trasplante hepático por enfermedades metabólicas en el paciente

TRASPLANTE HEPÁTICO POR
ENFERMEDADES METABÓLICAS EN
EL PACIENTE PEDIÁTRICO
69
Javier Manzanares López-Manzanares
Enrique Medina Benítez
Pedro Urruzuno Tellería
INTRODUCCIÓN
En 1993 tuvo lugar en París una reunión de
expertos bajo la dirección de H. Bismuth, cuyo
objetivo fue establecer un consenso sobre las indicaciones del trasplante hepático1. Las preguntas a las que se quiso responder fueron 1) ¿ En
qué enfermedades está indicado el trasplante hepático?, ¿cúales son los criterios de su indicación
y ¿ es posible definir en qué estadio de la enfermedad se debe indicar este tratamiento?. 2)¿Cúales son las contraindicaciones al trasplante, independientemente de la hepatopatía y en qué
criterios se deben basar esas contraindicaciones?.
3) ¿En qué enfermedades el trasplante hepático
es una opción terapéutica controvertida, no completamente aceptada? y ¿en qué enfermedades
hepáticas el trasplante está contraindicado?. Aunque las enfermedades metabólicas no se analizaron bajo este prisma, este grupo de enfermedades constituye una clara indicación de trasplante,
pero exigen, dada su peculiaridad y la posible afectación de otros órganos vitales, una valoración
global del paciente y un exacto conocimiento de
la fisiopatología, la historia natural y el pronóstico de cada enfermedad en particular para actuar
correctamente.
El trasplante hepático, de modo general, está
indicado en el fallo hepático agudo o crónico de
cualquier etiología. Las indicaciones más frecuentes de trasplante hepático incluyen2: 1. Enfermedades colestáticas: Cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, atresia biliar extrahepática;
2. Hepatitis crónica: Hepatitis por virus C, hepa-
titis por virus B, hepatitis autoinmune; 3. Enfermedades metabólicas: Déficit de a-1-antitripsina,
enfermedad de Wilson, tirosinemia tipo 1, hemocromatosis hereditaria, esteatohepatitis no alchólica, protoporfiria eritropoyética, amiloidosis familiar, fibrosis quística, glucogenosis, colestasis
intrahepática familiar progresiva, hiperoxaluria
primaria tipo 1, Crigler-Najjar tipo 1 y síndromes
hiperamoniémicos; 4. Cirrosis de causa desconocida; 5. Fallo hepático agudo; 6. Otras indicaciones: Síndrome de Budd-Chiari, enfermedad venooclusiva, enfermedad poliquística.
El principal objetivo del trasplante hepático
en las enfermedades metabólicas es corregir el trastorno metabólico básico. El trasplante está indicado cuando con él se obtiene una cura total, fenotípica y funcional3. Son muchas las enfermedades
metabólicas tratadas con trasplante hepático4-7. La
clínica de las metabolopatías es muy variable, fallo
hepático agudo (enfermedad de Wilson), cirrosis,
carcinoma hepatocelular, afectación extrahepática que puede comprometer la vida del niño (Crigler-Najjar tipo 1, síndromes hiperamoniémicos)
e incluso fallo de un órgano distinto del hígado
(hiperoxaluria primaria tipo 1 o hipercolesterolemia familiar homozigota).
Este grupo de trastornos incluye dos tipos
principales de enfermedades: 1) aquellas en las que
el defecto metabólico, conocido o no, se localiza
en el hígado, siendo este el órgano primariamente afectado por la enfermedad, y 2) aquellas en los
que son otros órganos distintos los afectados, aunque el defecto enzimático radique en el hígado8.
En otras ocasiones no obstante el defecto metabó843
lico es extrahepático pero es el hígado el afectado,
como en la protoporfiria o bien, finalmente, el
defecto enzimático puede ser generalizado, estando afectados el hígado y otros órganos, como en
la fibrosis quística.
La enfermedad metabólica hepática resulta de
la acumulación de cantidades excesivas de determinados metabolitos intermediarios que condicionan el desarrollo de enfermedad hepática progresiva y el posterior fracaso hepático. El defecto
enzimático puede radicar bien en los hepatocitos,
como en la enfermedad de Wilson o en las glucogenosis, o bien el hígado verse afectado secundariamente por el depósito de sustancias cuya concentración plasmática está elevada como resultado
de otras causas, como en la hemocromatosis primaria. Cualquiera que sea la causa, este depósito
puede condicionar un fallo hepático agudo o crónico y hacer necesario el trasplante.
Las enfermedades metabólicas son la segunda
causa de indicación de trasplante hepático en la
población pediátrica6,9. Por tanto, el trasplante al
corregir definitivamente el defecto metabólico,
debe realizarse antes que la enfermedad de base
afecte otros órganos y sistemas o cause complicaciones que pueden convertirse en contraindicaciones absolutas al mismo10. Aunque los resultados
del trasplante ortotópico en las metabolopatías son
excelentes, se están realizando importantes esfuerzos para encontrar otras opciones terapéuticas
mejores como el trasplante hepático auxiliar, el
trasplante ortotópico parcial, el trasplante de hepatocitos11 y sobre todo la terapia génica8,10. Estas
últimas técnicas pueden tener una aplicación relevante en enfermedades causadas por deficiencias de un único enzima como el Crigler-Najjar
tipo 1, la deficiencia de ornitin-transcarbamilasa
o la hipercolesterolemia familiar homozigota12.
El descubrimiento de que el 2-nitro-4-trifluoro-metilbenzoil (NTBC) previene la formación de
metabolitos tóxicos y revierte las manifestaciones
clínicas y bioquímicas de la tirosinemia tipo I ha
cambiado no solo la historia natural de la enfermedad sino la indicación de trasplante. En la enfermedad de Wilson, el trasplante hepático está
indicado en los pacientes que debutan con fallo
hepático agudo y en los que fracasa el tratamiento médico. Las posibilidades de trasplante en la
hemocromatosis neonatal han aumentado con la
generalización de las técnicas de reducción del
injerto y, por consiguiente, el pronóstico de estos
844
pacientes. El tratamiento nutricional adecuado
puede evitar el trasplante en enfermedades como
la galactosemia o las glucogenosis, aunque en algún tipo de estas últimas, como la glucogenosis
IV, el desarrollo de cirrosis puede hacerlo inevitable. En determinadas enfermedades como los trastornos del ciclo de la urea, la acidemia propiónica
o el Crigler-Najjar tipo 1, el trasplante debe realizarse antes de que se produzca un retraso mental
severo, con deterioro importante de la calidad de
vida del niño y disminución de su futura autonomía. Pacientes con determinadas enfermedades
pueden necesitar un doble trasplante de hígado y
riñón, corazón o médula ósea5,13.
En Europa globalmente el 5% de las indicaciones de trasplante hepático ortotópico corresponden a hepatopatías dependientes de trastornos
metabólicos14. Sin embargo cuando se revisan las
series pediátricas de trasplante hepático se comprueba que la indicación por enfermedad metabólica es mucho más alta, con valores próximos
entre el 15%15 y el 18%10,16.
Según los datos publicados por la Organización Nacional de Trasplantes (ONT) correspondientes al análisis del período 1984-199817 el 3% de
los 5.071 trasplantes registrados por esta organización estatal española corresponden a enfermedades metabólicas (ver Fig. 69.1 y Tabla 69.1).
Si consideramos por separado adultos y niños,
obtenemos unas cifras del 3% y del 18% respectivamente (ver Figs. 69.2 y 69.3).
3%
Metabólica
Tumores
Otras
8%
2%
Fallo hepático
6%
C. colestásica
11%
C.postnecrótica
70%
Fig. 69.1 — Registro Español de Trasplante Hepático. Indicaciones de
trasplante hepático según la enfermedad de base en la población total.
Tabla 69.1
Frecuencia y porcentaje de las patologías de base de los receptores
de primer trasplante. Registro Español de Trasplante Hepático
(1984-1998)
Frecuencia
Porcentaje
N=4.546
1.377
100%
30,3
1,157
25,5
Carcinoma hepatocelular
317
7
Fallo hepático agudo
283
6,2
Cirrosis biliar primaria
248
5,5
Cirrosis por VBH
170
3,7
Cirrosis criptogenética
240
5,3
Enfermedades biliares congénitas
108
2,4
Hepatitis autoinmune
74
2,4
Colangitis esclerosante primaria
72
1,6
Cirrosis biliar secundaria
31
0,7
Hemocromatosis
30
0,7
Amiloidosis familiar
29
0,6
Enfermedad de Wilson
24
0,5
Otras enfermedades metabólicas
75
1,6
Carcinoma vía biliar
23
0,5
Síndrome de Budd-Chiari
22
0,5
Tumores benignos
21
0,5
Hepatitis subaguda
12
0,3
Carcinoma colangiocelular
12
0,3
Cánceres secundarios
12
0,3
Patología de base de los receptores
Cirrosis alcohólica
Cirrosis por VCH
Enfermedades parasitarias
Cirrosis virales o mixtas
Otras cirrosis
4
0,1
25
0,5
109
2,4
22
0,5
5
0,1
Otros cánceres
14
0,3
Otras enfermedades hepáticas
30
0,7
Otras enfermedades colestásicas
Otroa cánceres primarios
Metabólica
Tumores
3%
9%
Otras
2%
Fallo hepático
6%
C.postnecrótica
11%
Metabólica
18%
Tumores
4%
Otras
2%
C. colestásica
49%
Fallo hepático
16%
Fig. 69.3 — Registro Español de Trasplante Hepático. Indicaciones de
trasplante hepático según la enfermedad de base en los receptores
pediátricos.
En las curvas de supervivencia actuarial16 por
indicación de trasplante a los 10 años, de los receptores adultos y pediátricos respectivamente
(ver Figs. 69.4 y 69.5) la mayor superviviencia se
obtiene en las enfermedades metabólicas seguidas de las colestásicas.
En los receptores pediátricos, también son las
enfermedades metabólicas y las enfermedades
colestáticas las que logran mejores supervivencias, tanto en lo que respecta al paciente, 90%, como
al injerto, 70%. El porcentaje que representan las
enfermedades metabólicas en los trasplantes realizados, permenece prácticamente constante a lo
largo de los años. En la población pediátrica la
media es del 13% (rango: 8,55-15,6%) y en la población adulta es del 1,7% (rango: 1,15-2,3%) a lo
largo del período 1993-2000. (Ver Fig. 69.6).
En nuestro grupo, de 109 trasplantes efectuados en el período 1986-2000, las enfermedades
metabólicas representan el 15,5% de las indicaciones (ver Fig. 69.7), cuyas indicaciones se recogen en la Tabla 69.2 (datos no publicados).
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA
C. colestásica
8%
C.postnecrótica
72%
Fig. 69.2 — Registro Español de Trasplante Hepático. Indicaciones de
trasplante hepático según la enfermedad de base en los receptores
adultos.
El déficit de alfa-1-antitripsina (A1AT) es la
enfermedad metabólica hepática más frecuente y
la segunda causa de indicación de trasplante hepático en los niños. En nuestra serie el déficit de
A1AT es la segunda indicación, tras la fibrosis quística, de trasplante por metabolopatía (ver Tabla
69.2). Su frecuencia en Europa Septentrional y
Norteamérica alcanza 1:1600-2000 recién nacidos,
siendo menos frecuente en otros países. Es una
845
Fig. 69.4 — Registro Español de Trasplante Hepático (ONT).Supervivencia de los receptores adultos según la indicación del trasplante 1984-1999.
Fig. 69.5 — Registro Español de Trasplante Hepático (ONT).Supervivencia de los receptores pediátricos según la indicación del trasplante 19841999.
846
%
18
16
14
12
10
Tx. Adulto
Tx. Pediatrico
8
6
4
2
año
0
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
Fig. 69.6 — Trasplante hepático por enfermedad metabólica. Porcentaje respecto al total de indicaciones en el período 1993-2000.
Tabla 69.2
Indicaciones de trasplante hepático por enfermedad metabólica en
los receptores pediátricos en el Hospital "Doce de Octubre"
Enfermedad metabólica
Nº pacientes
Déficit de alfa-1-antitripsina
5
Fibrosis quística
6
Enfermedad e Wilson
1
Tirosinemia tipo 1
3
Alt. del metabolismo lipídico
2
Enf por depósito de ésteres de colesterol
1
Hipercolesterolemia familiar homozigota
1
enfermedad de transmisión autosómica recesiva
y que se manifiesta por niveles sanguíneos bajos
de alfa-1-antitripsina y puede evolucionar a cirrosis hepática, enfisema pulmonar y hepatocarcinoma 18.
La A1AT es una glicoproteína sérica, producida principalmente en el hígado, que actúa inhibiendo las proteasas séricas, especialmente la elastasa de los neutrófilos. El locus Pi (proteasa
inhibidor) se localiza en el cromosoma 14,
locus14q31-q32 y codifica la síntesis de A1AT. Existen muchas variantes por mutaciones del gen,
C.Postnecrótica Colestasis
Cirrosis
5%
intrahepática
colestásicas
8%
6%
H.Fulminante
14%
Atresia biliar
extrahepática
27%
Metabolopatías
16%
Retrasplante
20%
Tumores
2%
S.Budd-Chiari
2%
Fig. 69.7 — Trasplante hepático pediátrico en el Hospital “Doce de
Octubre”. Indicaciones.
cuyo producto normal es la forma M (clasificación con letras del alfabeto según su movimiento
en la electroforesis). La gran mayoría de estas
mutaciones no cursan con enfermedad hepática.
Dentro de las variantes que pueden afectar al hí847
gado, la más frecuente es la PiZZ, ocasionalmente las variantes PiSZ y PiFZ y excepcionalmente
la PiMZ.
La patogenia del enfisema se relaciona con el
déficit de A1AT circulante pero la patogenia de
la enfermedad hepática es más compleja. Existen diversas teorías pero la más coherente y aceptada, y que está avalada por estudios experimentales, es la de la acumulación. La hepatopatía
dependería de los efectos hepatotóxicos de la proteína Z mutada acumulada en el hígado19. La
variante Z es funcionalmente normal pero sufre
una polimerización y plegamiento anormales en
el retículo endoplásmico rugoso, acumulándose
y degradándose posteriormente, con una escasa
salida al plasma. Sin embargo, no todos los individuos ZZ desarrollan hepatopatía por lo que se
ha barajado la influencia de otros factores genéticos en el proceso de síntesis o de degradación20
y de factores ambientales, que acentuarían la acumulación de la variante Z o de sus consecuencias fisiopatológicas. El desarrollo de enfermedad
en los heterozigotos SZ, MZ, FZ o en los individuos Pi nulos es menos frecuente, aunque posible. En estos casos es necesario siempre descartar otra patología asociada infecciosa o
autoinmune.
La expresión clínica del déficit de A1AT es variable21. Globalmente sólo un pequeño porcentaje de los individuos PiZZ desarrolla hepatopatía
como se pone de relieve en los estudios prospectivos de Sveger22,23. Aproximadamente un 80% de
los casos pediátricos debuta como una colestasis
neonatal, asociada en ocasiones a crecimiento intrauterino retardado, hepatomegalia o coagulopatía. La colestasis puede ser tan severa como en
la atresia biliar, si bien la biopsia muestra lesiones
sugerentes de hepatitis neonatal o ductopenia.
Generalmente la ictericia se resuelve antes del
primer año de vida, con un curso posterior variable: la mayoría no presenta alteraciones y en un
pequeño porcentaje persiste la hepatomegalia y
la alteración de las transaminasas con evolución a
cirrosis e hipertensión portal. Sin embargo cuando la ictericia no se resuelve en los primeros seis o
doce meses24, un 70% de los pacientes pueden
tener una evolución rápida a la cirrosis e insuficiencia hepática, falleciendo o precisando trasplante hepático antes de los cinco años25.
La enfermedad hepática puede presentarse
también en el lactante o niño mayor como hepa848
tomegalia, aumento de transaminasas asintomático o con signos de hipertensión portal.
En el adulto el pronóstico en la mayoría de los
casos viene condicionado por la enfermedad pulmonar, más precoz entre los fumadores. La cirrosis por déficit de A1AT se asocia a un riesgo aumentado de hepatocarcinoma.
No existe tratamiento específico para la hepatopatía y hasta el momento el único tratamiento
curativo es el trasplante hepático. La infusión de
alfa 1 antitripsina no es efectiva y la terapia génica aún no es una realidad. Es prometedor el uso
de “chaperones químicos”, sobre todo el ácido 4fenilbutírico, que provocan un aumento de la excreción de A1AT Z, funcionalmente activa, en el
modelo animal, previniéndose el enfisema y la
hepatopatía26. Se está a la espera de los primeros
ensayos en humanos.
La indicación del trasplante se realiza por la
presencia de signos clínicos como ictericia, insuficiencia hepática o hipertensión portal. En la valoración pretrasplante deben considerarse la afectación pulmonar, enfisema y posible existencia de
shunts arterio-venosos pulmonares, y la presencia de otras manifestaciones poco frecuentes del
déficit de A1AT como son los aneurismas en la
aorta o la glomerulonefritis25. Los shunts arteriovenosos, habituales en estos pacientes pueden
complicar la enfermedad y el postrasplante26. En
los pacientes mayores debe investigarse la presencia de hepatocarcinoma. El trasplante cambia el
fenotipo Pi del receptor por el del donante, resolviéndose la enfermedad. En las series publicadas25,27-29 y en la experiencia de los autores la supervivencia postrasplante es excelente, con un
100% de supervivencia tras una media de 6,3 años
(rango: 2m-13,1a).
La indicación de trasplante hepático en el déficit de alfa-1-antitripsina puede que se haya sobrestimado en los últimos años, ya que sólo el 5%,
aproximadamente, de los pacientes homozigotos
PiZZ van a necesitar un injerto26.
TIROSINEMIA TIPO 1
La tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH 1), es una
enfermedad autosómica recesiva con afectación
multiorgánica causada por el déficit de fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH), última enzima en la
via catabólica de la tirosina30 Esta enzima es codi-
ficada por un gen localizado en el cromosoma 15,
locus 15q23-q25 y del que se conocen más de 20
mutaciones. La enfermedad ha sido descrita universalmente pero la mayor frecuencia se da en la
región canadiense de Saguenay-Lac-St-Jean en la
provincia de Quebec31, 1:1846 recién nacidos vivos, donde la mutación más prevalente (más del
95%) es de tipo splice en el intrón 12 (IVS12 + 5g
Õ a). En otras partes del mundo la prevalencia es
mucho menor, de 1:100.000 a 1:120.000 recién nacidos vivos. La FAH se expresa principalmente en
el hígado y en el riñón, manifestándose principalmente su deficiencia por afectación de estos
órganos, produciendo de forma secundaria crisis
neurológicas y una marcada tendencia al desarrollo de hepatocarcinoma. La heterogeneidad fenotípica no se correlaciona con las distintas mutaciones32.
El déficit de FAH conduce a la acumulación
de metabolitos tóxicos (ver Figura 8) como el fumarilacetoacetato (FAA) y el maleilacetoacetato
(MAA), que causan por su poder alquilante el daño
hepático y renal. Juntos forman la succinilacetona (SA) que se detecta en sangre, orina o líquido
amniótico y es específica de esta enfermedad. La
succinilacetona es un potente inhibidor de la delta aminolevulínico sintetasa, enzima de la cadena
de síntesis del Hem, y responsable de la sintomatología neurológica de algunos pacientes, con crisis similares a las de la porfiria. La predisposición
al hepatocarcinoma es de causa desconocida84933.
La enfermedad suele debutar como insuficiencia hepática aguda en los primeros meses de
vida con importante afectación de la coagulación, escasa elevación de transaminasas y cifras muy
altas de alfafetoproteína, asociada a renomegalia
y síndrome de Fanconi. En la evolución pueden
aparecer de nuevo crisis hepáticas con descompensación coinciendo con procesos intercurrentes o bien seguir un curso crónico con evolución
a la fibrosis hepática con marcada tendencia al
desarrollo de displasia y hepatocarcinoma (más
del 18% por encima del segundo año de vida).
Hasta un 48% de pacientes presentan crisis neurológicas que se presentan como ataques de dolor, parestesias o parálisis en miembros, vómitos,
transtornos hidroelectrolíticos, a veces con parálisis de músculos respiratorios y necesidad de ventilación asistida, con elavación de ácido delta aminolevulínico en sangre y orina34. La afectación
renal inicial suele mejorar con la dieta si bien hay
un porcentaje de pacientes que evolucionan a la
insuficiencia renal y en los que constituye la principal manifestación de la enfermedad. Existen casos de afectación cardiaca o pancreática, pero ésto
es muy infrecuente.
El diagnóstico se apoya en los datos clínicos, elevación de tirosina, fenilalalina y metionina en sangre y orina, importante elevación de alfatetoproteína, detección de FAA, MAA y SA, inhibición de la
actividad enzimática de la porfobilinógeno sintetasa en hematíes y de la actividad de FAH en fibroblastos. Puede hacerse diagnóstico prenatal. En algunas zonas de alta prevalencia se realiza screening
neonatal con tiras reactivas para tirosina y SA31.
El tratamiento se basa en la restricción de aportes de tirosina, fenilalanina y metionina, soporte
vital durante las crisis hepáticas, tratamiento del
raquitismo y de la tubulopatía y, desde 199235, en
la administración de 2-(Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1-3-Ciclohexanodiona (NTBC), fármaco que
ha cambiado la evolución de los enfermos al detener la progresión del daño hepático y renal y prevenir las crisis neurológicas.
Actúa inhibiendo la hidroxifenilpirúvico dioxigenasa (pHPPD) (ver Figura 8), enzima situada
dos pasos previos a la FAH en la vía catabólica de
la tirosina lo que impide la formación de metabolítos tóxicos, aunque no evita la necesidad de la
dieta porque persiste el acúmulo de tirosina36. Por
los datos disponibles hasta el momento, al menos
en el modelo animal, no impide el desarrollo de
hepatocarcinoma y aún no se puede decir que sea
el tratamiento definitivo para todos los pacientes.
Este sigue siendo el trasplante hepático. Antes del
NTBC su indicación se basaba en el tratamiento
urgente de la insuficiencia hepática aguda no controlada por los medios habituales o en la presencia de hepatopatía crónica descompensada y sobre todo en la indicación electiva e individualizada
por el riesgo de hepatocarcinoma37. Actualmente
la indicación del trasplante se hace ante la falta de
respuesta al tratamiento con NTBC38,39, reconociéndose a los pacientes no respondedores por la
persistencia de la coagulopatía, progresión de la
hepatopatía con intensa colestasis y evolución a
fallo hepático. A largo plazo el fracaso del tratamiento médico se va a manifestar por hepatopatía progresiva, con transformación nodular evidente en la ultrasonografía hepática, aumento de
los niveles séricos de a-fetoproteína y alteraciones de la coagulación. Otra consideración para
849
Tirosina
Tirosinaminotransferasa
4-hidroxifenilpiruvato
4-hidroxifenilpirúvicodioxigenasa
NTBC
Homogentisato
5-delta aminolevuínico
Homogentisato dioxigenasa
Porfobilinógeno sintetasa
Porfobilinógeno
Síntesis del HEM
Maleilacetoacetato
Succinilacetona
Maleilacetoacetato isomerasa
Fumarilacetoacetato
Fumarilacetoacetato
hidrolasa
Fumarato+Acetoacetato
Defecto en la
Tirosinemia tipo 1
Fig. 69.8 — Vía catabólica de la tirosina y mecanismo de acción del NTBC.
indicar el trasplante a pesar del tratamiento con
NTBC puede ser la mala calidad de vida por la
necesidad de frecuentes controles analíticos y la
dieta estricta. En nuestra institución antes de disponer del NTBC se han trasplantado tres pacientes (supervivencia a los 5 años del 100%) de forma
electiva por crisis neurológicas (1paciente), hepatopatía crónica con displasia (2 pacientes)40. Tras
disponer del NTBC se han diagnosticado 3 nuevos casos de tirosinemia, dos de las cuales siguen
el tratamiento de forma muy favorable tras dos y
cinco años de evolución. En un caso de debut
agudo a los 4 meses de edad y a pesar de la introducción precoz del NTBC el paciente falleció en
lista de espera de trasplante.
En la evaluación pretrasplante de los pacientes, sobre todo crónicos y no tratados con NTBC,
debe prestarse especial atención a la función renal, que en algunos casos puede estar especialmente afectada (filtrado gomerular por debajo de
30 ml/min/1,73 m2) y obligar al doble trasplante
de riñón e hígado. Habitualmente, después del
850
trasplante la función renal mejora inicialmente
pero los pacientes pueden seguir excretando SA
en orina por la producción en la célula tubular
renal, siendo dificil de aclarar por los estudios
actuales si la afectación de algunos a largo plazo
es por el propio defecto enzimático o por la nefrotoxicidad de los inmunosupresoreso:41.
TRASPLANTE HEPÁTICO EN LAS ENFERMEDADES POR
DEPÓSITO DE GLUCOGENO
Las glucogenosis son un grupo de enfermedades hereditarias con característica bioquímica
común: la alteración del depósito de glucógeno
en los tejidos afectados, en los que puede estar
aumentado en cantidad o tener una estructura
anormal. Las glucogenosis se producen cuando
existe una deficiencia genética de la actividad de
alguna de las enzimas que lo sintetizan o degradan. Por tanto los tejidos más afectados son aquéellos en los que el metabolismo del glucógeno es
más importante: el hígado y el músculo42,43.
En la mayoría de las glucogenosis las manifestaciones clínicas son expresión de la dificultad que
tienen estos tejidos para movilizar sus depósitos
de glucógeno. Así, si el hígado es el afectado, se
produce alteración de la glucemia postabsortiva,
hepatomegalia e hipocrecimiento. Cuando el
músculo está afectado, puede aparecer debilidad
muscular, fatigabilidad precoz con intolerancia al
ejercicio e incluso, en algunos tipos de glucogenosis, dolor muscular y contracturas cuando el
ejercicio es rápido e intenso42.
También existen otras glucogenosis en las que
las manifestaciones clínicas no están relacionadas
con un defecto en la degradación fosforolítica del
glucógeno como ocurre en la deficiencia de la a–
glucosidasa ácida y en la deficiencia de la enzima
ramificante. En la primera, el glucógeno se acumula en una inusual estructura subcelular y en la
segunda el glucógeno tiene una estructura anormal 42,43,44.
A partir de 1952, fecha en la que los Cori descubrieron la deficiencia de actividad de la glucosa-6-fosfatasa, se han ido identificando otros déficits enzimáticos como causa de las diferentes
glucogenosis. Según la actividad enzimática deficiente y distinguiendo entre las isoenzimas de uno
u otro tejido, Cori sugirió una clasificación numérica, basada en un orden cronológico, que fue
aceptada de modo general. Se llegaron a definir
hasta siete tipos de glucogenosis. Posteriormente
se han caracterizado nuevas deficiencias enzimáticas y en los últimos años se están identificando
las mutaciones que las producen. En la actualidad se tiende a designar las glucogenosis según la
naturaleza del déficit enzimático, y en algún caso,
con subtipos42.
En general, se pueden distinguir tres tipos de
glucogenosis dependiendo de la expresión clínica y de los hallazgos histopatológicos: glucogenosis hepática, glucogenosis muscular y glucogenosis generalizada, con manifestaciones hepáticas,
musculares y cardíacas 46.
las glucogenosis VI y IX por deficiencia de la fosforilasa y de la fosforilasa-b-quinasa respectivamente 42,43,46. (Ver Tabla 69.3)
La evolución clínica y el pronóstico de las glucogenosis con afectación hepática ha mejorado con
el diagnóstico precoz y la instauración de un tratamiento dietético adecuado47. El objetivo del tratamiento nutricional es prevenir la hipoglucemia,
manteniendo niveles plasmáticos de glucosa superiores a 3,89 mmol/L y evitar sus consecuencias
metabólicas. Para ello se utilizan dos estrategias:
la realización de comidas frecuentes durante el
día, cada 2h a 4h, ricas en hidratos de carbono
además de una infusión nocturna de glucosa a
través de una sonda nasogástrica48,49 o bien la administración de almidón crudo de maíz50-53. Los
resultados obtenidos con ambos métodos son similares54.
El tratamiento dietético en la glucogenosis III
es menos exigente que en el tipo I, ya que no exige la restricción de fructosa, sacarosa ni lactosa.
No es aceptada por todos los autores la indicación de una dieta hiperproteica con restricción de
los azúcares. En presencia de hipoglucemia sin
embargo el manejo debe ser similar al de la glucogenosis I. La nutrición enteral nocturna quedaría
reservada para lactantes y niños pequeños con
formas clínicas graves, hipoglucemia precoz y severa, miopatía o afectación hepática. En la glucogenosis IV, el almidón crudo de maíz o la nutrición enteral continua pueden mejorar
temporalmente la situación clínica pero el único
tratamiento efectivo es el trasplante hepático. El
papel del tratamiento dietético en las glucogenosis por déficit de fosforilasa y de fosforilasa-b-quinasa no está claro. Está indicado en lactantes y
niños pequeños, recomendándose evitar los períodos prolongados de ayuno y dar tomas adicionales en los episodios infecciosos.
Las glucogenosis con afectación hepática son:
1. la glucogenosis tipo Ia o deficiencia de la glucosa-6-fosfatasa, la tipo Ib o deficiencia de la glucosa-6-fosfatasa translocasa, ambas con un fenotipo común estando también afectado el riñón y
en la tipo Ib los leucocitos; 2. la glucogenosis tipo
III o deficiencia de la enzima desramificante, que
afecta a músculo; 3. la tipo IV o deficiencia de la
enzima ramificante exclusivamente hepática y 4.
851
Las glucogenosis I, III y IV pueden asociarse
a enfermedad hepática grave. La insuficiencia hepática y el desarrollo de carcinoma hepatocelular hacen de estos pacientes candidatos potenciales a trasplante hepático13,55-64. La glucogenosis
tipo IV constituye una indicación clara de trasplante, ya que esta técnica es el único tratamiento para la enfermedad cuando la cirrosis ya está
establecida o se presenta un fallo hepático9,55,56.
De los pacientes referidos en la literatura, trece,
solo uno presentó complicaciones cardíacas63 o
neuromusculares postrasplante. En la glucogenosis IV, como en muchas metabolopatías, la existencia de manifestaciones extrahepáticas que
pueden comprometer la vida, exige que la valoración del candidato sea muy cuidadosa55,63.
Sin embargo en las glucogenosis I y III, las
indicaciones no están completamente definidas.
Las indicaciones de trasplante en la glucogenosis I son 57,58: 1. Imposibilidad de conseguir un
correcto control metabólico; 2. Adenomas hepáticos múltiples y/o riesgo de malignización y 3.
Hepatocarcinoma. Con el trasplante hepático
pueden corregirse las alteraciones metabólicas y
en algunos pacientes se consigue una mejoría de
la curva de crecimiento59,62. El trasplante no evita la progresión de la enfermedad renal59 ni logra la desaparición de las manifestaciones extrahepáticas. Hay dos referencias de pacientes
con glucogenosis tipo Ia en los que se ha hecho
un trasplante combinado de hígado y riñón.
El trasplante hepático es excepcional en la glucogenosis III61,64, ya que en estos pacientes la fibrosis, presente siempre en la biopsia hepática, suele
permanecer estable sin progresión a cirrosis. La
indicación de trasplante se establecería en caso de
cirrosis con signos de insuficiencia hepática. Se ha
descrito la aparición de adenomas en el 25% de los
pacientes, ninguno de los cuales se ha malignizado. En las glucogenosis VI y IX el trasplante no
está indicado ya que son formas benignas de glucogenosis en las que, habitualmente, la hepatomegalia y la elevación de las transaminasas remiten a
medida que el niño se hace mayor64. No obstante,
se han descrito casos excepcionales de cirrosis en
pacientes con glucogenosis IX65.
TRASPLANTE HEPÁTICO EN LOS TRASTORNOS DE LA
CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL
En los últimos años los errores innatos del
metabolismo de la fosforilación oxidativa, tambi852
én denominados trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial (TCRM) se han confirmado
como causa de fallo hepático en recién nacidos y
lactantes y de hepatopatía crónica en niños 66-71.
En muchos casos la evolución es rápidamente fatal o puede complicarse por la afectación neurológica frecuente en esta enfermedad multisistémica. Se han publicado varios artículos sobre
niños afectos de TCRM trasplantados del hígado,
cuyo resultado no puede considerarse totalmente satisfactorio. Estos resultados han servido para
que algunos autores consideren que los trastornos de la cadena respiratoria deban considerarse
una contraindicación al trasplante hepático 7,73.
Los trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial son enfermedades hereditarias infrecuentes que afectan muchos órganos. Las manifestaciones clínicas dependen de los órganos
afectados predominando hígado, músculo, sistema nervioso central, corazón, riñón, etc 72,74. Se
han descrito dos formas de enfermedad hepática
asociada a los TCRM 70 según el cuadro clínico y
su gravedad. 1. Una forma neonatal grave de comienzo en la primera semana de vida, con hipoglucemia, afectación neurológica (hipotonía severa, epilepsia miclónica, retraso psicomotor) y fallo
hepático de curso rápidamente fatal y 2. una forma de comienzo tardío, a partir del segundo mes
de vida, con hepatomegalia e ictericia con progresión a fallo hepático. En estos pacientes la afectación neurológica no está siempre presente pero
el pronóstico es fatal en prácticamente la totalidad de los mismos, dependiendo de la insuficiencia hepática. Actualmente, el tratamiento es sintomático y no modifica significativamente el curso
de la enfermedad, que puede fluctuar a lo largo
de la vida del paciente, con episodios agudos seguidos de episodios de recuperación del estado
del enfermo.
Las hepatopatías mitocondriales primarias son
causadas por defectos únicos o múltiples de los
enzimas de la cadena respiratoria situados en la
capa interna de la membrana mitocondrial72,74.
Estas enzimas intervienen en el transporte de electrones procedentes del metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos al oxígeno. La NADHCoQ óxido-reductasa (complejo I), la
succinato-deshidrogenasa (complejo II), la CoQcitocromo óxido-reductasa (complejo III), la citocromo c oxidasa (complejo IV) y la ATP sintetasa
(complejo V) pueden ser deficientes aislada o si-
multáneamente. Además la deficiencia puede afectar a la ubiquinona o coenzima Q (CoQ) y al citocromo c. (ver Fig. 69.9)
En los TCRM se han descrito delecciones, deplecciones y mutaciones del ADN mitocondrial,
pero el defecto genético también puede encontrarse en el ADN nuclear e interferir secundariamente con la expresión y del genoma mitocondrial. Por tanto el tipo de herencia de los TCRM
puede ser autosómica recesiva, autosómico dominante o ligado a X en el caso de las alteraciones
en el genoma nuclear o ser enfermedades de
transmisión materna en el caso de alteraciones en
el ADN mitocondrial 75.
El diagnóstico de los TCRM (ver Tabla 69.4)
debe sospecharse en todo paciente con episodios
de hipoglucemia, aumento postprandial del lactato que se normaliza con el ayuno y aumento del
cociente lactato/piruvato72,74,76. Los cuerpos cetó-
nicos séricos pueden estar aumentados como consecuencia del acúmulo de los metabolitos intermediarios. Los déficits enzimáticos de la cadena
respiratoria provocan una oxidación incompleta
de los sustratos energéticos, hidratos de carbono,
ácidos grasos y aminoácidos. El ácido láctico se
acumula de modo característico en el período
postprandial, lo que condiciona un aumento del
cociente lactato/piruvato, mientras que el ayuno
causa una progresiva normalización de los niveles de lactato. La oxidación incompleta de los sustratos energéticos puede condicionar un consumo excesivo de la glucosa como fuente de energía
y ser la causa de la hipoglucemia, aunque ésta no
siempre está presente en estos pacientes. Como
estas vías metabólicas están acopladas con la producción de ATP, en estos enfermos hay una “deplección energética” que es la causa de la disfunción celular, por ejemplo fallo hepático.
Fumarato
Succinato
Matrix
ADP
ATP
NAD
NADH
Cx V
Cx II
Cx I
Membrana mitocondrial
interna
Cx
III
Cx
IV
Capítulo xx
e¯
UQ
Membrana
mitocondrial
interna
Cyt C
H+
H+
O2
H2O
H+
H+
Membrana mitocondrial
externa
Citoplasma
Fig. 69.9 — Esquema de los complejos enzimáticos y cofactores que intervienen en la fosforilación oxidativa (cadena respiratoria mitocondrial).
853
nido una evolución postrasplante muy satisfactoria, sin desarrollar afectación neurológica, considerándose adecuados para recibir un injerto68,78.
El diagnóstico pretrasplante de los pacientes
que debutan con fallo hepático agudo es muy
difícil. La acidosis láctica es un hallazgo del fallo
hepático y las alteraciones de la coagulación impiden muchas veces la realización de una biopsia, si bien sus resultados histopatológicos serían orientativos y el diagnóstico definitivo
quedaría pendiente de la realización de los estudios enzimáticos73,79. El plazo de tiempo inevitable para obtener resultados, hace que la realización de estos estudios tenga un valor relativo ante
la necesidad de tomar una decisión urgente80.
Hay que recordar que la normalidad de la actividad enzimática mitocondrial en músculo o fibroblastos no excluye la enfermedad hepática y/o
neurológica.
Los hallazgos histológicos, en la biopsia hepática, son inespecíficos, pudiendo observarse signos de hepatitis neonatal, colestasis, fibrosis, microesteatosis y cirrosis micronodular. Al
microscopio electrónico se identifican mitocondrias hinchadas con disminución o desaparición
de las crestas y una matriz granular 76.
Se han publicado varias series de pacientes
trasplantados por TCRM, en general con pocos
pacientes y resultados dispares68,70,73,77,78. La serie
más amplia recoge la evolución de 5 pacientes77
de los cuales dos pacientes sin afectación extrahepática permanecen asíntomáticos tras el trasplante, dos pacientes desarrollan afectación neurológica y el quinto paciente fallece por un fallo
multiorgánico. La mortalidad en las formas de presentación neonatal fue del 66% y del 38% en las
de comienzo tardío. El pronóstico es favorable en
los pacientes con afectación exclusiva del hígado,
sin participación de otros órganos70, mientras que
en los pacientes con enfermedad multisistémica,
sobre todo con afectación del sistema nervioso
central el pronóstico es uniformemente fatal. Hay
que tener en cuenta que algunos pacientes trasplantados, con afectación hepática exclusiva al
inicio, desarrollaron cuadros neurológicos severos postrasplante73,77. Algunos pacientes han te854
La decisión de trasplantar o no, se suele basar
en la comprobación de un desarrollo psicomotor
normal o retrasado, basándose en la historia clínica previa, en la exploración y estudios complementarios. Es esencial realizar un diagnóstico correcto81. En el fracaso hepático de comienzo tardío,
el diagnóstico puede realizarse con la máxima seguridad posible antes de tomar la decisión indicar el trasplante. El trasplante se indicará cuando
la alteración de la función hepática compromete
la vida y el tratamiento nutricional y sintomático
ha fracasado de un modo evidente. La decisión
no se debe tomar precipitadamente ya que en
muchos enfermos la función hepática puede estabilizarse o incluso mejorar hasta niveles muy
próximos a la normalidad, lo que permite a estos
niños llevar una vida prácticamente normal. La
familia debe conocer la posibilidad de que el paciente desarrolle manifestaciones clínicas de la enfermedad en otros órganos a corto o largo plazo
postrasplante y que la supervivencia postrasplante
en los TCRM es menor que en otras metabolopatias, 45% frente a 90%. En el caso de lactantes con
fallo hepático agudo y sospecha de TCRM es esencial investigar y excluir la afectación extrahepática. Se debe hacer una investigación cuidadosa de
todos los órganos potencialmente afectados (SNC,
músculo, riñón, páncreas, médula ósea), por medio de estudios de resonancia cerebral, de lactato
y piruvato en LCR y plasma, examen oftalmológico, estudio de médula ósea, biopsia muscular,
piel e hígado y determinación de la actividad en-
zimática de la cadena respiratoria en músculo, fibroblastos e hígado72,73.
El trasplante hepático auxiliar no parece tener
indicación en estos pacientes ya que el hígado
nativo suele evolucionar a la cirrosis y hay un riesgo potencial, como en otras crirosis metabólicas, de desarrollar hepatocarcinoma. Respecto al
trasplante de donante vivo relacionado, aunque
se ha realizado en alguna ocasión con buena evolución, existe un riesgo teórico dado ya que es una
enfermedad de transmisión materna. La donación sólo puede ser aceptada si se comprueba una
actividad normal de las enzimas de la cadena respiratoria en la biopsia hepática pretrasplante.
TRASPLANTE HEPÁTICO EN LA FIBROSIS QUÍSTICA
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad
metabólica causada por la alteración del transporte
iónico del cloro a través de la membrana de las
células epiteliales exocrinas del organismo. La FQ
es la única enfermedad metabólica hereditaria del
hígado en la cual la anomalía primaria está localizada en el epitelio biliar intrahepático, los colangiocitos, y no en los hepatocitos.
Aunque ya en 1938 Andersen82 reconociera la
afectación del hígado y la vía biliar como una posible complicación de la fibrosis quística (FQ), esta
patología ha recibido, durante años, muy escasa
atención por los clínicos e investigadores. Recientemente, con la mayor expectativa de vida de
los pacientes con esta enfermedad, cuya supervivencia alcanza actualmente los 30 años, ha aumentado el interés sobre el potencial impacto que la
enfermedad hepatobiliar tiene en la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes83. Según
el informe correspondiente al año 1999 de la Cystic Fibrosis Foundation (CFF) la predicción de
supervivencia para ese año era de 29,1 años de
mediana (rango: 27,5-31,6)84.
La hepatopatía sintomática es una complicación infrecuente, referida en menos del 5% de los
pacientes y en aproximadamente un 2% es considerada la causa del fallecimiento del paciente. En
los 21.588 pacientes registrados por la CFF la prevalencia de enfermedad hepática era del 4,5% y
en el 1,6% la afectación hepática fue la causa primera de fallecimiento84. Sin embargo, estos datos
subestiman de manera importante la incidencia
real de las anomalías hepáticas85, observándose un
aumento de su frecuencia con la edad.
Los datos sobre la incidencia y la prevalencia
de la hepatopatía asociada a la fibrosis quística no
son definitivos, dada la escasa sensibilidad de los
métodos diagnósticos86. Por ello no es sorprendente la amplia variabilidad de las cifras
publicadas.También influyen las diferencias metodológicas, especialmente los criterios de selección de los pacientes y la definición de hepatopatía asociada a la FQ85. La mayor prevalencia se
obtiene en series de autopsias (50%). Un hallazgo
importante de los estudios postmortem es la relación directa entre edad y enfermedad hepática,
con un incremento de la prevalencia y de la severidad al aumentar la edad. Si se utilizan varios
métodos diagnósticos: pruebas bioquímicas, ultrasonografía hepática, gammagrafía isotópica y biopsia hepática, la afectación subclínica puede alcanzar el 37%85.
Se han publicado varios estudios sobre la hepatopatía asociada a la fibrosis quística. En la serie de Scopp-Jupp y col.87, en una población de
1.100 pacientes ingleses se identificó enfermedad
hepática, definida como hepato-esplenomegalia
y alteración de la enzimología hepática, en un 4,2%
con un pico máximo de incidencia del 8,7% en la
adolescencia y una caída significativa de la prevalencia a partir de los 20 años. Fitz Simmons88 detectó la existencia de cirrosis en un 1,4% de 16.000
pacientes con FQ, estando el pico de mayor frecuencia, 2,7%, entre los 16 y los 20 años. Los datos
publicados por Fiegelson y Navarro89 dan una
prevalencia de cirrosis biliar multilobular del 7%
en 450 pacientes franceses, con una edad media
de 7 años, no detectándose nuevos casos durante
el seguimiento de 107 pacientes mayores de 18
años. Todos los autores coinciden en la afirmación de que la prevalencia de enfermedad hepática
evidente no aumenta significativamente después
de la adolescencia.
Estos datos son coincidentes con nuestra experiencia. En un estudio de prevalencia de hepatopatía relacionada efectuado en los pacientes con
FQ seguidos en las unidades de la Comunidad
Autónoma de Madrid se comprobó que la edad
media de los pacientes al diagnóstico de la enfermedad hepática era de 6,6 años y la prevalencia
de la misma del 13,3%90, inferior a la de nuestra
unidad del hospital “Doce de Octubre” de Madrid que es del 24% (datos no publicados). Valor
que puede estar sesgado al ser nuestra unidad
centro de referencia para trasplante hepático.
855
Las causas de la menor frecuencia de enfermedad hepática clínica después de la pubertad
no están aclaradas, aunque podrían relacionarse
bien con una valoración inadecuada de la misma
o bien con que la hepatopatía puede ser una causa de mortalidad en los enfermos con FQ. Williams y col.91 analizan los factores de riesgo que pueden condicionar un fallecimiento precoz e
identifican a la hepatopatía como uno de ellos,
aunque sólo el 2% de las muertes se le pueden
atribuir directamente.
La fibrosis quística es una enfermedad genética autosómica recesiva, monogénica y causada por
mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembranosa (cftr). Hay una considerable variación inter e intrafamiliar en el fenotipo
de la enfermedad debido en parte a la alta heterogeneidad alélica del gen cftr, pues el número de
mutaciones descritas se aproxima a 100092. Estas
mutaciones eliminan completa o parcialmente la
función de la CFTR y por tanto algunas se asocian con las formas clínicas más severas de la FQ,
mientras que otras lo hacen con formas más leves. Por tanto el genotipo constituye la primera
causa de variabilidad clínica.
Numerosos estudios genotipo-fenotipo han demostrado que algunas formas clínicas de la FQ, como
la insuficiencia pancreática exocrina, se correlacionan con determinadas mutaciones, mientras que
otras como la enfermedad pulmonar o la afectación
hepática tienen una escasa correlación con el genotipo93,94. Aunque pendiente de confirmación, en estudios epidemiológicos recientes la presencia de
mutaciones de clase IV, mutaciones en los dominios
transmembrana y que dan lugar a una conducción
anómala del Cl- regulada por AMPc, ya sea en homocigosis o en heterocigosis e independientemente
de la naturaleza de la mutación presente en el otro
cromosoma, parece ofrecer algún grado de protección frente a la insuficiencia pancreática, enfermedad hepática y diabetes mellitus95.
Las variaciones fenotípicas observadas entre
los pacientes y especialmente entre hermanos que
tienen el mismo genotipo, implican la contribución de otros factores que modulan la evolución de
estos pacientes. Además del impacto innegable de
los factores ambientales, que influyen sobre todo
en la función pulmonar, cada vez hay mayor evidencia acerca de la importancia de factores genéticos secundarios que participan significativamente en la modulación de la severidad de la FQ.
856
Estos modificadores de la FQ son genes, diferentes del gen cftr, que codifican proteínas cuya
función es modular la severidad de la enfermedad a diferentes niveles y estadios de la patofisiología CFTR-dependiente. Comprensiblemente el
principal esfuerzo se ha dedicado a la investigación e identificación de modicadores-FQ asociados
con la afectación pulmonar, dada su escasa correlación con el genotipo CFTR y a que es la principal causa de morbilidad y mortalidad de estos
enfermos. Pero también se han investigado modificadores relacionados con otras manifestaciones
gastrointestinales características de los pacientes
con FQ y que no se correlacionan tampoco con el
genotipo CFTR, como son el ileo meconial y la
afectación hepática. Esta última manifestación
infrecuente de la FQ se ha relacionado recientemente a dos genes: gen del ligando de la manosa
(Mannose Binding Lectin: MBL) y el gen AT-alfa
1. En estudios publicados recientemente se ha
comprobado que la presencia de cirrosis se asocia
de modo significativo con mutaciones del gen
MBL, ya sea en homocigosidad o heterocigosidad96. Los autores plantean la hipótesis de que la
inmunodeficiencia asociada a las variantes del gen
MBL podría facilitar la progresión de la lesión
hepática iniciada por otras causas. A favor de la
influencia de factores ambientales u otros factores genéticos está el hecho de que existe una mayor
probabilidad, de hasta el 20%, de desarrollar enfermedad hepática clínica en una familia con algún otro miembro con hepatopatía frente a un
4,7% de la población global con fibrosis quística
del Reino Unido.
Desconocemos por qué sólo una minoría de
pacientes FQ desarrolla hepatopatía. Se han implicado una gran cantidad de factores como son
las alteraciones en el metabolismo de las sales biliares, la malnutrición, infecciones bacterianas o
víricas, la hepatotoxicidad de determinados fármacos y anomalías intrínsecas de los conductos
biliares, sin resultados concluyentes.
No se ha encontrado ninguna asociación entre determinadas mutaciones del gen cftr y la afectación hepática. No hay diferencias significativas
en la frecuencia de determinados alelos entre los
pacientes con hepatopatía y la población FQ global97,98,99. En general, las mutaciones encontradas
en estos pacientes son las que se asocian a insuficiencia pancreática exocrina. Existen discrepancias sobre si la insuficiencia o suficiencia pancreá-
tica influyen en el desarrollo de enfermedad hepática relacionada. Si bien, en la practica totalidad de los estudios todos los pacientes son insuficientes pancreáticos, se han descrito casos de
hepatopatía en pacientes con suficiencia pancreática100.
Se ha analizado la posible relación entre la
enfermedad hepática de la FQ y el sistema del
complejo mayor de histocompatibilidad (HLA)
localizado en el cromosoma 6. Duthie y col. 101
estudiaron los antígenos HLA de clase I y II en
274 pacientes, niños y adultos jóvenes, con fibrosis quística, 82 con hepatopatía, y observaron un
aumento significativo de la frecuencia de DQ6 en
los pacientes con hepatopatía y asociaciones más
débiles con DR2(DR15:DRB1*15), B7, B16, B21 y
B22. En el subgrupo con hipertensión portal solamente permaneció la asociación con el haplotipo
B7, DR15 y DQ6. Lo cual sugiere que un alelo próximo al locus B puede conferir susceptibilidad por
medio de una respuesta inmune alterada. Todas
estas asociaciones se aplicaban únicamente a varones. Algunos trabajos señalan un mayor riesgo
de hepatopatía en los pacientes de sexo masculino101, aunque otros no encuentran diferencias significativas respecto al sexo102. Nuestro grupo también ha encontrado una asociación entre
hepatopatía y DQB1*06 (DQ6), en el estudio efectuado en 44 pacientes con FQ, 14 de ellos con afectación hepática, sin que el sexo influyese en la
misma103.
Varios autores han señalado que tanto el ileo
meconial (IM) como el síndrome de obstrucción
del intestino distal (SOID) son factores de riesgo
para el desarrollo de hepatopatía. Roy en 1989
publicó un estudio necrópsico de pacientes con
FQ en el que los antecedentesde IM ó SOID eran
más frecuentes en el grupo de los que tenían cirrosis104. En la serie de Colombo, la prevalencia
de hepatopatía es del 18%, aumentando al 35,3%
en los pacientes con IM102. En un estudio español
de 400 pacientes la prevalencia de hepatopatía
en la población FQ es el 13,3% y en los pacientes
con IM ó SOID del 24% y del 16% respectivamente 90.
El grado de afectación pulmonar no se relaciona con la existencia o gravedad de la enfermedad hepática, ni tampoco se ha demostrado correlación con el estado nutricional, si bien la
malnutrición puede influir en el desarrollo de esteatosis.
El trasplante hepático debe ser considerado el
tratamiento electivo en los pacientes con hepatopatía avanzada o terminal y afectación respiratoria leve o moderada. En los pacientes con enfermedad hepática relacionada con la fibrosis quística
esta técnica se consideró contraindicada porque
la afectación pulmonar podría aumentar los riesgos quirúrgicos y la medicación inmunosupresora un agravamiento de la severidad de la infección pulmonar y comprometer la vida del
receptor105. Sin embargo, estos temores no se han
confirmado y los resultados globales de los pacientes publicados son muy esperanzadores con
supervivencias que oscilan entre el 70% y el 100%
en los enfermos con afectación leve o moderada106.
Aunque la experiencia no es todavía muy
abundante98,105-115, no se han observado diferencias significativas en lo que respecta a la supervivencia y calidad de vida entre los pacientes trasplantados con fibrosis quística y los trasplantados
por otras indicaciones. Incluso se ha demostrado
un efecto beneficioso del trasplante hepático aislado sobre la función pulmonar, habiéndose barajado como posibles factores la mejoría del estado
nutricional, la disminución de la distensión abdominal, el efecto sobre el organismo de un hígado metabólicamente “sano”, la desaparición de los
“shunts” intrapulmonares y el tratamiento inmunosupresor, que en sí mismo puede tener una acción específica sobre la inflamación mejorando la
función pulmonar98.
Se tienen pocos datos acerca del momento
óptimo de establecer la indicación del trasplante.
Noble-Jamieson ha publicado un sistema de
puntuación que puede servir de guía para orientar al clínico sobre cuándo debe referir al paciente a una unidad de trasplante114. El sistema valora
de un modo semi-cuantitativo la severidad de la
hipertensión portal (varices, hematemesis), del
hiperesplenismo (leucocitos, plaquetas), la alteración de la función de síntesis del hígado y del estado nutricional (indice de masa corporal, circunferencia media del brazo). Considerando que una
puntuación igual o mayor de 10 indica la necesidad de evaluación del paciente como candidato a
trasplante (ver Tabla 69.5). Algunos autores109 recomiendan la realización de una colangiografía
retrógrada endoscópica a todos los pacientes con
fibrosis quística candidatos a trasplante hepático
para decidir qué anastomosis biliar realizar y evitar complicaciones biliares posteriores. Se reco857
mienda la realización de hepato-yeyunostomía,
como la técnica de anastomosis biliar, en los pacientes con FQ que requieren trasplante hepático
para evitar complicaciones biliares postrasplante116.
Como en otras enfermedades, las contraindicaciones se han ido reduciendo a medida que ha
aumentado la experiencia y han mejorado las técnicas quirúrgicas. En el momento actual ni la diabetes, la malnutrición o la afectación pulmonar
moderada-severa constituyen una contraindicación absoluta, y solamente una función pulmonar muy alterada con reagudizaciones infecciosas frecuentes, la hipertensión pulmonar grave con
disfunción ventricular, la colonización por Burkolderia cepacea con otros organismos multirresistentes, contraindican un trasplante hepático aislado, debiendo considerarse la realización de un
trasplante combinado hígado-pulmón o hígadopulmón corazón. Se ha de considerar de modo
especial al paciente con aspergilosis u otra infección fúngica diseminada, aunque algunos enfermos colonizados por Aspergillus han sido trasplantados sin mayores problemas infecciosos en el
postrasplante. Es imprescindible la valoración
cuidadosa e individualizada de los pacientes con
estos problemas114.
El cuidado postoperatorio no difiere del de
otros pacientes trasplantados, teniendo en cuenta que las dosis de ciclosporina que necesitan, para
mantener niveles adecuados, suelen ser mayores
que los pacientes trasplantados por otra indicación, hecho que puede estar relacionado con la insuficiencia pancreática exocrina existente en estos enfermos y al metabolismo alterado de los
fármacos, (¿mayor aclaramiento?). El primer punto puede obviarse actualmente con la nueva forma galénica de la ciclosporina, el Sandimum NeoralÒ, que se presenta como microemulsión y
cuya absorción depende menos de la bilis y tiene
un patrón de absorción más predecible117,118 y con
el nuevo inmunosupresor tacrolimus (PrografÒ).
El número de trasplantes hepáticos realizados
en pacientes con FQ no es muy grande, teniendo
los grupos de trasplante poca experiencia en la
indicación y manejo de estos enfermos. En el informe del año 1999, la CFF recoge 2 pacientes FQ
trasplantados de hígado en el año 1989 y 10 y 11
pacientes trasplantados en los años 1994 y 1999
respectivamente84.
En nuestra experiencia el trasplante hepático
en los pacientes con fibrosis quística es una técnica bien tolerada, con escasas complicaciones y que
a largo plazo no aumenta el riesgo112. De los 107
trasplantes hepáticos realizados por nuestro grupo en el período 1986-2000 en 6 (5,6%) el diagnóstico era hepatopatía asociada a FQ. La supervivencia de los pacientes con FQ trasplantados es
del 83,4%, similar a la del total de los pacientes
trasplantados 79,8%, sin diferencia significativa
entre ambas. La indicación de trasplante hepático se ha realizado en el 7,5%, siete de los 93 pacientes seguidos en nuestra unidad de fibrosis quística. Las principales indicaciones de trasplante en
estos pacientes han sido la hipertensión portal y
sus complicaciones, sangrado, hiperesplenismo y
descompensación ascítica; fallo hepático y malnutrción. Como otros autores, hemos comprobado una mejoría postrasplante de la función pulmonar113.
La realización de un trasplante combinado
hígado -pulmón o hígado-pulmón-corazón43,119,120,121 debe considerarse en los pacientes
con cirrosis y enfermedad pulmonar severa e ireversible. La experiencia actual con estas técnicas
es demasiado escasa para poder extraer conclusiones firmes sobre sus indicaciones y resultados,
si bien en las publicaciones más recientes los resultados son alentadores119. En los pacientes pediátricos, el trasplante combinado constituye una
opción realista con buenos resultados, superviven-
858
cia al año y a los tres años del 87,5% y del 64,2%
respectivamente120 en un grupo de siete niños con
trasplante combinado, tres hígado- pulmón y cuatro hígado-pulmón-corazón.
ENFERMEDAD DE WILSON
Los pacientes con enfermedad de Wilson son
candidatos a trasplante hepático cuando la enfermedad debuta como fallo hepático agudo, en casos de enfermedad hepática descompensada, cirrosis, que no ha respondido al tratamiento médico
y en aquellos pacientes con insuficiencia hepática
severa por la supresión del tratamiento médico2,122.
No existe ninguna diferencia en las indicaciones
del trasplante en la enfermedad de Wilson entre
los adultos y la población infantil123.
La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario, autosómico recesivo, del metabolismo
del cobre, que se caracteriza por el depósito de
este metal en el hígado, sistema nervioso central,
ojos y otros órganos124. La enfermedad hepática
se diagnostica en la infancia o adolescencia, manifestándose como hepatitis aguda, hepatitis fulminante con anemia hemolítica o como hepatitis
crónica, siendo esta última forma clínica la más
frecuente en la población pediátrica. Otras complicaciones de la enfermedad son alteraciones
neurológicas, anemia hemolítica y alteración de
la función renal. El diagnóstico se basa en el hallazgo de una ceruloplasmina sérica baja, menor de
20 mg/dl (el 10% de los pacientes con enfermedad
de Wilson tienen niveles normales de ceruloplasmina), un aumento de la excreción urinaria de
cobre, cupruria basal mayor de 100 mg/24h y cupruria tras D-penicilamina mayor de 1.500 mg/24h,
aumento del cobre en tejido hepático (mayor de
250 mg/g de tejido) y detección con lámpara de
hendidura del anillo corneal de Kayser-Fleischer,
hallazgo infrecuente en niños. La respuesta al tratamiento médico con D-penicilamina, trientine o
acetato de zinc es buena, con detención de la progresión de la enfermedad e incluso regresión de
las manifestaciones clínicas. En el caso de que no
haya respuesta al tratamiento médico y la enfermedad progrese, el trasplante hepático es la única opción terapéutica válida. En los pacientes con
fallo hepático fulminante, la enfermedad es fatal
en caso de no realizarse el trasplante.
El pronóstico tras el trasplante es muy bueno,
no hay evidencia de recidiva de la enfermedad
primaria, depósito de cobre en hígado, y se ha
descrito la mejoría e incluso desaparición de la
sintomatología neurológica tras el mismo125,126,127.
aunque sobre este punto existen datos contradictorios en la literatura médica128. La supervivencia
al año tras el trasplante es excelente oscilando entre
el 70% y el 90%.
HEMOCROMATOSIS NEONATAL
La hemocromatosis neonatal (HN) es un término utilizado para describir un trastorno infrecuente que es causa de fallo hepático agudo en el
período de recién nacido o lactante pequeño. La
edad de debut suele ser inmediata al nacimiento
o entre las dos o seis semanas de vida y cursa con
hipoglucemia, coagulopatía, encefalopatía y acumulación extrahepática de hierro que respeta el
sistema retículoendotelial129,130
La etiopatogenia de este trastorno es desconocida, considerándose que puede deberse a un
transporte excesivo de hierro o a un aclaramiento
defectuoso del mismo por la unidad fetoplacentaria, si bien no se han encontrado datos que
apoyen estas hipótesis. Se ha valorado el hecho
de que se trate de un cuadro clínico-patológico
final de varias enfermedades causantes de fallo
hepático neonatal131. Knisely revisó los casos pubicados de hemocromatosis neonatal aplicando
unos rígidos criterios diagnósticos: curso clínico
rápidamente progresivo con muerte intraútero o
en el período neonatal; diátesis hemorrágica; aumento de los depósitos tisulares de hierro en varios órganos, especialmente en el hígado, páncreas, corazón y glándulas endocrinas, sin afectar al
sistema retículoendotelial; y sin evidencia de enfermedad hemolítica, síndromes con hemosiderosis o sobrecarga externa de hierro por transfusiones. Este autor no encuentró evidencia que
apoyase que una absorción placentaria primaria
excesiva de hierro fuese la causa de la HN130.
El modo de herencia de la hemocromatosis
neonatal no está completamente definido, inicialmente se estableció un modo de herencia autosómico recesivo132, pero posteriormente este patrón
de herencia ha sido cuestionado por otros autores.
Se ha propuesto que una penetrancia incompleta
o un mosaicismo gonadal de un trastorno dominante, o incluso un “factor ambiental” materno o
un trastorno mitocondrial, serían causas más pausibles que la herencia autosómica recesiva133.
859
El pronóstico de estos niños con tratamiento
de mantenimiento es muy malo134. El uso de antioxidantes, vitaminas E y C, asociados a agentes
quelantes, desferrioxamina, ha disminuido la
morbimortalidad y ha conseguido retrasar o incluso evitar el trasplante en algunos niños 135.
El diagnóstico de HN se basa en los síntomas
y signos clínicos130, y es confirmado con hallazgos
característicos de la resonancia magnética nuclear (RMN), disminución de la intensidad de la señal
en T2, sugerente de sobrecarga de hierro136. Si la
acumulación es lo suficientemente elevada, también disminuye en T1, o por el examen de la biopsia de mucosa oral137, biopsia hepática, pieza de
hepatectomía u otros tejidos obtenidos en la autopsia.
En los pacientes con fallo hepático en los que
se sospecha hemocromatosis neonatal, malnutrición y cifras elevadas de ferritina en plasma, se
debe iniciar tratamiento médico con antioxidantes, vitamina E, selenio y N-acetilcisteína, y quelantes, deferroxamina, y citoprotectores como la
prostaglandina E1a, antes de indicar trasplante
hepático ya que con este tratamiento se puede
conseguir la remisión en el 50% de los enfermos.
La respuesta clínica se observa a los 3 ó 4 días de
iniciar el tratamiento135.
Aunque el trasplante hepático se ha realizado
con éxito en estos niños138,139,140, su edad y poco
peso, la gravedad de la enfermedad y la dificultad de obtener donantes adecuados en un plazo
corto de tiempo, contribuyen a la alta mortalidad
que presentan. En los pacientes que han sobrevivido al trasplante se ha comprobado que no reaparece el depósito de hierro en el injerto y desaparecen los depósitos de este metal en las
localizaciones extrahepáticas138. Muchos autores
consideran el trasplante hepático como de elección para la HN134,138,140,141. Sin embargo, actualmente con el tratamiento farmacológico disponible el
trasplante hepático se debe indicar, exclusivamente, en los no respondedores.
SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR TIPO 1
El síndrome de Crigler-Najjar (SCN) es un trastorno infrecuente del que se desconoce su verdadera prevalencia y que se caracteriza por hiperbilrruminemia indirecta o no conjugada desde el
nacimiento. En el tipo 1 hay una deficiencia abso860
luta de la enzima bilirrubin-UDP-glucuroniltransferasa y en el tipo 2, la deficiencia es parcial. En el
tipo 2, hay una respuesta al fenobarbital, el cual
logra disminuir las cifras de bilirrubina, mientras
que el tipo 1 no responde a este fármaco. El
re:kernicterus es una complicación que puede
presentarse en ambos tipos pero sobre todo en el
tipo 1 y describe la impregnación por bilirrubina
de los ganglios de la base, globus pallidus y núcleo subtalámico y de los núcleos de los pares craneales, condicionando sordera central, parálisis
oculomotora, ataxia, coreoatetosis, retraso mental, crisis convulsivas, espasticidad e incluso la
muerte. Pueden verse formas menos severas143.
El kernicterus puede presentarse a cualquier edad,
no siendo exclusivo del recién nacido o lactante
pequeño y responder al tratamiento si se instaura
precozmente.
El síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 es un trastorno autosómico recesivo que se manifiesta precozmente por hiperbilirrubinemia no conjugada.
La complicación más grave es el kernicterus, el
cual puede aparecer con cifras de bilirrubina indirecta de 20-30 mg/dl. El tratamiento clásico de
esta enfermedad consiste en fototerapia, fenobarbital y exanguino-transfusión. Como no suele
haber respuesta al tratamiento, se ha indicado el
trasplante hepático, con buenos resultados144.
Este síndrome se debe a un defecto en la glucuronización de la bilirrubina. Esta depende de la
actividad de un complejo enzimático denominado uridin-difosfoglucuron-glucuronosiltransferasa (UGT). El SCN es causado por una mutación
en uno de los cinco exones del gen que codifica la
enzima bilirrubin-UDP-glucuronosiltransferasa
por el exón 1*1 y los exones 2-5 del locus de la
UDP-glucuronosiltransferasa 1.
Se han identificado y clonado múltiples isoformas del complejo UGT (gen ugt 1). Estos enzimas son el producto de un gen complejo de 112
kilobases (kb) localizado en el brazo largo del cromosoma 2, en locus 2q37. Exones separados codifican los dos tipos de bilirrubin-UGT producidos
por el gen. Se han descrito diferentes tipos de
mutaciones (delecciones, cambio de pauta de lectura o frame-shift, etc.) en los diferentes exones
que componen este gen. A partir del conocimiento exacto del gen SCN se sabe que ambos tipos
tienen el mismo modo de herencia, autosómica
recesiva. Los pacientes pueden ser homozigotos
o heterozigotos compuestos. Dada la compleja
estructura del gen ugt 1 el fenotipo del SCN es
muy heterogéneo.
El tratamiento de los pacientes con SCN tipo
1 consiste en exanguino-transfusiones, fototerapia, cuyo efecto puede ser incrementado con la
administración oral de agentes quelantes de bilirrubina como el agar o fosfato cálcico, más eficaz.
Los inhibidores de la hemoxigenasa como la tinprotoporfirina o la zinc-mesoporfirina pueden ser
útiles cuando no hay respuesta a los tratamientos
anteriores y los niveles de bilirrubina permanecen elevados145. Estos fármacos no están exentos
de toxicidad, la tin-protoporfirina aumenta la fotosensibilidad de la piel y además su eficacia no
está comprobada, ya que los enfermos son tratados a la vez con todos los procedimientos y fármacos disponibles146.
Los pacientes con SCN tipo 1 necesitan fototerapia durante toda su vida o hasta que reciben
un trasplante hepático. En el momento actual, el
trasplante hepático ortotópico 147-154 o auxiliar144,153,155,156 es el único tratamiento que cura definitivamente la enfermedad. El fundamento del
trasplante auxiliar es que, como se ha demostrado experimentalmente solo un 1% a 2% de hepatocitos son suficientes para conjugar correctamente la bilirrubina 157 . En el trasplante hepático
ortotópico parcial auxiliar solo una parte del hígado del paciente, habitualmente el segmento lateral izquierdo, es reemplazado por un injerto de
un tamaño adecuado156. Además se preserva parte del volumen del hígado del receptor que puede cubrir las necesidades funcionales en caso de
rechazo del injerto y puede ser la diana en caso
de terapia génica158,159. El trasplante de hepatocitos también se ha mostrado recientemente como
un tratamiento efectivo en un niño con SCN tipo
1, consiguiéndose reducir el número de horas de
fototerapia160.
El momento del trasplante depende de cada
paciente y se debe tener en cuenta que será necesario antes o después, ya que la fototerapia pierde
eficacia a medida que el paciente se hace mayor y
debemos evitar el kernicterus. No se deben administrar fármacos como las sulfamidas, los salicilatos o la penicilina, pues desplazan la bilirrubina
de su unión con la albúmina. Los niños con kernicterus y daño neurológico grave no deben ser
considerados candidatos a trasplante. Sin embargo, lesiones neurológicas leves no son una contraindicación al mismo. Se ha comprobado que
los pacientes trasplantados con daño neurológico
severo lo habían sido a una mayor edad (14,3 años)
que los que no tenían daño neurológico o éste era
muy leve (5,9 años).
HIPEROXALURIA PRIMARIA TIPO 1
La hiperoxaluria primaria tipo 1 (HP tipo 1) es
una enfermedad infrecuente con un modo de
herencia autosómica recesiva. Se calcula una prevalencia de 1/120.000 recién nacidos vivos. Es causada por mutaciones en el gen que codifica la alanin-glioxilato aminotransferasa (AGXT) localizado
en el cromosoma 2, locus 2q36-q37.3. Hasta el año
1999 se han descrito 17 polimorfismos y 17 mutaciones en el gen AGXT161. La AGT o alanin-glioxilato aminotransferasa es una enzima peroxisomal
que se expresa exclusivamente en el hígado.
En esta enfermedad la deficiencia hepática de
la enzima AGT produce enfermedad renal y sistémica secundarias al depósito de oxalato. La disminución de la transaminación del glioxilato a glicina produce un aumento del oxalato, el cual es
una sustancia poco soluble. La enfermedad se caracteriza por un aumento permanente de la excreción urinaria de oxalato cálcico que produce
urolitiasis recurrente, nefrocalcinosis y a largo
plazo enfermedad renal terminal. En la historia
natural de la enfermedad se produce un depósito
de oxalatos en otros tejidos (oxalosis), hueso, tejidos blandos, vasos sanguíneos, miocardio, ojos
(retina, nervio óptico) y nervios. El fallecimiento
por insuficiencia renal puede ocurrir en la infancia, formas de evolución rápida, o en la vida adulta. Los síntomas aparecen en el 50% de los niños
afectos antes de los 5 años de edad y la insuficiencia renal a los 15 años, en el 50% de los pacientes
diagnosticados de HP tipo 1.
El diagnóstico se basa en el aumento en orina
de las concentraciones de oxalato cálcico y de glicolato, en el aumento en plasma de oxalato y en la
medición de la actividad de la AGT. La actividad
enzimática puede medirse en tejido hepático obtenido por biopsia percútanea. La actividad de la
AGT es deficiente en los pacientes con hiperoxaluria tipo 1 y el nivel de actividad se relaciona con
la severidad clínica de la enfermedad.
El tratamiento conservador de la HP tipo 1
incluye una abundante ingesta de líquidos (más
de 3 l/1,73m2/día), piridoxina e inhibidores de la
cristalización, como el citrato sódico/potásico (150
861
mg/Kg/día). También son útiles los diuréticos,
como la furosemida, para lograr un volumen urinario alto, o las tiazidas, para limitar la excreción
de calcio. El ortofosfato previene la formación de
cálculos de oxalato cálcico. Algunos pacientes responden al tratamiento con vitamina B6 (5-10 mg/
kg/día)162. La piridoxina es un cofactor en la vía
enzimática de la alanin-glioxilato aminotransferasa y administrada a dosis de 25 mg/día logra la
normalización de la excreción urinaria de oxalato
y glicolato163. Como se han observado casos de
neuropatía sensorial con altas dosis de piridoxina, se debe tratar a este grupo de pacientes vitamina B6 dependientes con la menor dosis necesaria para normalizar la excreción en orina de los
metabolitos tóxicos.
El tratamiento curativo de esta metabolopatía
es el trasplante hepático antes del desarrollo de
insuficiencia renal164. El trasplante renal aislado
no está indicado, ya que el injerto acaba fracasando funcionalmente al ser afectado por los depósitos de oxalatos162164,165. Se ha comprobado la recurrencia de la oxalosis en el riñón trasplantado,
con un 15%-25% de supervivencia del injerto a
los tres años del trasplante. El pronóstico a largo
plazo tras el trasplante renal es incierto con una
supervivencia del paciente del 10%-50% a los cinco a diez años. Además como ya se ha señalado, el
trasplante renal no previene la progresión de las
complicaciones vasculares y esqueléticas. En la
opinión de los expertos el trasplante renal aislado
solo está indicado en un grupo muy seleccionado
de pacientes, aquellos que no tienen oxalosis sistémica y tienen un porcentaje de actividad hepática residual de AGT166.
Con el trasplante hepático el defecto metabólico se corrige totalmente pero el curso postoperatorio depende de los depósitos de oxalato y de
la función renal pretrasplante. Cuando la afectación renal es irreversible es necesario un trasplante
combinado hígado-rinón165,167-169. Hasta 1997 en
el Registro Europeo de Trasplante en la Hiperoxaluria primaria tipo 1, se habían recogido 87 trasplantes combinados de hígado y riñón170. La edad
media de los pacientes trasplantados es de
17,3±11,7 años (rango: 1-57). Los resultados son
muy buenos con una superviviencia de los pacientes del 80% a los cinco años y del 70% a los diez
años del trasplante combinado. Se han publicado
un paciente pediátrico de 22 meses con hiperoxaluria tipo 1 que ha recibido un injerto de donante
862
vivo relacionado, procedente de su padre, antes
de que se hiciese evidente la afectación renal y en
el que a los ocho meses postrasplante la excreción
urinaria de oxalatos era normal y la función renal
permanecía estable171.
Se ha considerado por los expertos que el trasplante hepático aislado es, en estos pacientes, la
primera opción terapéutica antes de que se establezca la insuficiencia renal terminal172. Sin embargo hasta el momento actual, el número de pacientes que han recibido un injerto hepático
aislado es pequeño y las indicaciones no están
claramente establecidas. El trasplante hepático
permite la regresión de las lesiones sistémicas
causadas por el depósito de oxalato cálcico y
mejora claramente la calidad de vida. Como hemos señalado, cuando ya hay daño renal (filtrado glomerular < 50 ml/min/1,73m) debe indicarse el doble trasplante hígado y riñón. En la
revisión efectuada por Cochat se comenta la estrategia a seguir, respecto a la indicación y tipo
de trasplante a realizar, en estos pacientes173. Según el Grupo Europeo de Estudio del Trasplante
en la hiperoxaluria primaria tipo 1, en los pacientes diagnosticados de HP tipo 1 no está indicado el trasplante hepático auxiliar, ya que la
persistencia del hígado nativo mantiene la hiperproducción de glico-oxalato y por tanto de las
lesiones renales y sistémicas.
Basándose en un estudio multicéntrico publicado en el año 1996, se considera que el trasplante
hepático preventivo de la enfermedad renal debe
realizarse antes de la edad de 6 años.
TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA
El ciclo de la urea es la vía metabólica que permite la eliminación del amoníaco mediante su
transformación en urea. Los trastornos del ciclo
de la urea resultan del déficit de alguna de las seis
enzimas del ciclo de la urea y provocan la acumulación de amoníaco en el organismo (ver Tabla 69.6)
Son enfermedades hereditarias de transmisión
autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. Su
incidencia es de 1/25.000 a 1/50.000 nacidos vivos.
La intoxicación por amoníaco y glutamina es
la causa de las lesiones cerebrales. En estos pacientes las cifras plasmáticas de amonio y glutamina son superiores a 50 mmol/l y 800 mmol/l respectivamente. El cuadro clínico depende de la
dición de la actividad enzimática en tejido es indispensable para el diagnóstico de las deficiencias de carbamil-fosfato sintetasa (CPS) y N-acetilglutamato sintetasa (NAGS).
edad de comienzo, siendo más grave cuanto menor es la edad del paciente.
La forma neonatal clásica aparece en un recién nacido sin antecedentes y se caracteriza porque tras un corto período asintomático, de uno a
varios días, comienza con dificultades en la alimentación, vómitos, letargia, hipotonía, polipnea,
irritabilidad y convulsiones. Si no se diagnostica
y trata rápidamente, la enfermedad evoluciona al
coma y la muerte. Hay formas tardías, que se presentan desde el lactante paqueño al adulto, que
se manifiestan por crisis de vómitos episódicos
(cíclicos), cefalea, somnolencia, irritabilidad, agitación, desorientación, ataxia, trastornos visuales
y de la conciencia que pueden llegar al coma. Estas crisis suelen ser desencadenados por un aumento del aporte proteico o de su catabolismo,
infecciones, etc. Estos síntomas suelen acompañarse de retraso del crecimiento, retraso mental y aversión a las proteínas. El factor pronóstico
más importante es la duración del coma hiperamoniémico neonatal.
El diagnóstico bioquímico se basa en la determinación de la amoniemia. En la forma neonatal
el amonio plasmático está muy elevado pero en la
forma tardía, la amoniemia puede ser normal o
sólo ligeramente elevada, aumentando tras los
episodios de descompensación aguda o tras el test
de sobrecarga nitrogenada. La cromatografía de
los aminoácidos plasmáticos puede orientar sobre el déficit enzimático en un paciente concreto:
la elevación de la cifra de citrulina sugiere una
deficiencia de argininosuccinato sintetasa (ASS);
la del ácido arginin-succínico, déficit de argininosuccinato liasa (ASL); la elevación de la arginina, deficiencia de arginasa. El aumento de la excreción de ácido orótico en orina, sugiere un
déficit de ornitin transcarbamilasa (OCT). La me-
Inicialmente es urgente el tratamiento del
coma hiperamoniémico, si está presente. A largo
plazo, el tratamiento se basa en la disminución de
la producción excesiva de nitrógeno con un régimen hipoproteico, asegurando una ingesta adecuada de arginina o citrulina y en favorecer la eliminación del exceso de nitrógeno con la
administración de benzoato sódicomo:174 y fenilbutirato de sodio (AmmonapsÒ). Esta sustancia
permite reducir las concentraciones de amoníaco, eliminándolas en forma de fenilacetil-glutamina. Está indicado en los trastornos crónicos del
ciclo de la urea por déficits de carbamilfosfato sintetasa, ornitin transcarbamilasa o arginin-succínico sintetasa, tanto en las formas neonatales, primer mes de vida, como en las tardías con historia
de encefalopatía hiperamoniémica.
El hígado es el único órgano en el que el amonio es transformado en urea a través del ciclo de
Krebs, por lo tanto el trasplante hepático es un
tratamiento alternativo al tratamiento dietético
clásico y definitivamente curativo175. En el momento actual hay múltiples referencias de pacientes diagnosticados de trastornos del ciclo de la
urea que han recibido un trasplante, más de veinte pacientes con deficiencia de OTC, tres pacientes con déficit de CPS y diez pacientes con citrulinemia por deficiencia de argininosuccinico
sintetasa, y algunos con mejoría o incluso normalización de las funciones neurológicas e intelectuales176. En el momento actual la posibilidad de
disponer de tratamientos farmacológicos como el
fenilbutirato de sodio, el cual ha modificado la
evolución de esta enfermedad a largo plazo, pueden influir en la decisión de trasplantar o no.
La indicación de trasplante hepático en los
trastronos del ciclo de la urea no está completamente establecida, existiendo discordancia entre
los diversos autores. El pronóstico a largo plazo
de estos pacientes no es muy favorable cuando
reciben tratamiento convencional, por lo que el
trasplante hepático puede ser una opción adecuada antes de que exista daño neurológico irreversible. Los datos publicados demuestran que el trasplante puede ser realizado con éxito en estos
pacientes177,178. Los resultados obtenidos tras el
análisis de 16 pacientes confirman que el trasplante
863
corrigió la hiperamoniemia en todos ellos y que el
pronóstico neurológico de los niños estaba directamente relacionado con la situación neurológica
pretrasplante. Los pacientes tuvieron muy pocos
problemas derivados del trasplante en sí y su calidad de vida mejoró cualitativamente, aunque la
valoración de éste último aspecto necesita un
mayor tiempo de seguimiento. Se ha publicado
recuperación neurológica completa179 y mejoría
de la función intelectual180 en pacientes diagnosticados de citrulinemia tras el trasplante.
El trasplante hepático ortotópico parcial auxiliar, ya sea de donante cadáver o de donante vivo
relacionado, se ha realizado en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, OTC y citrulinemia181185, con muy buenos resultados. Recientemente
se ha publicado el caso de una niña con citrulinemia clásica que fue trasplantada con un injerto
parcial de donante vivo relacionado, pero que este
donante, su madre, era un portador heterozigoto
de la enfermedad186. Tras el trasplante las cifras
de citrulina en plasma y orina estaban elevadas
en el mismo rango que en los pacientes no trasplantados con portadores sanos. La ventaja de este
procedimiento es que el segmento trasplantado
compensa la deficiencia enzimática del hígado
nativo y éste no es completamente extraído, pudiendo ayudar al mantenimiento de las funciones vitales en caso de fallo agudo del injerto. Otra
posible ventaja que depende del desarrollo tecnológico, es que el hígado nativo remanente podría ser la diana de una futura terapia génica que
corregiría definitivamente el defecto enzimático.
Sin embargo la seguridad de estas técnicas en otros
tipos de metabolopatías sigue siendo una cuestión abierta.
La experiencia obtenida por los diversos autores175-186 confirma que tras el trasplante hepático no es esperable que haya progresión del daño
neurológico, pero tampoco obtener una mejoría
significativa del mismo. Por lo tanto es un excelente tratamiento para los pacientes con trastornos del ciclo de la urea que no tienen daño cerebral importante.
ACIDEMIA PROPIÓNICA
La acidemia propiónica es una enfermedad
infrecuente con herencia autosómica recesiva,
causada por mutaciones en los genes que codifican la propionil-CoA cocarboxilasa PCCA o PCCB,
864
los cuales están localizados en el locus 13q32, 3q2122187. La propionil-CoA cocarboxilasa es deficiente en hígado, fibroblastos y en otros tejidos.
Esta enzima es responsable de la conversión
del propionil-CoA en D-metilmalonil-CoA. El propionato se forma a partir de la valina, isoleucina,
metionina y treonina (50%), por la flora intestinal
(20%), la oxidación de los ácidos grasos con un
número impar de carbonos en su cadena, y en
cantidades mínimas a partir del metabolismo del
colesterol (30%)188. La deficiencia de propionilCoA cocarboxilasa produce la acumulación intramitocondrial e intracelular de propionil-CoA.
Determinados ácidos orgánicos anormales se forman a través de vías catabólicas alternativas y
pueden detectarse en plasma y son excretados en
orina, como metilcitrato, 3-hodroxipropionato,
tigliglicina, propionilglicina y propionilcarnitina.
Las manifestaciones clínicas de la acidemia
propiónica durante las crisis, que suelen ser desencadenadas por un período de deprivación calórica a menudo asociadas con infección, son dificultad para la alimentación, vómitos recurrentes,
letargia, crisis convulsivas y coma. Suele asociarse cetosis, neutropenia, trombocitopenia periódica, hipogammaglobulinemia, retraso mental e intolerancia a las proteínas.
Los hallazgos bioquímicos son hiperglicinemia
e hiperglicinuria, hiperamoniemia, hipoglucemia,
cetoacidosis y pancitopenia. Este trastorno debe
diferenciarse de la glicinuria hereditaria, la cual
se hereda de modo autosómico dominante187. Se
ha descrito en un alto porcentaje de pacientes
pertenecientes a determinadas razas como la árabe, un fenotipo grave de esta enfermedad caracterizado por infecciones graves por gérmenes no
habituales y que puede traducir una alteración
inmunológica subyacente189. Las infecciones son
independendientes del seguimiento de un correcto tratamiento dietético, lo que sugiere un efecto
de la enfermedad sobre los linfocitos B y T.
El tratamiento de los episodios de cetoacidosis grave requiere una adecuada alcalinización y
restricción proteica, limitando la ingesta de los
precursores del ácido propiónico, y permitiendo
un correcto anabolismo con la suplementación de
mezclas especiales de aminoácidos, carentes de los
precursores de los aminoácidos respectivos. La
decontaminación intestinal por medio de antibioterapia oral (metronidazol) puede disminuir la
producción de propionato por el intestino y ha
demostrado su utilidad188. El tratamiento de mantenimiento consiste en una dieta hipoproteica, con
la que se puede conseguir un crecimiento y desarrollo psicomotor normal190. Se han descrito algunos pacientes con acidemia propiónica que han
respondido a la biotina191. Algunos autores recomiendan la nutrición enteral nocturna para disminuir la lipolisis debida al ayuno188. La suplementación con L-carnitina (50-100 mg/kg/d) tiene
como objetivo corregir su déficit, restaurar el cociente acil-CoA/CoA libre y aportar suficiente conjugado para la excreción de los grupos propionil
acumulados, como propionilcarnitina.
El pronóstico a largo plazo depende esencialmente del correcto control metabólico. En general la evolución clínica es descorazonadora,
sobre todo en los pacientes con comienzo neonatal.
El trasplante hepático se ha realizado en un
número escaso de pacientes192-197. Los resultados
no son satisfactorios respecto a la superviviencia. Además se ha constatado la persistencia, postrasplante, de la excreción urinaria de los metabolitos característicos de esta enfermedad, la
necesidad de mantener un aporte proteico limitado193 y del tratamiento con L-carnitina196. Se
ha publicado recientemente la realización de
trasplante de donante vivo en un paciente con
acidemia propiónica de comienzo neonatal con
buenos resultados clínicos, aunque con niveles
de los metabolitos del propionil-CoA prácticamente inalterados y necesidad de mantener la
restricción proteica197.
En estos pacientes el trasplante no logra la
cura funcional completa y dado que conocemos
la toxicidad de ciertos metabolitos que permanecen elevados tras el mismo es muy difícil hacer un pronóstico a largo plazo. El aumento en
plasma del metilcitrato, sobre todo, puede que
posibilite la aparición postrasplante de complicaciones como cardiomiopatía, insuficiencia pancreática y daño neurológico. Por tanto, en el
momento actual el trasplante solo se debe realizar en pacientes con acidemia propiónica caracterizada por frecuentes e inesperados episodios de descompensación a pesar de un
tratamiento dietético bien llevado. La generalización de la indicación debe esperar a tener más
información y al desarrollo de terapias alternativas 196,198.
ACIDEMIA METILMALÓNICA
El defecto metabólico de la acidemia metilmalónica (AMM) es la deficiencia de la metilmalonilCoA isomerasa (mutasa) (MCM), una enzima vitamina B12 dependiente que cataliza la
isomerización de la metilmalonil-CoA a succinilCoA. El gen de la MCM se ha localizado en el locus 6p21.2-p12. En el año 1990 se ha clonado el
gen MUT, el cual comprende 13 exones, con una
extensión mayor de 35 kb. La conversión del metilmalonato a succinato involucra a varias enzimas, algunas de las cuales son dependientes de la
vitamina B12 y otras no, aportando la base a las
diversas formas clínicas de la enfermedad. Se han
definido seis formas, bioquímica y genéticamente
diferentes, de acidemia metilmalónica hereditaria. Los pacientes con acidemia metilmalónica aislada pueden tener un defecto de la apoenzima
(mut-0 ó mut-) o de la síntesis de la adenosilcobalamina, un cofactor necesario para la actividad de
la metilmalonil-CoA mutasa. Aquellos pacientes
con deficiencia del cofactor responden a la vitamina B12 con una disminución en la producción
de metilmalonato y tienen una forma más leve de
enfermedad, puediéndose evitar los episodios de
acidosis potencialmente letales199.
El espectro clínico de la acidemia metilmalónica es muy amplio, desde un trastorno benigno
a una enfermedad neonatal mortal. Se han descrito casos de muerte súbita en la infancia, a la
edad de 11 meses, causados por este trastorno
metabólico200. En la acidemia metilmalónica mutasa deficiente (mut-), es frecuente la insuficiencia renal por nefropatía crónica tubulointersticial
y que puede exigir trasplante renal. Tras el mismo
los niveles plasmáticos y urinarios de ácido metilmalónico disminuyeron significativamente y también mejoró la función renal, manteniéndose a los
tres años de seguimiento201.
Aunque se ha encontrado una buena correlación entre el fenotipo y el tipo “mutasa” (mut-0 ó
mut-), es posible una adecuada supervivencia con
buen pronóstico neurológico en los enfemos mut0, que suelen tener un debut neonatal y una alta
mortalidad en el período de lactante, e, inversamente, se puede encontrar una alta morbilidad
en los pacientes mut -, quienes habitualmente tienen un comienzo tardío y mejor pronóstico202.
El cuadro clínico se caracteriza por acidosis
metabólica severa, retraso mental y alteraciones
865
bioquímicas características: aciduria metilmalónica, cetonuria de ácidos grasos de cadena larga e
hiperglicinemia intermitente. La valina, isoleucina y una ingesta proteica elevada agravan las anomalías bioquímicas.
El trasplante hepático puede mejorar el control
metabólico al aportar una nueva fuente de enzima
activa, pero como la actividad enzimática es deficiente en otros tejidos, no hay una corrección total de
la enfermedad. En los pacientes con enfermedad
renal terminal, las actuaciones terapéuticas posibles
son la hemodiálisis, que disminuye de metilmalonato de manera transitoria, y el trasplante renal. La
opción de un trasplante combinado hígado-riñón,
debe considerarse siempre en estos pacientes como
el tratamiento que más posibilidades tiene de lograr
un mejor control metabólico203. Cuatro de los pacientes con AMM seguidos por van’t Hoff han sido
trasplantados, dos han recibido un injerto hepático
aislado y otros dos, con insuficiencia renal terminal,
un trasplante combinado de hígado y riñón203. Se
han publicado otros pacientes con AMM y que han
recibido un trasplante hepático y el pronóstico desde el punto de vista neurológico no ha sido favorable204,205. De los seis pacientes recogidos en la literatura, los cuatro que han recibido un trasplante
hepático aislado han sido trasplantados a edades más
tempranas (media de 13 meses, rango 6-19 meses) y
todos habían tenido un debut neonatal y una forma
clínica grave que los dos pacientes que han recibido
un trasplante combinado de hígado y riñón (media
de 15,7 años, rango 13,5-18 años).
No se tienen suficientes datos sobre la influencia del trasplante hepático sobre la concentración de ácido metilmalónico en líquido cefalorraquídeo (LCR) y sobre la evolución de la afectación
neurológica. En uno de los pacientes trasplantados, el ácido metilmalónico permaneció elevado
en el LCR y el paciente desarrolló leves alteraciones postrasplante205. El trasplante hepático no
corrige la deficiencia enzimática en otros tejidos
y el cerebro, sobre todo los ganglios basales, continúa teniendo un alto riesgo.
El trasplante hepático en la AMM no es una
decisión fácil de establecer y su imdicación como
alternativa terapéutica no está completamente establecida198.
ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE
ARCE
La enfermedad de la orina con olor a jarabe
de arce (MSUD, de sus siglas en inglés: maple
syrup urine disease) es un trastorno autosómico
866
recesivo, causado por la deficiencia de la actividad del complejo de la deshidrogenasa de los 2oxoácidos de cadena ramificada. Este déficit provoca la acumulación de L-aminoácidos de cadena
ramificada y 2-oxoácidos que tienen efectos neurotóxicos. El tratamiento consiste en la restricción proteica y de los aminoácidos de cadena ramificada, además de una actuación rápida y agresiva
en el período neonatal y en los episodios de descompensación metabólica. Su pronóstico a largo
plazo es favorable si la intervención dietética y el
control clínico son estrictos206.
Las características clínicas de la MSUD son
retraso psicomotor, que aparece precozmente tras
el nacimiento, dificultades para la alimentación y
orina con olor a jarabe de arce. Hay un aumento
en sangre, tejidos y orina de los cetoácidos leucina, valina isoleucina y allo-isoleucina, sugiriendo
un bloqueo en la decarboxilación oxidativa. El cetoácido de la isoleucina (ácido a-ceto-b-metilvalérico) es el responsable del olor característico de la
orina que da nombre a la enfermedad. Monastiri
publicó que, como en las poblaciones mediterráneas el jarabe de arce es desconocido se debía hacer referencia al olor de la planta (Trigonella foenum graecum L.) como característico de esta
entidad207. Las semillas de esta planta son utilizadas tradicionalmente en el área mediterránea, sobre todo en Oriente medio, para preparar una
infusión indicada para disminuir la flatulencia y
prevenir la fiebre.
La decarboxilasa de los cetácidos (BCKD) es
un complejo multienzimático asociado con la
membrana interna mitocondrial e interviene en
el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. El complejo BCKD está constituido por
cuatro proteínas. En 1988 fue clonado el gen de la
subunidad E1-alfa de la BCKD. El gen de la subunidad E1-alfa se localizó en el cromosoma 19, asignándosele el locus 19q13.1-q13.2.
La frecuencia de la MSUD en la población
blanca anglosajona se calcula en 1/290.000 nacidos vivos, variando ampliamente según la población estudiada. Entre los mennonitas alcanza 1/
176 nacimientos.
Se han descrito cuatro variantes de la MSUD:
1. La forma clásica, un trastorno grave; 2. Una
forma intermitente, los pacientes, habitualmente, están neurológica y mentalmente normales en
los períodos intercrisis; 3. Una forma intermedia
y 4. Una forma que responde a la tiamina en la
que el defecto primario es una disminución de
la afinidad de la BCKD por el pirofosfato de tiamina. Posteriormente Fisher divide la MSUD en
cinco tipos basándose en análisis de Northern
blot de cultivos de fibroblastos y linfocitos, utilizando E1-alfa cADN y E2 cADN como sondas208.
En 1995 Chuang y Shih establecen la nomenclatura y designan los diferentes subtipos de la
MSUD: Tipo IA, defecto en la subunidad E1-alfa;
Tipo IB, defecto en la subunidad E1-beta; Tipo
II, defecto en la subunidad E2; Tipo III, defecto
en la subunidad E3, que presenta una deficiencia combinada de BCKD, piruvato deshidrogenasa y alfaceto-glutarato deshidrogenasa; y, pendientes de identificación de mutaciones, el Tipo
IV, con déficit en la kinasa y el Tipo V, en la fosfatasa específicas209.
El diagnóstico se basa en el cuadro clínico, el
aumento de los aminoácidos de cadena ramificada y de los oxoácidos en plasma y en la determinación de la actividad de la decarboxilasa de los
cetácidos (BCKD), también denominada deshihidrogenasa de los alfa-cetoácidos de cadena ramificada (DHCKD) en leucocitos.
Se han publicado varios casos de pacientes con
MSUD clásica que han recibido un trasplante hepáticot:210-212. Bodner-Leidecker publicó un paciente de 7 años con MSUD clásica que fue trasplantado por un fallo hepático desencadenado por una
hepatitis A213. Tras el trasplante ha seguido una dieta libre y las concentraciones de los L-aminoácidos de cadena ramificada y los 2-oxo ácidos han
permanecido estables, aunque elevadas dos o tres
veces sobre los valores normales. Como la vía catabólica y la tasa de eliminación eran normales, los
autores sugieren que un aumento del sustrato de
origen extrahepático podría ser el responable del
aumento de las concentraciones plasmáticas.
El trasplante hepático consigue un aumento
suficiente de la actividad de la BCKD para permitir que los pacientes sigan una dieta sin restricción proteica y aparentemente anula el riesgo de
descompensación metabólica. Sin embargo, si consideramos el riesgo, las posibles complicaciones a
largo plazo y los gastos económicos del trasplante
hepático, el beneficio del trasplante, incluso en
las formas más graves, no es mayor que el obtenido por el tratamiento dietético. Por ello el trasplante hepático no es una indicación primaria en
el tratamiento de la MSUD.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HOMOZIGOTA
La hipercolesterolemia familiar es causada por
mutaciones del gen del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDLR, de sus siglas en inglés: Low Density Lipoprotein Receptor) de la
membrana celular, localizado en el cromosoma 19,
19p13.2. Este gen tiene una longitud mayor de 45
kb y contiene 18 exones. Se han identificado varias mutaciones, la más frecuente de las cuales produce la ausencia total de receptores LDL, mientras que las otras mutaciones condicionan una
disminución o función anormal de los mismos.
Wilson ha publicado una base de datos online de
las mutaciones del gen LDLR214.
En la forma homozigota los receptores no se
forman o si lo hacen, no se pueden unir a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y mediar la captación celular de las mismas, acumulándose en
plasma el colesterol transportado por esta clase
de lipoproteínas, produciendo arteriosclerosis
precoz grave con muerte por enfermedad coronaria en la primera o segunda década de la vida215.
La enfermedad es más grave en los pacientes con
ausencia completa de actividad de los receptores
de las LDL, menor del 2%, que en los que tienen
actividad residual, entre el 2% y el 30% de la actividad normal. Los heterozigotos tienen cifras de
colesterol que doblan los valores normales.
El diagnóstico se basa en la elevación de las
cifras plasmáticas de colesterol, colesterol-LDL,
disminución del colesterol-HDL, triglicéridos en
rango normal y disminución de la actividad de
los receptores de LDL en fibroblastos o linfocitos
(menor del 2% del control normal). Las manifestaciones clínicas fundamentales son los xantomas
tendinosos y en las zonas de flexión, xantomas
planos, arco corneal y el desarrollo de una arteriosclerosis coronaria prematura y de rápida evolución que compromete la vida del individuo afecto. La hipercolesterolemia familiar homozigota es
un trastorno metabólico infrecuente, 1/106 recién
nacidos vivos, que se hereda de modo autosómico dominante.
El tratamiento farmacológico con drogas hipolipemiantes no es efectivo dada la falta de síntesis o función de los receptores LDL. También se
ha utilizado en su tratamiento la aféresis selectiva
de LDL, con disminución de las cifras de colesterol en un 50%, sin embargo su efecto no es muy
prolongado, siendo necesarias sesiones frceuen867
tes con intervalos diferentes en cada paciente. Esta
técnica es difícil de utilizar en niños muy pequeños
dado el tamaño de sus accesos venosos y su pequeño volumen plasmático216.
Como en el hígado se localizan entre el 50% y
el 75% de todos los receptores del organismo, el
trasplante hepático se ha contemplado como una
opción terapéutica adecuada en estos enfermos.
Inicialmente se consideró que su indicación se
debía hacer cuando el paciente hubiese desarrollado complicaciones cardíacas no fatales, por lo
que un número importante de pacientes, tanto
adultos como pediátricos, fueron sometidos a un
doble trasplante simultáneo217,218 o secuencial, de
corazón e hígado del mismo219-221 o distinto donante221,222 con excelentes resultados tanto en supervivencia como en control del trastorno lipídico. En pocos pacientes el trasplante hepático
aislado se ha realizado antes de la aparición de las
complicaciones cardiovasculares, con el objetivo
específico de prevenirlas221,223, o con lesiones ateromatosas coronarias pero sin indicación de transplante cardíaco224.
El trasplante hepático logra una disminución
media del 50% en las cifras de colesterol-LDL en
plasma, aunque se han publicado descensos de
hasta el 80%225. Esta técnica estará indicada cuando fracasan otros tratamientos médicos más conservadores como por ejemplo la plasmaféresis y
antes de que se desarrolle enfermedad coronaria
grave que oblige a efectuar un trasplante combinado de hígado y corazón.
El trasplante hepático restaura la actividad de
los receptores de las lipoproteínas de baja densidad a un 60% de su actividad normal, lo que produce una disminución de la tasa de síntesis de la
apoproteína B-100 (apo B-100) y un incremento
de la tasa catabólica fraccional de la misma. Ambos cambios causan un descenso del colesterolLDL de hasta el 80%225. Tras el trasplante se normaliza el lipidograma a las dos o tres semanas,
con descenso de los niveles de colesterol total,
colesterol-LDL a niveles normales y aumento de
los valores de colesterol-HDL. Después del trasplante, los pacientes homozigotos responden
mejor a los fármacos hipolipemiantes225,226.
La realización de un shunt porto-cava ha sido
una de las aproximaciones terapéuticas a la hipercolesterolemia familiar. El principal resultado de
la operación es disminuir la tasa de producción
868
de la apolipoproteína B-100 aunque su efecto es
practicamente nulo sobre la tasa de aclaramiento
de esta apolipoproteína227. La operación es solo
paliativa ya que no modifica la historia natural de
la enfermedad al disminuir sólo parcialmente la
hipercolesterolemia. Puede, además, incrementar
la dificultad técnica de un trasplante posterior.
Algunos autores así lo han constatado en dos enfermos tratados con esta técnica y by-pass ileal,
ya que en ninguno de ellos se evitó el trasplante
hepático228.
Así pues el trasplante hepático es más efectivo
que el shunt porto-cava en el tratamiento de la
hipercolesterolemia familiar homozigota227. Sin
embargo, debe indicarse exclusivamente en los
pacientes que no pueden producir receptoresLDL funcionantes y que no responden a tratamientos más conservadores.
La terapia génica es condiderada como la opción terapéutica definitiva, y consiste en la transfección de hepatocitos con el gen LDL salvaje11,229.
Aunque ya se ha publicado el primer paciente al
que se le ha realizado terapia génica con éxito230,
hasta que esta técnica sea viable, el trasplante hepático es el único tratamiento curativo.
ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE ÉSTERES DE
COLESTEROL
Se han descrito dos trastornos causados por
deficiencia de la lipasa ácida lisosomal (LAL) o
hidrolasa ácida de los ésteres de colesterol. Una
forma grave de comienzo precoz o enfermedad
de Wolman (EW) y otra de comienzo más tardío
y de pronóstico más favorable o enfermedad por
depósito de ésteres de colesterol (EDEC). La lipasa ácida lisosomal es codificada por un gen localizado en el cromosoma 10 (10q24-25). Las dos formas clínicas son causadas por mutaciones en
diferentes partes del gen LAL.
La misma enzima es deficitaria en ambos trastornos, su actividad en fibroblastos está disminuída unas 200 veces en la enfermedad de Wolman
y entre 50 y 100 veces en la causada por depósito
de ésteres de colesterol. Presumiblemente, la
EDEC es un trastorno alélico de la EW; aunque
esta hipótesis no ha sido confirmada, existen datos que la apoyan indirectamente como es la existencia de posibles heterozigotos compuestos con
formas de gravedad intermedia.
La disminución de la actividad de la LAL produce una acumulación masiva de ésteres de colesterol y triglicéridos en muchos tejidos. Ambos
lípidos son el sustrato sobre el que actúa esta enzima, la cual hidroliza los ésteres de colesterol a
lipoproteínas de baja densidad, que son extraídas
del plasma por los tejidos.
Young y colaboradores describen en 1970 un
paciente con los mismos datos clínicos, bioquímicos (lípidos plasmáticos normales o moderadamente elevados), e histológicos (acumulación de
triglicéridos y ésteres de colesterol en los tejidos)
que los pacientes descritos por Wolman en 1961
pero con un inicio de la enfermedad más tardío y
con un pronóstico mejor, ya que a los 8 años, el
niño estaba vivo y el único dato patológico era
una hepatomegalia moderada231.
Los pacientes con EDEC tienen una evolución más favorable, diagnosticándose muchos de
ellos en la vida adulta. El hallazgo más significativo es una gran visceromegalia, hepatoesplenomegalia, con un hígado de color anaranjado por acumulación tisular de ésteres de colesterol y
triglicéridos. La hepatomegalia masiva y la fibrosis hepática, secundaria al depósito de lípidos,
pueden dar lugar al desarrollo de hipertensión
portal. Es habitual la hipercolesterolemia y la hiperbetalipoproteínemia. El depósito de grasas
neutras y ésteres de colesterol en las arterias predispone a la arterioesclerosis232-234.
El diagnóstico se basa en el cuadro clínico y
en la demostración de la disminución de la actividad de la LAL en fibroblastos, linfocitos u otros
tejidos. Tanto la EDEC como la EW tienen un
modo de herencia autosómico recesivo234.
El tratamiento de la EDEC es sintomático. Se
ha publicado la mejoría de algunos pacientes con
tratamientos combinados con lovastatina o simvastatina y resincolestiramina 235,236, con normalización de los niveles de lípidos plasmáticos, aunque no logran detener la progresión de la
hepatopatía subyacente.
La indicación de trasplante hepático en estos
pacientes deriva de las complicaciones sistémicas,
riesgo de enfermedad coronaria, retraso severo del
crecimiento y de las complicaciones de la hepatomegalia, fibrosis hepática progresiva con hipertensión portal, ascitis, sangrado por varices esofágicas e hiperesplenismo. Se han publicado varios
pacientes que han fallecido por fallo hepático232.
Hay pocas referencias en la literatura de pacientes trasplantados por esta enfermedad236-239 pero
la evolución postrasplante ha sido excelente sin
recidiva del depósito lipídico en el injerto. La experiencia de los autores es la misma que la reseñada en la literatura. Una niña de 7 años de edad
diagnosticada de EDEC con hepatoesplenomegalia masiva, hiperesplenismo, alteración de la función hepática y retraso severo del desarrollo fue
sometida a trasplante hepático, recibiendo un injerto completo isogrupo de donante cadáver. El
postrasplante inmediato cursó sin incidencias, siendo dada de alta a los 21 días de la intervención.
A lo largo de los 11,5 años de seguimiento no ha
tenido ningún problema significativo, la función
hepática es normal, recibe ciclosporina en monoterapia como tratamiento inmunosupresor, su
desarrollo es normal y la maduración sexual se ha
producido correctamente. No se ha detectado
afectación de otros órganos por depósito de ésteres de colesterol.
La lipasa ácida es una enzima presente en
múltiples tejidos en el organismo por lo que el
trasplante no corrige completamente su deficiencia y aunque se ha descrito acumulación de ésteres de colesterol en otros tejidos, no parece causar lesión significativa ni repercusión sistémica por
lo que el trasplante puede estar indicado en el escaso número de pacientes con hepatopatía progresiva que evoluciona a cirrosis y fallo hepático.
Es imprescindible el seguimiento a largo plazo de
estos pacientes para valorar la posible afectación
postrasplante de otros órganos.
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