Artículo 1

Alteraciones Metabólicas en la Enfermedad Renal
Crónica: Trastorno Mineral y Óseo (TMO-ERC)
Dirceu Reis da Silva
Médico Nefrólogo
Hospital de Clínicas de Porto Alegre
(Rio Grande do Sul)
Brasil
 Conflicto de intereses: ninguno
La enfermedad renal acarrea variadas consecuencias metabólicas, que precisamos tener en
cuenta al atender a los individuos afectados. El ajuste multiorgánico que ocurre es progresivo y, en
parte, cumple la función de un ajuste homeostático para la continuidad de la vida.
Cabe al profesional de salud reconocer el tipo e intensidad de estas alteraciones, así como sus
manifestaciones clínicas, para organizar medidas clínicas apropiadas, cuando sean necesarias.
En este material, se revisarán los disturbios minerales y óseos, característicos de la enfermedad
renal y determinantes de la evolución y pronóstico de estos pacientes.
La ERC afecta ampliamente la regulación de los constituyentes minerales óseos, incluyendo
las hormonas principales que ajustan su absorción, distribución, la apropiada disposición de estos
elementos en tejidos específicos (hueso, músculo, sistema circulatorio), y excreción, además de la
remodelación (o turn over) óseo.
El calcio es el catión divalente que más abunda en el organismo humano, >90% del mismo
está depositado en componentes mineralizados del esqueleto, el resto (<1%) se regula muy fino,
por ser un elemento importante en varios procesos biológicos (que incluyen la cascada de
coagulación, conducción neuromuscular, tono y excitabilidad de la musculatura esquelética y
cardiovascular). Lo que podemos medir mediante exámenes de laboratorio comunes (en muestras
de sangre) es, en consecuencia, apenas este componente, que no refleja el pool corporal de calcio
en su totalidad. Podemos medir, por lo general, el calcio libre (también llamado ionizado) o el calcio
total, que incluye el calcio unido a proteínas, el unido a ligandos de bajo peso molecular (fosfato,
lactato, citrato y bicarbonato) y el calcio ionizado. La medida del calcio iónico tiene un particular
interés bajo condiciones de hipoalbuminemia o de desarreglo ácido-base, que son las dos
condiciones que distorsionan la proporción de calcio total/calcio ionizado. Si no está disponible la
medida del calcio ionizado, podemos echar mano a otra forma de dimensionar la calcemia en
pacientes con hipoalbuminemia (<4 g/dl): se agrega 0,8 mg/dl al valor del calcio total medido, por
cada 1 g/dl de albúmina que caiga por debajo de 4 g/dl, para obtener, de esta forma, una estimativa
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del calcio corregido por el valor de la albúmina. Al evaluar la calcemia, es importante tener presente
que el valor elevado del calcio total (>11,4 mg/dl) está asociado o relacionado, en la ERC, con un
mayor riesgo de mortalidad , en especial en la fase dialítica; por otro parte, como la disposición del
calcio en el tejido vascular ocurre en etapas tempranas de la enfermedad renal, se piensa que el
cuidado de estas alteraciones debe comenzar pronto, para poder recoger los beneficios necesarios:
se postula la monitorización del calcio total cada tres meses en los individuos con IFG
<60 ml/min/1,73 m2.
El fósforo es el anión que más abunda en el espacio intracelular, lo que garantiza la
electronegatividad de este compartimento, y está depositado, predominantemente, en el tejido
óseo (85%), permaneciendo el resto en los tejidos blandos (14%) y en el fluido extracelular (1%).
Además de su importancia estructural (en la mineralización ósea), el fósforo intracelular y
plasmático cumple un papel decisivo en variados procesos metabólicos que involucran al stock de
transporte de energía, la composición de la membrana celular, transducción de señal intracelular y
del material genético, más la disponibilidad de oxígeno en los tejidos.
Los riñones son responsables de la reabsorción del calcio, por la excreción de fósforo y por
producir la 1α-hidroxilasa, que permite la hidroxilación del metabolito hepático 25-hidroxivitamina
D (o calcidiol), que convierte, entonces, a su forma más activa, que es la 1α,25-dihidroxivitamina D
(o calcitriol). Este último es, de hecho, el instrumento de la regulación renal en la absorción intestinal
del calcio y, además, tanto el calcio como el calcitriol tienen poderes inhibitorios sobre la producción
y secreción de parathormona, que, a su vez, mantiene la calcemia por medio de la reabsorción
tubular renal de calcio, de la activación de la 1α-hidroxilasa renal y de la reabsorción ósea. Es sabido
que muy temprano en la evolución de la ERC hay una tendencia a la acumulación progresiva de
fósforo, pero el nivel sérico de este elemento no aumenta en las etapas iniciales por efecto de la
regulación de su excreción, determinada, en gran medida, por la acción tubular renal del fibroblast
growth factor 23 (o FGF23), una fosfatonina (hormona inductora de la excreción de fósforo)
producida por osteocitos y osteoblastos. El FGF23 tiene varias interacciones con las paratiroides,
que dependerán de la cronicidad con que se eleva el fósforo, de la presencia o no de cofactores para
su acción (la proteína Klotho, en particular) y de la mayor o menor acción del calcitriol. Como se
puede observar, todo este metabolismo se regula de forma múltiple, con ajustes mutuos entre sus
componentes. Se debe destacar, además, que el gran depositario de estos elementos minerales, el
hueso, es el tejido estructural más altamente dinámico, que se remodela a diario, y que puede
actuar como receptor o cedente de estos elementos, de acuerdo a las necesidades corporales.
El hueso es, por consiguiente, el gran depositario del calcio y el fósforo, con un metabolismo
intensamente regulado. Precisamos entender que los pacientes renales crónicos desarrollan dos
patrones fundamentales de remodelación ósea a lo largo de su adaptación a la uremia: alta
(hiperparatiroidismo secundario [HPTS] y osteítis fibrosa) y baja (enfermedad ósea adinámica
[EOA]). El cuadro clásico de HPTS se caracteriza por el desarrollo insidioso y progresivo de
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hiperfosfatemia, hipocalcemia, déficit de 25-vitamina D y cierto aumento de la parathormona.
La hiperfosfatemia es resultado de la menor excreción renal y suele acarrear hipocalcemia, por
simple interacción físico-química. Concurre también para la hipocalcemia la menor acción de la
vitamina D, tanto por falta de la forma 25-vitamina D como por la forma activa 1,25-vitamina D
resultante de la hidroxilación en los riñones. Todas estas alteraciones van acarreando un aumento
progresivo de la parathormona, por estímulo continuo de las paratiroides, que se hipertrofian y, en
un proceso crónico, reducen sus receptores específicos para el calcio y para la vitamina D,
induciendo, a su vez, una cierta refractariedad de este tejido paratiroideo a su regulación normal
por esos elementos. Lo que inicialmente era una hiperplasia difusa, pasa entonces a organizarse en
forma de nódulos, que acaba por caracterizar el hiperparatiroidismo terciario, en el cual las
glándulas paratiroides ahora producen autónomamente la parathormona, sin ninguna modulación
por feedback vía calcio, fósforo, vitamina D y otros estímulos, haciéndose entonces el tratamiento
a través de la paratiroidectomía o estrategias destructivas, como la alcoholización de las
paratiroides. La EOA, a su vez, representa otro patrón muy diferente de enfermedad ósea
relacionada a la enfermedad renal, que se caracteriza clínicamente por la baja remodelación ósea,
dolor óseo, fracturas, hipercalcemia y calcificación vascular. Su patogénesis se relaciona con un fallo
en la actividad de células del tejido óseo (tanto osteoclastos como osteoblastos), resultando de ello
que tanto la síntesis de colágeno como su subsecuente mineralización están disminuidas y, por
consiguiente, no se observa un aumento del osteoide (como sí ocurre en otra forma, menos común,
la osteomalacia). Es probable que el promotor de la EOA sea la supresión excesiva de las paratiroides
(que, a su vez, puede ser causada por el uso de quelantes a base de calcio y/o de análogos de la
vitamina D) o la resistencia a la acción de la parathormona en el hueso. Se sugiere la existencia de
enfermedad adinámica cuando la parathormona esté debajo de 100 pg/ml, con presencia de
hipercalcemia y, más aún, cuando haya una tendencia a la reducción progresiva de la parathormona
en pacientes bajo tratamiento con análogos de vitamina D. Los valores de parathormona entre 100
y 450 pg/ml no excluyen ni definen al individuo como probable portador de enfermedad ósea
adinámica, pero la dosificación de la fosfatasa alcalina puede ayudar (un nivel elevado de ésta,
virtualmente, excluye a la EOA). Por ser bastante prevalente en los estadios avanzados de la
nefropatía y porque su patogenia es absolutamente distinta del hiperparatiroidismo, precisamos
reconocer una evolución compatible con la EOA, para no desfavorecer aún más a la actividad del
tejido celular óseo por el uso de quelantes de fósforo a base de calcio o de análogos de vitamina D.
El objetivo del manejo de estos pacientes es permitir que haya estímulo a la secreción de la
parathormona, tanto por reducción o retiro de los medicamentos implicados (vitamina D, en sus
variadas formas) como por la adopción de quelantes de fósforo sin calcio en su formulación (como
el sevelamer). En lo que refiere al uso de vitamina D, datos de la literatura señalan un beneficio de
sobrevida en los pacientes que usan dosis fisiológicas de vitamina D, aún en aquellos con
parathormona baja, lo que se debe contrapesar con los potenciales beneficios del retiro de la
vitamina D en la progresión de la EOA.
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Las calcificaciones vasculares (CV) representan un aspecto primordial del actual concepto
de enfermedad mineral y ósea de la ERC. La aterosclerosis asociada a calcificación puede afectar
varios territorios, de especial interés, el coronario, el extra e intracraneal, el periférico y el aórtico.
Más del 80% de los pacientes en diálisis son acometidos por CV, al tiempo que los enfermos renales
crónicos (predialíticos) tienen una prevalencia del 47-83%, que acompaña la progresiva pérdida de
función renal y suele ser más común, más severa y de progresión más acelerada que en la población
general. Los factores de riesgo para CV incluyen edad avanzada, larga sobrevida en tratamiento
dialítico, hiperfosfatemia, balance positivo de calcio y fósforo, consumo excesivo de calcio
(incluyendo quelantes que contienen calcio), uso de vitamina D, diabetes, dislipidemia e inhibidores
orales de la vitamina K (cumarinas). A pesar de ser un factor importante para predecir riesgo
cardiovascular, y de que el hallazgo de calcificaciones vasculares puede reforzar la necesidad de
evitar el balance positivo de calcio, no está indicado el rastreo, en pacientes renales crónicos,
porque actualmente no tenemos un manejo definido para su control, más allá de las medidas ya
discutidas de manejo de la enfermedad mineral y ósea de la ERC.
La importancia del manejo adecuado de la enfermedad mineral y ósea de los pacientes con
ERC es, fundamentalmente, evitar el desarrollo de complicaciones como los trastornos de la
composición mineral del líquido extracelular, enfermedad cardiovascular asociada (en especial, la
calcificación vascular y la hipertrofia ventricular izquierda) y enfermedad ósea (manteniendo
funcionalidad y reduciendo el riesgo de fracturas). Estas alteraciones se establecen progresivamente
a lo largo de la ERC y precisan ser identificadas en fases todavía medias de la evolución, muchas
veces por el médico de atención primaria.
La atención a nivel primario de pacientes con ERC debe buscar reconocer algunas evidencias
esenciales de acometidas mineral y ósea, en particular, alteraciones del calcio y del fósforo, y, de
ser posible, de la parathormona y de la 25-vitamina D. El manejo actual del HPTS, en pacientes con
ERC estadios 3 a 5, se basa en el concepto de que los pacientes permanecen en balance positivo de
fósforo, con bajo nivel de vitamina D y aumento de la parathormona, antes de que se pueda
demostrar la hiperfosfatemia o la hipocalcemia. El tratamiento inicial involucra, entonces, la
restricción dietética de fósforo, limitándola, idealmente, a 700-900 mg/día. Preocupa que, para
intentar mejorar el color y el sabor, propiciar la retención de la humedad y aumentar la vida útil del
alimento, la industria haya pasado a agregar aditivos alimentarios a base de fósforo (con elevada
biodisponibilidad) que pueden tener una presencia significativa en algunos recordatorios
alimentarios. El fósforo está presente en varios alimentos, tanto de origen animal como vegetal, con
destaque para el contenido de fósforo en las fuentes proteicas (carnes, leche y lácteos, avena, pan
francés) y oleaginosas (nueces, almendras, castañas), y es precisamente por eso que no podemos,
simplemente, suprimirlos. Se creó, por ello, una ratio fósforo/proteínas, para clasificar alimentos y
seleccionar entre ellos, que preserva el contenido proteico, en detrimento de su tenor de fósforo.
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Vea, a continuación, algunos ejemplos:
Fósforo
(mg)
Proteína
(g)
4,5
4
1,12
Carne bovina (un bife mediano).
155,5
27,5
5,7
Carne de pollo (un filete de pechuga
mediano).
237,6
25,2
9,4
Queso para sándwich (dos fetas
finas).
153
7,5
20,4
Leche (un vaso para agua).
140
4,9
28,6
Alimentos
(medida casera)
Clara de huevo (una unidad).
Razón fósforo/proteína
(mg/g)
Al elaborar un menú, la relación fósforo/proteína de cada alimento ayuda a preservar la
ingesta proteica, con minimización del consumo de fósforo. De cualquier forma, es inevitable que
exista un aporte excesivo de fósforo, considerando la capacidad progresivamente limitada de
excreción renal de estos pacientes. Pasa a ser necesario, entonces, el uso de quelantes de fósforo,
que son productos cuya función es secuestrar el fósforo del alimento para formar un compuesto
insoluble no absorbible que es eliminado con las heces; así pues, se remueve parte del estímulo a
las paratiroides, que es mediado por la acumulación de fósforo. Si, aunque se tomen estos cuidados,
hubiera aumento progresivo de la parathormona asociado a hipocalcemia, se utilizará:
(1) vitamina D, calcitriol, o análogos sintéticos de la vitamina D, y
(2) compuestos de calcio como suplementos. Al implementar estos tratamientos, se debe evaluar
al inicio el calcio, el fósforo, la 25-vitamina D y la parathormona intacta, y, después, regularmente.
De cualquier forma, los pacientes con ERC no suelen desarrollar hiperfosfatemia hasta etapas
avanzadas de la nefropatía, en general, cuando tienen IFG <20 ml/min/1,73m2.
Luego de 2-4 meses, de continuar existiendo hiperfosfatemia, se sugiere el uso de quelantes
de fósforo, debiendo escogerse entre aquellos que contienen calcio y aquellos sin calcio. Pacientes
con hipocalcemia o con normocalcemia, pero que no usan corrientemente ninguna forma de
vitamina D, debería usar quelantes a base de calcio, al tiempo que los demás deberían usar
quelantes sin calcio. Para los pacientes con calcificación vascular, un marcador importante de
mortalidad, se prioriza el uso de quelantes sin calcio.
Debe estar caracterizada, además, la existencia o no de déficit de vitamina D, que se deberá
corregir según la tabla más abajo.
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Nivel de
25-vitamina D
Corrección
≥30 ng/ml
No es necesaria.
<30 y ≥20 g/ml
Colecalciferol, 2.000 unidades por día.
<20 ng/ml
Colecalciferol, 50.000 unidades/semana, por 8-12 semanas; si se corrige,
mantener, luego, una vez por mes.
Al usar reposición de vitamina D, se debe dosificar el calcio y el fósforo, mensualmente, y la
vitamina D, cada año. Si el calcio total estuviera >10,2 mg/dl, se debe discontinuar el uso de
colecalciferol.
De persistir el aumento de la parathormona, a pesar de la corrección adecuada del déficit
de vitamina D y del uso de quelante de fósforo por seis meses, se sugiere la derivación a atención
nefrológica, para el manejo subsecuente, que, en general, deberá incluir el uso de derivados de la
vitamina D (calcitriol, alfacalcidol, doxercalciferol).
Referencias:
1.
Cuppari L, Avesani CM e Kamimura MA. Nutrição na Doença Renal Crônica. São Paulo,
Manole, 2013.
2.
Beaulieu M, Boudville N and Levin A. Clinical strategies for the management of chronic
kidney disease complications: perspectives for primary care. In: El Nahas M & Levin A.
Chronic Kidney Disease – A practical guide to understanding and management. Great
Britain (UK):Oxford University Press, 2009, p. 235-7.
3.
Rosenberg M. Overview of the management of chronic kidney disease in adults. UpToDate,
topic 7172, version 28.0, 2015.
4.
Quarles LD and Berkoben M. Management of secundary hyperparathyreoidism and
mineral metabolismo abnormalities in adult predialysis patients with chronic kidney
disease. UpToDate, topic 1964, version 20.0, 2015.
5.
Qunibi WY and Henrich WL. Adynamic bone disease associated with chronic kidney
disease. UpToDate, topic 91082, version 2.0, 2015.
6.
Carvalho AB, Barreto FC e Cuppari L. Hiperfosfatemia na doença renal crônica. In: Cruz J,
Cruz HMM e Barros RT. Atualidades em Nefrologia 9, São Paulo, Sarvier, 2006, pp. 277-285.
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Links de libre acceso:
http://sbn.org.br/utilidades/diretrizes-e-recomendacoes/ – Página web de la Sociedad
Brasileña de Nefrología, con recomendaciones formuladas por un panel de especialistas.
http://www.kidneyatlas.org/book1/adk1_06.pdf – Sobre el metabolismo ácido-base.
http://www.kidneyatlas.org/book1/adk1_03.pdf – Sobre el metabolismo del potasio.
http://www.kidneyatlas.org/book1/adk1_05.pdf - Sobre el metabolismo del calcio.
http://courses.washington.edu/bonephys/opmovies.html - Animaciones sobre el
metabolismo óseo.
http://hdcn.com/ - Excelente sitio web, con algún contenido libre sobre el metabolismo
mineral
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