Hipertensión Pulmonar.

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La Cardiología como un Continuo:
de la Prevención al Tratamiento
Hipertensión Pulmonar. Revisión
Fernando de la Serna
Universidad Nacional de Tucumán, Tucumán, Argentina.
Héctor Hugo Altieri
Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumán, Tucumán,
Argentina.
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN
La hipertensión pulmonar (HP) es el común denominador de un grupo de enfermedades caracterizadas por un progresivo
aumento de la resistencia vascular pulmonar que a la larga lleva a insuficiencia ventricular derecha (IVD) y muerte
prematura. La Clasificación actual de la WHO de la HP es la aprobada en el 4th World Symposium on Pulmonary
Hypertension realizado en Enero del 2008, en Dana Point [1,2], que modifica la preexistente aprobada en el 3th World
Symposium realizado en Venecia en el año 2003 [3-7]. Tabla 1.
TABLA 1. Clasificación de la HP de la WHO del 4th World Symposium on Pulmonary
Hypertension (Dana Point, 2008) [1,2]
Clase 1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP)
1.1. Idiopática (HAPI)
1.2. Heredable (HAPH).
BMPR2 (receptor 2 de la proteína ósea morfogenética)
ALK1 (Activin-like Kinase 1), endoglin
Desconocida
1.3 Inducida por drogas y toxina
1.4. Asociada con (HAPA): 1.4.1. Conectivopatías
1.4.2. Cortocircuito pulmonar-sistémico (derecha²izquierda)
1.4.3. Hipertensión portal
1.4.4. SIDA
1.4.5 Esquistosomiasis
1.4.6 Anemia hemolìtica crònica
1.5 HAP persistente del recién nacido
1' HAP venosa (HAPV) con compromiso significativo venoso o capilar
1'.1. Enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP): idiopática o asociada a
escleroderma
1'.2. Hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP)
Clase 2. Hipertensión pulmonar (HP) con enfermedad cardiaca izquierda
2.1. Disfunciòn sistòlica
2.2 Disfunciòn diastòlica
2.2. Enfermedad valvular del corazón izquierdo
Clase 3. HP asociada con enfermedades pulmonares y/o hipoxemia
3.1. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
3.2. Enfermedad del intersticio pulmonar
3.3. Trastornos respiratorios del sueño
3.4. Trastornos de hipoventilación alveolar
3.5. Exposición crónica a altas alturas
3.6. Anormalidades del desarrollo
Clase 4. HP tromboembólica crónica
Clase 5. HP con mecanismo desconocido y/o multifactorial
5.1 Alteraciones hematològicas y/o mieloproliferativas, esplenectomìa
5.2 Procesos sistèmicos: sarcoidosis, vasculitis, histiocitosis pulmonar,
neurofibromatosis
5.3 Trastornos del metabolismo: enfermedad de almacenamiento de glucògeno,
Gaucher, enfermedades tiroideas
5.4 Cardiopatías congénitas sin cortocircuito sistémico-pulmonar
5.5 Otros: obstrucciòn tumoral, mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal en diàlisis
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La clasificación establece 5 grupos especiales:
1.
2.
3.
4.
5.
Hipertensión arterial pulmonar (HAP);
Hipertensión Pulmonar (HP) con enfermedad cardiaca izquierda;
HP asociada con enfermedades respiratorias e hipoxemia;
HP crónica causada por enfermedad tromboembólica; y
Miscelánea de distintas enfermedades que pueden ser causativas.
Además de centrar la discusión en la clasificación de Dana Point se abordarán aspectos considerados en un documento
publicado en el 2009 [8], fruto de un consenso de la Fundación del American College of Cardiology, la American Heart
Association, el American College of Chest Physicians, la American Thoracic Society y la Pulmonary Hypertension
Association.
Para el diagnóstico de HP en función de ascenso de la presión arterial pulmonar, distintos "trials" siguen los criterios del
Registro de Hipertensión Pulmonar Primaria (HAPP) del National Institutes of Health Registry: a) presión arterial pulmonar
sistólica (PAPS) >40 mms de Hg; b) presión arterial pulmonar media (PAPm) en reposo >25 mms de Hg y >30 mms de
Hg durante ejercicio, y/o c) resistencia vascular periférica pulmonar (RVPp) >3 unidades Wood [3,4,8-10].
Las Declaraciones de la ACC Foundation Task Force y AHA, y otros [8] agregan: presión capilar pulmonar de wedge (PW),
presión auricular izquierda o presión de fin de diástole de ventrículo Izquierdo (PFD-VI) ≤ 15 mms de Hg, para los casos de
Clase 1, Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP), que engloba a la antes llamada HAP primaria (HAPP). Aunque esos fueron
los niveles de presión usados como criterios de entrada en el Registro, se consideró desde el punto de vista hemodinámico,
como cifra definitoria de Hipertensión una PAPm ≥ 42 mms de Hg, en presencia de un índice cardiaco normal o reducido.
En Tabla 2 pueden verse las cifras de presiones normales en cavidades derechas, según señalan Davidson y Bonow [12].
Tabla 2. Presiones en cavidades derechas[12]
Presiones
Promedio
Rango
(mms Hg)
Aurícula derecha (AD)
Onda "a"
6
2-7
Onda "v"
5
2-7
Media de AD
3
1-5
Ventrículo derecho (VD)
Sistólica pico
25
15-30
Fin de diástole (PFD)
4
1-7
Arteria pulmonar (AP)
Sistólica pico (PAPS)
25
15-30
Fin de diástole (PAPD)
9
4-12
Media
15
9-19
Capilar Pulmonar (PW)
Presión wedge (PW)
9
4-12
Resistencia periférica vascular pulmonar
(RVPp):
67 ± 23 dinas.seg.cm-5 = 1 unidad Wood
Según el 4th World Symposium de Dana Point la PAPm normal es ≤ 20 mms Hg; y
considera que hay HP limítrofe cuando la PAPm va de 21 a 24 mms Hg, e HP
manifiesta cuando la PAPm ≥ 25 mms Hg, cifras tensionales detectadas por
cateterismo derecho. Para el diagnóstico de HP no se tiene en cuenta la RVPp, ni se
consideran valores durante esfuerzo, y además no se subclasifica según gravedad.
En la HAP se deben realizar pruebas de vasodilatación con drogas [8] (reservada para centros con experiencia), para
orientar el tratamiento, salvo que el paciente esté inestable o con Insuficiencia ventricular derecha (IVD) manifiesta. Es
respondedor agudo el que tiene una reducción de la PAPm de por lo menos 10 mms Hg (de PAPm absoluta de 40 mms Hg
o menos) sin que disminuya el volumen minuto (VM). Un estudio acerca de la estimación ecocardiográfica de valores de
presiones de cavidades pulmonares en normales - frecuentemente citado - es el de McQuillan y col .[13], publicado en el
año 2.001, en el que se señala que el rango de la PAPS varía entre 15 y 57 mms de Hg (valor medio 28±5 mms Hg).
La PAPS fue >30 mms de Hg en el 28% de 3.790 pacientes normales. El límite superior de la PAPS normal, en ancianos y
obesos, puede llegar a ser de 40 mms de Hg. Puede observarse que la ecocardiografía arroja cifras en algunos casos
diferentes de las consignadas en Tabla 1 y las señaladas en el Symposium de Dana Point (ver más arriba).
Con respecto a HAP (Clase 1), las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología sobre Diagnóstico y Tratamiento de la HAP
[14] sugieren que la forma leve puede diagnosticarse cuando la PAPS es de ~30-50 mms de Hg, en presencia de presión
normal de la aurícula derecha.
Pareciera existir pobre correlación entre los datos de la ecocardiografía y los del cateterismo derecho con respecto a las
cifras umbral para el diagnóstico de HP, como lo señala Mukerjee [15] (citado por Domenighetti [4]), quien estima que la
ecocardiografía da información adecuada solamente en casos avanzados de HP, mientras que cuando hay gradientes
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tricuspídeos ≤40 mms de Hg no se puede discriminar entre PAP normal o patológica. Para Ghofrani [10] la ecocardiografía
es imprecisa, y señala como ejemplo que en la cuantificación de la presión sistólica del VD efectuada por Doppler y
cateterismo los resultados difieren en tanto como 38 mms de Hg en las cifras estimadas [16]. Pueden existir grados
menores de HP sin mayor aumento de RVPp en pacientes con HP precoz y escasos síntomas. Cuando hay aumento de
volumen circulante como puede pasar en la obesidad, en la anemia o en la sepsis la presión arterial pulmonar sistólica
estimada por Doppler puede ser ≥ 40 mms de Hg. La PAPS aumenta con la edad y con el índice de masa corporal, por lo
cual pueden realizarse falsos diagnósticos ecocardiográficos de HP en ancianos y/u obesos [5]. Grünig y col. [17] han
demostrado que la ecocardiografía con estrés es un método útil para la detección de PAPS anormal en individuos
asintomáticos portadores del gen de la HAPF. De allí que el Doppler-estrés puede ser muy útil para identificar pacientes en
riesgo de HP, como aquellos con conectivopatías o embolismo pulmonar previo, antes de que la PAP en reposo se
encuentre elevada [2,18].
Tsapenko y col. [19], en una revisión acerca de las formas agudas de HP que se presentan en la Unidad de Terapia
Intensiva, consideran que la HP es severa cuando la PAPm >45 mms Hg, moderada de 35 a 45 mms Hg o leve si <35
mms Hg. Clasifican a los cuadros agudos de HP en: 1) HP secundaria a falla ventricular izquierda con hipertensión auricular
izquierda; incluye a la enfermedad venooclusiva pulmonar; 2) HAP por agudización de HP crónica, que implica
empeoramiento de HP preexistente por progresión natural, o precipitada por procesos agudos (sepsis, distrés respiratorio
agudo [ARDS = Acute Respiratory Distress Syndrome], tóxicos, etc) y 3) HP arterial aguda, sin HP preexistente: embolia
pulmonar masiva, ARDS, sepsis, tóxicos, etc
ASPECTOS FISIOLÓGICOS DEL VD Y DE LA CIRCULACIÓN PULMONAR
El VD tiene importantes diferencias anatómicas y funcionales con el ventrículo izquierdo (VI). Está formado por dos
cámaras: a) de entrada (sinus), y b) de salida (infundibulum), que constituyen anatómicamente el 80% y el 20% del VD,
respectivamente, y que en aproximadamente la misma proporción son responsables del volumen eyectado por mismo [18].
El VD es muy sensible a las cargas: sus paredes son más delgadas y complacientes que las del VI, razón por la cual el
aumento de volumen genera menos aumento de presión intraventricular en la cámara derecha que en la izquierda (el
grosor de la pared del VD no es mayor de 3 mms en la diástole, mientras que en el VI es de ~8 a 11 mms) [20]. La masa
miocárdica del VD equivale a 1/6 de la del VI. El VD tiene menor capacidad de adecuación a la carga de presión que a la
carga de volumen, por eso puede acomodar aumentos sustanciales de volumen (precarga) con incrementos relativamente
pequeños de la presión venosa sistémica. Dicho en otras palabras, el VD tiene mayor distensibilidad (?V/?P) que el VI.
La contracción del VD remeda la forma de un fuelle, y comienza cerca de la punta del corazón y luego asciende como una
onda hacia el tracto de salida del VD [21]. A diferencia del VI, que recibe en diástole el aporte sanguíneo coronario al
subendocardio, el VD recibe sangre durante todo el ciclo. El VD genera menos de un 6to. del trabajo del VI pese a mover
la misma cantidad de sangre, y lo emplea fundamentalmente en la impulsión de su contenido, ocupado principalmente en
la movilización de la sangre hacia un lecho vascular de baja resistencia, más que en la generación de presión. La acción
tipo fuelle de la contracción del VD produce que la relación entre cambio de volumen del mismo y su superficie de pared
libre sea mucho mayor, por lo cual puede expulsar un gran volumen de sangre con poca alteración del estrés de la pared
ventricular. Esto hace que en condiciones basales el escaso estrés producirá una mínima intervención del mecanismo de
Frank-Starling, que solo se hace algo importante cuando el VD se dilata y adquiere una forma más esférica.
Los determinantes de la presión sistólica de la arteria pulmonar son el volumen sistólico (VS) del VD, y la distensibilidad de
la arteria pulmonar, y los de la presión diastólica el tono de las arteriolas pulmonares, el tamaño del lecho vascular y la PW
(ésta indica además la presión de aurícula izquierda y la PFDVI).
Además de las diferencias anátomo-fisiológicas entre los ventrículos, la circulación pulmonar tiene características
especiales que la diferencian de la circulación sistémica, como ser la baja RVPp basal, que deja poco margen para producir
vasodilatación. Por esta razón el aumento del VM durante el ejercicio se asocia a aumento de la PAP que a su vez implica
mayor poscarga del VD; éste aumento de la PAP es contrarrestado por disminución de la RVPp (por distensión pasiva del
lecho pulmonar y por reclutamiento funcional de nuevos vasos). En la disminución de la RVPp interviene un menor tono
vascular [22]. El lecho vascular pulmonar tiene gran número de arterias de corta longitud, dotadas con escaso músculo liso,
que ofrecen baja resistencia al flujo y pueden recibir grandes cantidades de sangre sin mayores incrementos de la presión
arterial pulmonar; es decir que presentan mayor distensibilidad (?V/?P). En consecuencia el gasto cardiaco puede ser
enviado a través de la circulación pulmonar con un gradiente arterio-venoso de 10 mms Hg, mientras que en la circulación
sistémica el gradiente es de ~90 mms de Hg. La mayor distensibilidad permite mantener las bajas presiones en el circuito
pulmonar, sobre todo en el sector capilar, permitiendo un balance adecuado entre la presión intracapilar, la presión
oncótica de las proteínas y la presión tisular, que unido a un funcionamiento adecuado del sistema linfático, evita la
generación de trasudación alveolar (edema de pulmón). Durante ejercicio ascienden las presiones de arteria pulmonar y de
aurícula izquierda, dando lugar a aumento de la presión en la microvasculatura.
En el control fisiológico de la circulación pulmonar intervienen el endotelio – principalmente por la producción de sustancias
vasoactivas como el óxido nítrico (NO), la endotelina (ET-1) y la prostaciclina (PGI2) - y factores neurohumorales como la
acetilcolina, noradrenalina (N-A), adenosina, serotonina, etc., hormonas como la angiotensina (Ang II), aldosterona,
vasopresina, péptidos natriuréticos (PN), triyodotironina, etc. , cuyas alteraciones cobran gran relevancia en relación a la
regulación del tono vascular [22].
La ET-1 [23], de particular importancia en la fisiopatología de la HP, se expresa en diversos tejidos, incluido el corazón. En
éste se presenta en el endocardio, el miocardio y el endotelio vascular coronario, actuando de forma autocrina y paracrina
en los miocitos. También es producida por las células musculares lisas vasculares. Hay dos receptores de ET-1, el ETA y el
ETB. El ETA se ubica en el músculo liso y es mediador de vasoconstricción potente y prolongada. El ETBes vasoconstrictor
si está en las CMLV y vasodilatador si está en el endotelio. Los receptores ETB en las células endoteliales (CE) estimulan la
producción de NO y de PGI2, e inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos (se piensan que representan receptores
de depuración de ET-1). Distintos agentes estimulan la liberación de ET-1, y entre ellos el bajo shear stress (que cuando
es elevado es potente inhibidor de la secreción del mismo), la hipoxia, trombina, Ang II, vasopresina, N-A, bradiquinina y
TGF-ß. También el estrés oxidativo induce expresión de ET-1 en las CMLV. Otra sustancia humoral - fuertemente ligada
con la obesidad y condiciones asociadas como la aterosclerosis y la diabetes - es la leptina, quien induce la producción de
ET-1 por las células endoteliales. La ET-1 interviene en la fisiopatología de la hipertensión arterial, de la HP y del infarto de
miocardio. La Ang II incrementa la ET-1 tisular.
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Ante aumento agudos de la poscarga el volumen sistólico (VS) disminuye en relación linear, siendo el VD normal incapaz
de generar agudamente una PAPm > 40 mms Hg [24]; pero el VS puede mejorar al incrementarse el Volumen de Fin de
Diástole del VD (VFDVD) y así usar el mecanismo Frank-Starling, aunque aumentos ulteriores del VFD perturbarán la
interdependencia ventricular (aplanamiento del tabique interventricular disminuyendo la capacidad del VI) con efectos
perjudiciales (Figura 1).
Por el otro lado aumentos bruscos de retorno venoso (líquidos endovenosos rápidamente suministrados, ejercicio) en
personas normales no aumentan la PAP. Puede decirse entonces que el ventrículo derecho se adapta mejor a la sobrecarga
de volumen que a la sobrecarga de presión, como se comprueba en casos de insuficiencia tricuspídea o de comunicación
interauricular, que muestran buena tolerancia por largo tiempo [25]. Pero para Devlouros y col [26] la sobrecarga de
volumen a largo plazo puede causar aumento de la morbilidad y mortalidad. La HP moderada a severa lleva primero a
dilatación del VD, y más tarde a insuficiencia [24], además genera isquemia miocárdica, la cual agrava la disfunción
ventricular.
ALTERACIONES EXISTENTES EN LA HP
En las alteraciones que repercuten sobre el funcionalismo del circuito pulmonar y del VD, desempeñan roles
fundamentales la hipoxia, la vasoconstricción, las citoquinas proinflamatorias, las trombosis "in situ", el estrés oxidativo y
la pérdida de vasos por destrucción de tabiques alveolares (como se observa en el enfisema pulmonar). Las alteraciones
ocasionadas por estos factores redundan en embotamiento de la vasodilatación arteriolar (necesaria para disminuir la
RVPp durante el ejercicio), con lo cual disminuye la capacidad para realizarlo [22]. Participa además el remodelamiento
vascular [27], que reconoce como causas probables a la hipoxia, a la inflamación y al shear stress, y se caracteriza por
hipertrofia de las capas íntima, media y adventicia de los vasos de resistencia [28,29]. El estado funcional de la circulación
pulmonar en la HP puede ser correlacionado con algún tipo específico de remodelamiento de la vasculatura. La HP
repercute negativamente sobre la función del VD: el Volumen de Fin de Sístole del VD (VFSVD) es sensible a cambios de la
Presión de Fin de Sístole (PFSVD), y por ello los hallazgos clínicos de insuficiencia ventricular derecha (IVD) y reducción de
la Fracción de Eyección (Fey) que son consecuencia de una poscarga anormalmente elevada, dada por aumento de la
Resistencia Vascular Periférica Pulmonar (RVPp). Ante una poscarga aumentada crónicamente, el VD desarrolla hipertrofia
ventricular, que le permite mantener la FS pese al incremento de la PAP. La presencia y persistencia del aumento de la PAP
lleva a la larga a disfunción del VD, que viene a intervenir poderosamente en el pronóstico: la tasa de mortalidad se
incrementa a mayor grado de IVD. La tromboembolia pulmonar (TEP) y el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda
representan casos en los cuales la función del VD juega un papel fundamental, como se verá más adelante.
Para Krauss y Bonaccorsi [30], aparte de la precarga, poscarga y estado contráctil, hay por lo menos cinco factores
fisiológicos más que pueden afectar la función del VD: 1) El flujo sanguíneo miocárdico; 2) La interdependencia
ventricular; 3) El pericardio; 4) La presión ventricular transmural intratorácica; y 5) El patrón de contractilidad del VD.
La consecuencia a la larga de la HP es la aparición de IVD. Greyson [21] la define como "el síndrome clínico resultante de
la incapacidad del VD para proveer un flujo sanguíneo adecuado a la circulación pulmonar con presión de llenado venoso
central normal". Implica que no hay IVD cuando el VM es adecuado y la presión venosa central es normal. Si el VM está
disminuido, y la presión venosa central es alta, siendo insuficientes las anormalidades de la función del VI para explicar el
síndrome clínico, debe suponerse la presencia de IVD; ésta se pone de manifiesto por la disminución de la contractilidad
del VD, sea por problemas intrínsecos del músculo cardiaco o por el sostenido aumento de poscarga causado por la HP. En
general ambas circunstancias concurren, en mayor o menor grado. La presión venosa central elevada lleva a dilatación del
VD que puede ser compensadora o adaptativa a través del mecanismo Frank-Starling. Pero el aumento paulatino de la
dilatación genera mayor estrés de la pared ventricular, con subsecuente alteración de la contractilidad ante el exceso de
demanda de oxígeno, no suficientemente atendida. La isquemia del VD ocasionará finalmente caída del VM e hipotensión
arterial sistémica progresiva.
En pacientes con HAP crónica se observa con frecuencia disfunción diastólica del VI, vinculada a la interdependencia
ventricular, también presente en algunos casos de HP crónica por tromboembolismo pulmonar [24]. Los pacientes con HAP
tiene una reducida relación ecocardiográfica E/A y menor VFD de VI (esto también se observa en la HP crónica por
tromboembolismo pulmonar). La disminución de la capacidad del VI en la HAP se debe a la interdependencia ventricular
(ver más arriba). La reducción del VFD ocasiona disminución del VS
En la fisiopatología de la IVD intervienen como mecanismos compensadores (inicialmente) el Sistema Nervioso Simpático
(SNS), el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), los PNs, el endotelio y diversas citoquinas. La activación de
esos sistemas llevan a remodelamiento adverso ventricular y arterial, afectando la supervivencia. Es particularmente
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importante el endotelio, con su producción de sustancias vasomotoras vasodilatadoras como el NO, y la PGI2 y
vasoconstrictoras como la ET-1. Se ha visto que la modulación de la ET-1 con antagonistas de sus receptores en pacientes
con HAP, lleva a mejoría de la capacidad para ejercicio, disminución de la RVPp y menor hipertrofia y fibrosis del VD [31].
ETIOPATOGENIA
La historia natural de la HP incluye su evolución hacia la IVD. La HP tiene una variada etiopatogenia, con variaciones de
acuerdo a las clases establecidas.
Clase 1. Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP). que comprende a:
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
la HAP idiopática (HAPI);
HAP heredable(HAPH);
HAP inducida por drogas y toxinas;
HAP asociada (HAPA);
La HAP persistente del recién nacido y 1' (1 prima): la Enf. venooclusiva y la hemangiomatosis capilar pulmonar
1.1 - La HAPI (es la antiguamente denominada HAP primaria) define a los casos esporádicos sin causa conocida.
1.2 - La HAPH, antiguamente llamada familiar, tiene demostrada vinculación con mutaciones genéticas específicas.
fundamentalmente del gen del receptor tipo II de la proteína ósea morfogenética (BMPR II) [32], a consecuencia de la cual
la función angiogenética se altera. Los BMPR son proteínkinasas serina/treonina transmembrana que pertenecen a la
familia de los receptores del Transforming Growth Factor ß(TGF ß, y consisten en proteínas de tipo I y II. Hay además
mutaciones en la activin receptor-like kinase (ALK-1), otro receptor del TGFß, que a su vez es regulado por el endoglin. El
endoglin es un receptor transmembrana de que se encuentra en cultivos de células endoteliales proliferantes o de vasos
sanguíneos angiogénicos [33]; se ha mostrado como esencial en la angiogénesis. Se requiere de la presencia de endoglin
como regulador de la ALK-1, durante la angiogénesis. Las mutaciones de ALK1 y de endoglin causan la telangiectasia
hemorrágica hereditaria o Enfermedad de Rendu-Osler, caracterizada por múltiples malformaciones arteriovenosas
ubicadas en las circulaciones hepática y cerebral, y que con cierta frecuencia se asocia a la HAP [3], y predisponen al
desarrollo de HAP.Según Lane y col. [34] el 80% de los pacientes con HAPH presenta mutación del BMPR II. Las
mutaciones pueden ser ampliadas por otros genes, tales como los de la ET-1, serotonina, tromboxano (TXA2) y el factor
de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) o por tóxicos, mientras que es contrarrestada por la PGI2, la sintasa
endotelial del NO, el PN Atrial, la adrenomedulina y el Vascular Endothelium Growth Factor (VEGF) [32], o sea que hay
además una activa participación del endotelio.
Es probable que existan otras mutaciones genéticas [35]: por ejemplo se han encontrado alteraciones en el gen del canal
1,5 de potasio, en las CMLV de pacientes con HAP, que genera modificaciones del potencial de acción, redundando en
mayor entrada de Ca2+ celular que por ende favorece mayor vasoconstricción. También se ha constatado expresión en
exceso del transportador de serotonina, que lleva a internalización de la serotonina y crecimiento de las CMLV.
La HAPH puede afectar a los parientes de primer orden, mostrando cualidad autosómica dominante pero con escasa
penetrancia. por lo cual no es raro el salteo de generaciones. En la anatomía patológica se destacan la existencia de
lesiones intimales conteniendo células endoteliales lesionadas con alteraciones fenotípicas [35,36]. En el año 1958 Heath y
Edwards [37] estudiaron las lesiones vasculares en 67 pacientes con HAPA a cardiopatías congénitas (casos de Síndrome de
Eisenmenger) y 1 paciente con HAPI, y propusieron 6 grados de remodelamiento vascular consistentes en persistencia del
patrón de circulación fetal, grados variables de engrosamiento medial e intimal, lesiones plexiformes, lesiones dilatadas, y
arteritis necrotizante. Debe recordarse que esta clasificación, en su momento patrón anátomopatológico de la afección, se
basó fundamentalmente en casos de HAPA a cardiopatías congénitas, sin introducir adelantos sobre la patogenia de la
HAP, Años después, en 1970, Wagenvoort y Wagenvoort [38], relataron la presencia de lesiones similares a las descritas
por Heith y Edwards, en 150 pacientes con HAPP, pero su serie incluía casos de HP por tromboembolismo pulmonar
crónico, sarcoidosis, enfermedad venooclusiva, EPOC, esquistosomiasis y HAPP. Estos autores especularon además que las
alteraciones eran debidas al aumento de las presiones arteriales pulmonares o a que la alta resistencia pulmonar lleva a
formas complejas de remodelamiento, como las lesiones plexiformes y las dilatadas. En el primer esquema clasificatorio de
la HP propuesto por WHO en el HPP se incluía a la enfermedad crónica tromboembólica, a la enfermedad venooclusiva, y a
la arteriopatía plexogénica primaria, considerando así que las lesiones pulmonares son críticas y fundamentales para
definir el proceso, pero luego se advirtió que la lesiones vasculares tales como las plexiformes – al no ser patognomónicas
de cualquier forma especial de HP – no sirven para diferenciar los distintos procesos vinculados con HAP, aunque debe
tenerse en cuenta que las lesiones plexiformes están presentes sólo en las formas graves de HP [35]. La clasificación actual
de la HAP se basa más en la clínica y en la hemodinamia, como forma de guiar el tratamiento. En la anatomía patológica
de la HAP [39] se observan lesiones endoteliales proliferativas y marcada fibrosis intimal (incluidas lesiones plexiformes,
como se ven en la HAPI, en la HAPH, y en la HAPA con escleroderma) o crecimiento intimal y medial del músculo liso
(también se observa en algunos casos de fibrosis intersticial pulmonar o de EPOC), todo ello en el caso de HP severa. Los
daños de la íntima son las causantes de la reducción del área luminal de las pequeñas arterias pulmonares, y consisten en
engrosamiento excéntrico y lesiones fibróticas, plexiformes, concéntricas y dilatadas y/o angiomatosas; se originan de la
organización y lisis de fibrina, de la recanalización de vasos neoformados y del crecimiento de miofibroblastos. Los trombos
localizados son el punto de partida del crecimiento de CMLV. En los casos severos de HAP hay importante fibrosis. Las
células endoteliales (CE) y los miofibroblastos se presentan en lesiones concéntricas organizadas adoptando la forma de
piel de cebolla, cercanamente ubicadas de las lesiones plexiformes. También hay lesiones concéntricas compuestas de
CMLV. El 20-25% de las arterias de 25 a 200µm de diámetro presentan oclusión intimal o lesiones concéntricas, que se
inician por una anormal proliferación de CE o de CMLV, y progresan luego a lesión tipo piel de cebolla, acompañadas de
depósito de abundante matriz extracelular. El engrosamiento intimal se produce como consecuencia de la hipertrofia de
CMLV y afecta a las arterias de 70-500µm de diámetro y capilares < 70µm de diámetro. Tuder y col. [29] han presentado
una excelente y amplia revisión sobre el tema, a la que nos remitimos. En casi todos los tipos de HAP se observan
características histopatológicas similares en las pequeñas arterias pulmonares periféricas, que incluyen proliferación intimal
(tres formas: fibrosis intimal laminar concéntrica; fibrosis intimal excéntrica; fibrosis intimal no laminar concéntrica),
hipertrofia de capa media muscular de arterias y arteriolas y oclusión arterial [40]. Se observan además trombos (frescos;
organizados; recanalizados). Un aspecto distintivo que indica la presencia de una forma grave de la enfermedad es el
incrementado depósito intimal de matriz extracelular y de fibroblastos, dando lugar a una neoíntima [41]. También se
observan lesiones plexiformes, formadas por excesiva proliferación de células de tipo endotelial que tienden a ocluir la luz
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vascular. En algunos casos se observa arteritis necrotizante. Es probable que muchos casos de HAPI sean formas de HAPH
no detectada [42].
1.3 - Otra forma de HAP es la provocada por dogas y toxinas: entre las drogas las usadas en tratamientos para adelgazar
como la fenfluramina y la dexfenfluramina y entre las toxinas o sustancias tóxicas el aceite de colza y el L-triptófano, y
prohibidas como la metamfetamina y la cocaína [8].
1.4 - La llamada HAP asociada (HAPA) es la que se presenta en: a) las enfermedades del tejido conectivo: El
escleroderma y sus variantes la esclerosis sistémica progresiva y síndrome CREST es la conectivopatía más
frecuentemente asociada a HAP, siendo ésta la principal causa de muerte. Otras enfermedades del colágeno incluyen a:
LES; artritis reumatoidea, dermatomiositis, síndrome de Sjögren. b) esquistosomiasis, antes llamada bilharziosis(producida
por el nematodo Schistosoma mansoni, patología de alta prevalencia en Brasil); b) en la anemia hemolítica. c) en ciertas
cardiopatías congénitas (CC): en estas la sujeción del VD a cargas hemodinámicas hace que su función se convierta en un
determinante de la evolución clínica; el hecho de que el incremento del flujo sanguíneo pulmonar sea el mecanismo básico
ha motivado que algunos autores [43] denominen hipercinética a esta forma de HP. Hay un número creciente de pacientes
con CC que llegan a la adultez y es en ellos que se torna esencial conocer el comportamiento funcional del VD, el cual
determina el estado y el pronóstico [44]. Se presenta HAP en las CC congénitas con defectos de tabicación que permiten
comunicación entre los circuitos pulmonar y sistémico, por lo que se establece un cortocircuito izquierda-derecha, con alto
flujo sanguíneo hacia los pulmones por la baja resistencia arterial pulmonar, que produce un aumento crónico del " de los
vasos pulmonares, con subsecuente remodelamiento vascular, aumento progresivo de la resistencia periférica por
hipertrofia de la capa media de las arterias pequeñas pulmonares, HP, y finalmente inversión del cortocircuito, pasando a
constituirse el Síndrome de Eisenmenger (en este caso la RVPp supera las 9 unidades Wood).
Además de la hipertrofia medial se observa fibrosis proliferativa intimal y en casos graves lesiones plexiformes y arteritis
necrotizante. El doble de los pacientes con comunicación interventricular con respecto a los de comunicación interauricular
desarrolla, por los mecanismos señalados, HAP [44]. d) En el caso del SIDA la incidencia de HAP es del 0,5%, entre los que
padecen la enfermedad. e) También es poco frecuente la llamada Hipertensión portopulmonar (HPP), o sea HAPA a
hipertensión portal, causada casi exclusivamente por cirrosis hepática, en los que tiene una prevalencia del 2-6% [8]. Se ha
pensado que la existencia de un cortocircuito porto-sistémico permitiría que sustancias vasoactivas que deberían ser
depuradas por el hígado, alcanzan anormalmente la vasculatura pulmonar. Desde el punto de vista hemodinámico los
pacientes con HPP presentan VM aumentado y baja RVPp.
1.5 - La HAP Persistente del Recién Nacido se caracteriza por marcada HP que causa hipoxemia y cortocircuito sanguíneo
de derecha a izquierda, con subsiguiente distress respiratorio, hipoxemia y acidosis [8]. Se debe a vasoconstricción
consecutiva a hipoxia alveolar por alteraciones ventilatorias como pasa con la membrana hialina o la aspiración de
meconio, aunque también puede ser idiopática. Se asocia comúnmente con hipoplasia pulmonar (generalmente vinculada a
hernia diafragmática congénita)
1' HAP venosa (HAPV) con compromiso significativo venoso o capilar Que comprende a la Enfermedad venooclusiva
pulmonar (EVP), rara enfermedad en la que procesos intimales disminuyen el lumen de venas y vénulas pulmonares,
llevando a arterialización de las venas pulmonares; y a la hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP), más rara aún. Se ha
observado trombosis de venas pulmonares en raras circunstancias, incluyendo neoplasias, mediastinitis fibrosa, torsión
hiliar y luego de bilobectomía y de trasplante pulmonar [45].
Para Rubenfire [3] las alteraciones que intervienen en la patogenia de la HAP son tres: 1) disfunción endotelial y
acompañante vasoconstricción, por deficiente producción de las sustancias vasodilatadoras NO y de PGI2 y aumento de a
vasoconstrictora ET-1; 2) remodelamiento vascular; 3) trombosis consecutiva a un estado protrombótico (y disminución
de trombolisis), fundamentalmente vinculado con la disfunción endotelial. Hay una cuarta, que es el desarrollo de lesiones
plexiformes que en su evolución llegan a obliterar a las arteriolas pulmonares, y que se ve en formas graves o tardías de
HAP (HAPI, HAPH, y HAPA tales como esclerosis sistémica y Síndrome de Eisenmenger). El remodelamiento está dado por
una excesiva proliferación de las células musculares lisas vasculares (CMLV), unido a tasas reducidas de apoptosis, todo
acompañado por vasoconstricción [8]. Michelakis, Wilkins y Rabinovitch [46] describen el remodelamiento obliterativo,
caracterizado por disminución de la luz vascular de arterias de mediano y pequeño tamaño, debido a proliferación excesiva
de CMLV y a trombosis "in situ", así como pérdida de microvasos y capilares; también hacen hincapié en que la inhibición
de apoptosis explica porque no se regula la proliferación de CMLV, y destacan la presencia de survivina, inhibidora de
apoptosis, en las arterias pulmonares de pacientes con HAP. De alli que algunos piensen que la arteriopatía pulmonar es
consecuencia de una falla de la necesaria apoptosis, que evitaría la excesiva proliferación celular y establecen una cierta
analogía con procesos cancerosos. Es evidente que la proliferación no puede ser la única causa del remodelamiento.,
dado que las células tienen la capacidad de bloquear la proliferación excesiva para evitar discordancia entre aporte y
demanda de nutrientes. Esto tiene su comprobación experimental al haberse logrado reversión de HAP en modelos
animales por medio de la inducción de apoptosis en la pared vascular de arterias pulmonares remodeladas. Se añaden
otros eventuales factores como ser el incremento de serotonina plasmática (hay disminución del contenido de serotonina
en las plaquetas), que viene a unirse al aumento de los compuestos vasoconstrictores y mitogénicos, como la ET-1 y el
TXA2 y disminución de NO y PGI2; también se observa aumento del fibrinopéptido A y de PAI-1 [8]. El rol preponderante de
las alteraciones de las CMLV en la HAP está determinada por su resistencia a la apoptosis. Los pulmones de la HAP tienen
menor número de células apoptóticas que las normales o las presentes en pulmones enfisematosos. Se han resumido
aspectos involucrados en la etiopatogenia de la HP en la figura 2, que se presentan en los distintos tipos de la
Clasificación.
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Figura 2. Etiopatogenia de la HP
Los autores citados [46] estudiaron las teorías existentes sobre la patogenia de la HAP, que en su opinión son: a) el modelo
neoplásico, donde se resalta la disminución de apoptosis mediada por mutación de receptores, o la resistencia a la
apoptosis vinculada a remodelamiento mitocondrial, o a la inhibición de caspasas vinculada a aumento de K+ intracelular,
más otros factores; b) el modelo degenerativo. El remodelamiento vascular en la HAP lleva a disminución de la perfusión
del tejido pulmonar, por disminución del lumen arterial por la hipertrofia e hiperplasia intimal y medial, aumento de CMLV
en arterias distales y presencia de mayor vasoconstricción. Se le agrega pérdida de arterias pulmonares distales y de
capilares, y subsiguiente angiogénesis con propósitos regenerativos y remodelamiento vascular proximal, que va a
exagerar la disminución de flujo, c) el modelo inflamatorio: se ha visto la presencia de células inflamatorias (linfocitos y
macrófagos) infiltrando la pared arterial en la HAP, sin que se sepa si representan una reacción ante una agresión viral o
es una reacción a factores desconocidos. d) Los autores mencionados proponen como teoría patogénica unificadora, que
anormalidades congénitas o adquiridas de la proteína morfogenética ósea (siglas en inglés BMP) luego de injurias
(inflamación, infecciones virósicas, shear stress) promueven apoptosis de CE de arterias pulmonares llevando a pérdida de
capilares, causando así aumento de flujo y del estrés de roce en los vasos remanentes. Esto provoca la aparición de clones
de CE resistentes a la apoptosis que expresan survivina y que contribuyen al remodelamiento proliferativo de la íntima y a
formar las lesiones plexogénicas. La pérdida de CE deja expuestas a las CMLV a factores circulantes de crecimiento, como
el PDGF (Platelet Derived Growth Factor), que activa la producción de survivina en las CMLV, la que a su vez induce la
expresión de receptores de PDGF en las CMLV, generando un círculo vicioso que lleva a la resistencia a la apoptosis (Figura
3). Viene a agregarse la disrupción de la matriz extracelular que promueve la activación de elastasas y métaloproteinasas
y la liberación de factores de crecimiento, como el EGF (Epidermal Growth Factor), promoviendo un medio antiapoptótico y
proliferativo. También hay aumento de la proteína de la matriz tenascina-c, activadora del EGF. Además están presentes
mutaciones del canal de K+ 1,5 que llevan a aumento de la concentración citosólica de Ca2+, favoreciendo
vasoconstricción, mecanismo al cual está a su vez vinculado el transportador de serotonina.
Figura 3. Patogenia: Modelo unificador de Michelakis, Wilkins,Rabinovitch.
Clase 2. HP con enfermedad cardiaca izquierda.
La HP por cardiopatías izquierdas, es una forma secundaria a procesos patológicos de las mismas, y es una importante
causa de falla de VD [47]. La clasificación de Dana Point establece tres posibilidades: disfunción sistólica, disfunción
diastólica y valvulopatías como agentes causales (consideramos que se deben agregar las enfermedades pericárdicas).
La congestión circulatoria venosa pulmonar de la insuficiencia ventricular izquierda implica hipertensión venosa, que
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gatilla a la vasoconstricción del lecho vascular pulmonar [48]. Esta presión capilar aumentada produce mayor resistencia el
flujo pulmonar y genera dilatación e hipertrofia del VD, que puede redundar en IVD. En pacientes con enfermedad de la
válvula mitral generalmente la atención se centra sobre el comportamiento auricular y ventricular izquierdo, pero cuando la
repercusión sobre la circulación venosa pulmonar es importante se afecta el VD y debe ser tenida muy en cuenta su
disfunción durante el manejo clínico. Actualmente se considera que la insuficiencia cardiaca con predominante disfunción
diastólica es una causa frecuente de HP. En la HP secundaria a cardiopatía izquierda, las alteraciones anátomopatológicas
consisten en engrosamiento anormal de las venas y formación de neoíntima; luego aparece la hipertrofia de capa media, y
más tarde engrosamiento intimal arteriolar. Estas alteraciones son potencialmente reversibles, y en ello intervienen
factores genéticos: por ejemplo se ha visto asociación de aumento de la resistencia a la insulina con el desarrollo de HP
[48,49].
En el estudio de la disfunción cardiaca una determinación de gran utilidad para el diagnóstico y el pronóstico es establecer
la relación entre la ventilación pulmonar (VE) y la producción de CO2 (VCO2). VE/VCO2 está determinado por dos
variables; ventilación del espacio muerto en relación al volumen tidal (VD/VT) y la PaCO2. La VE es ineficiente - mayor
pendiente de la relación - cuando se requiere su aumento para contrarrestar un aumento importante del espacio muerto y
cuando es estimulada centralmente, lo cual redunda en descenso de la PaCO2 parcial. Una alta VD/VT en ausencia de
enfermedad pulmonar primaria concomitante indica un desacople ventilación/perfusión característico de la HP secundaria a
cardiopatías izquierdas [50,51] Existe HP en 68-76% de los pacientes con disfunción ventricular izquierda crónica y se asocia
a disfunción ventricular derecha y mal pronóstico [52].
Lam y col. [53] estudiando una comunidad, encontraron HP (PAPS >35 mms Hg) en el 83% de 244 pacientes con
insuficiencia cardiaca con Fey normal (ICFEN), siendo en esa población la PAPS promedio 48 mms de Hg, y se acompañó
de aumento de la PW. La PAPS fue más alta en la ICFEN que en las otras eventualidades de HP secundaria a cardiopatías
izquierdas, y predijo fuertemente mortalidad, por lo que llegaron a la conclusión que la HP es frecuente y severa en esa
patología. En la ICFEN la congestión circulatoria venosa pulmonar contribuye a la HP pero no es la principal causante de la
gravedad de esta forma clínica. Comentando el trabajo de Lam y col., Lewis [54] considera que en el caso de ICFEN, la
propensión de los pacientes de desarrollar HP precapilar en respuesta a elevadas presiones de llenado puede contribuir a la
aparición de signos y síntomas de IC antes que el remodelamiento cardiaco provoque disminución de la Fey del VI. La HP
precapilar tiene estrecha vinculación con ventilación pulmonar inefectiva – que explica la hiperpnea y disnea de esfuerzo –
y se asocia con mayor morbilidad y mortalidad, o sea que es indicadora de pobre pronóstico [52,55]. En estos casos se
observa en el cateterismo derecho PW elevada (> 16-18 mms Hg) y gradiente transpulmonar menor de 12 mms Hg.
Cuando la PW es superior a 16-18 mms Hg y el gradiente transpulmonar está elevado (> 12 mms Hg) indica la presencia
de HP reactiva.
En el estudio ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Catheterization Effectiveness)[56] se
ha constatado que es común (80/171 = 47%) la presencia de HP mixta (PAPm ≥ 25 mms de Hg, PW > 15 mms Hg y RVPP
≥ 3 Unidades Wood) en pacientes internados por insuficiencia cardiaca avanzada de clase funcional IV (NYHA), pero sin que
ello signifique pobre evolución a corto plazo.
Clase 3. HP relacionada con enfermedades del Aparato Respiratorio e hipoxemia
La clase 3 de HP es la relacionada con enfermedades del Aparato Respiratorio, en las cuales intervienen
predominantemente como factores causales o desencadenantes la hipoxia, la hipercapnia, la vasoconstricción, la
inflamación, el shear stress, el estrés oxidativo, la compresión de los vasos pulmonares por el alto volumen pulmonar, la
pérdida de vasos capilares por daños alveolares [35,57,58], y el aumento de viscosidad sanguínea por la poliglobulia
reactiva. La hipoxia genera vasoconstricción que es causa primordial del aumento de la RVPp. La hipoxia, el shear stress y
fundamentalmente la inflamación son los estímulos primarios del remodelamiento vascular - consistente en hipertrofia
intimal (es la alteración más prominente), medial y adventicial –que llevan a disminución de la fluencia sanguínea en los
vasos [27], .La inflamación se relaciona con la hipoxia, las infecciones crónicas, el estiramiento repetido de los pulmones
hiperinsuflados (lesiones de alvéolos y vasos alveolares) y el efecto tóxico del humo de cigarrillo [54].
La respuesta aguda de vasoconstricción local ante la presencia de hipoxia produce la desviación de la sangre de zonas
hipóxicas a otras más ventiladas, pero cuando la respuesta es crónica ocasiona elevación sostenida de la PAP y
remodelamiento vascular [55]. La vasoconstricción sería consecuencia de mayor entrada de Ca2+ en las células musculares
lisas vasculares. El HIF-1 (Hipoxia Inducible Factor-1) es el factor nuclear inducible por hipoxia, cuya expresión es regulada
por la tensión celular de oxígeno, que representa la unión fundamental entre sensado de oxígeno, transcripción de genes y
adaptación fisiológica a la hipoxia crónica: produce incremento de la eritropoyesis, al estimular a la eritropoyetina. El
remodelamiento en respuesta a la hipoxia está mediado por factores de crecimiento, como el PDGF (Platelet Derived
Growth Factor) y el VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), asi como por ET-1 y serotonina.
Es de fundamental importancia la participación del endotelio y de sustancias y hormonas que producen vasoconstricción y
resultante incremento de la RVPp. Además hay reducción del número de vasos (rarefacción vascular) [28] .
En procesos respiratorios crónicos, como la bronquitis crónica o el enfisema pulmonar, y la fibrosis intersticial pulmonar se
constituye la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), [28,54-56], definida por la Global Strategy for the Diagnosis,
Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease [56] como: disminución del aflujo áereo, por lo
general progresiva, que no es completamente reversible. La limitación al aflujo aéreo es progresiva y se asocia con una
anormal respuesta inflamatoria de los pulmones a partículas nocivas y gases. nocivos. O sea que es irreversible, y genera
alteraciones en las vías respiratorias centrales, los bronquios y bronquiolos periféricos,.y el parénquima pulmonar [57-60].
en la cual el remodelamiento del lecho vascular pulmonar causa aumento de la RVPp, con consiguiente HP que en su
evolución generará por sobrecarga de presión dilatación e hipertrofia ventricular derecha; el remodelamiento es
consecuencia de los efectos combinado de hipoxia, inflamación y pérdida de capilares como se ve en el enfisema severo.
Los cambios estructurales comienzan por alteraciones endoteliales con disminución de producción de sustancias
vasodilatadoras como el NO y la PGI2. En la EPOC la HP es habitualmente de moderada gravedad y progresa lentamente,
sin alterar la función del VD en la mayoría de los casos, pero se acompaña de mayores riesgos de exacerbación y de
disminución de la sobrevida. La presencia de HP es alta en la EPOC avanzada, mientras que en las formas más leves sólo
se manifiesta durante ejercicio. Hay un pequeño porcentaje de pacientes (1-3%) en los cuales la PAP sube
exageradamente en desproporción con el grado de alteraciones de las vías aéreas, y que se asocia con altas tasas de
mortalidad [61-64].
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La fibrosis pulmonar intersticial idiopática es una enfermedad en la mayoría de los pacientes terminal, caracterizada por
fibrosis del parénquima pulmonar e insuficiencia respiratoria progresivas. La mayoría de los pacientes mueren por
hipoxemia severa asociada a HP, y la sobrevida media es entre 2,5 y 5 años. Las hipótesis de su origen van desde la
inflamatoria a la de proliferación fibrosa en marcado exceso [65,66].
Otro cuadro respiratorio relacionado con la HP es el agrupado bajo la denominación de "desordenada respiración durante el
sueño" (sleep disorderer breathing), que incluye al Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS) caracterizado por
apneas de duración > 10 segundos, por cierre de la vía aérea faringea, donde interviene el velo y úvula del paladar blando
y la base de la lengua; y a la Apnea Central (respiración de Cheyne-Stokes). Estos trastornos durante el sueño acompañan
a trastornos cardiovasculares, tales como Hipertensión arterial sistémica e HP, insuficiencia cardiaca, arritmias,
insuficiencia renal, accidentes cerebrovasculares, infarto agudo de miocardio [67,68]. También se describe el "overlap
syndrome"[69] (superposición de apnea del sueño (OSA) con EPOC), que tiene mayor grado de hipoxemia e hipercapnia
que aquellos que padecen exlusivamente EPOC, y tienen mayor prevalencia de HP e IVD, y mayor mortalidad.
El estadio evolutivo final de casos con HP de alto grado y sostenida es el Corazón Pulmonar Crónico, que representa la
suma de la falla circulatoria más la insuficiencia respiratoria. La WHO definió al Corazón Pulmonar Crónico como:
"hipertrofia del VD resultante de enfermedades que afectan la estructura y función de los pulmones, excepto cuando esas
alteraciones pulmonares son el resultado de enfermedades que primariamente afectan el lado izquierdo del corazón, tal
como en las cardiopatías congénitas". Para Weitzenblum [70] el Corazón Pulmonar crónico es: " HP resultante de
enfermedades que afectan la estructura y función de los pulmones; la HP resulta en agrandamiento ventricular derecho
(hipertrofia y/o dilatación) y puede llevar con el tiempo a insuficiencia cardiaca derecha". Este investigador sostiene que la
HP que complica a las enfermedades respiratorias crónicas muestra un umbral inferior de cifras de PAP para el diagnóstico,
que es más bajo que el exigido en las Clases 1 y 2, señalando que una PAPm > 20 mms de Hg en reposo es anormal, asi
como lo sería una PAPm >30 mms de Hg durante ejercicio en nivel leve. Sin embargo PAPm > 40 mms Hg no es rara en la
EPOC avanzada, especialmente en pacientes que han sufrido por lo menos un episodio de insuficiencia respiratoria aguda.
El cor pulmonale tendría una prevalencia de 2-6/1.000 y una incidencia de 1-3/10.000 [60].
La HP se debe entonces – en los procesos respiratorios - a hipoxia causante de vasoconstricción, acidosis, hipercapnia,
alteraciones parenquimatosas y del flujo pulmonar (por la vasoconstricción y por aumento de la viscosidad sanguinea
vinculada a la policitemia. Intervienen además la falta de NO y de PGI2, y la presencia en exceso de ET-1, serotonina y el
Factor-1 inducido por hipoxia. El importante papel de la hipoxia se hace evidente en los casos de HAP aguda observable en
la enfermedad de las alturas [71]. En el remodelamiento vascular por la hipoxia (los vasos distales se hacen más
musculares y la arterias más proximales presentan hipertrofia medial, unido a pérdida de vasos) En los casos
leves/moderados de HP se observa engrosamiento de la íntima e hipertrofia medial (en la mayoría de los casos de fibrosis
intersticial y de EPOC).
Clase 4. HP por enfermedad crónica trombótica o embólica
Una forma clínicamente importante de HP es la evolución crónica de la tromboembolia de pulmón (TEP), que en su forma
aguda es causante de 50.000 muertes anuales en USA [21]. Su origen es el tromboembolismo venoso, que engloba a la
trombosis venosa profunda, los trombos en tránsito, la embolia de pulmón, y la HP crónica por tromboembolia pulmonar
(HPCTEP). Fisiopatológicamente intervienen los estados protrombóticos, sistema trombolítico inadecuado, y antecedentes
de trombosis venosa profunda, a los que habitualmente se une la hipoxemia. HPCTEP [72-74] es un proceso crónico
resultado de la obstrucción de vasos pulmonares por coágulos sanguíneos organizados, y se presenta con una prevalencia
de 3 casos por cada 100 casos de TEP, como una complicación a largo plazo del mismo, con una incidencia de 1-5% dentro
de los 2 años de ese evento. Hay un sustancial número de pacientes que tienen un primer episodio de embolia pulmonar
sin la existencia de trombosis venosa profunda. Dentro de los factores de riesgo potenciales de HPCTEP deben
considerarse episodios múltiples de embolismo pulmonar, extensa zona involucrada por la embolia, relativa juventud,
formas idiopáticas de embolismo pulmonar.
Clase 5. HP con mecanismo desconocido o multifactorial
5.1- Alteraciones hematológicas y/o mieloproliferativas, esplenectomía. En la anemia de células
falciformes o
drepanocitosis (sickle-cell anemia), que evoluciona con anemia hemolítica la enfermedad pulmonar es la principal causa
de muerte, La complicación pulmonar aguda es el síndrome torácico agudo y la crónica la HP.
5.2- Procesos sistémicos:
5.2.1- Sarcoidosis, rara enfermedad donde la complicación pulmonar es frecuente, apareciendo granulomas que en su
evolución pueden desaparecer o generar cicatrices que llevan a fibrosis intersticial.
5.2.2- Vasculitis, caracterizadas por inflamación de las paredes vasculares, que culmina en necrosis vascular, y que
pueden ser primarias o secundarias. Las vasculitis que evolucionan con significativo compromiso pulmonar son: a) las de
pequeños vasos (granulomatosis de Wegener, Síndrome de Churg-Strauss, poliangeitis microscópica, capilaritis pulmonar
aislada pauci-inmune, Enfermedad de Behçet; b) de vasos medianos: Síndrome de Behçet, c) de grandes vasos (arteritis
de céulas gigantes, arteritis de Takayasu, Síndrome de Behçet.
5.2.3- Histiocitosis pulmonar con células de Langerhans.
5.3- Trastornos del metabolismo: enfermedad de almacenamiento de glucógeno, Gaucher, enfermedades tiroideas
5.4- Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal en diálisis linfangiomatosis, compresión de vasos
pulmonares (adenopatías, tumores, mediastinitis fibrosa). Otras (enfermedades tiroideas, enfermedad por almacenamiento
de glucógeno, Enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos
mieloproliferativos crónicos, esplenectomía).
EPIDEMIOLOGÍA
La HAPI y la HAPF son enfermedades poco frecuentes con una baja incidencia anual de 2-3 por millón [35,58]. Mas común
es la HAPA a conectivopatías: el 33% de los pacientes con escleroderma la padecen, ~ el 10% de los con LES y más del
20% de los que sufren artritis reumatoidea. Es frecuente la HP vinculada con cardiopatías izquierdas, mientras que no lo es
así cuando se asocia a EPOC, donde solo el 1,1% desarrolla HP. El cor pulmonale tendría una prevalencia de 2-6/1.000 y
una incidencia de 1-3/10.000 [60].
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ASPECTOS CLÍNICOS DE LA HP
En los pacientes pertenecientes a la Clase 1 de la clasificación de HP, o sea HAP, el síntoma principal es la disnea (en el
95% de los casos). La presencia de disnea de esfuerzo en un paciente sin evidencias de enfermedades cardiacas o
pulmonares específicas debe despertar sospechas sobre la existencia de HAP. La WHO clasifica a los síntomas de HP en
función de los síntomas que aparecen durante ejercicio. Tabla III
Tabla III. Clasificación funcional de la WHO de
HAP [4]
Clase I: Sin limitación de la actividad física. La
actividad física ordinaria no causa indebida disnea o
fatiga, dolor precordial o pre-síncope.
Clase II. Ligera limitación de la actividad física. No
hay molestias en reposo, pero actividad física normal
causa aumento de disnea, fatiga, dolor de pecho o
pre-síncope
Clase III. Marcada limitación de la actividad física:
No hay molestias en reposo, pero actividad física
menor que la normal, causa aumento de disnea,
dolor precordial opre-síncope
Clase IV. Pacientes incapaces de realizar cualquier
actividad física y que manifiestan signos de
insuficiencia ventricular derecha. La disnea y la fatiga
pueden estar presentes en reposo. Las molestias son
exacerbadas por cualquier actividad física.
Hay otros síntomas inespecíficos como pueden ser la fatiga y sensación de debilidad, dolor de pecho retroesternal
vinculado con esfuerzo (originado en vasoespasmo, o en enfermedad coronaria o en la distensión de la arteria pulmonar),
síncope durante esfuerzo, palpitaciones, hemoptisis. En el examen físico puede apreciarse eventualmente cianosis, y
puede palparse frialdad en las extremidades y en ocasiones constatar síndrome de Raynaud (en el síndrome CREST) [4].
El pulso radial en general es parvus y es común la presencia de hipotensión arterial. En la auscultación cardiaca el
componente pulmonar del 2do. ruido se acentúa (luego disminuye de intensidad cuando aparece IVD y la presión de la
arteria pulmonar desciende).
Hay ingurgitación yugular y en el pulso venoso puede verse onda "a" prominente. Cuando hay IVD se produce congestión
circulatoria venosa en el territorio de las cavas, que se pone de manifiesto por la presencia de ingurgitación yugular,
hepatomegalia dolorosa, ascitis y edemas periféricos. Puede presentarse como síntoma saciedad precoz, que se explicaría
por la compresión estomacal por la ascitis o por edema intestinal. En algunos casos el signo de Kussmaul es positivo. La
dilatación del VD puede dar lugar a un latido precordial paraesternal positivo (latido sagital), y la disminución de la
distensibilidad ventricular derecha puede generar condiciones favorables para la aparición de tercer ruido (galope
derecho).
En el caso de IVD puede existir un soplo sistólico de insuficiencia tricuspídea (que se acentúa en la inspiración) y se
acompaña de pulso venoso sistólico positivo (configuración "c-v" o "v"-"y" prominentes). Menos frecuentemente puede
auscultarse un soplo diastólico de insuficiencia pulmonar. Pueden aparecer signos y síntomas de disfunción diastólica de
VI, a consecuencia de la interdependencia ventricular, causada por el aumento de volumen del VD, y del factor pericárdico.
La falta de congestión pulmonar unida a presión venosa central elevada es considerada una característica muy específica
de IVD aislada. Pero cuando hay disminución de la cavidad del VI, aumenta la presión de llenado y puede producirse
congestión pulmonar [24,41].
Como diagnóstico diferencial con insuficiencia cardiaca con disfunción diastólica predominante hay que tener en cuenta que
la ortopnea y la disnea paroxística nocturna no son síntomas observables en la HP.
En la IVD aguda, como puede ser en un infarto de VD o en la TEP, aparte de los signos y síntomas de esas patologías
(cuya descripción pormenorizada está más allá de los límites de esta revisión) se presentan signos de disminución del VM
juntamente con elevación de la presión venosa.
En el caso de HP crónica por TEP los síntomas predominantes son la disnea de esfuerzo y la fatiga, pudiendo aparecer
episodios sincopales o presincopales y tos seca y frecuente, acompañados de sensación de cabeza vacía y aumento de la
disnea al flexionar el torso sobre el abdomen [72]. Puede presentarse dolor de pecho imitando angina de pecho. La disnea
progresiva junto con intolerancia al ejercicio, típicos de esta enfermedad, son generalmente erróneamente atribuidos a
otras causas.
MÉTODOS COMPLEMENTARIOS PARA EL DIAGNÓSTICO
Radiografía de tórax:
Fundamentalmente muestra evidencias de enfermedades del parénquima pulmonar, o signos de agrandamiento de
cavidades derechas y/o izquierdas. En casi todos los casos de HP la radiografía de tórax es anormal, mostrando dilatación
hiliar juntamente con marcada disminución de circulación hacia los vasos periféricos. Se puede visualizar una arteria
pulmonar derecha descendente con un diámetro superior a los 18 mms, juntamente con agrandamiento auricular y
ventricular derechos, signos que confirman el diagnóstico de HP.
Tomografía axial computadorizada y RMN
En la TAC la relación del diámetro de la arteria pulmonar con el de la aorta >1 tiene una sensibilidad del 70% y una
especificidad del 92%, con un valor predictivo positivo del 96%, para el diagnóstico de HP [75]. Es decir entonces que el
agrandamiento de la arteria pulmonar es altamente indicativo de HP; pero debe tenerse en cuenta que una relación
pulmonar/aorta <1 no excluye a la HP. El estudio de TAC de alta resolución y la helicoidal y contrastada permite la
evaluación de la vasculatura y de la perfusión pulmonar. También son importantes los estudios por medio de RMN que
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incluyen las imágenes de perfusión con gadolinium y helio hiperpolarizado (permite imágenes de la ventilación pulmonar y
medición de los espacios enfisematosos) [75].
Electrocardiograma:
Las alteraciones del ECG en la HP comprenden desviación del eje a la derecha, agrandamiento auricular derecho ("p
pulmonale"), hipertrofia ventricular derecha, y en casos de enfisema pulmonar disminución del voltaje del QRS y ondas S
profundas en precordiales derechas y medias. Pero la sensibilidad del ECG es baja (55%) y la especificidad solo llega al
70% [5].
Ecocardiograma
La ecocardiografía es un excelente método complementario para la detección de HP [76]. La presencia de un VD dilatado e
hipertrofiado, dilatación de la aurícula derecha, movimiento paradojal del tabique, y la distensión de la vena cava inferior
son signos de HP. Con el eco Doppler se puede calcular la PAPS y la PAD. El índice Tei de VD y la velocidad del plano del
anillo triscuspídeo también contribuyen al diagnóstico ecocardiográfico. Los signos ecocardiográficos de insuficiencia
triscuspídea apoyan el diagnóstico de agrandamiento ventricular derecho y acompañan a la IVD.
Análisis de laboratorio. Biomarcadores
El BNP puede ser usado en la detección de HP y disfunción de VI, y también como predictor de empeoramiento de EPOC
[77-80]. El aumento de proBNP terminal amino a través del tiempo indica dilatación del VD juntamente con deterioro de la
función sistólica del mismo.
Para el estudio de la HAPA a conectivopatías son de rigor los estudios inmunológicos con detección de anticuerpos
específicos, incluido el HIV. También se deben realizar análisis hematológicos que deben incluir la determinación de gases
en sangre y de función hepática
Centellograma pulmonar
El centellograma puede aportar datos sobre la función del VD. Es de rutina el estudio ventilación/perfusión ante la
sospecha de TEP. La ventilación puede estudiarse con Xenon.
Biopsia de pulmón
Cuando los exámenes complementarios menos invasivos dan resultados inciertos o atípicos, como por ejemplo un patrón
indefinido de patología pulmonar severa en la TAC de alta resolución o evidencia de importante afectación pleural, la
biopsia de pulmón está indicada. La patologías que mas frecuentemente deben ser estudiadas por medio de biopsia es la
neumonía intersticial no específica, la proliferación neumocítica y la obliteración vascular [35].
Pruebas funcionales respiratorias
El rol de las pruebas funcionales respiratorias, tales como espirometría y determinación de DLCO (capacidad de difusión)
es el de descartar procesos parenquimatosos o EPOC como causa de la sintomatología, que no justifican la presencia de
HP, salvo que exista hipoxia. Sólo cuando la función pulmonar está severamente reducida se presenta HP [5].
Pruebas cardiopulmonares durante ejercicio[5]
Las determinaciones más importantes son el consumo máximo de oxígeno (VO2 pico) y la relación entre ventilación (VE)y
producción de CO2 (VE/VCO2). En la HP hay reducción de VO2 pico, reducción de la relación entre VO2 y el aumento del
esfuerzo, más reducción del umbral anaeróbico y aumento de la pendiente de la relación VE/VCO2.
Prueba de la caminata de 6 minutos
Se considera que el riesgo de muerte está aumentado 2,4 veces en aquellos pacientes con HP que no pueden alcanzar los
300 mts de caminata durante 6 minutos. Esta prueba se correlaciona con la severidad de la HP. Es frecuentemente
empleada para controlar los efectos de tratamientos, además de establecer pronóstico.
Cateterismo derecho
Todo paciente en el que se haya inferido la existencia de HP, después de un adecuado estudio clínico y ecocardiográfico,
debe ser examinado por medio de cateterismo derecho, que es el estudio "patrón aúreo" de esta patología. Con este
procedimiento se miden adecuadamente las presiones de aurícula y VD, la PAP sistólica y PAP diastólica, la presión de
capilar pulmonar de wedge y la RVPp, el VM de VD, o sea que se tiene una visión completa de la alteración hemodinámica
existente. Es durante el cateterismo derecho que se realizan las pruebas de vasodilatadores.
Seguimiento
En casos leves o moderados de HP pueden ser controlados con ecocardiografía, sin necesidad de acudir al cateterismo
derecho. Pero si el paciente es de clase III (clasificación de la WHO) debe realizarse el procedimiento. Se ha intentado
implantar monitores hemodinámicas que contienen una unidad de memoria, un sensor de saturación de oxígeno y un
transductor de presión (ubicado en tracto de salida de VD), y externamente un medidor que permite sustraer la presión
barométrica ambiental de los procedimientos invasivos. Actualmente se investigan monitores intratorácicos de impedancia
que podrían estar combinados con medidores de la variabilidad de la frecuencia cardiaca [81].
Tratamiento
En una excelente revisión sobre tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, Perrone [82] señala en primer lugar
cuales deben ser los objetivos del tratamiento: Mejorar los síntomas; Mejorar la tolerancia la ejercicio; Mejorar el
pronóstico a largo plazo; Mejorar la calidad de vida; Mejorar la supervivencia; y divide a las drogas usadas en No
Específicas, Específicas y Reguladoras del tono vascular.
Dentro de las No Específicas se incluye a la digital a los diuréticos y a los antagonistas de la aldosterona. La digital,
después de haber ido perdiendo paulatinamente confiabilidad - sobre todo después del estudio DIG - y haber por ello sido
descartada como opción terapéutica por muchos médicos, está volviendo a ser considerada de utilidad [83]. Está indicada
en casos de IVD, o en procesos de cavidades izquierdas con insuficiencia cardiaca izquierda, asi como los diuréticos (pero
evitando excesos). En la HP no hay datos sobre los efectos del tratamiento a largo plazo [84]. Cuando hay HP y signos de
congestión circulatoria por disfunción derecha, son de utilidad los antagonistas de la aldosterona (para algunos
investigadores podrían ser indicados en etapas tempranas de HP, por su acción antifibrótica). Un procedimiento no
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específico importante que debe incorporarse al tratamiento es la oxigenoterapia crónica domiciliaria [85].
Drogas Específicas son: los Anticoagulantes (warfarina, acenocoumarina) procurando un RIN entre 1,5 y 2,5.
(contraindicados en HAPA a hipertensión portal), sin que existan evidencias de su efectividad a través de estudios
randomizados; los pacientes con HAPI y HAPH de clase funcional WHO III-IV son los más frecuentemente tratados con
anticoagulantes. La clase funcional no anticipa diferencias en la eficacia del tratamiento con anticoagulantes [84].
Los antagonistas cálcicos (nifedipina hasta 260 mg/día, dialtiazem hasta 720 mg/día), tienen algunos efectos favorables en
aquellos pacientes que han mostrado reactividad vascular positiva ante las pruebas con vasodilatadores [82].
Reguladores del tono vascular; Son de tres clases: a) Prostanoides, b) Óxido Nítrico y c) Antagonistas de la endotelina.
a) Prostanoides o sea derivados de la PGI2 son el epoprostenol, el iloprost, el treprostinil y el beraprost. El epoprostenol
es una droga que se administra en infusión continua (requiere una bomba de infusión), dado que tiene una vida media muy
corta (< 6 min) por lo cual es usada fundamentalmente en pacientes internados (en lista de espera para trasplante). Ha
mostrado un significativo efecto beneficioso en pacientes con HAPA a escleroderma, pero la linea para administración
endovenosa favorece la aparición de infecciones, trombosis venosa, desplazamiento del catéter, etc. El iloprost tiene una
vida media más prolongada (~ 30 min) que el epoprostenol, y similares efectos hemodinámicos; se administra por vía
venosa o por inhalación, que sería una aparente solución pero que encuentra el inconveniente de que deben realizarse
entre 6 y 12 inhalaciones (con nebulizador especial) durante las 24 horas. El iloprost dilata selectivamente las arterias
pulmonares y tiene marcadamente menos efectos secundarios adversos que las drogas endovenosas. Comparando con NO,
causa mayor disminución de la PAP y un mayor aumento del VM [86]. Hoeper y col. [87] encontraron que la droga logra
aumentar la distancia caminada en 6 minutos, efecto que se mantiene al año. El estudio AIR (Aerosolized Iloprost
Randomized Study) [88] se realizó en Europa, y fue multicéntrico, randomizado y controlado, reclutando a 203 pacientes de
clase funcional III-IV (NYHA) que padecían HAPI, HAPA a conectivopatías o HAP inducida por anorexígenos, Los tratados
con iloprost mejoraron la clase funcional y la caminata de 6 minutos (aunque ésta no en forma estadísticamente
significativa). A las 12 semanas de administración de la droga los parámetros hemodinámicos mejoraron
significativamente. El treprostinil es un análogo de la PGI2 que puede ser administrado por vía subcutánea por medio de un
sistema miniaturizado portátil que permite una infusión continua, cambiando el sitio de la inyección cada 3 días. Mejora la
capacidad para ejercicio, el estado clínico, la clase funcional, la hemodinamia y la calidad de vida, en los pacientes con
HAP. Ha demostrado aumentar la sobrevida de los pacientes con HAP, como el epoprostenol, pero tiene la ventaja sobre
éste que su vida media es mayor [82]. Los efectos colaterales son enrojecimiento facial, dolores mandibulares, cefalea,
calambres abdominales y diarrea [89], y dolor en el sitio de la inyección. El beraprost es un droga que se usa
exclusivamente en Japón y Corea, y tiene menor efecto vasodilatador y presenta taquifilaxia.
b) Óxido Nítrico: Potente vasodilatador de origen endotelial, que puede ser incrementado por medio de donantes, tales
como la L-arginina, aunque requiere altas dosis por vía oral. Se investiga además los efectos de inhalación de agonistas de
la guanilato ciclasa soluble, que inducen vasodilatación pulmonar [90-92], o de inhibidores de la fosfodiesterasa como el
sildenafil, tadalafil y vardenafil; la fosfodiesterasa inhibe al GMPc, responsable de la producción de NO.
c) Antagonistas de la endotelina [82]: bosentan, tezosentan, sixtasentan, ambrisentan. Son efectivos en lograr la
reducción de presiones pulmonares, pero deben ser controlados por eventual aparición de insuficiencia hepática. El
bosentan puede usarse combinado con inhalación de treprostinil, con efectos favorables tales como mejoría de síntomas y
de la capacidad para ejercicio. La combinación de bosentan con treprostinil y sildenafil ha sido usada como puente para el
trasplante hepático en pacientes con HAPA a hipertensión portal (cirrosis hepática) con severa insuficiencia hepática
Tratamientos invasivos
Septostomía atrial. Indicada en pacientes refractarios al tratamiento en clase funcional III-IV, con IVD, o como
tratamiento paliativo [82]. También es usado como puente para el trasplante pulmonar o cardiopulmonar
Trasplante pulmonar o cardiopulmonar
Es la opción final ante fracaso del tratamiento. Ofrece cifras de supervivencia a 5 años cercanas al 50%[82]
Comentarios sobre tratamiento de la HAP
Consideramos oportuno transcribir las conclusiones de Ghofrani, Wilkins y Rich acerca de Incertezas en el diagnóstico y
tratamiento de la HAP [10]: "Actualmente hay 7 drogas aprobadas para el tratamiento del HAP en el mundo entero, y 15
trials randomizados publicados demostrando su efectividad. Sin embargo no ha habido algún trial randomizado de duración
superior a 16 semanas que haya encontrado beneficio clínico sostenido o alguna reducción de mortalidad. La mejoría de la
prueba de caminata de 6 minutos, la cual había sido predecida de 30-40 mts en todos los trials nunca se vio que significase
mejoría de la sobrevida. En vista de los reportes que indican que una mejoría de 54 mts en la caminata es el más pequeño
cambio que los pacientes pueden relacionar con "sentirse mejor" y que aumento de distancia caminada ≥ 90 mts en la
prueba se logra con solamente entrenamiento físico, nos preguntamos si es que los tratamientos de la HAP tienen algún
beneficio en la enfermedad. Apoya esta preocupación la trivial reducción de la PAP reportada en esos trials."
Stevenson y col. [92] , evaluaron si el bosentán, comparado con ninguna intervención activa (más cuidado paliativo), es la
opción de tratamiento más efectiva en función del costo en pacientes con HAPI o HAPA a conectivopatías, de clase
funcional III (WHO), y encontraron que los sin intervención activa pasaban mas frecuentemente a clase IV, implicando
mayores costos por necesidad de uso de epoprostenol, por lo cual concluyeron que el bosentan es el trataminto de primera
línea más efectivo en función del costo en pacientes con HAP en clase III, comparado con ausencia de intervención activa.
Farber [93], en una Editorial publicada en el año 2008, comenta un metaanálisis de Macchia y col.[93] , donde se revisaron
16 trials randomizados sobre las tres clases de terapias aprobadas en la HAP, sin que se demuestren beneficios de mayor
sobrevida ni asociación con cambios de la tolerancia al ejercicio, y la prueba de caminata de 6 minutos. La conclusión fue
que las terapias aprobadas no incrementan la sobrevida. Además se demostró que la prueba de distancia caminada en 6
minutos, no era útil para discernir un punto final en esos estudios. Se vio además que la mitad de los tratados con terapia
activa siguen sin poder superar en la caminata los 400 o 450 mts, y que permanecen en la clase funcional III ó IV (NYHA y
WHO), manteniendo una PAPm de 50-55 mms de Hg. La minoría tiene mejoramiento clínico, la calidad de vida es
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subóptima y la sobrevida está reducida.
En el metaanálisis mencionado [94] se obtuvieron 4 resultados principales: 1) Los nuevos agentes no mostraron diferencias
significativas con respecto a sobrevida; 2) No hubo correlación entre cambios en la capacidad para ejercicio y efectos
sobre sobrevida; 3) los tratamientos mejoraron significativamente la disnea, tolerancia al ejercicio y parámetros
hemodinámicos; 4) las poblaciones y metodologías fueron extremadamente homogéneos. En los trials revisados los
pacientes de clase funcional I-II (NYHA,WHO) tuvieron menor representación. En esas poblaciones la sobrevida media en
clase II fue de 6 años y en clase III de 2,5 años.
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Curriculum Dr. De la Serna
- Profesor Plenario Facultad de Medicina de Tucumán
- Director de la Carrera de Especialización en Cardiología de la Facultad de Medicina de Tucumán
- Miembro Emérito de la Federación Argentina de Cardiología
- Miembro Honorario de la Sociedad de Cardiología de Tucumán
- ExPresidente (1970-1971) de la Federación Argentina de Cardiología
Curriculum Dr. Altieri
- Certificación en la especialidad Neumonologia: (2003)
- Docente III Cátedra de Patología y Clínica Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán
Desde 1987
- Médico Jefe del Servicio de Neumonología del Hospital Centro de Salud "Zenón Santillán" de Tucumán. Desde 1992
- Director de Pasantía de Neumonología del Hospital Centro de Salud "Zenón Santillán." de Tucumán. Desde 1994
- Coordinador General del Programa Provincial de Lucha Antitabaco del Ministerio de Salud Pública del Sistema Provincial
de Salud de Tucumán
- Miembro de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria. Desde 1997
- Miembro de Sociedad Europea Respiratoria. Desde 2003
- Miembro de la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT). Desde 2004
Publicación: Septiembre - Noviembre/2009
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