.G755C
c.C770A
c.G782A
c.G782T
c.G785A
c.G785T
c.G786C
c.A791C
c.A791T
c.C793T
c.C794G
c.G796C
c.G796T
c.G796A
c.A797C
c.A797T
c.T798A
c.T800G
c. G801A (lugar de empalme
putativo)
c.T803C
c.T806A
c.T806G/G937T
16
Secuencia proteica
modificada
N224D
H225R
W226R
W226X
W226C
R227X
R227Q
R227P
A230T
D231N
D231G
D231V
D234Y
D234E
S235Y
S235C
S235F
W236R
W236X
W236L
W236C
S238R
K240X
W245X
S247P
Q250X
E251X
R252T
A257D
G261D
G261V
W262X
W262L
W262C
D264A
D264V
P265S
P265R
D266H
D266Y
D266N
D266A
D266V
D266E
M267R
DESCONOCIDO (M267I )
L268S
V269E
V269G/D313Y
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.811 G>T
c.812 G>T
c.815 A>G
c.816 C>A
c.819 T>G
c.820 G>A
c.821 G>T
c.823 C>T
c.826 A>G
c.830 G>A
c.835 C>A
c.836 A>G
c.837 G>C
c.845 C>A
c.847 C>T
c.848 A>C
c.848A>G
c.853 G>C
c.854 C>A
c.859 T>G
c.860 G>A o 861G>A
c.861 G>C
c.863 C>A
c.865 A>T
c.874 G>A
c.874 G>C
c.875 C>T
c.877 C>G
c.877 C>T
c.878 C>A
c.878 C>T
c.881 T>G
c.890 C>G
c.890 C>T
c.892 A>C
c.894 T>G
c.896 A>G
c.899 T>A
c.901 C>T
c.916 C>T
c.929 T>G
c.931 C>T
c.932 T>C
c.932 T>G
c.947 T>A
c.950 T>A
c.950 T>G
c.958 A>T
c.960 T>G
c.961 C>G
Nucleótido modificado
c.G811T
c.G812T
c.A815G
c.C816A
c.T819G
c.G820A
c.G821T
c.C823T
c.A826G
c.G830A
c.C835A
c.A836G
c.G837C
c.C845A
c.C847T
c.A848C
c.A848G
c.G853C
c.C854A
c.T859G
c.G860A o G861A
c.G861C
c.C863A
c.A865T
c.G874A
c.G874C
c.C875T
c.C877G
c.C877T
c. C878A
c. C878T
c.T881G
c. C890G
c.C890T
c.A892C
c.T894G
c.A896G
c.T899A
c.C901T
c.C916T
c.T929G
c.C931T
c.T932C
c.T932G
c.T947A
c.T950A
c.T950G
c.A958T
c.T960G
c.C961G
17
Secuencia proteica
modificada
G271C
G271V
N272S
N272K
F273L
G274S
G274V
L275F
S276G
W277X
Q279K
Q279R
Q279H
T282N
Q283X
Q283P
Q283R
A285P
A285D
W287G
W287X
W287C
A288D
I289F
A292T
A292P
A292V
P293A
P293S
P293H
P293L
L294X
S297C
S297F
N298H
N298K
D299G
L300H
R301X
Q306X
L310R
L311F
L311P
L311R
V316E
I317N
I317S
N320Y
N320K
Q321E
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.961 C>T
c.974 G>A
c.979 C>A
c.982 G>A
c.982 G>T
c.983 G>A
c.983 G>T
c.988 C>T
c.997 C>T
c.998 A>G
c.1012 G>T
c.1016 T>G
c.1018 T>C
c.1020 G>A
c.1021 G>A
c.1023 A >C
c.1024C>G
c.1024 C>T
c.1025 G>A
c.1025 G>C
c.1025 G>T
c.1031 T>C
c.1034 C>G
c.1042 G>C
c.1045 T>C
c.1046 G>A
c.1048 G>C
c.1054 G>C
c.1055 C>A
c.1065 C>A
c.1069 C>T
c.1072 G>A
c.1081 G>A
c.1088 G>C
c.1095 T>A
c.1115 T>A
c.1115 T>C
c.1115 T>G
c.1117 G>C
c.1118 G>A
c.1124_1129del
c.1129_1140dup
c.1130 C>A
c.1132 T>C
c.1133 G>A
c.1144T>C
c.1145 G>A
c.1146 C>G
c.1151 T>A
c.1153 A>C
Nucleótido modificado
c.C961T
c.G974A
c.C979A
c.G982A
c.G982T
c.G983A
c.G983T
c.C988T
c.C997T
c.A998G
c.G1012T
c.T1016G
c.T1018C
c.G1020A
c.G1021A
c.A1023C
c.C1024G
c.C1024T
c.G1025A
c.G1025C
c.G1025T
c.T1031C
c.C1034G
c.G1042C
c.T1045C
c.G1046A
c.G1048C
c.G1054C
c.C1055A
c.C1065A
c.C1069T
c.G1072A
c.G1081A
c.G1088C
c.T1095A
c.T1115A
c.T1115C
c.T1115G
c.G1117C
c.G1118A
c.1124_1129del
c.1129_1140dup
c.C1130A
c.T1132C
c.G1133A
c.T1144C
c.G1145A
c.C1146G
c.T1151A
c.A1153C
18
Secuencia proteica
modificada
Q321X
G325D
Q327K
G328R
G328W
G328E
G328V
Q330X
Q333X
Q333R
E338X
V339G
W340R
W340X
E341K
E341D
R342G
R342X
R342Q
R342P
R342L
L344P
S345X
A348P
W349R
W349X
A350P
A352P
A352D
N355K
Q357X
E358K
G361R
R363P
Y365X
L372Q
L372P
L372R
G373R
G373D
G375_V376del
A377_P380dup
A377D
C378R
C378Y
C382R
C382Y
C382W
I384N
T385P
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.1156 C>T
c.1157 A>C
c.1165 C>G
c.1166 C>G
c.1166 C>T
c.1181_1183dup
c.1187 T>A
c.1192 G>T
c.1196 G>A o 1197 G>A
c.1202 C>G
c.1215 T>A
c.1217 A>G
c.1219 A>G
c.1220 T>A
c.1220 T>G
c.1226_1231del
c.1228 A>C
c.1229 C>A
c.1241 T>C
c.1243 C>T
c.1244 T>C
c.1246 C>T
c.1247A>C
c.1247_1248CT>AA
c.1250 T>G
g.941_5845del
Nucleótido modificado
c.C1156T
c.A1157C
c.C1165G
c.C1166G
c.C1166T
c.1181_1183dup
c.T1187A
c.G1192T
c.G1196A o G1197A
c.C1202G
c.T1215A
c.A1217G
c.A1219G
c.T1220A
c.T1220G
c.1226_1231del
c.A1228C
c.C1229A
c.T1241C
c.C1243T
c.T1244C
c.C1246T
c.A1247C
c.C1247A/T1248A
c.T1250G
c.1-179_369+577del
g.?_?del
c.18delA
c.26delA
c.32delG
c.33delC
c.34_42del
c.34_57del
c.35_47del
c.147_148 Ins CCC
c.58_83del
c.58_72del
c.85dupG
c.123delC
c.123_126dupCATG
c.124_125del
c.125_137del
c.154delT
c.162delT
c.181_182dupA
c.184delT
g.2594_10904dup
c.?_?
c.18delA
c.26delA
c.32delG
c.33delC
c.34_42del
c.34_57del
c.35_47del
c.147_148 Ins CCC
c.58_83del
c.58_72del
c.85dupG
c.123delC
c.123_126dupCATG
c.124_125del
c.125_137del
c.154delT
c.162delT
c.181_182dupA
c.184delT
c.195-2500_999+197dup
c.194+2049_369+773del2620
insCG
g.3422_6041delinsCG
19
Secuencia proteica
modificada
Q386X
Q386P
P389A
P389R
P389L
L394_G395InsV
F396Y
E398X
W399X
S401X
S405R
H406R
I407V
I407K
I407R
p.409_410delinsR
T410P
T410K
L414S
L415F
L415P
Q416X
Q416P
L417K
L417R
p.?(Exon1_2del)
DESCONOCIDO (del
Exon1_2?)
p.P6fs 114
p.H9Lfs 111
p.G11Afs 109
p.G11fs 109
p.C12_L14del
p.C12_L19del
p.C12Ffs 104
p.49Ins P
p.A20_G28delfs 2
p.A20_W24del
p.A29Gfs 1
p.T41fs 79
p.G43Hfs 13
p.M42Gfs 12
p.M42Tfs 74
p.C52Afs 68
p.L54fs 66
p.D61Efs 5
p.S62Pfs 58
DESCONOCIDO
DESCONOCIDO
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
Nucleótido modificado
g.?_?del
c.195-?_547+?del
g.?_?dup
c.?_?dup
g.2934_6378del
c.194+1561_370-891del
g.3396_6012del
c.194+2023_370-1257del
g.3260_6410del
c.194+1887_370-859del
g.2979_6442del
c.256delT
c.194+1606_369+1174del
c.256delT
g.5106_5919delins231
c.259_276Del
c.267_268dupCT
c.270delC
c.281_286delinsT
c.297_298del
c.305delC
c.317_327del
c.323_324insCAGA
c.336 Del18
c.358 Del6
c.363delT
g.5271_9366del4096insT
c.207_369+651del814ins231
c.259_276 Del
c.267_268dupCT
c.270delC
c.281_286delinsT
c.297_298del
c.305delC
c.317_327del
c.323_324insCAGA
c.336 Del18
c.358 Del6
c.363delT
c.369+3_639+954del3129ins
T
g.7086_7487del
c.370-183_547+41del
g.6736_11545del
c.370-533_c.1290+277del
g.6009_9741del
c.369+741_640-390del
g.6547_9783del
c.369+1279_640-348del
g.>5.5 kb del A 3UTR
c.[374 A>T;383 G>A]
c.402delT
c.409delG
c.413dupG
c.421delA
c.426dupC
c.452delA
c.457_459del
c.477delT
c.486_498del
c.516 InsGAC
c.520delT
c.?_?del
c.A374T/G383A
c.402delT
c.409delG
c.413dupG
c.421delA
c.426dupC
c.452delA
c.457_459del
c.477delT
c.486_498del
c.516 InsGAC
c.520delT
20
Secuencia proteica
modificada
DESCONOCIDO (del
Exon2_3?)
DESCONOCIDO
(Exon2_4dup?)
DESCONOCIDO
(E66_Y123del; del Exon2?)
DESCONOCIDO
(E66_Y123del; del Exon2?)
DESCONOCIDO
(E66_Y123del; del Exon2?)
DESCONOCIDO
(E66_Y123del; del Exon2)
p.Y88Mfs 42
DESCONOCIDO (del
Exon2?)
p.87_92del
p.C90Sfs 31
p.C90X
p.C94Ffs 26
p.Q99fs 22
p.S102X
p.S102fs 16
p.D109Rfs 14
p.113del6aa
p.120del2aa/L120H
p.A121fs 8
DESCONOCIDO (del
Exon3 y 4?)
DESCONOCIDO (del
Exon3?)
DESCONOCIDO (del
Exon3_7?)
DESCONOCIDO (del
Exon3 y 4?)
DESCONOCIDO (del
Exon3 y 4?)
DESCONOCIDO (del
Exon3_3’UTR?)
H125L/G128E
p.Y134X
p.V137Lfs 27
p.G138fs 2
p.T141Pfs 23
p.A143Rfs 13
p.Y151Sfs 13
p.153delD
p.F159Lfs 5
p.W162Cfs 1
p. 152 Ins D
p.C174Vfs 17
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.[604 T>C;644 A>G]
c.568delG
c.590delG
c.606delT
c.613_621del
c.614delC
c.618_619del
c.621dupT
Nucleótido modificado
c.T604C/A644G
c.568delG
c.590delG
c.606delT
c.613_621del
c.614delC
c.618_619del
c.621dupT
g.?_?del
g.[10237_11932del;
11933_12083inv;
12084_12097del]
c.646dupT
c.646delT
c.650_663dup14
c.672_673ins37
c.674_732del
c.678delG
c.715_717 del
c.716dupT
c.718_719del
c.719dupA
c.722delG
c.723dupT
c.732delC
c.741ins9
c.744delT
c.744_745del
c.746_747del
c.759delT
c.760dupG
c.761_762del
c.774_775del
c.777delA
c.782dupG
c.807delG
c.833dupA
c.833delA
c.842_844del
c.881delT
c.892_893insT
c.893_894insG
c.902dupG
c.909_918del
c.914delC
c.931delC
c.941_961del
c.946delG
c.950_954dupTTGCC
c.?_?del
g.[10237_11932del;
11933_12083inv;
12084_12097del]
c.646dupT
c.646delT
c.650_663dup14
c.672_673ins37
c.674_732del
c.678delG
c.715_717 del
c.716dupT
c.718_719del
c.719dupA
c.722delG
c.723dupT
c.732delC
c.741ins9
c.744delT
c.744_745del
c.746_747del
c.759delT
c.760dupG
c.761_762del
c.774_775del
c.777delA
c.782dupG
c.807delG
c.833dupA
c.833delA
c.842_844del
c.881delT
c.892_893insT
c.893_894insG
c.902dupG
c.909_918del
c.914delC
c.931delC
c.941_961del
c.946delG
c.950_954dupTTGCC
21
Secuencia proteica
modificada
p. C202R/N215S
p.A190Pfs 1
p.S197Tfs 42
p.C202Wfs 37
p.205_207del
p.P205Lfs 34
p.L206fs 24
p.M208Yfs 24
DESCONOCIDO (del
Exon5_7?)
DESCONOCIDO
p.Y216Lfs 15
p.Y216Ifs 23
p.Q221fs 23
p.H225Tfs 18
p.H225Lfs 5
p.A230Lfs 9
p.del I239
p.I239fs 10
p.K240Efs 8
p.K240fs 9
p.S241Ifs 27
p.S238fs 8
p.D244fs 24
p.247ins3
p.F248Lfs 20
p.F248Lfs 6
p.N249Tfs 5
p.I253Mfs 15
p.V254Gfs 1
p.V254Gfs 9
p.G258fx 5
p.P259fs 9
p.G261fs 3
p.V269fs 12
p.N278Kfs 20
p.N278Ifs 3
p.V281AdelT282
p.L294Yfs 22
p.N298I 1
p.N298Kfs 1
p.R301fs 13
p.I303Mfx 10
p.P305Lfs 11
p.L311Ffs 5
p.D315_Q321del
p.V316X
p.A318fs 31
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Nucleótido modificado
c.974dupG
c.986delA
c.988delC
c.946_966del
c.994delA
c.996_999del
c.997dupC
c.1011_1029del
c.1017_1020delins24
c.1017_1027del
c.1021delG
c.1025delG
c.1030_1031insT
c.1033_1034del
c.1037delG
c.1040dupT
c.1041dupA
c.1042dupG
c.1043_1044insG
c.1049delC
c.1151_1152delinsAT
c.1055_1057dup
c.1057_1058del
c.1072_1074del
c.1074_1075del
c.1077delT
c.1081_1100del
c.1086_1098del
c.1088delG
c.1091_1092del
c.1093dupT
c.1095delT
c.1096_1100del
c.1102delGinsTTATAC
c.1122_1125del
c.1123_1175del
c.1139delC
c.1145_1149del
c.1146_1148del
c.1156_1157del
c.1167dupT
c.1168 Ins T
c.1176_1179del
c.1177_1178del
c.1187dupT
c.1187delT
c.1188delC
c.1201dupT
c.1208delT
c.1208ins21
Nucleótido modificado
c.974dupG
c.986delA
c.988delC
c.946_966del
c.994delA
c.996_999del
c.997dupC
c.1011_1029del
c.1017_1020delins24
c.1017_1027del
c.1021delG
c.1025delG
c.1030_1031insT
c.1033_1034del
c.1037delG
c.1040dupT
c.1041dupA
c.1042dupG
c.1043_1044insG
c.1049delC
c.1151_1152delinsAT
c.1055_1057dup
c.1057_1058del
c.1072_1074del
c.1074_1075del
c.1077delT
c.1081_1100del
c.1086_1098del
c.1088delG
c.1091_1092del
c.1093dupT
c.1095delT
c.1096_1100del
c.1102delGinsTTATAC
c.1122_1125del
c.1123_1175del
c.1139delC
c.1145_1149del
c.1146_1148del
c.1156_1157del
c.1167dupT
c.1168 Ins T
c.1176_1179del
c.1177_1178del
c.1187dupT
c.1187delT
c.1188delC
c.1201dupT
c.1208delT
c.1208ins21
22
Secuencia proteica
modificada
p.G325fs 7
p.Y329Sfs 18
p.Q330Sfs 17
p.V316_D322del
p.R332Dfs 15
p.R332fs 14
p.Q333Pfs 5
p.F337fs 4
p.V339fs 7
p.V339fs 5
p.E341Nfs 6
p.R342Hfs 5
p.L344fs 30
p.S345Rfs 28
p.G346Afs 1
p.L347Ffs 27
p.L347fs 27
p.A348Gfs 26
p.A348fs 26
p.A350Vfs 1
p.I384N
p.353InsT
p.M353Dfs 20
p.358delE
p.E358Dfs 15
p.I359Mfs 31
p.G360fs 7
p.P362fs 24
p.R363Pfs 27
p.S364Lfs 9
p.Y365Lfs 9
p.Y365X
p.Y365fs 7
p.A368delinsFYfs 23
p.K374fs 15
p.G375_R392del
p.380Lfs 10
p.C382Yfs 14
p.383delF
p.Q386Afs 10
p.P389fs 9
p. V390fs 9
p.R392Sfs 1
p.K393Afs 4
p.F396fs 2
p.F396Sfs 7
p.F396fs 7
p.S401Ffs 49
p.L403X
DESCONOCIDO
Tabla 3: Mutaciones no susceptibles a Galafold (migalastat)
Secuencia proteica
Nucleótido modificado
Nucleótido modificado
modificada
c.1209_1211del
c.1209_1211del
p.404delR
c.1223delA
c.1223delA
p.N408Ifs 9
c.1235_1236del
c.1235_1236del
p.T412Sfs 37
c.1277_1278del
c.1277_1278del
p.K426Rfs 23
c.1284_1287del
c.1284_1287del
p.L428Ffs 23
c.359 T>C; c.361 G>A
c.T359C/G361A
L120P/A121T
c.644 A>G; c.811 G>A
c.A644G; c.G811A
N215S/G271S
c.[644 A>G; 811 G>A; 937
G>T]
c.A644G/G811A/G937T
N215S/G271S/D313Y
c.790 G>T; c.805 G>A
c.G790T/G805A
D264Y/V269M
c.963_964 GG>CC
c.G963C/G964C
Q321H/D322N
c.1288 T>C
c. T1288C
X430Q
IVS1+2 T>C
c.194+2 T>C
DESCONOCIDO
IVS1-1 G>A
c.195-1 G>A
DESCONOCIDO
IVS1-1 G>T
c.195-1 G>T
DESCONOCIDO
IVS1-2 A>G
c.195-2 A>G
DESCONOCIDO
IVS1-2 A>G;IVS1-49 T>C
c.[195-2 A>G;195-49 T>C]
DESCONOCIDO
IVS2+1 G>A
c.369+1 G>A
DESCONOCIDO
IVS2+2 T>G
c.369+2 T>G
DESCONOCIDO
IVS2-2 A>G
c.370-2A>G
DESCONOCIDO
IVS3+1 G>A
c.547+1 G>A
DESCONOCIDO
IVS3+1 G>C
c.547+1 G>C
DESCONOCIDO
IVS3-2 A>G
c.548-2 A>G
DESCONOCIDO
IVS3-1 G>A
c.548-1 G>A
DESCONOCIDO
IVS3-1 G>C
c.548-1 G>C
DESCONOCIDO
IVS3-1 G>T
c.548-1 G>T
DESCONOCIDO
IVS4-1 G>T
c.639-1 G>T
DESCONOCIDO
IVS4+1 G>A
c.639+1 G>A
DESCONOCIDO
IVS4+1 G>C
c.639+1 G>C
DESCONOCIDO
IVS4+4 A>T
c.639+4 A>T
DESCONOCIDO
IVS4+861 C>T
c.639+861 C>T
DESCONOCIDO
IVS4+919 G>A
c.639+919G>A
DESCONOCIDO
IVS4-11 T>A
c.640-11 T>A
DESCONOCIDO
IVS4-3 C>G
c.640-3 C>G
DESCONOCIDO
IVS4-2 A>T
c.640-2 A>T
DESCONOCIDO
IVS4-1 G>A
c.640-1 G>A
DESCONOCIDO
IVS5+2 T>C
c.801+2 T>C
DESCONOCIDO
IVS5+3 A>G
c.801+3 A>G
DESCONOCIDO
IVS5+4 A>G
c.801+4 A>G
DESCONOCIDO
IVS5-2 A>G
c.802-2 A>G
DESCONOCIDO
IVS6+1 G>T
c.999+1 G>T
DESCONOCIDO
IVS6+2 T>C
c.999+2 T>C
DESCONOCIDO
IVS6-2 A>G
c.1000-2 A>G
DESCONOCIDO
IVS6-2 A>T
c.1000-2 A>T
DESCONOCIDO
IVS6-1 G>A
c.1000-1 G>A
DESCONOCIDO
IVS6-1 G>C
c.1000-1 G>C
DESCONOCIDO
DESCONOCIDO en la columna de « secuencia proteica modificada» indica que los cambios en la
secuencia proteica causados por las mutaciones no pueden deducirse fácilmente de los nucleótidos
modificados y necesitan determinarse experimentalmente. En estos casos, los signos de interrogación
23
en los paréntesis adjuntos indican que los cambios aportados en dicho lugar no han sido confirmados
de forma experimental y pueden no ser correctos.
No se han probado todas las mutaciones.
Efectos farmacodinámicos
El tratamiento con Galafold en ensayos farmacodinámicos de fase 2 resultó en un aumento de la
actividad de la α-Gal A endógena en leucocitos, así como en la piel y el riñón para la mayoría de
pacientes. En pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento, los niveles de GL-3
tendían a disminuir en la orina y en los capilares intersticiales renales.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia clínica y la seguridad de Galafold se evaluaron en dos ensayos pivotales de fase 3 y un
ensayo de extensión abierto. Todos los pacientes recibieron la dosis recomendada de 123 mg de
Galafold en días alternos.
El primer ensayo de fase 3 (ATTRACT) fue un ensayo de comparador activo, abierto, aleatorizado, de
18 meses, que evaluó la eficacia y la seguridad del Galafold comparado con la terapia de sustitución
enzimática (TSE) (agalsidasa beta, agalsidasa alfa) en 52 pacientes varones y mujeres con la
enfermedad de Fabry en tratamientocon TSE antes de ser incluidos en el ensayo y portadores de
mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (ensayo en pacientes previamente tratados con
TSE).
El segundo ensayo de fase 3 (FACETS) fue un ensayo controlado con placebo, doble ciego,
aleatorizado, de 6 meses (hasta el sexto mes), con un periodo abierto de 18 meses, para evaluar la
eficacia y la seguridad de Galafold en 50 pacientes varones y mujeres con la enfermedad de Fabry sin
exposición previa a TSE, o que habían sido tratados anteriormente con TSE y lo habían interrumpido
durante al menos 6 meses, y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento
(ensayo con pacientes no expuestos previamente a TSE).
Función renal
En el ensayo en pacientes previamente tratados con TSE, la función renal permaneció estable hasta los
18 meses de tratamiento con Galafold. La tasa de cambio anualizada promedio en la TFG estimada
2
CKD-EPI fue de -0,40 ml/min/1,73 m (IC del 95%: -2,272, 1,478) en el grupo de Galafold comparado
2
con -1,03 ml/min/1,73 m (IC del 95%: -3,636, 1,575) en el grupo de TSE.
En el ensayo de extensión abierto con pacientes no expuestos previamente a TSE , la función renal
permaneció estable durante 3 años de tratamiento con Galafold. Tras una media de 36 meses de
tratamiento, la tasa de cambio anualizada promedio de la TFG estimada CKD-EPI fue de -0,81
ml/min/1,73 m2 (IC del 95%: -2,00, 0,37). No se observaron diferencias clínicamente significativas
durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial.
Índice de masa ventricular izquierda (IMVI)
En el ensayo en pacientes previamente tratados con TSE, después de 18 meses de tratamiento con
Galafold se produjo una reducción estadísticamente significativa del IMVI (p< 0,05). El cambio desde
el periodo basal hasta el mes 18 en el IMVI (g/m2) en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda
(mujeres con IMVI basal > 95 g/m2 y hombres con IMVI basal > 115 g/m2) fue de -8,4 (IC del 95 %: 15,7, 2,6; n=13) para migalastat y de 4,5 (IC del 95 %: -10,7, 18,4; n=5) para TSE.
En el ensayo en pacientes no expuestos previamente a TSE, Galafold produjo un descenso
estadísticamente significativo del IMVI (p< 0,05); el cambio promedio desde el periodo basal en el
IMVI en los meses de 18 a 24 fue de -7,7 (IC del 95 %: -15,4, -0,01; n=27). Tras seguimiento en el
ensayo de extensión abierto, el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI en los meses de 30
a 36 fue de -17,0 (IC del 95 %: -26,2, -7,9; n=15). El cambio promedio desde el periodo basal del
24
IMVI en los meses de 18 a 24 en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el periodo basal
(mujeres con IMVI basal > 95 g/m2 o varones IMVI basal > 115 g/m2) fue de -18,6 (IC del 95%: -38,2,
1,0; n=8). Tras seguimiento en el ensayo de extensión abierto, el cambio promedio desde al periodo
basal en el IMVI en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda hasta el periodo basal en los meses
de 30 a 36 fue de -30,0 (IC del 95 %: -57,9, -2,2; n=4). No se observaron diferencias clínicamente
significativas en el IMVI durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial.
Sustrato de la enfermedad
En el ensayo en pacientes previamente tratados con TSE, los niveles plasmáticos de lyso-Gb3
permanecieron bajos y estables hasta los 18 meses en pacientes con mutaciones susceptibles de
responder al tratamiento que cambiaron de TSE a Galafold, y en pacientes que siguieron con TSE.
En el ensayo con pacientes no expuestos previamente a TSE, Galafold mostró reducciones
estadísticamente significativas en las concentraciones plasmáticas de lyso-Gb3 y en las inclusiones de
GL-3 por capilar intersticial renal en pacientes con mutaciones susceptibles de responder al
tratamiento. Los pacientes elegidos al azar para el uso de Galafold en la fase 1 demostraron una mayor
reducción estadísticamente significativa (±SEM) en la deposición de GL-3 por capilar intersticial
promedio (-0,25±0,10; -39 %) en el mes 6 comparado con el placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008).
Los pacientes elegidos al azar para utilizar placebo en la fase 1 y que cambiaron a Galafold en el mes 6
(fase 2) también demostraron descensos estadísticamente significativos en las inclusiones de GL-3 por
capilar intersticial en el mes 12 (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Las reducciones cualitativas en los
niveles de GL-3 se observaron en varios tipos de células renales: podocitos, células mesangiales y
células endoteliales glomerulares, respectivamente, durante 12 meses de tratamiento con Galafold.
Criterios de valoración clínicos combinados
En el ensayo en pacientes previamente tratados con TSE, un análisis de un criterio de valoración
clínico combinado formado por eventos renales, cardíacos y cerebrovasculares, o la muerte, la
frecuencia de eventos observados en el grupo de tratamiento con Galafold fue del 29% y del 44% en el
grupo de TSE.
Resultados reportados por los pacientes - Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales
En el ensayo en pacientes no expuestos previamente a TSE, los análisis de la escala de evaluación de
síntomas gastrointestinales demostraron que el tratamiento con Galafold estaba asociado a mejoras
estadísticamente significativas (p<0,05) comparado con el placebo desde el periodo basal hasta el mes
6 en el ámbito de la diarrea, y del reflujo en pacientes con síntomas en el periodo basal. Durante la
extensión abierta, se observaron mejoras estadísticamente significativas (p<0,05) desde el periodo
basal en los ámbitos de la diarrea y la indigestión, con una tendencia de mejora en el ámbito del
estreñimiento.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con Galafold en uno o más grupos de la población pediátrica en el
tratamiento de la enfermedad de Fabry (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la
población pediátrica).
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La biodisponibilidad absoluta (AUC) de una dosis única oral de 150 mg de clorhidrato de migalastat o
una perfusión intravenosa de 150 mg de dos horas fue aproximadamente del 75%. Después de una
única dosis oral de 150 mg de solución de clorhidrato de migalastat, el tiempo hasta la concentración
plasmática máxima fue de aproximadamente 3 horas. La exposición plasmática de migalastat (AUC0-∞)
25
y Cmax demostró aumentos proporcionales a la dosis en dosis orales de migalastat de 50 mg a
1 250 mg.
El clorhidrato de migalastat administrado con una comida rica en grasa o una hora antes de una comida
ligera o rica en grasa, o una hora después de una comida ligera, resultó en reducciones significativas
del 37% al 42% de la exposición total promedio a migalastat (AUC0-∞) y reducciones del 15% al 40%
en una exposición máxima promedio a migalastat (Cmax) comparado con el estado de ayuno. Ver la
sección 4.2.
Distribución
En voluntarios sanos, el volumen de distribución (Vz/F) de migalastat después de dosis orales únicas
en ascenso (25-675 mg de migalastat HCl) variaron de 77 a 133 l, lo que indica que se distribuye bien
en los tejidos y que es mayor que el agua corporal total (42 litros). No se observó unión a proteínas
plasmáticas detectable tras la administración de clorhidrato de [14C]-migalastat en el rango de
concentración entre 1 y 100 M.
Biotransformación
De acuerdo con datos in vivo, migalastat es un sustrato de UGT, por lo tanto, una vía de eliminación
menor. Migalastat no es un sustrato de la P-glicoproteína in vitro y se considera poco probable que
migalastat estuviera sujeto a interacciones entre fármacos con citocromo P450s. Un ensayo
farmacocinético en voluntarios varones sanos con 150 mg de [14C]-migalastat HCl reveló que el 99%
de la dosis radiomarcada recuperada en plasma estaba formada por migalastat inalterado (77%) y 3
metabolitos conjugados deshidrogenados con O-glucurónido, M1 a M3 (13%). Aproximadamente el
9% de la radiactividad total carecía de asignación.
Eliminación
Un ensayo farmacocinético en voluntarios varones sanos con 150 mg de clorhidrato de [14C]migalastat reveló que aproximadamente el 77% de la dosis radiomarcada se recuperaba en la orina. El
55% de la dosis se excretó como migalastat inalterado, el 4% como M1 a M3, y el 5% procedía de
componentes no asignados, para un total del 64%. El 5% restante representa metabolitos por debajo de
concentraciones cuantificables. Aproximadamente el 20% de la dosis radiomarcada total fue excretada
en las heces, donde migalastat inalterado fue el único componente medido.
Tras dosis orales únicas en aumento (25-675 mg de clorhidrato de migalastat), no se hallaron
tendencias para el aclaramiento, CL/F). A una dosis de 150 mg, el CL/F era de aproximadamente 11 a
14 l/hr. Tras la administración de las mismas dosis, la semivida de eliminación promedio (t1/2) variaba
de entre 3 y 5 horas aproximadamente.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Galafold no ha sido estudiado en pacientes con la enfermedad de Fabry portadores de una TFG
estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2. En un estudio de dosis única con Galafold en sujetos sin la
enfermedad de Fabry con diferentes grados de insuficiencia renal, las exposiciones aumentaron de 4,3
veces en sujetos con insuficiencia renal grave (TFG< 30 ml/min/1,73 m2).
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios en sujetos con una función hepática deficiente. En lo referente al
metabolismo y las vías de secreción, no se espera que una función hepática reducida pueda afectar a la
farmacocinética de migalastat.
26
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
Estudios clínicos de Galafold incluyeron un pequeño número de pacientes mayores de 65 años. El
efecto de la edad fue evaluado en un análisis farmacocinético de la población sobre el aclaramiento
plasmático de migalastat en pacientes no expuestos previamente a TSE. La diferencia de aclaramiento
entre pacientes con Fabry de 65 años o mayores y menores de 65 años fue del 20%, lo cual no se
consideró como clínicamente significativo.
Sexo
Las características farmacocinéticas de migalastat no fueron significativamente diferentes entre
varones y mujeres ni en el caso de los voluntarios sanos ni en los pacientes con la enfermedad de
Fabry.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Estudios no clínicos sugieren que no hay peligros específicos para los humanos con arreglo a estudios
de dosis única y repetida, a excepción de una infertilidad temporal pero totalmente reversible en ratas
macho asociada al tratamiento con migalastat. La infertilidad asociada al tratamiento con migalastat
fue indicada en exposiciones clínicamente importantes. La reversibilidad completa se obtuvo 4
semanas después de la interrupción del tratamiento. Se observaron hallazgos preclínicos similares a
raíz de un tratamiento con otros iminoazúcares. En el estudio de toxicidad embrionaria y fetal del
conejo, se observaron resultados entre los que se incluyen muerte embrionaria y fetal, reducción del
peso fetal promedio, retraso en la osificación e incidencias ligeramente mayores de anomalías
esqueléticas menores solamente en dosis asociadas a la toxicidad de la madre.
En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas, se observó una mayor incidencia de
adenomas en células islote pancreáticas en machos a un nivel de dosis 19 veces mayor que la
exposición (AUC) en la dosis clínicamente efectiva. Se trata de un tumor espontáneo común en ratas
macho alimentadas ad libitum. En ausencia de hallazgos similares en hembras, ausencia de hallazgos
en la batería de genotoxicidad o en el estudio de carcinogenicidad con ratones Tg.rasH2 y ausencia de
hallazgos pancreáticos preneoplásicos en roedores o monos, esta observación en ratas macho no se
considera asociada al tratamiento y se desconoce su pertinencia en humanos.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Contenido de la cápsula
Almidón pregelificado (maíz)
Estearato de magnesio
Cubierta de la cápsula
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Indigotina (E132)
Tinta de impresión
Goma laca
Óxido de hierro negro
Hidróxido de potasio
6.2
Incompatibilidades
No procede.
27
6.3
Periodo de validez
4 años
6.4
Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el
embalaje original para protegerlo de la humedad.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Blíster de PVC / PCTFE / PVC/Al.
Envase de 14 cápsulas.
6.6
Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Amicus Therapeutics UK Ltd
Phoenix House,
Oxford Road,
Tatling End,
Gerrards Cross,
Buckinghamshire
SL9 7AP
Reino Unido
Tel (+44) 1753 888 567
Fax (+44) 1753 437 192
e-mail [email protected]
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/15/1082/001
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
26 mayo 2016
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
DD/mes/AAAA
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
28
ANEXO II
A.
FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B.
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
C.
OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
D.
CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
29
A.
FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes
AlmacPharmaServicesLimited
Seagoe Industrial Estate
Portadown, Craigavon
BT63 5UA
Reino Unido
B.
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).
C.

OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Informes periódicos de seguridad (IPS)
Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este
medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en
el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo
sobre medicamentos.
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico de
seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización.
D.

CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo
acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de
Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:

A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de
nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil
beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante
(farmacovigilancia o minimización de riesgos).
30
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
31
A. ETIQUETADO
32
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA EXTERIOR
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Galafold 123 mg cápsulas duras
migalastat
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada cápsula contiene clorhidrato de migalastat equivalente a 123 mg de migalastat
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
14 cápsulas duras
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Tomar la capsula con el estómago vacío, al menos 2 horas antes o después de las comidas, a la misma
hora del día.
Tragar las cápsulas enteras. No partir, triturar ni masticar las cápsulas.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.
Tomar la cápsula de Galafold en días alternos y perforar el círculo blanco en el blíster los días que no
se toma Galafold.
Instrucciones de apertura
1.
2.
3.
4.
PRESIONAR la lengüeta a la izquierda
EXTRAER el cartón de la derecha
SACAR la cápsula a través del papel de aluminio
REINTRODUCIR el cartón en el soporte
Para acceder al prospecto, escanee el código a continuación.
Incluir código QR + www.galafoldsmpc.co.uk
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
33
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO, CUANDO
CORRESPONDA
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Amicus Therapeutics UK Ltd
Phoenix House,
Oxford Road,
TatlingEnd,
Gerrards Cross,
Buckinghamshire
SL9 7AP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/15/1082/001
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
15.
INSTRUCCIONES DE USO
34
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
galafold 123 mg, cápsulas duras
35
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN ENVASES INTERMEDIOS
FUNDA DE BLÍSTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Galafold 123 mg, cápsulas duras
migalastat
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Amicus Therapeutics UK, Ltd
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD:
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote:
5.
OTROS
Para más instrucciones consultar el prospecto.
Perfore los círculos blancos en los días que no tome Galafold.
Galafold se debe tomar en días alternos.
Fecha de comienzo:
36
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN BLÍSTERES O TIRAS
LÁMINA DE BLÍSTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
3.
FECHA DE CADUCIDAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote:
5.
OTROS
37
B. PROSPECTO
38
Prrospecto: infformación p
para el pacieente
Galafoold 123 mg, cápsulas du
uras
Migalastat
Este medicamentto está sujetoo a seguimiennto adicionall, lo que agilizará la deteccción de nueeva
u seguridad. Puede
P
contriibuir comuniicando los effectos adversos que pudieera usted
informacción sobre su
tener. Laa parte final de
d la secciónn 4 incluye innformación sobre
s
cómo comunicar
c
esstos efectos adversos.
a
Lea todoo el prospeccto detenidam
mente antess de empezarr a tomar esste medicam
mento, porqu
ue
contienee informacióón importan
nte para usteed.
Coonserve este prospecto, ya
y que puedee tener que voolver a leerloo.
Sii tiene algunaa duda, consuulte a su méddico, farmacééutico o enfeermero.
Esste medicamento se le haa recetado sollamente a ussted, y no debbe dárselo a otras personaas
auunque tengann los mismos signos que usted,
u
ya quee puede perjuudicarles.
Sii experimentaa efectos advversos, consuulte a su méddico, farmacééutico o enfeermero, incluuso si se
traata de posibles efectos addversos que no
n aparecen en este prosppecto. Ver seección 4.
Conteniido del prosp
pecto
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Quéé es Galafold
d y para qué se utiliza
Quéé necesita sabber antes de empezar a to
omar Galafolld
Cóm
mo tomar Gaalafold
Posibles efectoss adversos
Connservación dee Galafold
Conntenido del envase e inforrmación adiccional
Qué es Galafoold y para qué
q se utilizaa
Galafoldd contiene el principio acttivo migalastat.
Este meddicamento see utiliza paraa el tratamiennto a largo pllazo de la enffermedad de Fabry en addultos y
adolesceentes de 16 añños de edad y mayores portadores dee determinadaas mutacionees genéticas (cambios
en el maaterial genéticco).
ma denominaada alfa-galactosidasa A (α–Gal
La enferrmedad de Faabry se debe a un déficit de una enzim
A). En fuunción del tippo de mutación (cambio en el material genético) del gen que produce la α–Gal
α
A,
la enzim
ma puede no funcionar
f
corrrectamente o estar totalm
mente ausentte. Este déficcit de la enzim
ma
provoca acumulacionnes anómalass de una susttancia grasa conocida
c
com
mo globotriaaosilceramidaa (GL-3)
F
en riñonees, corazón y otros órgannos, causandoo los síntomaas de la enfermedad de Fabry.
Este meddicamento acctúa estabilizzando la enziima que el cuuerpo producce naturalmente, de modoo que
pueda fuuncionar mejor para reduccir la cantidaad de GL-3 acumulada
a
enn células y teejidos.
2.
Qué necesita saber antes de empezarr a tomar Gaalafold
No tomee Galafold:
 ssi es alérgicoo a migalastaat o a cualquiiera de los deemás componentes de estte medicameento
((incluidos enn la sección 6).
6
Adverteencias y preccauciones
Informe a su médico antes de tom
mar Galafoldd si está utilizzando terapiaa de sustituciión enzimáticca.
No debe tomar Galaffold si también está utilizzando terapiaa de sustituciión enzimáticca.
39
Mientras este tomando Galafold, su médico debe valorar su estado y si su medicamento está
funcionando cada 6 meses. Si su estado empeora, su médico debe realizarle pruebas adicionales o
interrumpir el tratamiento con Galafold.
Niños y adolescentes
Este medicamento no ha sido estudiado en niños menores de 16 años. Por consiguiente, no se ha
establecido la seguridad y la eficacia en esta franja de edad.
Otros medicamentos y Galafold
Informe a su médico, farmacéutico o enfermero si está tomando, ha tomado recientemente o podría
tomar cualquier otro medicamento, dado que algunos medicamentos podrían aumentar o reducir la
cantidad de Galafold en el cuerpo.
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
Existen datos muy limitados respecto a la utilización de este medicamento en mujeres embarazadas. Si
está embarazada, piensa que pudiera estarlo o tiene previsto quedarse embarazada, no tome este
medicamento hasta que haya consultado a su médico, farmacéutico o enfermero. Mientras esté
tomando Galafold debe utilizar un método anticonceptivo.
Lactancia
No tome este medicamento si está dando el pecho a su hijo hasta que haya consultado con su médico,
farmacéutico o enfermero. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna. Su médico
decidirá si debe interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento temporalmente.
Fertilidad en varones
No se sabe si este medicamento afecta a la fertilidad masculina. No se han estudiado los efectos de
Galafold sobre la fertilidad en el ser humano.
Fertilidad en mujeres
No se sabe si este medicamento afecta a la fertilidad femenina.
Si tiene previsto quedarse embarazada, consulte con su médico, farmacéutico o enfermero.
Conducción y uso de máquinas
No se espera que este medicamento afecte a su capacidad para conducir y utilizar máquinas.
3.
Cómo tomar Galafold
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o
farmacéutico. En caso de duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
La dosis recomendada es una cápsula cada dos días a la misma hora del día. No tome Galafold durante
dos días consecutivos.
Tome el medicamento con el estómago vacío, al menos dos horas antes de las comidas. Si acaba de
comer, espere 2 horas antes de tomar la cápsula. Su cuerpo podría no absorber el medicamento
completamente si se toma con alimentos.
Tragar las cápsulas enteras. No partir, triturar ni masticar las cápsulas.
40
Un blísteer de Galafold = 14 cápsu
ulas duras = 2
28 días de trratamiento
El primer día que com
mience con esste medicam
mento, marqu
ue la el blíster. fecha en e
A continuación, extraiiga la cápsulaa situada máás a la izquierda señalada como Día 1. Al día sigu
uiente, perfo
ore el círculo blanco señaalado como D
Día 2. Esto le ayudará a reco
ordar qué díaa no tomó el medicamen
nto. Solo mar Galafold u
una vez cadaa dos días. debe tom
41
Después del Día 2, avance hacia la derecha en el blíster.
Alterne los días tomando la cápsula los días impares y perforando los círculos blancos los días pares, hasta el día 28, incluido este último. Si toma más Galafold del que debe
Si toma más cápsulas de las que debe, deje de tomar el medicamento y consulte con su médico. Es
posible que experimente dolor de cabeza y vértigos.
Si olvidó tomar Galafold
Si olvidó tomar la cápsula a la hora habitual y se acordó posteriormente ese día, tome la cápsula en el
momento de acordarse ese mismo día. Si olvidó tomar una dosis del medicamento durante todo un día,
no tome la cápsula olvidada. Espere y tome la siguiente cápsula el día correspondiente a la siguiente
dosis y a la hora habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si interrumpe el tratamiento con Galafold
No debe interrumpir el tratamiento sin hablar antes con su médico.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o
enfermero.
4.
Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.
Muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas
 Dolor de cabeza
Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas










Palpitaciones (sensación
de latidos fuertes)
Sensación anormal de
movimiento (vértigo)
Diarrea
Náuseas
Dolor de estómago
Estreñimiento
Sequedad de boca
Necesidad repentina de
defecar (de ir al baño)
Indigestión (dispepsia)
Cansancio








Niveles altos de
creatinfosfoquinasa en
sangre
Aumento de peso
Espasmos musculares
Dolores musculares
(mialgia)
Rigidez de cuello
dolorosa (tortícolis)
Hormigueo en las
extremidades
(parestesia)
Mareos
Reducción del sentido
del tacto (hipoestesia)
42






Depresión
Proteína en la orina
(proteinuria)
Falta de aliento (disnea)
Sangrado nasal
(epistaxis)
Exantema
Picor persistente
(prurito)
Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si
se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad
de este medicamento.
5.
Conservación de Galafold
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y el blíster después de
CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje
original para protegerlo de la humedad.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el
medio ambiente.
6.
Contenido del envase e información adicional
Composición de Galafold
El principio activo es migalastat. Cada cápsula contiene clorhidrato de migalastat equivalente a 123 mg
de migalastat
Los demás componentes son:
Contenido de la cápsula: almidón de maíz pregelificado y estearato de magnesio
Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio e indigotina
Tinta de impresión: goma laca, óxido de hierro negro e hidróxido de potasio
Aspecto de Galafold y contenido del envase
Cápsulas duras azules y blancas opacas marcadas con «A1001» en tinta negra, que contienen un polvo de
blanco a marrón claro.
Galafold está disponible en un blíster de 14 cápsulas.
Titular de la autorización de comercialización
Amicus Therapeutics UK Ltd
Phoenix House,
Oxford Road,
TatlingEnd,
Gerrards Cross,
Buckinghamshire
SL9 7AP
Reino Unido
Tel (+44) 1753 888 567
Fax (+44) 1753 437 192
e-mail [email protected]
43
Fabricante
AlmacPharmaServicesLimited
Seagoe Industrial Estate
Portadown, Craigavon
BT63 5UA
Reino Unido
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular
de la autorización de comercialización:
België/Belgique/Belgien
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tél/Tel: + 0800-79245
Lietuva
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 8800-33167
България
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Teл.: + 00 800 0010
Luxembourg/Luxemburg
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tél/Tel: + 8002-7003
Česká republika
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: 800-142207
Magyarország
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel.: + 06-800-21202
Danmark
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tlf: + 80-253262
Malta
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 80062674
Deutschland
Amicus Therapeutics GmbH
Tel: + 49 89 20 802 6527
Nederland
Amicus Therapeutics BV
Tel: + 31 20 235 8510
Eesti
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 800-0111911
Norge
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tlf: + 800-13837
Ελλάδα
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Τηλ: + 00800-12-6169
Österreich
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 800005475
España
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 34 91 7916615
Polska
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel.: + 0-0-800-1215475
France
Amicus Therapeutics SAS
Tél: + 33 1 72 75 72 54
Portugal
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 800-8-12531
Hrvatska
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 0800-222452
România
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 0808 03 4288
Irlanda
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 1800936230
Slovenija
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 0800-81794
Ísland
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Slovenská republika
Amicus Therapeutics, UK Ltd
44
Sími: + 800-7634
Tel: + 0800-002437
Italia
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 800-795572
Suomi/Finland
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Puh/Tel: + 0800-9-17780
Κύπρος
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Τηλ: + 44 1753 888 567
Sverige
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 020-79-5493
Latvija
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 8000-5391
Reino Unido
Amicus Therapeutics, UK Ltd
Tel: + 08-082346864
Fecha de la última revisión de este prospecto
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. También existen enlaces a otras páginas web sobre enfermedades
raras y medicamentos huérfanos.
45