Omar CASTILLO AGUILERA

Institut de Chimie Pharmaceutique
Albert Lespagnol
Nueva diana molecular para el diseño de agentes antitumorales:
anhidrasa carbónica IX
O. Castillo Aguilera a,c *, P. Six a,c, T. Florent a,b,c, C. Foulon a,b, C. Supuran d, J-F. Goossens a,b, P.
Depreux a,c, L. Goossens a,c
Universidad de Lille Nord de Francia, F-59000 Lille, Francia; b UDSL, Laboratorio de Química Analítica, E-A4481, F-59000 Lille, Francia; c ICPAL, Instituto de Química Farmacéutica Albert Lespagnol, E-A-4481, F-59000
Lille, Francia ; d Polo Científico, Laboratorio de Química Bioinorgánica, Universidad de los Estudios de Florencia,
Florencia, Italia.
a
El cáncer es el conjunto de enfermedades en las que las células presentan un
crecimiento no controlado. Las células cancerosas tienen el ADN dañado o modificado
debido a diferentes factores, lo que provoca mutaciones que afectan su ciclo celular.
Estas células desobedecen las señales que limitan su proliferación, evitando el
fenómeno de muerte celular programada (apoptosis). Este tipo de células pueden formar
tumores malignos que pueden invadir otras partes del cuerpo a través de la circulación
sanguínea o el sistema linfático, fenómeno llamado metástasis.
El cáncer es actualmente un grave problema de salud pública, siendo una de las
primeras causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. De acuerdo con la OMS,
en 2008 se presentaron 12.7 millones de nuevos casos y 7.6 millones de muertes, de las
cuales, el 72 % se registraron en países de bajos y medianos ingresos. En 2008 la
Organización Panamericana de Salud (OPS) registró 1.2 millones de muertes por cáncer
en el continente americano, de las cuales el 45 % en América Latina y el Caribe.
Asimismo, la OPS registró 128 mil nuevos casos de cáncer en México en 2010. El
Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI) en México, reportó en 2009 una
tasa de mortalidad por cáncer de 65 por cada 100 mil habitantes.
A pesar de los tratamientos actualmente disponibles (cirugía, radioterapia y
quimioterapia), es necesario el desarrollo de nuevas terapias más eficaces y menos
invasivas contra el cáncer. La hipoxia y la acidificación del medio extracelular son dos
fenómenos casi constantes en las células cancerosas. La acidez del medio extracelular
de las células tumorales está estrechamente relacionada con la hipoxia. La hipoxia
celular induce la producción de ácido láctico y aumenta la expresión de la anhidrasa
carbónica IX (AC IX), enzima transmembranal que cataliza la hidratación de dióxido de
carbono en bicarbonato y protones, mediante su sitio activo extracelular. Esto conduce
al desarrollo de fenotipos metastáticos y a la quimiorresistencia ante fármacos
anticancerosos de carácter básico. El desarrollo de una amplia gama de inhibidores
selectivos de AC IX ha demostrado revertir el proceso de acidificación, lo que ha puesto
en evidencia el rol de la AC IX en la génesis tumoral.
El objetivo de nuestro laboratorio es el desarrollo racional de inhibidores
1-4
selectivos
de la AC IX, lo que permitirá reducir los efectos secundarios de los inhibidores de AC
existentes. Los compuestos que se presentan son el resultado de distintas modulaciones
del
farmacóforo
diseñado
en
nuestro
equipo:
un
esqueleto
de
tipo
sulfonamidobencildiarilpirazol. La serie desarrollada de tipo 1,5-diarilpirazol (fig. 1)
permitirá la evaluación del tamaño del grupo arilo (Ar) y del radical (R) que sustituye al
alcohol secundario con el fin de optimizar la selectividad de los inhibidores sintetizados
anteriormente.
HO
* R
Ar
N
N
SO2NH 2
Fig. 1 Derivados de tipo (1,5)-diarilpirazolbencensulfonamidas.
1. Rogez-Florent T., et al, Journal of Molecular Recognition. 2013, in press.
2. Rogez-Florent T., et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2013, 21: 1451-1464
3. Gluszok S., et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010, 18: 7392-7401
4. Thiry A., et al, European Journal of Medicinal Chemistry. 2009, 44: 511-518
* [email protected]