Tema III: Los sistemas P como marco para el modelado

Tema III: Los sistemas P como marco para el modelado
computacional en Biologı́a de Sistemas
Se han analizado diferentes aproximaciones para el modelado de procesos
celulares.
Cada aproximación captura alguna información relevante relativa a esos
sistemas y a sus componentes ...
I pero ninguna ninguna de ellas captura ı́ntegramente la dinámica y los
detalles estructurales de las distintas componentes.
Esto deberı́a ser realizado manteniendo los requisitos de
I Relevancia.
I Comprensibilidad.
I Extensibilidad.
I Tratabilidad matemático–computacional.
Sistemas P: nueva aproximación al modelado de sistemas celulares verificando
esos requisitos.
Membrane Computing
Se trata de explorar la naturaleza computacional de una serie de hechos
relativos a las membranas biológicas.
I Los procesos que tienen lugar en la estructura compartimentalizada de
una célula viva pueden ser interpretados como procedimientos de cálculo
I Las membranas biológicas juegan un papel relevante en el funcionamiento
de las células.
I Las membranas están involucradas en muchas reacciones quı́micas que
tienen lugar dentro de los compartimentos y, además, actúan como
canales selectivos de comunicación entre las células y su entorno.
Sistemas P
Ingredientes principales de un sistemas P:
I Una estructura de membranas (jerarquizada) que delimita una serie de
regiones o compartimentos.
I
Árbol enraizado: la raı́z se denomina piel y las hojas se denominan
membranas elementales.
I Unos multiconjuntos de objetos sobre un alfabeto colocados en los
compartimentos delimitados por las membranas.
I Unas reglas de reescritura asociadas a cada compartimento que describen
las reglas de evolución de los objetos.
En un sistema P
I una computación se obtiene por la aplicación reiterada de las reglas de
evolución de manera paralela, maximal y no determinista
Se ha estudiado exhaustivamente
I La potencia computacional.
I La eficiencia computacional.
Desde mediados de 20031 se está aplicando al modelado de procesos biológicos:
I Sistemas oscilatorios2
I Rutas señalizadoras.3
I Sistemas de control de la regulación de genes
I Mecanismos moleculares del quorum sensing
4
5
I Evolución de las metapoblaciones.6
I Evolución de ecosistemas.7
I ...
1
Y. Suzuki, H. Tanaka. Modeling p53 signaling pathways by using multiset processing. In G. Ciobanu, Gh.
Păun and M.J. Pérez-Jiménez, eds., Applications of Membrane Computing, Springer Berlin, 2006, pp. 203–214.
2
F. Fontana, L. Bianco, V. Manca. P Systems and the Modelling of Biochemical Oscillations. Lecture Notes
in Computer Science, 3850 (2005), 199 – 208.
3
M.J. Pérez-Jiménez, F.J. Romero-Campero. P Systems, a new computationl modelling tool for systems
biology, Transactions on Computational Systems Biology VI, LNBI, 4220 (2006), 176 – 197
4
Romero-Campero, F.J., Pérez-Jiménez, M.J. Modelling Gene Expression Control Using P Systems: The Lac
Operon, A Case Study. BioSystems, 91, 3 (2008), 438-457.
5
F.J. Romero, M.J. Pérez-Jiménez. A model of the Quorum Sensing System in Vibrio Fischeri using P
systems. Artificial Life, 14, 1 (2008), 95-109.
6
D. Pescini, D. Besozzi, G. Mauri, C. Zandron, Dynamical probabilistic P systems, International Journal of
Foundations of Computer Science, 17, 1 (2006) 183–195.
7
M. Cardona, M.A. Colomer, M.J. Pérez-Jiménez, D. Sanuy, A. Margalida. Modeling ecosystem using P
systems: The bearded vulture, a case study. Membrane Computing. Lecture Notes in Computer Science, 5391
(2009), 137-156.
Especificaciones de sistemas P (I)
Una especificación de sistema P de grado n ≥ 1 es una tupla
Π = (O, L, µ, , {Rl }l∈L )
en donde:
I O: alfabeto finito (objetos);
I L: alfabeto finito (etiquetas);
I µ: estructura de membranas de grado n ≥ 1 etiquetadas por elementos
de L.
Especificaciones de sistemas P (II)
I {Rl }l∈L : familia de conjuntos finito de reglas asociadas a las membranas.
Son del tipo:
− Reglas de reescritura de multiconjuntos:
cjl
rjl : obj1 [ obj2 ]l −→ obj10 [ obj20 ]l
en donde obj1 , obj2 , obj10 , obj20 ∈ O ∗ y l una etiqueta de L.
− Reglas de reescritura de cadenas:
l
cjl
0
0
0
0
0
0
rj : [ obj1 + str1 ; . . . ; objp + strp ]l −→ [ obj1 + str1,1 + . . . str1,i ; . . . ; objp + strp,1 + . . . strp,ip ]l
1
Una cadena str se representa str = hs1 .s2 . · · · .si i, con s1 , . . . , si ∈ O.
Cada regla tiene asociada una constante estocástica cjl (propensidad de la
regla).
Modelos de sistemas P
Un conjunto de parámetros de una especificación Π = (O, L, µ, {Rl }l∈L ), es un
par P(Π) = (M0 (Π), C(Π)) tal que:
1. M0 (Π) = (M1 , . . . , Mn ): multiconjuntos iniciales asociados a cada
membrana (compartimento).
2. C(Π) = {cr }r ∈Rl ,l∈L : constantes asociadas a las reglas.
Un modelo de sistema P es un par formado por una especificación de sistema P
y un conjunto de parámetros de dicha especificación.
Sea Π una especificación de sistema P con parámetros P(Π) = (M0 (Π), C(Π)).
Un ejemplo: apoptosis mediatizada por FAS
Existen dos mecanismos de muerte celular:
I Necrosis (muerte por heridas, lesiones,...)
I Apoptosis (muerte celular programada)
La apoptosis
I Aparece durante el desarrollo
I Es una respuesta del organismo ante disfunciones graves
La apoptosis (II)
Los mecanismos de la apoptosis incluyen:
I Condensación del contenido celular
I Fragmentación del ADN
I Rotura de la membrana del núcleo
I Formación de compuestos para diluir la célula muerta
Modelos de la apoptosis mediatizada por FAS (I)
I La proteı́na FAS se activa y recluta moléculas
I Estas moléculas activan la caspasa 8
I Mediante un proceso complejo, la caspasa 8 activará la la caspasa 3 que
provoca la muerte celular.
Modelos de la apoptosis mediatizada por FAS (II)
En (*) se da un modelo basado en SED para una cascada de señales
relacionada con la apoptosis mediatizada por FAS.
Los resultados obtenidos están de acuerdo con los resultados experimentales.
(*) F. Hua, M. Cornejo, M. Cardone, C. Stokes, D. Lauffenburger. Effects of Bcl-2 Levels on FAS
Signaling-Induced Caspase-3 Activation: Molecular Genetic Tests of Computational Model Predictions. The
Journal of Immunology, 175, 2 (2005), 985–995.
Nuestro modelo consta de 53 proteı́nas y 99 reacciones quı́micas.
Una especificación de sistema P: ΠFAS = (O, {e, s, c, m}, µ, Re , Rs , Rc , Rm )
I Alfabeto: Representa todas las proteı́nas que intervienen en la cascada
Object
FAS
FASL
FADD
Protein or Complex
Fas protein
Fas Ligand
Fas–associating protein with death domain
.
.
.
Apaf
Smac
XIAP
.
.
.
Apoptotic protease activating factor
Second mitochondria–derived activator of caspase
X–linked inhibitor of apoptosis protein
O = {FASL, FAS, FASC, FADD, FASC-FADD, FASC-FADD2 , FASC-FADD3 , FASC-FADD2 -CASP8,
FASC-FADD3 -CASP8, FASC-FADD2 -FLIP, FASC-FADD3 -FLIP, FASC-FADD2 -CASP82 , FASC-FADD3 -CASP82 ,
FASC-FADD2 -CASP8-FLIP, FASC-FADD3 -CASP8-FLIP, FASC-FADD2 -FLIP2 , FASC-FADD3 -FLIP2 ,
FASC-FADD-CASP8, FASC-FADD-FLIP, CASP8, FLIP, FASC-FADD3 -CASP83 , FASC-FADD3 -CASP82 -FLIP,
∗
∗
∗
FASC-FADD3 -CASP8-FLIP2 , FASC-FADD3 -FLIP3 , CASP8P41
2 , CASP82 , CASP3, CASP82 -CASP3, CASP3 ,
CASP8∗
-Bid, tBid, Bid, Bax, tBid-Bax, tBid-Bax2 , Smac, Smac∗ , Cyto.c, Cyto.c∗ , XIAP, Smac∗ -XIAP, Apaf,
∗2
∗
∗
∗
∗
Cyto.c -Apaf-ATP, CASP9, Cyto.c -Apaf-ATP-CASP9, Cyto.c -Apaf-ATP-CASP92 , CASP9 , CASP9 -CASP3,
CASP9-XIAP, CASP3∗ -XIAP, Bcl2, Bcl2-Bax}.
I Estructura de membranas: Cuatro regiones: el entorno, la superficie
celular, el citoplasma y la mitocondria, etiquetados por e, s, m y c.
I Reglas: Se modelizan 99 reacciones quı́micas que constituyen la cascada.
I Un ejemplo de regla:
FASL [ FAS ]s → [ FASC ]s , cr1
El objeto FASL en el entorno y el objeto FAS en la membrana s se
transforman en el complejo FASC , y tiene asociado una cosntante
quinética que mide la afinidad entre ligando y receptor.
FasL
Fas
m
c
s
e
label
r1 :
r2 :
r3 :
r4 :
r5 :
r6 :
r7 :
r8 :
r9 :
r10 :
r11 :
r12 :
r13 :
r14 :
r15 :
r16 :
r17 :
r18 :
r19 :
r20 :
r21 :
r22 :
r23 :
r24 :
r25 :
r26 :
r27 :
r28 :
r29 :
r30 :
r31 :
r32 :
r33 :
r34 :
r35 :
rule
FASL[ FAS ]s → [ FASC ]s
[ FASC ]s → FASL[ FASC ]s
FASC [ FADD ]c → FASC : FADD[ ]c
FASC : FADD[ ]c → FASC [ FADD ]c
FASC : FADD[ FADD ]c → FASC : FADD2 [ ]c
FASC : FADD2 [ ]c → FASC : FADD[ FADD ]c
FASC : FADD2 [ FADD ]c → FASC : FADD3 [ ]c
FASC : FADD3 [ ]c → FASC : FADD2 [ FADD ]c
FASC : FADD2 : CASP8[ FADD ]c → FASC : FADD3 : CASP8[ ]c
FASC : FADD3 : CASP8[ ]c → FASC : FADD2 : CASP8[ FADD ]c
FASC : FADD2 : FLIP[ FADD ]c → FASC : FADD3 : FLIP[ ]c
FASC : FADD3 : FLIP[ ]c → FASC : FADD2 : FLIP[ FADD ]c
FASC : FADD2 : CASP82 [ FADD ]c → FASC : FADD3 : CASP82 [ ]c
FASC : FADD3 : CASP82 [ ]c → FASC : FADD2 : CASP82 [ FADD ]c
FASC : FADD2 : CASP8 : FLIP[ FADD ]c → FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP[ ]c
FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP[ ]c → FASC : FADD2 : CASP8 : FLIP[ FADD ]c
FASC : FADD2 : FLIP2 [ FADD ]c → FASC : FADD3 : FLIP2 [ ]c
FASC : FADD3 : FLIP2 [ ]c → FASC : FADD2 : FLIP2 [ FADD ]c
FASC : FADD : CASP8[ FADD ]c → FASC : FADD2 : CASP8[ ]c
FASC : FADD2 : CASP8[ ]c → FASC : FADD : CASP8[ FADD ]c
FASC : FADD : FLIP[ FADD ]c → FASC : FADD2 : FLIP[ ]c
FASC : FADD2 : FLIP[ ]c → FASC : FADD : FLIP[ FADD ]c
FASC : FADD3 [ CASP8 ]c → FASC : FADD3 : CASP8[ ]c
FASC : FADD3 : CASP8[ ]c → FASC : FADD3 [ CASP8 ]c
FASC : FADD3 [ FLIP ]c → FASC : FADD3 : FLIP[ ]c
FASC : FADD3 : FLIP[ ]c → FASC : FADD3 [ FLIP ]c
FASC : FADD3 : CASP8[ CASP8 ]c → FASC : FADD3 : CASP82 [ ]c
FASC : FADD3 : CASP82 [ ]c → FASC : FADD3 : CASP8[ CASP8 ]c
FASC : FADD3 : CASP8[ FLIP ]c → FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP[ ]c
FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP[ ]c → FASC : FADD3 : CASP8[ FLIP ]c
FASC : FADD3 : FLIP[ CASP8 ]c → FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP[ ]c
FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP[ ]c → FASC : FADD3 : FLIP[ CASP8 ]c
FASC : FADD3 : FLIP[ FLIP ]c → FASC : FADD3 : FLIP2 [ ]c
FASC : FADD3 : FLIP2 [ ]c → FASC : FADD3 : FLIP[ FLIP ]c
FASC : FADD3 : CASP82 [ CASP8 ]c → FASC : FADD3 : CASP83 [ ]c
rate
k1f
k1r
k2f
k2r
k2f
k2r
k2f
k2r
k2f
k2r
k2f
k2r
k2f
k2r
k2f
k2r
k2f
k2r
k2f
k2r
k2f
k2r
k2f
k2r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
label
r36 :
r37 :
r38 :
r39 :
r40 :
r41 :
r42 :
r43 :
r44 :
r45 :
r46 :
r47 :
r48 :
r49 :
r50 :
r51 :
r52 :
r53 :
r54 :
r55 :
r56 :
r57 :
r58 :
r59 :
r60 :
r61 :
r62 :
r63 :
r64 :
r65 :
r66 :
r67 :
r68 :
r69 :
r70 :
rule
FASC : FADD3 : CASP83 [ ]c → FASC : FADD3 : CASP82 [ CASP8 ]c
FASC : FADD3 : CASP82 [ FLIP ]c → FASC : FADD3 : CASP82 : FLIP[ ]c
FASC : FADD3 : CASP82 : FLIP[ ]c → FASC : FADD3 : CASP82 [ FLIP ]c
FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP[ CASP8 ]c → FASC : FADD3 : CASP82 : FLIP[ ]c
FASC : FADD3 : CASP82 : FLIP[ ]c → FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP[ CASP8 ]c
FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP[ FLIP ]c → FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP2 [ ]c
FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP2 [ ]c → FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP[ FLIP ]c
FASC : FADD3 : FLIP2 [ CASP8 ]c → FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP2 [ ]c
FASC : FADD3 : CASP8 : FLIP2 [ ]c → FASC : FADD3 : FLIP2 [ CASP8 ]c
FASC : FADD3 : FLIP2 [ FLIP ]c → FASC : FADD3 : FLIP3 [ ]c
FASC : FADD3 : FLIP3 [ ]c → FASC : FADD3 : FLIP2 [ FLIP ]c
FASC : FADD2 [ CASP8 ]c → FASC : FADD2 : CASP8[ ]c
FASC : FADD2 : CASP8[ ]c → FASC : FADD2 [ CASP8 ]c
FASC : FADD2 [ FLIP ]c → FASC : FADD2 : FLIP[ ]c
FASC : FADD2 : FLIP[ ]c → FASC : FADD2 [ FLIP ]c
FASC : FADD2 : CASP8[ CASP8 ]c → FASC : FADD2 : CASP82 [ ]c
FASC : FADD2 : CASP82 [ ]c → FASC : FADD2 : CASP8[ CASP8 ]c
FASC : FADD2 : CASP8[ FLIP ]c → FASC : FADD2 : CASP8 : FLIP[ ]c
FASC : FADD2 : CASP8 : FLIP[ ]c → FASC : FADD2 : CASP8[ FLIP ]c
FASC : FADD2 : FLIP[ CASP8 ]c → FASC : FADD2 : CASP8 : FLIP[ ]c
FASC : FADD2 : CASP8 : FLIP[ ]c → FASC : FADD2 : FLIP[ CASP8 ]c
FASC : FADD2 : FLIP[ FLIP ]c → FASC : FADD2 : FLIP2 [ ]c
FASC : FADD2 : FLIP2 [ ]c → FASC : FADD2 : FLIP[ FLIP ]c
FASC : FADD[ CASP8 ]c → FASC : FADD : CASP8[ ]c
FASC : FADD : CASP8[ ]c → FASC : FADD[ CASP8 ]c
FASC : FADD[ FLIP ]c → FASC : FADD : FLIP[ ]c
FASC : FADD : FLIP[ ]c → FASC : FADD[ FLIP ]c
FASC : FADD2 : CASP82 [ ]c → FASC : FADD2 [ CASP8P41
]c
2
FASC : FADD3 : CASP83 [ ]c → FASC : FADD3 : CASP8[ CASP8P41
]c
2
FASC : FADD3 : CASP82 : FLIP[ ]c → FASC : FADD3 : FLIP[ CASP8P41
]c
2
FASC : FADD3 : CASP82 [ ]c → FASC : FADD3 [ CASP8P41
]c
2
[ CASP8P41
]c → [ CASP8∗
2
2 ]c
[ CASP8∗
, CASP3 ]c → [ CASP8∗
2
2 : CASP3 ]c
∗
[ CASP82 : CASP3 ]c → [ CASP8∗
2∗, CASP3 ]c
∗
[ CASP8∗
,
CASP3
]
→
[
CASP8
c
2
2 : CASP3 ]c
rate
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k3f
k3r
k4
k4
k4
k4
k5
k6f
k6r
k7
label
r71 :
r72 :
r73 :
r74 :
r75 :
r76 :
r77 :
r78 :
r79 :
r80 :
r81 :
r82 :
r83 :
r84 :
r85 :
r86 :
r87 :
r88 :
r89 :
r90 :
r91 :
r92 :
r93 :
r94 :
r95 :
r96 :
r97 :
rule
∗
[ CASP8∗
2 , Bid ]c → [ CASP82∗ : Bid ]c
[ CASP8∗
: Bid ]c → [ CASP82 , Bid ]c
2
∗
[ CASP8∗
2 , tBid ]c → [ CASP82 : Bid ]c
[ tBid, Bax ]c → [ tBid : Bax ]c
[ tBid : Bax ]c → [ tBid, Bax ]c
[ tBid : Bax, Bax ]c → [ tBid : Bax2 ]c
[ tBid : Bax2 ]c → [ tBid : Bax, Bax ]c
tBid : Bax2 [ Smac ]m → Smac ∗ [ ]m
tBid : Bax2 [ Cyto.c ]m → Cyto.c ∗ [ ]m
[ Smac ∗ , XIAP ]c → [ Smac ∗ : XIAP ]c
[ Smac ∗ : XIAP ]c → [ Smac ∗ , XIAP ]c
[ Cyto.c ∗ , Apaf ]c → [ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP ]c
[ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP ]c → [ Cyto.c ∗ , Apaf ]c
[ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP, CASP9 ]c → [ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP : CASP9 ]c
[ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP : CASP9 ]c → [ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP, CASP9 ]c
[ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP : CASP9, CASP9 ]c → [ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP : CASP92 ]c
[ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP : CASP92 ]c → [ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP : CASP9, CASP9 ]c
[ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP : CASP92 ]c → [ Cyto.c ∗ : Apaf : ATP : CASP9, CASP9∗ ]c
[ CASP9∗ , CASP3 ]c → [ CASP9∗ : CASP3 ]c
[ CASP9∗ : CASP3 ]c → [ CASP9∗ , CASP3 ]c
[ CASP9∗ : CASP3 ]c → [ CASP9∗ , CASP3∗ ]c
[ CASP9, XIAP ]c → [ CASP9 : XIAP ]c
[ CASP9 : XIAP ]c → [ CASP9, XIAP ]c
[ CASP3∗ , XIAP ]c → [ CASP3∗ : XIAP ]c
[ CASP3∗ : XIAP ]c → [ CASP3∗ , XIAP ]c
Bax[ Bcl2 ]m → [ Bcl2 : Bax ]m
[ Bcl2 : Bax ]m → Bax[ Bcl2 ]m
rate
k8f
k8r
k7
k9f
k9r
k9f
k9r
k10
k10
k11f
k11r
k12f
k12r
k13f
k13r
k14f
k14r
k15
k16f
k16r
k17
k18f
k18r
k19f
k19r
k20f
k20r
Y las siguientes reglas para casos especiales:
label
rule
rate
r960 :
r970 :
Bid[ Bcl2 ]m → [ Bcl2 : Bid ]m
[ Bcl2 : Bid ]m → Bid[ Bcl2 ]m
k20f
k20r
r9600 :
r9700 :
tBid[ Bcl2 ]m → [ Bcl2 : tBid ]m
[ Bcl2 : tBid ]m → tBid[ Bcl2 ]m
k20f
k20r
Un conjunto de parámetros
I Multiconjuntos iniciales (estimaciones empı́ricas)
M1
M2
M3
=
=
=
M4
=
{FASL12500 }
{FAS 6023 }
{FADD 10040 , CASP820074 , FLIP 48786 , CASP3120460 , Bid 15057 ,
Bax 50189 , XIAP 18069 , Apaf 60230 , CASP912046 }
{Smac 60230 , Cyto.c 60230 , Bcl245172 }
I Constantes cinéticas obtenidas de (*):
k1f
k2f
k3f
k4
k6f
k7
k8r
k9r
k11f
k12f
k13f
k14f
k15
k16r
k18f
k19f
k20f
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
9.09E − 05 nM −1 s −1
5.00E − 04 nM −1 s −1
3.50E − 03 nM −1 s −1
0.3 s −1
1.00E − 05 nM −1 s −1
0.1 s −1
0.005 s −1
0.02 s −1
7.00E − 03 nM −1 s −1
2.78E − 07 nM −1 s −1
2.84E − 04 nM −1 s −1
4.41E − 04 nM −1 s −1
0.7 s −1
0.05707 s −1
1.06E − 04 nM −1 s −1
2.47E − 03 nM −1 s −1
2.00E − 03 nM −1 s −1
k1r
k2r
k3r
k5
k6r
k8f
k9f
k10
k11r
k12r
k13r
k14r
k16f
k17
k18r
k19r
k20r
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
1.00E − 04 s −1
0.2 s −1
0.018 s −1
0.1 s −1
0.06 s −1
5.00E − 03 nM −1 s −1
2.00E − 04 nM −1 s −1
1.00E − 03 nM −1 s −1
2.21E − 03 s −1
5.70E − 03 s −1
0.07493 s −1
0.1 s −1
1.96E − 05 nM −1 s −1
4.8 s −1
1.00E − 03 s −1
2.40E − 03 s −1
0.02 s −1
(*) F. Hua, M. Cornejo, M. Cardone, C. Stokes, D. Lauffenburger. Effects of Bcl-2 Levels on FAS
Signaling-Induced Caspase-3 Activation: Molecular Genetic Tests of Computational Model Predictions. The
Journal of Immunology, 175, 2 (2005), 985–995.