Miopatías metabólicas - Revista de Neurología

miopatías
Miopatías metabólicas
Óscar Papazian, Rafael Rivas-Chacón
Objetivo. Revisar las miopatías metabólicas manifestadas solamente por crisis de mialgias, calambres y rigidez musculares
con dificultad para contraer los músculos afectados y el examen neurológico normal entre las crisis en niños y adolescentes.
Desarrollo. Estas miopatías metabólicas se deben a déficits enzimáticos heredados en forma autosómica recesiva del
metabolismo de los carbohidratos y lípidos. El resultado final es una reducción del trifosfato de adenosina principalmente
a través de la fosforilación oxidativa mitocondrial con disminución de la energía disponible para la contracción muscular.
Las secundarias a trastornos del metabolismo de los carbohidratos se producen por ejercicios de alta intensidad y breves
(< 10 min) y las secundarias a trastornos de los lípidos, por ejercicios de baja intensidad y prolongados (> 10 min). Los déficits enzimáticos en el primer grupo son de miofosforilasa (glucogenosis V), fosfofructocinasa muscular (glucogenosis VII),
fosfoglicerato mutasa 1 (glucogenosis X) y beta enolasa (glucogenosis XIII), y en el segundo, de carnitina palmitol transferasa tipo II y de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
Conclusiones. Las características diferenciales de los pacientes en cada grupo y dentro de cada grupo permitirán el diagnóstico clínico presuntivo inicial en la mayoría y solicitar solamente los exámenes necesarios para corroborar el diagnóstico. El tratamiento de las crisis consiste en hidratación, glucosa y alcalinización de la orina. Las medidas preventivas son
evitar el tipo de ejercicio que induce las crisis y el ayuno. No existe cura o tratamiento específico. El pronóstico es bueno
con la excepción de casos raros de insuficiencia renal aguda debido a la elevación sanguínea de la mioglobina producto
de una rabdomiólisis grave.
Palabras clave. Déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga. Déficit de carnitina palmitol transferasa tipo II.
Déficit de fosfofructocinasa muscular. Déficit de miofosforilasa. Miopatías metabólicas.
Departamento de Neurología
(O. Papazian); División de
Reumatología (R. Rivas-Chacón);
Miami Children’s Hospital. Miami,
Florida, Estados Unidos.
Correspondencia:
Dr. Óscar Papazian. 4800 Granada
Boulevard. 33146 Coral Gables,
Florida, Estados Unidos.
E-mail:
[email protected]
Declaración de intereses:
Los autores manifiestan la
inexistencia de conflictos de interés
en relación con este artículo.
Aceptado tras revisión externa:
05.06.13.
Cómo citar este artículo:
Papazian O, Rivas-Chacón R.
Miopatías metabólicas. Rev Neurol
2013; 57 (Supl 1): S65-73.
© 2013 Revista de Neurología
Introducción
Las miopatías metabólicas constituyen un grupo
heterogéneo de enfermedades genéticas heredadas
en la mayoría de los casos en forma autosómica recesiva secundarias a una disminución o ausencia de
la actividad de una enzima involucrada en la producción de energía mitocondrial necesaria para la
contracción muscular. Las enzimas deficientes o
ausentes esenciales para la producción adecuada de
energía forman parte del metabolismo de los carbohidratos (glucogenosis, glucogenólisis y glucólisis), de los ácidos grasos y, en menor grado, de los
aminoácidos. La disminución o ausencia de la actividad enzimática produce acumulación del sustrato
catalizado por esta enzima y reducción del producto de la catalización. El resultado final es una reducción del trifosfato de adenosina (ATP). Las enzimas
involucradas en la formación del ATP actúan principalmente a través de la fosforilación oxidativa mitocondrial y la cadena respiratoria [1,2].
Las miopatías metabólicas se presentan en forma
de [2-4]:
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– Crisis musculares de mialgia, calambres, rigidez e
inmovilidad musculares desencadenados durante el ejercicio de alta intensidad y durante menos
de 10 min y de baja intensidad durante más de
10 min y examen neurológico normal entre las
crisis.
– Crisis musculares de mialgia, calambres, rigidez e
inmovilidad musculares desencadenados durante el ejercicio y debilidad muscular permanente.
– Debilidad muscular permanente con o sin afectación de otros órganos (corazón, hígado, cerebro y alteraciones del equilibrio acido-básico).
En el primer grupo, las crisis pueden ser inducidas
por ejercicios intensos y breves (< 10 min) o moderados y prolongados (>10 min). El examen neurológico es normal entre las crisis y no existe afectación
de otros órganos. Las crisis inducidas por ejercicios
de alta intensidad y menos de 10 minutos (levantamiento de pesas, echar un pulso, carrera corta)
ocurren durante la fase anaeróbica de la contracción. Los ejercicios dinámicos (subir las escaleras y
correr las bases) también inducen las crisis muscu-
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lares. La ingestión de glucosa disminuye la duración
e intensidad de los síntomas y el ayuno los aumenta. La mayoría de los niños y adolescentes presentan un trastorno del metabolismo del glucógeno
(glucogenosis de tipo V, VII, XIII y XIV) [5-10]. Las
enfermedad de McArdle o glucogenosis de tipo V y
de Tarui o glucogenosis de tipo VII debidas a un
déficit de miofosforilasa y fosfofructocinasa muscular son las más frecuentes [7,8].
Las crisis inducidas por ejercicios de baja intensidad y durante más de 10 minutos (caminar, ciclismo, nadar) ocurren durante la fase aeróbica de la
contracción y rara vez se acompañan de calambres
o rigidez musculares pero sí de limitación de los
movimientos voluntarios debido al dolor. La ingesta de glucosa antes del ejercicio disminuye la intensidad y duración de las crisis y el ayuno las empeora. Estos pacientes presentan principalmente un
trastorno en la oxidación de los ácidos grasos [10].
Las deficiencias de carnitina palmitol transferasa
tipo 2 (CPT2) y acil-CoA deshidrogenasa de ácidos
grasos de cadena muy larga son frecuentes [12-15].
En los pacientes con manifestaciones musculares persistentes y progresivas (debilidad y atrofia
muscular) con o sin afectación de otros órganos, el
examen neurológico y de otros órganos es siempre
anormal. En este grupo se debe a trastornos del
metabolismo del glucógeno y la glucosa (déficit de
la alfa glucosidasa ácida o glucogenosis II y de la
enzima desramificante del glucógeno o glucogenosis III), oxidación de los ácidos grasos (déficit de carnitina muscular, déficit sistémico de carnitina, proteína trifuncional mitocondrial, CoA deshidrogenasa de cadena muy larga) y de las mitocondrias (oftalmología externa progresiva, síndrome de KearnsSayre y epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas). Las formas más graves son letales tanto a corto
plazo (período neonatal y de la infancia) como a
largo plazo (adolescentes) [1-5,10].
El propósito de este artículo es revisar las características clínicas y diagnósticas diferenciales, así
como el tratamiento y los pronósticos en niños y
adolescentes con miopatías metabólicas, cuyas crisis musculares vienen desencadenadas por ejercicios, el examen neurológico es normal entre las crisis y no están afectados otros órganos.
Fisiopatología
Condiciones normales
La contracción muscular depende de la energía
química del ATP mitocondrial. Las fuentes princi-
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pales de producción de ATP son la glucosa, los ácidos grasos y, en menor grado, los aminoácidos
(leucina, isoleucina, valina, asparagina, aspartato y
glutamato). La fuente de producción de ATP durante el reposo es aeróbica, ya que el flujo sanguíneo es adecuado y los sustratos provenientes de la
sangre (ácidos grasos y en menor grado glucosa,
leucina e isoleucina) y el oxígeno logran cubrir la
demanda energética muscular. Por su parte, la
fuente de producción de ATP durante los primeros
10 minutos del comienzo de un ejercicio intenso es
anaeróbica, ya que el flujo sanguíneo es inadecuado y los sustratos provenientes de la sangre (ácidos
grasos y en menor grado glucosa, leucina e isoleucina) y el oxígeno no logran cubrir la demanda
energética muscular. En estas circunstancias, la
energía proviene de la glucólisis de la glucosa producto de la glucogenólisis del glucógeno almacenado en los músculos.
Aproximadamente a los 10 minutos o antes de
iniciar el ejercicio, la fuente de energía es aeróbica,
ya que el flujo sanguíneo es adecuado y los sustratos
provenientes de la sangre (ácidos grasos y en menor
grado glucosa, leucina e isoleucina) y el oxígeno logran cubrir la demanda energética. En estas circunstancias, la energía proviene principalmente de los
combustibles sanguíneos (en esencia ácidos grasos
y en menor escala glucosa, leucina e isoleucina).
La glucosa citoplasmática se almacena en forma
de glucógeno y, cuando las demandas lo exigen, en
condiciones anaeróbicas se desdobla en glucosa y
luego en piruvato, que entra con libertad dentro de
la mitocondria. Los ácidos grasos de cadena media
y corta ingresan sin restricciones en las mitocondrias mientras que los ácidos grasos de cadena larga se unen a la carnitina para poder entrar gracias
a la intervención de la acilcarnitina translocasa
(ACT) y la carnitina palmitoil transferasa (CPT).
Los ácidos grasos se metabolizan en la mitocondria vía la oxidación fosforilada a acetil-CoA. Los
ácidos grasos son la fuente mayor de energía en el
ser humano, en especial durante los períodos de
ayuno prolongados. La mayoría de los tejidos son
capaces de oxidar los ácidos grasos hasta desdoblarlos en dióxido de carbono y agua. El hígado tiene la capacidad adicional de sintetizar cuerpos cetónicos (acetil acetato y 3-hidroxibutirato) a partir
de la acetil-CoA, que sirve como una fuente importante de combustible para los tejidos extrahepáticos, en especial el cerebro.
La actividad de la carnitina palmitol transferasa I
(CPTI) reduce la captación de ácidos grasos de cadena larga y la oxidación de los mismos en el corazón y el hígado. Los niveles de malonil-CoA en los
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músculos esqueléticos disminuyen cuando el múscu­
lo no recibe suficiente combustible o cuando aumenta la demanda de energía durante la contracción.
Como ya hemos señalado, los ácidos grasos de
cadena larga se transportan dentro de la mitocondria en forma de acilcarnitina en un proceso que
implica el acoplamiento de las moléculas de acilCoA a la carnitina mediante la actividad catalítica
de la CPT 1 y así ser beta oxidadas. Las moléculas
de acetil-CoA derivadas de la beta oxidación y el
metabolismo de la glucosa, la leucina y la isoleucina
entran en el ciclo del ácido cítrico. En el ciclo del
ácido cítrico, se produce un intercambio de protones y electrones mediante la formación de FADH2 y
NADH, que son sustratos de la cadena respiratoria.
Los electrones liberados entran a modificar la cadena respiratoria y se transfieren finalmente a la molécula de oxígeno. El transporte de electrones depende del gradiente electroquímico creado por los
protones a través de la membrana mitocondrial interna. El gradiente electroquímico se usa para sintetizar el ATP gracias al efecto catalítico de la ATP
sintetasa (complejo V) o para los procesos de transporte a través de la membrana mitocondrial.
Condiciones patológicas
Los defectos en la glucogenólisis, la glucólisis, la
oxidación de los ácidos grasos y del ciclo de Krebs y
la cadena respiratoria mitocondrial afectan, principalmente, al músculo estriado y cardíaco debido a
los mayores requerimientos de energía, en particular, durante el ejercicio. La mayoría de los defectos
enzimáticos son parciales, razón por la que muchos
de estos trastornos se diagnostican en el adulto
[1,2]. No obstante, existen algunas características
clínicas que nos permiten sospechar el diagnóstico
y corroborarlos mediante pruebas metabólicas y
genéticomoleculares apropiadas en niños y adolescentes.
Formas clínicas de presentación
Se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de los niños y adolescentes con miopatía metabólica con crisis musculares (mialgias con o sin calambres y rigidez musculares) reversibles y examen
neurológico normal entre las crisis evaluadas entre
el 1 de enero de 2000 y el 12 de diciembre de 2010
en la clínica de enfermedades neuromusculares. Se
detectaron 15 con la forma de presentación antes
especificada conocida también como miopático, que
ocurre con más frecuencia en los adultos [4].
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El motivo de consulta fue una mialgia con o sin
calambre, rigidez y debilidad musculares antiálgidas reversibles e inducidas por ejercicios y el aumento de la creatinfosfocinasa (CPK). Las crisis
fueron inducidas por ejercicios de alta intensidad y
breves (< 10 min) en 10 pacientes (67%) y de baja
intensidad y prolongados (> 10 min) en 5 (33%). Los
pacientes estuvieron asintomáticos entre las crisis.
El diagnóstico clínico presuntivo fue miopatía metabólica debido a un déficit de alguna de las enzimas involucradas en la producción de energía del
metabolismo de los carbohidratos en el grupo con
dolor inducido por ejercicios de alta intensidad y
breves y de los lípidos en el grupo con mialgias inducidas por ejercicios de baja intensidad y prolongados [2].
Trastornos del metabolismo de los carbohidratos
De los 10 pacientes evaluados por crisis inducidas
por ejercicios de alta intensidad y breves (< 10 min),
al ser interrogados, nueve afirmaron tener el fenómeno del segundo aliento entre 5 y 10 minutos después de discontinuar el ejercicio con más vigor sin
dolor. Este fenómeno es patognomónico de la enfermedad de McArdle o déficit de miofosforilasa
[15]. Además, en estos nueve pacientes con sospecha de enfermedad de McArdle, la ingesta oral de
azúcar o sacarosa aumentó el tiempo de ejercicio
sin dolor y disminuyó la intensidad del mismo [15].
En contraste, el paciente sin el fenómeno del segundo aliento empeoró cuando ingirió azúcar o sacarosa antes del ejercicio, lo que indica que el diagnóstico más probable es el de enfermedad de Tarui o
déficit de fosfofructocinasa [16]. La información
obtenida al interrogar a los pacientes y familiares y
revisar las historias clínicas nos sirvió para separarlos en dos grupos, uno con déficit de miofosforilasa
muscular formado por nueve pacientes y otro con
un paciente con enfermedad de Tarui o déficit de
fosfofructocinasa muscular.
Enfermedad de McArdle (OMIM 232600)
La enfermedad de McArdle o glucogenosis V es
una enfermedad heredada en forma autosómica recesiva debida a un déficit de la miofosforilasa. Se
han descrito más de 100 mutaciones del gen PYGM
localizado en el cromosoma 11q13.1 que codifica la
miofosforilasa. El tema se ha revisado recientemente [17-20].
Nuestra casuística de nueve pacientes con enfermedad de McArdle mostró que la edad de comienzo
fue entre los 12-18 años (media: 15 años). Hubo
cuatro mujeres y cinco hombres. La distribución ra-
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cial fue caucásica en seis y negra en tres. La distribución étnica fue hispanoamericanos en tres, anglosajones en tres y afroamericanos en tres. Las crisis
fueron agudas en tres y crónicas en seis. La crisis
consistió en mialgia aguda, calambres y rigidez musculares con incapacidad para contraer el músculo
afectado durante el ejercicio y mejora después de
reposo durante 5-10 min (media: 8 min) una vez que
cesó el ejercicio (segundo aliento). El tipo de ejercicio intenso y breve fue levantamiento de pesas
(n = 4), carreras rápidas y cortas (n = 7) y echar un
pulso (n = 2). Ninguno de los pacientes tuvo crisis
debido a ejercicios dinámicos aeróbicos (subir escaleras, caminar, bailar). Solamente uno se percató del
cambio en la coloración de la orina. No hubo factores desencadenantes (ayuno, hipotermia, infecciones y anestesia general). No hubo antecedentes de
intolerancia al ejercicio antes de la primera crisis. Los
antecedentes patológicos personales no contribuyeron al desarrollo de las crisis. La historia familiar fue
negativa para enfermedades neuromusculares.
El examen neurológico durante la crisis inducida
al apretar el paciente un ergonómetro al máximo de
su fuerza durante 10 min o hasta que apareciera el
dolor de los flexores de los dedos mostró dificultad
para contraer el músculo una vez terminado el ejercicio entre 5-10 min (media: 8 min). La administración de glucosa antes de este ejercicio prolongó la
duración del mismo antes de inducir la mialgia y
disminuyó la intensidad y duración de la crisis. El
examen neurológico entre las crisis fue normal.
El hemograma, el perfil hepático y lipídico, la
glucosa, el nitrógeno ureico en sangre (BUN), la
creatina, el amonio, el ácido úrico y los ácidos láctico y pirúvico fueron normales. La prueba de generación de ácido láctico con el ejercicio isquémico
fue positiva, o sea, no hubo elevación del ácido láctico después de terminado el ejercicio. La CPK estuvo elevada y osciló entre 900-6.000 UI/L (media:
2.000 UI/L). La mioglobina en orina y sangre estuvo
elevada en tres pacientes (33%) durante la crisis. El
análisis molecular de las principales mutaciones del
gen PYGM mostró cinco casos con pR50X, tres con
pG205S y uno con Pk5431. El EMG con electrodos
de aguja bipolares después de la crisis mostró reclutamiento temprano y rápido de unidades motoras de duración y amplitud normales.
El resultado de las pruebas anteriores confirmó
el diagnóstico clínico de enfermedad de McArdle.
Antes de evaluarse en la clínica, cinco fueron evaluados en la sala de urgencias y tres hospitalizados
debido a elevación de la CPK (> 5.000 UI/L) y la
mioglobina en orina y sangre por el riesgo de insuficiencia renal aguda.
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Los pacientes se trataron con hidratación, glucosa y alcalinización de la orina durante la hospitalización. Los tres pacientes con mioglobinuria no
desarrollaron insuficiencia renal aguda y fueron
evaluados por el nefrólogo. Los pacientes no desarrollaron insuficiencia respiratoria aguda. Se usó acetaminofeno pero nunca ibuprofeno para el dolor, ya
que este último puede inducir crisis.
En el momento del alta, los pacientes estaban
asintomáticos y el examen neurológico era normal.
Se les ordenó que no practicaran las actividades físicas que produjeron la crisis por el riesgo de insuficiencia renal aguda a pesar del fenómeno del segundo aliento. Se les instruyó para que ingirieran
sacarosa o azúcar antes de los ejercicios o inmediatamente después (antes de que ocurriera otra crisis)
y evitaran el ayuno. Los pacientes acudieron a la
consulta de genetistas una vez que los resultados
moleculares estuvieron disponibles. No se les sometió a biopsia muscular alguna.
El seguimiento entre uno y nueve años mostró
que solamente dos pacientes (22%) con enfermedad
de McArdle, previamente hospitalizados por la presencia de CPK > 5.000 UI/L y mioglobinuria, tuvieron recurrencias, aunque leves por lo que no requirieron de hospitalización. El examen neurológico y
la CPK permanecieron normales entre las crisis.
Todos tenían una vida normal con la única limitación de evitar ejercicios breves de alta intensidad.
La intolerancia a este tipo de ejercicio no mejoró
con el condicionamiento aeróbico. El fenotipo de
estos pacientes coincide con los descritos previamente [17-20].
Enfermedad de Tarui (OMIM 232800)
La enfermedad de Tarui o glucogenosis VII es una
enfermedad heredada en forma autosómica recesiva debida a un déficit de la fosfofructocinasa muscular. Se han descrito más de 20 mutaciones del gen
PFKM localizado en el cromosoma 12q13.11, que
codifica esta enzima. El tema se ha revisado recientemente [21].
La paciente, con ausencia del fenómeno del segundo aliento y empeoramiento de las crisis después de ingerir azúcar, fue una mujer negra afroamericana de 18 años. La crisis fue aguda con dolor,
calambre y rigidez musculares agudos, con incapacidad para contraer el músculo afectado durante el
ejercicio y que mejoraba 30 min después de abandonar el ejercicio. El tipo de ejercicio intenso y breve fueron carreras cortas de 100 m. No informó de
cambio en la coloración de la orina durante o después de las crisis. El fenómeno del segundo aliento
estuvo ausente. No hubo factores desencadenantes
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(ayuno, hipotermia, infecciones y anestesia general).
Negó antecedentes de intolerancia al ejercicio. Los
antecedentes patológicos personales no contribuyeron al desarrollo de las crisis. La historia familiar
fue negativa para enfermedades neuromusculares.
El examen neurológico durante la crisis inducida
al apretar la paciente un ergonómetro al máximo de
su fuerza durante 10 min o hasta que apareciera el
dolor de los flexores de los dedos mostró dificultad
para contraer el músculo hasta 30 min una vez terminado el ejercicio. La administración de glucosa
antes de este ejercicio disminuyó el tiempo de contracción antes de inducir la mialgia y aumentó la
intensidad y duración de la crisis. El examen neurológico entre las crisis fue normal.
La prueba de generación de ácido láctico con
ejercicio isquémico fue positiva. La concentración
de la CPK fue alta (7.500 UI/L) durante la crisis. La
mioglobina en orina y sangre estuvo elevada. La glucosa, la urea, el ácido úrico, la creatinina, el amonio
y los ácidos láctico y pirúvico fueron normales. El
hemograma mostró reticulocitosis y aumento de la
bilirrubina indirecta y de la LDH, lo que indica una
anemia hemolítica leve. El análisis en secuencia del
gen PFKM en leucocitos mostró una mutación. La
actividad de la PKM eritrocitaria estaba disminuida
en torno a un 25% del valor control normal. El EMG
con electrodos de aguja bipolares después de la crisis mostró reclutamiento temprano y rápido de unidades motoras de duración y amplitud normales. El
resultado de las pruebas anteriores confirmó el diagnóstico de enfermedad de Tarui.
La paciente fue evaluada en la sala de urgencias
y hospitalizada debido a que la CPK era elevada
(7.500 UI/L) así como la mioglobina en sangre y
orina con riesgo de insuficiencia renal aguda. La
paciente se trató con hidratación, glucosa y alcalinización de la orina; no desarrolló insuficiencia renal
ni respiratoria agudas. Se le administró acetamino­
feno pero nunca ibuprofeno para el dolor, ya que
este último puede inducir crisis.
En el momento del alta, se encontraba asintomática y el examen neurológico era normal. Fue evaluada por el nefrólogo y el hematólogo. No hubo
insuficiencia renal o respiratoria agudas. Se le indicó que no practicara las actividades físicas que produjeron la crisis por el riesgo de rabdomiólisis grave con insuficiencia renal aguda. Se le instruyó para
que no ingiriera sacarosa o azúcar antes de los ejercicios. La paciente fue evaluada por un genetista.
No se le practicó biopsia muscular.
Durante el seguimiento de tres años no ha tenido recurrencias y el examen neurológico ha permanecido normal. La CPK se normalizó un mes des-
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pués de cesada la crisis y ha permanecido normal.
Su vida ha sido normal, con la única limitación de
evitar ejercicios de alta intensidad y breves. La intolerancia a este tipo de ejercicio no ha mejorado con
condicionamiento aeróbico.
Trastorno del metabolismo de los lípidos
De los cinco pacientes evaluados por crisis inducidas por ejercicios de baja intensidad y prologados
(> 10 min), el fenómeno del segundo aliento estuvo
ausente en todos, pero la ingesta oral o administración intravenosa de glucosa prolongó el tiempo
que podían seguir practicando el ejercicio sin dolor, y disminuyó la intensidad y la duración de la
crisis.
Esta información obtenida al interrogar a los pacientes y familiares nos sirvió para separarlos en
dos grupos. Uno con cuatro pacientes con déficit
de CPT II y otro grupo con un paciente con acilCoA deshidrogenasa de cadena muy larga. En el
primer grupo, los síntomas son menos graves y rara
vez con calambres y la presentación es crónica y recurrente [11].
Déficit de CPT II (OMIM 255110)
La enfermedad por déficit de la creatina palmitol
transferasa II es una enfermedad heredada en forma autosómica recesiva. Se han descrito más de 20
mutaciones del gen CPT II localizado en el cromosoma 1p32.3, que codifica esta enzima. El tema se
ha revisado recientemente [22-25].
Nuestra casuística de cuatro pacientes con déficit
de CPT II mostró que todos se evaluaron primero
en la sala de urgencias y se hospitalizaron debido a
que tenían una CPK por encima de 5.000 UI/L, la
mioglobina elevada en sangre y orina con riesgo de
insuficiencia renal aguda y persistencia de las crisis
durante más de 12 h.
La edad de comienzo fue entre los 12 y los 18
años (media: 16 años). La distribución por sexos
fue de una mujer y tres hombres. La distribución
racial fue caucásica en tres y negra en uno. La distribución étnica fue iberoamericanos en dos, anglosajones en uno y afroamericanos en uno. Las crisis
fueron agudas en tres y crónicas en uno. Las crisis
consistieron en mialgia grave en cuatro con calambres en uno (25%), y rigidez musculares en uno
(25%) y con incapacidad para contraer el músculo
afectado en tres (75%). La recuperación osciló entre
12-36 h (media: 16 h) una vez que cesó el ejercicio.
El tipo de ejercicio de baja intensidad y prolongado
fue en tres (75%) correr, en tres (75%) caminar, en
cuatro (100%) montar en bicicleta y en uno (25%)
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O. Papazian, et al
nadar durante más de 15 minutos. Dos (50%) se
percataron del cambio en la coloración de la orina.
El fenómeno del segundo aliento estuvo ausente.
Los factores desencadenantes fueron en tres pacientes (75%) ayuno y en uno (25%) hipotermia (el
nadador). Todos se quejaban de cansancio y de no
poder participar en actividades físicas competitivas
prolongadas. Los antecedentes patológicos personales no contribuyeron al desarrollo de las crisis. La
historia familiar fue negativa para enfermedades
neuromusculares.
No se trató de reproducir la crisis haciendo caminar o montar en bicicleta al paciente durante el
tiempo que tardó en que aparecieran las crisis debido a la gravedad y duración de los síntomas y el
riesgo de insuficiencia renal y respiratoria agudas.
El examen neurológico, mientras los pacientes seguían con mialgia y no podían llevar a cabo sus actividades cotidianas, mostró dolor muscular a la
palpación y debilidad muscular antiálgida y agotamiento. El examen neurológico una vez asintomáticos fue normal.
La prueba de generación de ácido láctico con
ejercicio isquémico fue normal. El hemograma y los
valores en sangre de glucosa, urea, ácido úrico,
creatinina, amonio y ácidos láctico y pirúvico fueron normales. La concentración de CPK estuvo elevada en todos y fluctuó entre 5.000-24.000 UI/L
(media: 11.500 UI/L). La mioglobina en orina y sangre estuvo elevada en todos ellos durante la crisis.
La creatinina libre estuvo en el valor más bajo normal en todos. La acilcarnitina estuvo elevada en todos desde C12-C18, en especial C16 y C18:1. El
análisis molecular de las principales mutaciones del
gen CPT II mostró tres con Ser113Leu y uno con
413delAG. El EMG con electrodos de aguja bipolares después de la crisis mostró reclutamiento temprano y rápido de unidades motoras de duración y
amplitud normales. La actividad de la CPT II en
leucocitos fue en los cuatro pacientes menos del 25%
del control normal.
El resultado de las pruebas anteriores confirmó
el diagnóstico clínico de déficit de CPT II de modo
que no fue necesario realizar la biopsia muscular.
La hospitalización fue entre tres y cinco días
(media: cuatro días). Los pacientes se trataron con
hidratación, glucosa y alcalinización de la orina. No
hubo casos de insuficiencia renal o respiratoria
agudas. Se les administró acetaminofeno para el
dolor pero no ibuprofeno, ya que este último puede
empeorar o desencadenar una crisis. En el momento de darlos de alta, todos estaban asintomáticos y
el examen neurológico era normal. La CPK y la
mioglobina en orina y sangre habían descendido a
S70
la mitad de los valores obtenidos al comienzo de la
crisis. Se les indicó CPK, acilcarnitina y carnitina
en tres semanas y seguimiento en la clínica en un
mes o antes si las crisis recurrieran.
Se les ordenó que no practicaran las actividades
físicas que produjeron la crisis por el riesgo de insuficiencia renal y respiratoria agudas, pero sí comenzar ejercicios aeróbicos cuya duración debían
aumentar de manera progresiva. Se les recomendó
una dieta rica en carbohidratos (70%), a fin de promover la glucólisis, y disminuida en ácidos grasos
de cadena larga pero al menos un 18% de las calorías debían provenir de la ingesta de ácidos grasos
de cadena media. Se les indicó carnitina para convertir los ácidos grasos de cadena larga en formas
menos tóxicas como las acilcarnitinas. Se les prohibió tomar ácido valproico, ibuprofeno y diacepam y
evitar el ayuno y la anestesia general.
En el momento del alta, los pacientes estaban
asintomáticos y el examen neurológico era normal.
Los tres pacientes con mioglobinuria fueron evaluados por un nefrólogo. No hubo paciente alguno
con insuficiencia renal o respiratoria agudas. Se les
explicó que no practicaran las actividades físicas
que produjeron la crisis por el riesgo de insuficiencia renal aguda. Se les instruyó para que ingirieran
sacarosa o azúcar antes de los ejercicios o inmediatamente después de que ocurriera otra crisis y evitaran el ayuno. Los pacientes fueron consultados
con genetistas una vez que los resultados moleculares estuvieron disponibles. No se les practicó biopsia muscular.
El seguimiento entre tres y nueve años (media:
cinco años) mostró una recurrencia en un paciente
sin limitación de la actividad motora y el examen
neurológico permaneció normal entre las crisis. La
CPK fue normal entre las crisis. Todos tenían una
vida normal con la única limitación de evitar ejercicios aeróbicos prolongados, ayuno, anestesia general, hipotermia y tomar ibuprofeno, ácido valproico
y diacepam. La intolerancia al ejercicio mejoró con
condicionamiento aeróbico.
Déficit de la acil-CoA deshidrogenasa
de cadena muy larga (OMIM 201475)
La enfermedad por déficit de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga se hereda en forma autosómica recesiva. Se han descrito más de 70 mutaciones del gen ACADVL localizado en el cromosoma 17p13.1, que codifica esta enzima. El tema se ha
revisado recientemente [26-28].
La paciente con déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga tenía 18 años al comienzo
de la crisis, era caucásica y anglosajona. Los antece-
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Miopatías
dentes personales incluyeron cansancio permanente. Las crisis ocurrieron al montar en bicicleta a
baja velocidad entre 20 y 30 minutos. Las crisis cesaron 24 horas después de parar el ejercicio. No
hubo otros factores desencadenantes tales como
ayuno, hipotermia, infecciones o anestesia general.
Los antecedentes familiares fueron negativos.
El examen neurológico durante la crisis mostró
dolor, calambres y rigidez musculares y dolor a la
palpación con incapacidad para contraer los músculos afectados voluntariamente debido al dolor. El
examen neurológico fue normal entre las crisis.
El fenómeno del segundo respiro estuvo ausente.
La prueba de generación de ácido láctico con
ejercicio isquémico fue normal. La actividad de la
CPK fue alta (5.200 UI/L) durante la crisis. La mioglobina en orina y sangre permaneció elevada durante la crisis, pero no tuvo complicaciones como
insuficiencia renal o respiratoria agudas. El hemograma, la carnitina, la glucosa, la urea, el ácido úrico, la creatinina, el amonio y los ácidos láctico y
pirúvico fueron normales. Las acilcarnitinas C14:1,
C14:2, C14 y C12:1 permanecieron elevadas. La
actividad de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena
muy larga estaba un 25% por debajo del control
normal. El análisis en secuencia del ADN leucocitario mostró la presencia de la mutación p.Val243Ala, que es la más común del gen ACADVL deshidrogenasa de cadena muy larga. El EMG con electrodos de aguja bipolares después de la crisis resultó normal.
El diagnóstico basado en los datos antes mencionados fue un trastorno de la oxidación fosforilada
con déficit de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
La paciente estuvo hospitalizada durante tres
días. Se trató con hidratación, glucosa y alcalinización de la orina y acetaminofeno para el dolor pero
no con ibuprofeno. En el momento de darla de alta,
estaba asintomática y el examen neurológico era
normal. Se le explicó que no practicara las actividades físicas que produjeron la crisis por riesgo de insuficiencia renal aguda. Se le explicó que evitara el
ayuno, la hipotermia, la anestesia general y el uso
de ibuprofeno, diacepam y ácido valproico. Se le recomendó una dieta rica en carbohidratos (70%) y
disminuida en ácidos grasos de cadena larga pero al
menos un 18% de las calorías debían ser de ácidos
grasos de cadena media. Se le indicó carnitina tres
veces al día. Se le indicó CPK y acilcarnitina y carnitina en tres semanas y seguimiento en la clínica
en un mes o antes si las crisis recurrían. No se le
practicó una biopsia muscular, ya que el diagnóstico se había confirmado por otros medios.
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S65-S73
Conclusiones
Las miopatías metabólicas constituyen un grupo
heterogéneo de enfermedades genéticas heredadas
en la mayoría de los casos en forma autosómica recesiva secundarias a una disminución o ausencia de
la actividad de una enzima involucrada en la producción de energía mitocondrial necesaria para la
contracción muscular. Las enzimas deficientes o
ausentes esenciales para la producción adecuada de
energía forman parte del metabolismo de los carbohidratos (glucogenosis, glucogenólisis y glucólisis), de los ácidos grasos y, en menor grado, de los
aminoácidos. La disminución o ausencia de la actividad enzimática produce acumulación del sustrato
catalizado por esta enzima y reducción del producto de la catalización en la fibra muscular. El resultado final es una reducción del ATP. Las enzimas involucradas en la formación del ATP actúan principalmente a través de la fosforilación oxidativa mitocondrial y la cadena respiratoria [1].
Los resultados de la revisión retrospectiva de los
niños y adolescentes con miopatías metabólicas
con crisis reversibles de mialgia con o sin calambre
y rigidez muscular y examen neurológico normal
entre las crisis demuestran una vez más que son entidades raras (uno o dos pacientes por año). La edad
de comienzo fue entre 12-18 años (media: 13 años),
distribuidos igualmente entre ambos sexos (ocho
hombres y siete mujeres), razas (diez caucásicos y
cinco negros) y grupo étnico (cinco hispanoamericanos, cinco anglosajones y cinco afroamericanos)
de acuerdo con el censo de la clínica.
Hubo 10 pacientes (67%) en los que la crisis muscular se produjo por ejercicios de alta intensidad
durante menos de 10 min de duración y 5 (33%) con
ejercicios de baja intensidad y más de 10 min de duración. Los pacientes del primer grupo padecían
trastornos del metabolismo de los carbohidratos y
los del segundo grupo, trastornos del metabolismo
de los lípidos. Esto permitió seleccionar las pruebas
diagnósticas apropiadas para el diagnóstico final
para evitar solicitar pruebas diagnósticas innecesarias, costosas y con riesgo.
El primer grupo podemos dividirlo en dos subgrupos en base a la presencia o ausencia del segundo
aliento o respiro. Los pacientes con este fenómeno
presentan enfermedad de McArdle o glucogenosis V
debido al déficit de la miofosforilasa y mejoran las
crisis con la administración previa de glucosa. Aquellos sin este fenómeno y con empeoramiento de las
crisis después de ingerir glucosa son pacientes con
enfermedad de Tarui o glucogenosis VII. El resto de
las glucogenosis XII, XIII y XIV son aún más raras.
S71
O. Papazian, et al
Las pruebas diagnósticas del primer grupo mostraron en ambos subgrupos que la prueba de generación de ácido láctico con ejercicio isquémico fue
positiva y la determinación del hemograma, perfil
hepático y lipídico, glucosa, BUN, creatina, amonio,
ácido úrico, ácido láctico y pirúvico fueron normales con la excepción del paciente con enfermedad
de Tarui, que tenía reticulocitosis, aumento de la
lactato deshidrogenasa y la bilirrubina indirecta, lo
que indica una anemia hemolítica leve. La CPK estuvo elevada en todos. La mioglobina en sangre y
orina estaba elevada en cuatro pacientes (40%). El
estudio molecular genético de las mutaciones más
comunes del gen PYGM en leucocitos mostró que
estaba presente en cinco (pR50X), tres (pG205S) y
uno (Pk5431) de los pacientes con la enfermedad
de McArdle. Se encontró una mutación del gen codificante de la fosfofructocinasa muscular (PFKM)
en leucocitos. La actividad de la PFK en eritrocitos
estaba disminuida en un 25%.
Las pruebas diagnósticas del segundo grupo mostraron en ambos subgrupos que la prueba de generación de ácido láctico con ejercicio isquémico fue
normal y la determinación del hemograma, perfil
hepático y lipídico, glucosa, BUN, creatina, amonio,
ácido úrico, ácidos láctico y pirúvico fueron normales. La CPK estuvo elevada en todos. La mioglobina
en sangre y orina estuvo elevada en cuatro (80%).
Las acilcarnitinas estuvieron elevadas en todos desde C12-C18, en especial C16 y C18:1 en los pacientes con déficit de creatinapalmitoltransferasa hasta
C14:1, C14:2, C14 y C12:1 en el paciente con acilCoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
El análisis molecular de las principales mutaciones fue positivo para el gen CPT II, en el que se encontraron tres con Ser113Leu y una con 413delAG,
y para el gen ACADVL se encontró la mutación p.
Val243Ala, que es la más frecuente. La actividad de
la enzima CPT II en leucocitos fue, en los cuatro,
menos del 25% del control normal. La actividad de
la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
estuvo un 25% por debajo del control normal. El
EMG con electrodos de aguja bipolares después de
la crisis mostró reclutamiento temprano y rápido de
unidades motoras de duración y amplitud normales
en los pacientes con déficit de CPT y fue normal en
el paciente con ACADVL.
En resumen, las miopatías metabólicas que se
manifiestan por crisis reversibles de mialgia, con o
sin calambres y rigidez musculares, y examen neurológico normal entre las crisis son raras. En nuestra experiencia, dan comienzo en la adolescencia.
Los pacientes con CPK ≥ 5.000 UI/L y aquellos con
rabdomiólisis y mioglobinuria con riesgo de insufi-
S72
ciencia renal aguda se deben internar para hidratación, administrarles glucosa endovenosa y alcalinizarles la orina. El diagnóstico es clínico y las pruebas
para corroborarlo no son invasivas y están comercialmente disponibles. Las pruebas invasivas como
una biopsia muscular bajo anestesia general para el
análisis histoquímico y metabólico de la actividad
de la enzima deficitaria no fueron necesarias.
El tratamiento es muy sencillo y consiste en evitar los ejercicios que le producen las crisis. El pronóstico es bueno y sin limitación de la vida a corto y
a largo plazo, con la excepción de no practicar los
ejercicios desencadenantes de las crisis, sobre todo
en aquellos que tuvieron una CPK y mioglobinuria
elevadas. Ninguno de los pacientes seguidos ha mostrado anormalidades en el examen neurológico.
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Metabolic myopathies
Aim. To review the metabolic myopathies manifested only by crisis of myalgias, cramps and rigidity of the muscles with
decreased voluntary contractions and normal inter crisis neurologic examination in children and adolescents.
Development. These metabolic myopathies are autosomic recessive inherited enzymatic deficiencies of the carbohydrates
and lipids metabolisms. The end result is a reduction of intra muscle adenosine triphosphate, mainly through mitochondrial
oxidative phosphorylation, with decrease of available energy for muscle contraction. The one secondary to carbohydrates
intra muscle metabolism disorders are triggered by high intensity brief (< 10 min) exercises. Those secondary to fatty acids
metabolism disorders are triggered by low intensity prolonged (> 10 min) exercises. The conditions in the first group in
order of decreasing frequency are the deficiencies of myophosforilase (GSD V), muscle phosphofructokinase (GSD VII),
phosphoglycerate mutase 1 (GSD X) and beta enolase (GSD XIII). The conditions in the second group in order of decreasing
frequency are the deficiencies of carnitine palmitoyl transferase II and very long chain acyl CoA dehydrogenase.
Conclusions. The differential characteristics of patients in each group and within each group will allow to make the initial
presumptive clinical diagnosis in the majority and then to order only the necessary tests to achieve the final diagnosis.
Treatment during the crisis includes hydration, glucose and alkalinization of urine if myoglobin in blood and urine are
elevated. Prevention includes avoiding exercise which may induce the crisis and fasting. The prognosis is good with the
exception of rare cases of acute renal failure due to hipermyoglobinemia because of severe rabdomyolisis.
Key words. Carnitine palmitoyl transferase type II deficiency. Metabolic myopathies. Muscle phosphofructokinase deficiency.
Myophosforilase deficiency. Very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency.
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S73