Boletín Medicina Molecular
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Boletín 3 Medicina Molecular 23 de enero de 2008 Boletín 3 23 de enero de 2008 1 Índice Revisiones 2 Moléculas de adhesión en el sistema nervioso 2 Temas 6 Coagulación 6 Sinapsis 9 Glosario 12 Cofactor 12 Plásmido 12 Ubiquitinación 13 Neutrófilo 15 Proteasoma 16 Eritrocito 17 Plaqueta 18 Noticias 19 La respuesta a hiperglucemia de las neuronas POMC del hipotálamo está alterada en obesos. 19 Un nuevo cristal muestra cómo la topoisomerasa IIA corta el ADN 20 La diversidad de la proteína Dscam es esencial para el “cableado” interneuronal 20 Eventos 22 Congreso Anual LabLinks de Células Madre 22 El 31 de Marzo tendrá lugar en Houston, Texas, USA, un mini simposio sobre epigenética y comportamiento. 22 Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 2 Revisiones Moléculas de adhesión en el sistema nervioso Resumen La incomparable complejidad de la conectividad intercelular del sistema nervioso requiere una gran diversidad y especificidad en el conjunto de proteínas que median la adhesión celular. Aunque las proteínas de adhesión presentes en el sistema nervioso pertenecen a familias de proteínas presentes en todo el organismo, como es el caso de las inmunoglobulinas y de las cadherinas, se han encontrado nuevos mecanismos de acción específicos de sistema nervioso. En esta revisión se recogen los últimos avances en los mecanismos moleculares que determinan la capacidad de adhesión, la diversidad y la especificidad de estas moléculas de adhesión. Introducción Una de las principales características del sistema nervioso es la gran complejidad de las interacciones intercelulares que en él se dan. El cerebro de un hombre adulto puede tener en torno a 10.000 millones de neuronas, y cada una de ellas puede participar en miles de conexiones. El correcto desarrollo de este complejo sistema depende de una fina regulación espacio-temporal de la expresión de diversas moléculas de adhesión. Se ha comprobado la existencia de distintos tipos de adhesión en el sistema nervioso y su relación con distintas formaciones histológicas como el agrupamiento de células para formar núcleos cerebrales o la formación de una capa cortical. El tipo de adhesión predominante en el sistema nervioso es la sinapsis, sin embargo, se ha demostrado la gran importancia de otros tipos de adhesión en la formación del sistema nervioso. Entre estos tipos cabe destacar los contactos adhesivos entre cuerpos neuronales y la unión de células del sistema nervioso con otros tipos celulares como ocurre en la unión neuromuscular. En esta revisión se detallan las características de las principales familias de moléculas de adhesión que se encuentran en el sistema nervioso: Cadherinas Inmunoglobulinas Integrinas Neurexinas Neuroliginas (neuroligins) Estado actual Las moléculas de adhesión que encontramos en el sistema nervioso y que actualmente están bien caracterizadas las podemos clasificar en cadherinas, inmunoglobulinas, integrinas, neurexinas y neuroliginas. Aunque la mayoría de las proteínas de estas familias se encuentran también en muchos otros tejidos, en el sistema nervioso presentan isoformas característica que llevan a cabo funciones específicas. Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 3 Cadherinas Las cadherinas son proteínas transmembrana de un solo paso que se caracterizan por presentar repeticiones de un dominio llamado dominio cadherina en la región extracelular de la proteína. Cada molécula de cadherina presenta alrededor de 110 repeticiones de este dominio. Entre dos repeticiones se alojan tres de calcio que son necesarios para que los dominios se dispongan a lo largo de un eje haciendo que la proteína tenga forma alargada. En el genoma humano encontramos unos 100 tipos distintos de cadherinas. Estas cadherinas pueden clasificarse en subfamilias. Las subfamilias que se han encontrado en el sistema nervioso son: Las cadherinas tipo I y tipo II (conocidas también como cadherinas clásicas) se unen a la actina que se encuentra formando parte del citoesqueleto y son muy importantes en el mantenimiento de la estructura de la neurona y en el desarrollo de circuitos neuronales Los receptores CNR (Cadherin-like Neuronal Receptors) se localizan principalmente en la región donde se produce la sinapsis. Existen distintas isoformas que se generan por splicing alternativo y que mantienen constante la región citoplasmática. Muchos experimentos demuestran que la capacidad de adhesión de las cadherinas de tipo I y II se encuentra en el dominio extracelular EC1 que se encuentra en el extremo de la molécula (Véase primera animación). En las cadherinas de tipo I este dominio se une mediante un triptófano conservado a un bolsillo hidrofóbico situado en el dominio EC1 de otra cadherina formando un dímero (Véase primera animación). Este dímero puede formarse por dos moléculas de la misma célula o de células distintas. La estructura formada por los dos EC1 se conserva en todas las cadherinas clásicas y juega un papel crucial en la adhesión celular mediada por cadherinas. En las cadherinas de tipo II la unión entre dos dominios EC1 se lleva a cabo por dos residuos de triptófano conservados que se introducen en un gran bolsillo hidrofóbico situado en el dominio EC1 de la otra cadherina (Véase primera animación). Estas diferencias estructurales en las zonas de adhesión de las cadherinas de tipo I y II evita la unión de proteínas de las dos subfamilias entre sí. Proteínas de adhesión de la familia de las inmunoglobulinas (IgCAM) Las proteínas de esta familia son proteínas transmembrana de tipo I que se caracterizan por presentar en su región extracelular dominios del tipo inmunoglobulina. Los dominios tipo inmunoglobulina se localizan en el extremo N terminal de la molécula y a veces aparecen repeticiones del dominio fibronectina tipo III (FNIII) conectando los dominios inmunoglobulina con la región transmembrana de la proteína. En muchos casos la capacidad de adhesión de las IgCAM reside en los dominios tipo inmunoglobulina. La disposición de estos módulos puede variar en función de la proteína pudiendo encontrar desde proteínas con un sólo dominio tipo inmunoglobulina a proteínas que contienen 6 dominios tipo inmunoglobulina y 5 dominios de tipo FNIII. Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 4 Las IgCAM tienen distintos mecanismos de actuación: algunas se unen solamente a moléculas iguales a ellas, otras pueden unirse a otras IgCAM distintas y otras pueden incluso reconocer y unirse a proteínas de otras familias como por ejemplo integrinas. Estudios en nematodos han demostrado la importancia de las uniones mediadas por IgCAM en el desarrollo neuronal. El mecanismo de adhesión de las IgCAM aún no se ha determinado. En algunos casos una única molécula es suficiente para la unión de las dos membranas de las células adyacentes como ocurre con la proteína P0 (Véase segunda animación). Esta proteína se localiza en las membranas que forman la mielina y sólo tiene un dominio tipo inmunoglobulina. En el extremo apical de la molécula contiene dos residuos de triptófano que se introducen en la membrana de la siguiente vuelta de mielina. Además tiene una superficie cargada positivamente que interacciona con las cabezas de los fosfolípidos estabilizando la unión entre las dos membranas. En otros casos se produce la unión de dos proteínas IgCAM iguales o diferentes. Integrinas Las integrinas son heterodímeros formados por una subunidad alfa y una subunidad beta. Ambas subunidades son proteínas transmembrana de tipo I (de un único paso) con un gran dominio extracelular y un pequeño dominio citoplasmático. En vertebrados se han encontrado 8 subunidades beta diferentes y 18 alfa pudiendo formar un gran número de heterodímeros distintos. En el sistema nervioso central se han encontrado integrinas en distintos tipos celulares como neuronas, células gliales, células endoteliales y células meníngeas. Se ha demostrado la importancia de las integrinas en la regulación de la proliferación y migración de los oligodendrocitos. Además las integrinas son capaces de unirse a la proteína extracelular trombospondina que es una proteína generada por los astrocitos que facilita la formación de sinapsis. Las integrinas juegan un importante papel en la adhesión neuronal en el sistema nervioso periférico que es el que está mejor caracterizado. Las integrinas son muy importantes en la formación de la unión neuromuscular. Las células de Schwann se unen a la matriz extracelular a través de integrinas. En las integrinas, la zona de unión al ligando es una región formada al unirse los extremos N terminales de las subunidades alfa y beta. En concreto, las integrinas se unen a los ligandos a través del motivo MIDAS (Metal Ion Dependent Adhesion Site : Sitio de Adhesión Dependiente de Ion Metálico). En estos motivos se alojan iones que son capaces de coordinarse con grupos de glutámico o aspártico presentes en los ligandos de las integrinas. Las integrinas presentan distintos estados con distinta afinidad por los ligandos. Cambios conformacionales promovidos por interacciones a través de la zona extracelular o citoplasmática pueden provocar cambios en la afinidad de las integrinas por sus ligandos. Además, procesos de señalización mediados por otros receptores puede generar un cambio en la región citoplasmática de la integrina provocando un cambio general de la estructura y modificando sus capacidades de unirse al ligando. Además de tener un papel como moléculas de adhesión las integrinas llevan a cabo funciones de señalización bidireccional. Sin embargo, aún no está claro qué mecanismos utilizan las integrinas para llevar a cabo estos procesos de señalización en células neuronales. Parece ser que podrían actuar como amplificadores de Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 5 señales causadas por factores de crecimiento. Neurexinas y Neuroliginas Las neurexinas son unas proteínas de membrana de las células neuronales que participan en las uniones intercelulares uniéndose a otras proteínas llamadas neuroliginas. Se han descrito miles de isoformas distintas de las neurexinas formadas por splicing alternativo a partir del ARNm de 6 promotores distintos en tres genes. Las formas maduras de la proteína se pueden clasificar como alfa neurexinas codificadas desde el promotor más “aguas arriba” del gen o beta neurexinas codificadas desde el promotor más “aguas abajo”. Las neuroliginas están codificadas por cuatro genes distintos y se expresan principalmente en el cerebro aunque también en otros tejidos fuera del sistema nervioso central. Se ha descrito que la unión neurexina-neuroligina es específica y que por tanto, cada forma de neurexina se une sólo a determinadas formas de neuroliginas. Además, distintas isoformas obtenidas por splicing alternativo pueden tener distintas funciones. Por ejemplo existen distintas variantes de neuroligina 1 que tienen características diferenciales de unión a neurexinas: Existen variantes de neuroligina 1 que sólo unen beta neurexinas. Estas variantes producen formación de nuevas sinapsis específicas. Otras variantes de neuroligina 1 se pueden unir tanto a alfa neurexinas como a beta neurexinas. Estas variantes producen una expansión de las sinapsis. En este caso, al igual que en las integrinas, las neurexinas junto con las neuroliginas pueden llevar a cabo procesos de señalización intercelular. De hecho actualmente se cree que la función principal del sistema neurexina-neuroligina es la de señalización y no la de adhesión celular. Conclusiones La gran variedad de moléculas de adhesión presentes en el sistema nervioso, cada una con unas propiedades especiales, permite el desarrollo de la gran complejidad que lo caracteriza. A diferencia del sistema inmune, en el sistema nervioso la gran variedad de moléculas se consigue con mecanismos muy complejos de splicing alternativo en lugar de obtenerse por recombinación como ocurre en la generación de los anticuerpos. Bibliografía Adhesion molecules in the nervous system: structural insights into function and diversity. (Ver página Web) Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 6 Temas Coagulación Resumen La coagulación es el proceso por el cual se forma un coágulo sanguíneo. Comienza en respuesta a una lesión en un vaso sanguíneo. En el proceso de coagulación se producen una serie de reacciones en cadena en las que participan varios tipos celulares y proteínas solubles de la sangre con el objetivo de formar un coágulo para evitar la pérdida excesiva de sangre. Un coágulo consiste en una red de proteínas insolubles como la fibrina con plaquetas y células atrapadas que bloquea la salida de sangre hasta que se repare el tejido. Se distinguen dos rutas de activación de la cascada de coagulación conocidas como vía extrínseca y vía intrínseca. Hacen referencia al lugar donde se inicia la cascada de coagulación: el interior de un vaso sanguíneo (intrínseca) o fuera de un vaso sanguíneo (extrínseca). Ambas vías convergen en la activación del factor Xa que transforma la protrombina en trombina. En el paso siguiente la trombina genera fibrina a partir de fibrinógeno. Concepto En el proceso de coagulación participan Células que presentan el factor tisular (TF): Estas células no están normalmente en contacto con elementos solubles de la sangre. Cuando se produce una lesión con pérdida de sangre, el reconocimiento entre el TF y las proteínas solubles dispara la cascada de la coagulación. Plaquetas: Son fragmentos celulares derivados del megacariocito. Participan en el proceso de coagulación en las fases de amplificación y propagación y forman parte del coágulo. En sus membranas se dan muchas de las reacciones del proceso de coagulación y secretan varios elementos imprescindibles durante el proceso. Factores de coagulación: Son un conjunto de proteínas que participan en las reacciones enzimáticas encadenadas que hacen posible la cascada de la coagulación. Las proteínas de la cascada se van activando por proteolisis adquiriendo actividad proteasa y avctivan por proteolisis a la siguiente proteína de la cascada de coagulación. La activación de esta cascada lleva a la producción de grandes cantidades de trombina que posibilitan la formación del coágulo. Algunos de estos factores se asocian entre sí en la membrana de plaquetas y de otros tipos celulares que participan en el proceso de coagulación Términos de Uso los siguientes elementos: Boletín 3 23 de enero de 2008 7 Sistema anticoagulante: Para evitar la formación de trombos (coágulos fijos dentro de los vasos) o émbolos (coágulos móviles que viajan por el torrente sanguíneo) existen una serie de proteínas que confinan la formación del coágulo a la zona lesionada. Algunos elementos de estos sistemas son la proteína C, la proteína S, la antitrombina (AT) y la trombomodulina (TM). El proceso de coagulación se puede esquematizar en las siguientes fases: Fase de iniciación. En esta fase es fundamental la formación de pequeñas cantidades de trombina. La lesión de un vaso sanguíneo expone las proteínas solubles de la sangre a las células de los tejidos circundantes y a la matriz extracelular. Estos contactos van a generar una serie de reacciones que constituyen la fase de iniciación. La cascada de reacciones que tiene lugar en esta fase comienza cuando el factor VIIa (factor VII activo) se une a los factores tisulares (TF) en las membranas de las células que están fuera de los vasos originando el complejo VIIa/TF. Este complejo activa a su vez pequeñas cantidades de factor IX y X. El factor Xa (factor X activo) se asocia con el factor Va (factor V activo) en la superficie de las células que presentan los factores tisulares. Se forma un complejo protrombinasa que origina pequeñas cantidades de trombina (factor IIa). El factor V puede ser activado por el propio factor Xa, por ciertas proteasas de la matriz extracelular o puede ser liberado directamente por parte de las plaquetas al contactar con el colágeno u otros componentes de la matriz extracelular. Normalmente el factor Xa permanece unido a la membrana de las células que presentan factores tisulares que las protegen de la degradación. En caso de producirse su disociación y pasar al torrente sanguíneo es rápidamente inhibido en la fase fluida por inhibidores de la ruta de los factores tisulares o por antitrombina evitando que sea activo fuera de la zona de la lesión. De esta forma, la presencia de inhibidores focaliza y limita eficientemente la actividad del factor Xa únicamente a las superficies celulares donde se produce la lesión. El factor IXa puede moverse desde la célula en que se origina a través de la fase fluida hacia una plaqueta vecina u otra superficie celular ya que es inhibido mucho más lentamente por antitrombina. Fase de amplificación. En esta fase se produce la activación de las plaquetas gracias a la pequeña cantidad de trombina generada en la fase de iniciación. En esta fase factores en la superficie de las plaquetas provocan la producción masiva de trombina. La fase de amplificación tiene lugar sólo si la lesión permite la salida de plaquetas y del complejo VIII/vWF (factor von Willebrand). Durante la activación de las plaquetas se secretan formas parcialmente activadas de factor V en la superficie. En esta fase también se disocia el complejo VIII/vWF, permitiendo al factor vWF mediar la adhesión y agregación adicional de plaquetas en el sitio de la lesión y al factor VIII activarse y unirse a la membrana de las plaquetas. La trombina generada también activa el factor XI en la superficie de la plaqueta durante esta fase. Fase de propagación. En la que se produce trombina de forma masiva para la formación de un coágulo estable. También acuden gran número de plaquetas al lugar de la lesión. En esta fase sólo participan las plaquetas activadas. El factor IXa, generado en la fase de iniciación, se une al factor VIIIa en la superficie de las plaquetas. El factor XIa en la superficie de plaquetas permite la unión de más cantidad de factor IXa. El factor Xa generado por el complejo IXa/VIIIa formado en la membrana de las plaquetas se asocia rápidamente con el factor Va expresado por las plaquetas en la fase de amplificación. Al ensamblarse la protrombinasa (Xa/Va) provoca una masiva producción de trombina en cantidad suficiente para que se forme el coágulo. Una vez formado el coágulo de fibrina y plaquetas en la zona lesionada, el proceso ha de ser controlado para evitar la oclusión trombótica en las zonas no dañadas. La proteína C, la proteína S y la trombomodulina constituyen un importante sistema de control que restringe la coagulación a la zona de la lesión. Durante Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 8 el proceso de coagulación parte de la trombina formada puede difundir por los vasos sanguíneos. Cuando llega a una célula endotelial intacta se une a la trombomodulina en la superficie endotelial. El complejo trombomodulina/trombina activa a la proteína C que se une a la proteína S e inactiva los factores Va y VIIIa. De esta forma se detiene la generación de trombina en las zonas intactas. La proteína C y la proteína S son mucho más eficientes inactivando al factor Va en la superficie de las células endoteliales que en la de las plaquetas. Otro sistema para prevenir la generación de trombina en células endoteliales de zonas no dañadas es la acción de los inhibidores de proteasa antitrombina e inhibidores de la ruta de los factores tisulares (TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor) que ayudan a confinar la formación de trombina a las áreas alrededor de la lesión. Los inhibidores de proteasa AT-III y TFPI pueden inhibir rápidamente proteasas generadas cerca de un endotelio intacto. Existen diversas enfermedades derivadas de fallos en algunos de estos elementos que participan en el proceso de coagulación. Pueden tener un origen genético o no y ser o no reversibles. Existen tres grupos de genes asociados a defectos en la coagulación: Genes responsables de la adhesión, activación y agregación plaquetaria. Genes de biosíntesis de factores y cofactores de coagulación sanguínea. Genes involucrados en el sistema de anticoagulación y fibrinolisis. La hemofilia es un ejemplo de enfermedad causada por un defecto genético en un componente del proceso de coagulación (factor VIII en la hemofilia A y factor IX en la hemofilia B). Los fármacos anticoagulantes que se han empleado tradicionalmente tienen sus limitaciones. Actualmente se están desarrollando nuevos anticoagulantes inhibidores del factor Xa e inhibidores directos de la trombina. Varios de ellos aún están en fase de ensayo clínico para prevención y tratamiento de la trombosis: “Dabigatran Etexilate” es un fármaco oral que se convierte en “dabigatran”, un inhibidor de la trombina. La eficacia y seguridad de esta sustancia ha sido evaluada en la fase II del ensayo clínico y se encuentra en la fase III de prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (VTE: Venous Thromboembolism Events) y prevención de apoplejías derivadas de fibrilación auricular. Otra diana terapéutica para el diseño de drogas anticoagulantes es el factor Xa. “Fondaparinux”, es un pentasacárido obtenido por síntesis química que se une de forma rápida y específica a antitrombina en la sangre, induciendo un cambio conformacional en la antitrombina. Este cambio conformacional incrementa su afinidad por el factor Xa potenciando su función inhibidora unas 300 veces. Además cada molécula de fármaco puede modificar a varias moléculas de antitrombina. Esta sustancia ha sido probada en numerosos ensayos clínicos de fase III con diferentes dosis, obteniéndose una reducción de un 50 % en la incidencia de enfermedad tromboembólica venosa. Bibliografía New anticoagulants. Genetic mechanisms of hereditary hemostasis disorders. The protein C pathway. Remodeling the blood coagulation cascade. Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 9 What does it take to make the perfect clot? Blood coagulation. (Ver página Web) Sinapsis Resumen La sinapsis es un tipo de unión especializada entre células. La sinapsis química, permite que las células nerviosas transmitan la información a otras neuronas o a otros tipos celulares como células musculares o células secretoras. En la sinapsis, la neurona que emite la señal libera neurotransmisores al espacio sináptico. Los neurotransmisores difunden y se unen a receptores específicos en las células postsinápticas. La unión del neurotransmisor provoca la apertura de canales iónicos en la célula postsináptica provocando una respuesta que se propaga en forma de impulso nervioso hasta la siguiente sinapsis. Concepto La principal función de una neurona es recibir, procesar, conducir y transmitir información. Las neuronas tienen un cuerpo celular llamado soma, una serie de prolongaciones filamentosas relativamente pequeñas llamadas dendritas y una prolongación mucho más larga llamada axón. Las neuronas reciben estímulos a través de las dendritas hacia el soma. Esos estímulos se integran y, si se cumplen una serie de condiciones, la información se transmite como impulso eléctrico constante a través del axón hacia otra célula. En el extremo del axón hay un ensanchamiento llamado botón sináptico donde la neurona almacena los neurotransmisores en vesículas sinápticas. Al recibir un estímulo estas vesículas liberan su contenido al espacio sináptico. Los neurotransmisores se unen a receptores específicos en la célula postsináptica. Esta unión provoca la entrada de iones, que a su vez cambia el potencial de membrana en la célula postsináptica. Así la información se transmite de una célula a otra. Para poder realizar esta transmisión de información de forma eléctrica las neuronas necesitan tener una diferencia de potencial en estado de reposo en su membrana. La diferencia de potencial se debe a una distribución asimétrica de iones a ambos lados de la membrana. Esto se consigue gracias a la presencia de ciertos canales iónicos regulados de forma específica. Se han identificado gran número de canales iónicos en las membranas de las neuronas con diferentes funciones, pero para establecer la diferencia de potencial característica del estado de reposo basta con dos tipos de canales iónicos: la bomba sodio/potasio y un tipo de canal de potasio. La bomba de sodio/potasio expulsa tres iones de sodio e introduce dos de potasio utilizando la energía del ATP. El canal de potasio que está abierto en reposo permite el paso de potasio a través de la membrana. La combinación de estos dos Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 10 canales iónicos genera un potencial de membrana de aproximadamente -70 mV, que es el potencial cercano al equilibrio del potasio. La distribución del ión cloro a ambos lados de la membrana en estado de reposo está determinada por este potencial. Las neuronas reciben una serie de impulsos por sinapsis en sus dendritas y somas. Los receptores que reciben las señales abren canales que permiten la entrada de iones. Si entran iones negativos de cloro la diferencia de potencial de la membrana aumenta y la neurona se hiperpolariza, mientras que si se permite la entrada de iones positivos de sodio la diferencia de potencial disminuye y la neurona se despolariza. Estos cambios locales de potencial que se producen en la membrana de las dendritas y del soma se van sumando. En muchas neuronas se producen hasta 100.000 sinapsis para integrar señales procedentes de músculos, receptores sensitivos y de otras neuronas. La neurona tarda un tiempo en restaurar el potencial de membrana característico del estado de reposo. Durante esta fase noes capaz de generar nuevos potenciales de acción. De esta forma las neuronas integran y procesan información codificándola en frecuencias de impulsos nerviosos. Desde el punto de vista de codificación de la información, al ser el potencial de acción una respuesta fija en intensidad, la frecuencia de los impulsos es un elemento que transmite información adicional y tienen un especial significado. En el extremo del axón cercano al soma se encuentra el cono axónico. La generación de un potencial de acción como respuesta a las señales depende de la despolarización de la membrana en esta zona de la neurona. Si la zona de la membrana correspondiente al cono axónico sufre una despolarización superior a un umbral determinado se desencadena un potencial de acción. El potencial de acción es una onda eléctrica que se propaga a través del axón de forma unidireccional. A nivel molecular el potencial de acción depende de la regulación de los canales iónicos. Cuando se desencadena un potencial de acción el potencial de membrana pasa de los -70mV característicos del estado de reposo a +50mV que definen un estado de despolarización. Una vez transmitido el impulso eléctrico hay un periodo en el que la región del axón que ha sufrido el cambio de potencial no puede transmitir más impulsos ya que se encuentra recuperando su estado de polarización normal. La mielinización de las neuronas por las células de Schwann en el sistema nervioso periférico y por los oligodendrocitos en el sistema nervioso central permite que la transmisión del impulso nervioso a través de los axones sea mucho más rápida y eficiente. Los axones mielinizados presentan a intervalos regulares pequeñas zonas sin mielina llamadas nódulos de Ranvier. En estos nódulos se concentran los canales iónicos para el sodio produciéndose la despolarización de la membrana durante la propagación del impulso nervioso. De este modo el impulso nervioso se trasmite de nódulo en nódulo. La importancia de la mielinización se aprecia en enfermedades como la esclerosis múltiple donde se destruyen las vainas de mielina de algunas regiones del sistema nervioso central originando graves alteraciones neurológicas. Al llegar el potencial de acción a la placa presináptica se produce la apertura de canales de calcio. La entrada de calcio a la célula permite el proceso de unión de las vesículas sinápticas a la membrana y la liberación de los neurotransmisores al espacio sináptico. Los neurotransmisores difunden y se unen a receptores de membrana de la célula potsináptica. El efecto del neurotransmisor en la célula potsináptica depende del tipo de receptor al que se une. Los aminoácidos aspartato y glutamato son los principales neurotrasmisores excitatorios del sistema nervioso, mientras que el GABA es el principal neurotransmisor inhibidor. Este efecto excitatorio o inhibidor depende de qué tipo de canal iónico que se abre. Una sinápsis inhibidora implica una apertura de canales que originan hiperpolarización en la membrana postsináptica, mientras que una sinapsis excitadora abre canales que producen despolarización. Otros neurotransmisores importantes son la serotonina, la acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina y las beta-endorfinas. En cuanto a los receptores de estos neurotransmisores existen varios tipos divididos a su vez en subtipos, cada uno con un efecto específico. Algunos tipos tienen localizaciones específicas en el sistema nervioso. Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 11 En general los neurotransmisores pueden agruparse en dos grandes tipos: Canales iónicos dependientes de ligando. Estos canales se abren tras reconocer al ligando y permiten la entrada de iones de forma inmediata Receptores acoplados a proteínas G. Estos receptores están acoplados a proteínas G y muchas veces a complejos procesos de transducción de la señal. Permiten la entrada de iones al citoplasma desde el exterior de la célula o desde reservas intracelulares. La acción de estos receptores es un poco más lenta. La estrategia de manejo de información del sistema nervioso está basada en integrar de forma muy compleja una gran cantidad de señales que en sí mismas no son muy específicas. No existe una gran variedad de neurotransmisores ni conexiones muy específicas sino que se trabaja con un sistema complejo muy interconectado que integra señales y consigue una respuesta específica manejando la información de espacio (entre qué neuronas se produce) y de tiempo (cuando se produce el estímulo). La información espacial está implícita en el circuito de interconexiones neuronales. Para poder detectar el tiempo en el que se produce un estímulo, la transmisión de la señal ha de ser puntual y rápida: Para que la señal sea puntual existen mecanismos de retirada del neurotransmisor del espacio sináptico que hacen que sólo haya impulso nervioso mientras hay estímulo. Existen enzimas que degradan los neurotransmisores y canales que permiten su retirada hacia las células presinápticas para su reciclado. Incluso existen receptores en las células presinápticas que señalizan para que se detenga la emisión de neurotransmisor. Para que la señal se transmita de forma rápida los neurotransmisores están almacenados en vesículas. Se dice que la sinapsis está “cuantizada”, ya que los neurotransmisores se liberan por paquetes. Se han identificado procesos relacionados con la transmisión de la señal entre neuronas que son capaces de cambiar las características de las conexiones neuronales y que, por tanto, intervienen en la plasticidad sináptica y son capaces de cambiar los circuitos de integración de señales. Estos procesos relacionados con variaciones en niveles de calcio intracelular posteriores a la transmisión del potencial de acción se conocen como “long-term depression” (LTD) y “long-term potentiation” (LTP). Se están alcanzando grandes avances en el estudio de estos procesos y su relación con el aprendizaje y la memoria. Bibliografía Proteomic analysis of NMDA receptor-adhesion protein signaling complexes. The role of single neurons in information processing. Active dendrites, potassium channels and synaptic plasticity. (Ver página Web) Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 12 Glosario Cofactor Definición Un cofactor es una molécula pequeña necesaria para la actividad de muchas enzimas. Los cofactores son iones metálicos o moléculas orgánicas que participan con las enzimas en la realización de una actividad enzimática. A los cofactores de naturaleza orgánica se le conocen como coenzimas. Algunos de los iones metálicos más comunes que actúan como cofactores son el manganeso, el magnesio, el molibdeno, el cobalto, el zinc, el hierro, el níquel, el potasio o el cobre. Una de las principales funciones de los cofactores es sufrir las transformaciones químicas necesarias (oxidación y reducción entre otras) para llevar a cabo la catálisis enzimática. De este modo la enzima queda intacta pudiendo llevar a cabo la catálisis de nuevas reacciones simplemente reemplazando el cofactor modificado por otro nuevo o devolviendo el cofactor a su estado inicial. A los cofactores que se unen fuertemente a la enzima se les conoce como grupos prostéticos. (Ver página Web) Plásmido Definición Los plásmidos son fragmentos extracromosómicos de ácidos nucléicos (ADN o ARN) que aparecen en el citoplasma de algunos procariotas. Son de tamaño variable aunque menor que el cromosoma principal. Cada bacteria puede tener uno o varios a la vez. Los plásmidos tienen una conformación variable que puede ser lineal, circular o con estructura superenrrollada. El control de la replicación del plásmido depende del tipo de plásmido, existiendo plásmidos cuya replicación está acoplada con la replicación del cromosoma bacteriano y plásmidos cuya replicación no está relacionada con la del cromosoma. El tipo de genes que portan los plásmidos es variado, tratándose generalmente de genes que aportan ventajas adaptativas a la bacteria que los porta: genes de resistencia a antibióticos, genes de producción de sustancias tóxicas para otras bacterias o genes que codifican enzimas útiles para degradar sustancias químicas. Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 13 Los plásmidos se pueden clasificar siguiendo distintos criterios. Uno de estos criterios es el tipo de genes que portan. Así se define el grupo de plásmidos con genes de degradación de sustancias, el grupo de plásmidos con genes de fertilidad, el que porta genes de virulencia o el grupo que porta genes de resistencia. Los plásmidos son herramientas muy útiles en ingeniería genética para la transformación génica y la manipulación genética de procariotas y eucariotas. Los plásmidos empleados en ingeniería genética se llaman vectores. Son muy útiles para sintetizar en grandes cantidades proteínas de interés, como la insulina o los antibióticos, mediante un procedimiento conocido como transformación. El proceso de transformación comienza con la selección de un plásmido adecuado, en el que se introducen los genes que se quieren expresar con protocolos específicos que usan enzimas de restricción y DNA ligasa. Posteriormente se transforma un tipo de bacteria con el plásmido modificado y se seleccionan las bacterias transformadas que produzcan las sustancias deseadas. Estas bacterias se cultivan en sistemas de tipo biorreactores para su crecimiento en grandes cantidades. En este proceso se eligen plásmidos con características que permitan seleccionar las bacterias transformadas en un medio de cultivo como por ejemplo plásmidos con genes de resistencia a antibióticos o con genes de enzimas que sinteticen compuestos coloreados. Aunque los plásmidos no pueden sintetizar una envoltura proteica y se transfieren con dificultad de una célula a otra se ha hipotetizado que podrían ser los precursores de los primeros virus. (Ver página Web) Ubiquitinación Definición La ubiquitinación es el proceso de marcaje de una molécula con ubiquitina. La ubiquitina es una proteína ubicua altamente conservada de 76 aminoácidos con una glicina en el extremo carboxilo terminal por donde se une al nitrógeno epsilon de una lisina del sustrato. En algunos casos se une a extremos N terminales o residuos de cisteína del sustrato. También se pueden unir varias moléculas de ubiquitina a un mismo sustrato en diferentes residuos (multiubiquitinación). Pueden formarse cadenas de poliubiquitina. En este caso a la molécula de ubiquitina que ya está unida al sustrato se le van incorporando nuevas moléculas de ubiquitina que se unen por sus residuos de lisina (Ver imagen). Existe diversidad estructural en la formación de estas cadenas de poliubiquitina. La variedad en el número de ubiquitinas y su topología determina el destino del sustrato. El proceso de ubiquitinación es esencial en numerosos procesos como el acortamiento y degradación de proteínas por medio del proteasoma, la reparación del ARN o la inflamación. Existen una gran variedad de enzimas que participan en el proceso de ubiquitinación y desubiquitinación. Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 14 En el proceso de ubiquitinación participan 3 tipos de enzimas: Enzima activadora de ubiquitina E1, (hay 16 diferentes): Esta enzima se encarga de activar a la ubiquitina con gasto energético, estableciendo un enlace tioester entre la enzima y la ubiquitina. Enzima conjugadora de ubiquitina E2, (hay 53 diferentes): Esta enzima lleva la ubiquitina activa al sustrato. Ubiquitina ligasa E3, (hay 527 diferentes): Miembro terminal de la cascada de enzimas conjugantes. No se conoce muy bien su mecanismo de acción. Las enzimas que desubiquitinizan o enzimas DUB son proteasas específicas que reconocen e hidrolizan el enlace entre glicina y lisina. Las DUB se clasifican en cinco familias, se estima que en total hay unas 184: 1. Hidrolasas de C terminal de ubiquitina (UCHs: Ub C-terminal hydrolases) 2. Proteasas de ubiquitina específicas (USPs: Ub-Specific Proteases) 3. Proteínas MJD (Machado-Joseph Disease protease) 4. Proteínas OTU (Otubain protease) 5. Metaloproteasas con motivos JAMM (JAB1/MPN/Mov34 Metalloenzyme) Las cuatro primeras son cisteín-proteasas, y las proteínas con motivos JAMM son metaloproteasas dependientes de zinc. Estas enzimas reciclan las ubiquitinas para mantener el "pool"de ubiquitinas libres y editan los conjugados con ubiquitina. Los dominios de unión a ubiquitina (UBD: Ub-binding domain) son los dominios responsables del reconocimiento y unión no covalente a la ubiquitina. Estos dominios tienen de 20 a 150 aminoácidos, tienen una estructura diversa y se encuentran en enzimas que participan en la ubiquitinación o en la desubiquitinación y en receptores que reconocen cadenas de mono o poliubiquitina de los sustratos modificados. Las lisinas de la ubiquitina más susceptibles de unir otras moléculas de ubiquitina para formar una cadena de poliubiquitina son la lisina 48 y la 63 (Ver imagen). La poliubiquitinación en la lisina 48 es la principal señal para sustratos que son degradados por el proteasoma 26S. Por el contrario la poli o monoubiquitinación a través de la lisina 63 es señal para otro amplio grupo de procesos dependientes de ubiquitinación, como la reparación de ADN. (Ver página Web) Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 15 Neutrófilo Definición Los neutrófilos son un tipo de glóbulo blanco, de tipo de granulocito, cuya principal función es fagocitar y destruir a bacterias y participar en el inicio del proceso inflamatorio. Los neutrófilos se caracterizan por tener un núcleo lobulado y gran cantidad de gránulos y lisosomas en su citoplasma con diferentes contenidos que les permiten realizar sus funciones específicas. Existen tres tipos de glóbulos blancos: linfocitos, monocitos y granulocitos. Los granulocitos reciben ese nombre por el aspecto granular que tienen al microscopio debido a la gran cantidad de gránulos y lisosomas que contienen. Los neutrófilos reciben ese nombre por no tener preferencia por colorantes ácidos ni básicos. Como características propias, además de la gran cantidad de gránulos, presentan un núcleo multilobulado (con 2 a 5 lóbulos) por lo que también se llaman leucocitos polimorfonucleares. Hay un 10 % de neutrófilos que tienen un núcleo alargado y de grosor uniforme que son los neutrófilos bastonados. Los granulocitos provienen de la línea hematopoyética mieloide y tienen una diferenciación común con los macrófagos. Su principal función es fagocitar y destruir bacterias. Son los glóbulos blancos más abundantes en la sangre y su vida media es muy corta (de horas a días). Los neutrófilos son atraídos por quimiotaxis por productos procedentes de células muertas, polisacáridos bacterianos y productos de degradación del complemento. Al estimular su movilización salen de los vasos sanguíneos por diapédesis. Los neutrófilos tienen en su membrana receptores que reconocen anticuerpos, factores del complemento unidos a bacterias y polisacáridos bacterianos. Esto estimula la fagocitosis de las bacterias y su posterior destrucción. Los gránulos de los neutrófilos contienen gran cantidad de enzimas y sustancias para realizar su función: enzimas lisosomales, catepsina G, colagenasa inespecífica, colagenasa G, fosfolipasa A2, fosfatasa alcalina, fagocitina. (Ver página Web) Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 Proteasoma Definición El proteasoma es un complejo macromolecular cuya función es la degradación de proteínas. El proteasoma está formado por un gran número de proteínas que se pueden agrupar en el complejo 20S o partícula núcleo y los 2 complejos 19S o partículas reguladoras.En la partícula núcleo residen las actividades proteolíticas y en la subunidad reguladora se identifican los sustratos y se despliegan las proteínas que van a ser degradadas. Las proteínas que van a ser degradadas en el proteasoma han de ser marcadas previamente por una cadena de poliubiquitina. La proteolisis que se lleva a cabo en el proteasoma es el principal mecanismo de degradación proteica intracelular. El proteasoma está sujeto a una compleja regulación permitiendo a la célula responder a diferentes situaciones de estrés en las que se necesita una degradación proteica activa. El proteasoma permite el recambio de las proteínas en la célula manteniendo los niveles óptimos según el estado celular. Es especialmente importante en proteínas de vida media corta como las ciclinas del ciclo celular. También participa en procesos de presentación antigénica o regulando la vida media de receptores de membrana. (Ver página Web) Términos de Uso 16 Boletín 3 23 de enero de 2008 17 Eritrocito Definición El eritrocito o hematíe es la célula sanguínea especializada en el transporte de oxígeno y dióxido de carbono unidos a hemoglobina. Es de pequeño tamaño y tiene forma bicóncava. No tiene núcleo ni orgánulos. La forma bicóncava le permite al eritrocito tener una gran superficie en relación a su volumen. De este modo se favorece el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono entre el interior del eritrocito y el plasma sanguíneo. Los eritrocitos están en el interior de los vasos sanguíneos. Su función es transportar el oxígeno desde los pulmones hacia los tejidos del organismo y el dióxido de carbono en sentido opuesto. Tanto el oxígeno como el dióxido de carbono se transportan unidos a la hemoglobina. El eritrocito carece de núcleo y de orgánulos. Tan sólo presenta citoesqueleto y enzimas rodeados por la membrana plasmática. Debido a su sencillez como célula se ha empleado tradicionalmente como modelo celular para estudiar la membrana plasmática por lo que su membrana es la más estudiada y mejor caracterizada. La mayoría de las características encontradas en ella se han generalizado al resto de membranas celulares. El citoesqueleto del eritrocito es muy importante ya que le proporciona su forma bicóncava descrita anteriormente y le permite soportar las grandes tensiones mecánicas a las que se ve sometido durante su paso por los finos capilares. De hecho existen alteraciones en las proteínas que conforman el citoesqueleto que conllevan a la formación de eritrocitos con formas anormales. Estos eritrocitos anómalos son más propensos a fragmentarse originando cuadros de anemia hemolítica. Además del transporte de oxígeno y de dióxido de carbono, los eritrocitos tienen un papel clave en la regulación del pH sanguíneo. Intervienen en el mecanismo del tampón carbónico-carbonato gracias a la enzima anhidrasa carbónica que cataliza la transformación de dióxido de carbono en ácido carbónico. El eritrocito procede del progenitor mieloide común que a su vez deriva de las células madre hematopoyéticas. Del progenitor mieloide común se originan los eritrocitos, los leucocitos y las plaquetas. En el caso de eritrocito, del progenitor mieloide común se forman las células formadoras rápidas de eritrocitos (BFC-E: Burst-Forming Cells - Erythrocyte), que son estimuladas por la interleuquina 3 (IL-3) para dar colonias de células formadoras de colonias de eritrocitos (CFC-E: Colony-Forming Cells- Erythrocyte). Estas dan colonias de eritroblastos, cada uno de los cuales, por medio de varios pasos estimulados por la eritropoyetina (EPO), van a expulsar el núcleo, abandonar la médula ósea roja y se van a dirigir hacia el torrente circulatorio. Ya en el torrente circulatorio eliminan el resto de orgánulos para dar lugar a un eritrocito maduro. Cada segundo se producen de 2 a 3 millones de eritrocitos, con una vida media de 120 días Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 18 La anemia o deficiencia de eritrocitos es una de las enfermedades más frecuentes en el mundo. Existen múltiples causas de anemia: Deficiencias en la dieta: especialmente de hierro y vitaminas Delecciones o disfunciones de algunas cadenas de la hemoglobina. A estas anemias se les conoce como talasemias. Un ejemplo es la anemia drepanocítica. Autoinmunidad. Un ejemplo es la anemia perniciosa en la que aparecen autoanticuerpos frente al factor intrínseco o frente a las células parietales que lo producen. Otro ejemplo son las anemias hemolíticas autoinmunes. Baja producción de eritrocitos por la médula ósea roja, como en el caso de la anemia aplásica. Defectos en las proteínas del citoesqueleto del hematíe (Ver página Web) Plaqueta Definición Las plaquetas, también llamadas trombocitos, son fragmentos celulares derivados del megacariocito. Tienen un tamaño de 2-3 micras y un aspecto discoidal. Carecen de núcleo y su función consiste en la formación de coágulos para evitar la pérdida de sangre. En su interior poseen varios tipos de vesículas secretoras. Cuando se produce una lesión que desencadena el proceso de coagulación. Las plaquetas se activan emitiendo una serie de prolongaciones y liberando el contenido de sus vesículas. De esta forma adquieren gran capacidad de adhesión y junto a la trombina forman el coágulo que tapona la lesión. La vida media en sangre de las plaquetas es de unos 10 días, periodo tras el cual son destruidas en el bazo. El megacariocito es una célula del tejido hematopoyético que deriva de la serie mieloide. En el proceso de diferenciación el megacariocito pasa por diferentes etapas que implican la división del núcleo sin división del citoplasma. Se forma así una célula poliploide de gran tamaño (60 micras o más) que permanece alojada en la médula junto a los vasos sanguíneos y emite una serie de fragmentos celulares al torrente sanguíneo. Estos fragmentos celulares son las plaquetas. La plaqueta en la sangre está lista para la formación de un coágulo. En la fase de amplificación de la coagulación la plaqueta activada libera sus vesículas que contienen diferentes proteínas como el fibrinógeno, el factor V y el factor VIII/von Willebran que participan activamente en el proceso de coagulación. También se liberan factores de crecimiento de fibroblastos, fibronectina y otras sustancias como serotonina y calcio que son fundamentales para la actuación de los factores de coagulación. Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 19 (Ver página Web) Noticias La respuesta a hiperglucemia de las neuronas POMC del hipotálamo está alterada en obesos. Fuente:Glucose sensing by POMC neurons regulates glucose homeostasis and is impaired in obesity. Las neuronas POMC (Pro-OpioMelanoCortin) del núcleo aurcuato del hipotálamo son excitadas mediante glucosa. Esto se debe al cierre de canales de potasio (K) por una elevación de los niveles de ATP. La glucosa ocasiona una subida de ATP intracelular que a su vez impide la salida de K por lo que se produce una despolarización de la membrana que conduce a una mayor frecuencia de potenciales de acción. En este artículo se generan ratones mutantes en los que el canal de K de las neuronas POMC no responde a ATP. En los animales mutantes las neuronas POMC no son capaces de reaccionar ante la elevación de la glucosa extracelular. Ratones no mutantes, con el canal de potasio capaz de cerrarse por ATP, fueron alimentados durante 20 semanas con una dieta rica en grasas tras lo cual no fueron capaces de reaccionar con normalidad a la elevación de glucosa. La proteína UCP2 (Uncoupling Protein 2) es una proteína mitocondrial que altera la producción de ATP tras estimulación con glucosa. Esto lo hace produciendo un escape de protones en la membrana mitocondrial interna. Disminuyendo por tanto la producción de ATP inducido por glucosa. UCP2 podría ser responsable de la pérdida de sensibilidad a la glucosa de las neuronas POMC en los ratones obesos. De hecho, la expresión de UCP2 está aumentada en el hipotálamo de ratones obesos y de ratones deficientes en leptina (ob/ob). (Ver página Web) Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 20 Un nuevo cristal muestra cómo la topoisomerasa IIA corta el ADN Fuente:Structural basis for gate-DNA recognition and bending by type IIA topoisomerases. Las topoisomerasas de tipo II cortan el ADN en sus 2 cadenas y permiten que se desenrede y pueda separase una hebra de otra en la segregación cromosómica. Las topoisomerasas de tipo II son importantes dianas terapéuticas del cáncer y de las infecciones. Hasta ahora no se conocía cómo se producía a nivel molecular la unión de las topoisomerasas de tipo II al ADN. Este cristal ha permitido desvelar la estructura de la molécula Top2 (topoisomerasa de tipo II de Saccharomyces cerevisiae ) unida al ADN. Esta estructura muestra que la topoisomerasa hace que el ADN al que se une se doble en un ángulo de 150 grados de forma similar a cómo la proteína IHF (Integration Host Factor) dobla el ADN al unirse a él. La deformación del ADN conlleva también grandes cambios conformacionales en la topoisomerasa II. Estos cambios permiten situar el ADN entre 2 tirosinas y un ion magnesio. La conformación de este sitio catalítico recuerda al de las topoisomerasas de tipo I (que cortan una sóla cadena del ADN). Estos datos estructurales refuerzan la conexión a nivel evolutivo entre las topoisomerasas de tipo I y las de tipo II. (Ver página Web) La diversidad de la proteína Dscam es esencial para el “cableado” interneuronal Fuente:Dscam diversity is essential for neuronal wiring and self-recognition. El proceso de “cableado” interneuronal responsable del establecimiento de los circuitos neuronales adecuados es de una enorme complejidad. Este proceso requiere códigos de reconocimiento celular que permitan a las neuronas tomar decisiones en cuanto a las conexiones a establecer. Se supone que una serie de familias de proteínas de la superficie celular con alto grado de polimorfismo podrían intervenir en esta función. Neurexinas, neuroliginas, cadherinas y sus receptores serían algunas de ellas. En insectos parecen estar implicadas las proteínas Dscam (Down symdrome cell adhesion molecule). Las proteínas Dscam tienen una gran cantidad de polimorfismo potencial debido a “splicing” alternativo. Los exones 4, 6 y 9 pueden codificarse por 12, 48 y 33 segmentos alternativos respectivamente. Esto supone 12 x 48 x 33 = 19008 tipos de ectodominios posibles. Como la región transmembrana tiene dos segmentos opcionales para ser usados en el “splicing” podrían componerse 38016 (19008 x 2 ) isoformas posibles de Dscam. Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 21 En este trabajo se eliminó la posibilidad de este enorme polimorfismo reemplazando, mediante recombinación homóloga, el gen completo de Dscam con todos sus fragmentos para la génesis de polimorfismo, por un gen artificial con una sola isoforma. Esta isoforma ya construida que se introdujo en lugar del gen normal se fabricó con tres segmentos concretos para los exones 4, 6 y 9 elegidos al azar dentro del conjunto de opciones del gen natural. Las moscas mutantes tenían severamente afectado el “cableado” interneuronal. Se estudiaron de forma especial las conexiones que establecían las neuronas de receptores olfativos ya que en condiciones normales tienen una gran selectividad. En las moscas mutantes estas conexiones estaban completamente desorganizadas. Los autores proponen que una posible manera en la que las isoformas de Dscam contribuyen al “cableado” adecuado es permitiendo que las neuronas reconozcan sus propias membranas a través del reconocimiento de la isoforma de Dscam que las caracteriza individualmente. De esta forma, el reconocer una membrana como propia conduciría a un comportamiento de repulsión que impediría a las neuronas el establecimiento de conexiones consigo mismas. De este modo se aseguraría que las bifurcaciones se establecieran de forma adecuada en los procesos de desarrollo y de plasticidad neuronal. Dscam tiene una función de autoreconocimiento a nivel de neurona individual. (Ver página Web) Términos de Uso Boletín 3 23 de enero de 2008 22 Eventos Congreso Anual LabLinks de Células Madre (Más Información) El 28 de Enero tendrá lugar en Boston el congreso anual LabLinks sobre células madre. El evento está organizado por Cell Press, la asistencia es gratuita y está enfocado a promover las interacciones entre científicos dedicados a esta área de la biomedicina. (Ver página Web) El 31 de Marzo tendrá lugar en Houston, Texas, USA, un mini simposio sobre epigenética y comportamiento. (Más Información) Nature Neuroscience, Nature Genetics y la fundación IPSEN organizan un mini simposio sobre epigenética y comportamiento. Tendrá lugar el 31 de Marzo en Houston, Texas. Se centra en el papel de la epigenética en la memoria, la adicción a las drogas y en el cuidado maternal entre otros procesos. (Ver página Web) Términos de Uso
