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MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIÁTRICAS DE LA ENFERMEDAD DE
HUNTINGTON.
Olga Sobrino Cabra; Ana de Cós Milas; Carmen Moreno Menguiano; Amanda Trigo Campoy;
Pilar Lapastora de Mingo; Mª Carmen Jiménez Ávalos.
Hospital de Móstoles.
RESUMEN:
La Enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurogenerativa autosómica dominante
con alta penetrancia que se caracteriza por perturbaciones en 3 esferas funcionales: movimiento,
personalidad, afecto y cognición. La prevalencia de la EH es de 4-8%/100.000 personas. Empieza
de forma insidiosa en la edad adulta y es implacablemente progresiva, culminando en una
incapacidad motora completa y demencia, seguida de muerte en un promedio de 17 años desde su
aparición. El comienzo de la EH se caracteriza por signos motores en cerca del 60% de los casos,
por signos comportamentales en el 15% de los casos y por signos tanto comportamentales como
del movimiento en un 25%. Se aprecian anomalías neuropsiquiátricas en un 98% de los pacientes;
a pesar de ello suelen ser subestimadas. La sintomatología psiquiátrica puede preceder a la
neurológica y en este caso, si no se conoce la existencia de familiares afectos del trastorno, el
diagnóstico puede ser complicado. Junto a las alteraciones cognitivas, los trastornos psiquiátricos
de la EH se refieren a alteraciones en el estado de ánimo, alteraciones caracteriales, como
irritabilidad y apatía, explosiones de agresividad y conducta suicida; y síntomas psicóticos, aunque
menos frecuentes. No existe ningún tratamiento específico para los trastornos cognitivos de la EH,
consistiendo el abordaje terapéutico de la sintomatología psiquiátrica en tratamiento farmacológico
y un abordaje conductual, con algunas consideraciones.
Historia y caracterización de la enfermedad de Huntington
En The Medical and Surgical Reporter, con fecha 13 de abril de 1872. George Huntington publica,
cuando contaba 22 años de edad, el artículo On Chorea, en el que describe el síndrome que
llevará su nombre, realizado con pacientes de la familia Pen Wells, que había observado pasando
visita con su padre y su abuelo, médicos en East Hampton, Long Island. Ellos habían tenido la
oportunidad de observar la naturaleza familiar de este enfermedad en un pedigree que más tarde
se investigaría en Boston. G. Huntington, aparte de destacar el carácter hereditario, describió
hechos básicos de la sintomatología, la edad de comienzo, la propensión al suicidio y la evolución
hacia la demencia. En su artículo de 1872, Huntington escribió que en esta enfermedad es "notoria
la tendencia a la locura y algunas veces a esa forma de locura que lleva al suicidio". (1)
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Este cuadro parece ser que ya había sido señalado por otros autores como Thilenius (1816) y Rüfz
(1934), pero hasta el artículo de Huntington no se le prestó atención, aunque tampoco en principio
se estudió demasiado, pero se hicieron algunas observaciones ciertamente tempranas como la de
Landouzy, 1873. En 1884, Ewald llma de nuevo la atención sobre esta enfermedad y King (1885) la
denomina "corea hereditaria" y refiere varios casos e insiste en la frecuencia de los trastornos
psíquicos.
Más tarde, varios autores se ocupan del tema y publican casos, pero se planteó entonces la
independencia o no de la corea de Huntington respecto a otras formas de coreas.
Charcot (1889-9) mantiene una tesis unicista que es contestada por otros, destacando el trabajo de
Lannois (1888) que defiende la autonomía de la "corea hereditaria"
El trastorno parece relacionado con un gen dominante y posiblemente durante mucho tiempo se le
prestó más atención por parte de los genetistas que de los clínicos, hasta que en 1974 Folstein y
Machugh publicaron sus observaciones y estimularon el desarrollo de la noción de demencia
subcortical.
Con posterioridad se han realizado numerosos estudios de toda índole. En 1962, Bittenberger y
Quadfasel ponen el acento en las formas rígidas de la enfermedad, lo cual se presenta en los dos
tercios de los casos cuando la corea se inicia en la infancia, aunque conocido de antiguo ("variante
rígida" ), y este hecho hace que algún autor prefiera hablar de "enfermedad de Huntington" más
que de "corea de Huntington".
Introducción(2)
La Enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante
con alta penetrancia que se caracteriza por perturbaciones en tres esferas funcionales: movimiento,
personalidad, afecto y cognición.
La prevalencia de la EH es de 4-8 por cada 100.000 personas. La EH empieza de manera insidiosa
en la vida adulta y es implacablemente progresiva, culminando en una incapacidad motora
completa y demencia, seguida de muerte tras un promedio de 17 años desde su aparición. El
comienzo de la EH se caracteriza por signos motores en cerca de un 60% de los casos, por signos
comportamentales el el 15% de los casos y por signos tanto comportamentales como del
movimiento en un 25% de los casos.
Los pacientes pueden presentar disartria o torpeza leve, movimientos coreicos francos, cambios de
personalidad ( p.ej., irritabilidad o apatía) o deterioro cognitivo
(p.ej.debilidad en la toma de juicio, incapacidad para continuar el trabajo en un puesto de
responsabilidad o dificultad en la conducción). Los pacientes no se dan cuenta o no se preocupan
por sí mismos de los signos precoces, cuando hay historia familiar, el diagnóstico es a menudo
obvio para todos excepto para el paciente. Cuando no existe historial familiar claro de EH
diagnosticada, pueden encontrarse pistas sospechosas tales como un miembro de la familia que
desapareció, que se encontró con un final misterioso o violento, como un suicidio, o que tenía un
diagnóstico diferente neurológico o psiquiátrico.
Cerca de un 6 a un 8% de los pacientes con una EH genéticamente confirmada tienen un
verdadero historial familiar negativo, lo que sugiere una expansión en el índice de mutación de una
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premutación parental.
Patogenia
La EH es uno de los trastornos de la poliglutamina que se relaciona con repeticiones inestables del
trinucleótido CAG en secciones traducidas del genoma ( en la punta del brazo corto del cromosoma
4). Los alelos huntigntin normales tienen menos de 30 repeticiones del nucleótido CAG. Lo alelos
con 30 a 35 repeticiones se consideran premutaciones; los alelos con 36 a 39 repeticiones se
asocian con una enfermedad de penetrancia incompleta y los alelos con 40 repeticiones o más se
asocian con una enfermedad de penetrancia completa. La mutación, por sí misma es inestable y
está influida por el sexo del progenitor que la transmite la longitud de la secuencia trinucleótida de
los padres. Los alelos de EH maternos son relativamente estables, con una pequeña tendencia a
un menor aumento en el número de repeticiones con la transmisión. La mayoría de los alelos
paternos dan un ligero grado similar de inestabilidad.Sin embargo, en una tercera parte de los
alelos paternos, tras la tdransmisión se produce una nueva expansión significativa, que está, a su
vez, relacionada con el tamaño del alelo paterno.
Histopatología
La histopatología de la EH incluye una pérdida de neuronas con gliosis en el núcleo caudado y en
el putamen, además de una atrofia más difusa. Aunque las neuronas estriatales medianas
espinosas gabaérgicas son las más gravemente afectadas, también están afectadas las neuronas
grandes corticales y las del tálamo, la sustancia negra, la oliva superior, el hipotálamo y los núcleos
cerebelares profundos. A nivel microscópico, la pérdida neuronal y la gliosis son evidentes; se
aprecian en el interior de las neuronas agregados proteínicos intranucleares e intracitoplasmáticos.
Los agregados proteínicos contienen la proteína huntingtin mutante, ubiquitina y componentes
proteosómicos. La forma juvenil de EH es patológicamente similar, pero muestra una degeneración
más grave que la forma de aparición en la edad adulta (Nance y Myers, 2001)
Estudios complementarios
Pruebas generales: En los pacientes con EH no se encuentran anomalías en los análisis
hematológicos ni en otros exámenes de revisión habituales. Los estudios de laboratorio en ratones
Knock-in sugieren una involucración del páncreas endocrino, con déficit de insulina, pero no se ha
notado una asociación clínica con la diabetes mellitas.
Pruebas genéticas: Desde 1993, se dispone de una prueba directa de ADN para la EH, lo que
permite la demostración de la situación del gen portador en pacientes con EH ya
manifestada y en los que están en un estadio presintomático. Los pacientes con una presentación
típica y un historial familiar genético positivo de EH confirmado pueden ser diagnosticados sin una
prueba que lo confirme. En pacientes con una presentación típica y un historial familiar negativo o
inconcluso, la prueba del gen de la EH es el primer paso rentable en el estudio diagnóstico. En
familias en que el diagnóstico clínico de la EH no ha sido genéticamente confirmado, el examen de
uno de los miembros afectados de la familia puede ayudar a que el diagnóstico sea más sólido en
otras personas afectadas. Se ha sugerido un protocolo genético. La estructura de la base del
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protocolo incluye evaluaciones neurológicas y psiquiátricas, asesoramiento genético y psicológico
antes y después de saber el resultado de las pruebas genéticas.
Dado que el consentimiento informado es uno de los requisitos del protocolo, se desaconseja
examinar a menores. Se necesitaría un asesoramiento adicional para realizar pruebas prenatales y
para examinar a personas con un 25% de riesgo, si es que un resultado positivo desenmascara sin
querer a un pariente como portador.
Estudios de neuroimagen. Los estudios de neuroimagen estructurales pueden mostrar en la EH
una atrofia selectiva del núcleo caudado y el putamen o una atrofia generalizada. No hay buena
correlación con la enfermedad clínica. De este modo, la RM y TAC no son particularmente útiles
para el diagnóstico. La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) muestra una
hipoperfusión del caudado en sujetos sintomáticos e incluso en algunos portadores genéticos
presintomáticos, pero generalmente no se utiliza para emitir un diagnóstico.
Clínica(3)
Trastornos del movimiento:
Aunque la corea es el sello diagnóstico de la EH, el trastorno motor es bastante complejo. Con el
tiempo, los movimientos torpes e inquietos de la corea inicial se transforman en movimientos más
obvios y sacudidas aleatorias. Una impersistencia motora, la aparición irregular de los movimientos
y la bradicinesia acompañan a los movimientos coreicos de la EH. Aparece distonía y, con el paso
del tiempo, la corea evoluciona hacia un cuadro más distónico y parkinsoniano. El trastorno de la
marcha es complejo: la base del paso se ensancha y la estabilidad empeora. Los movimientos
coreicos de las extremidades van acompañados de fallos en el tono muscular
relacionados con la impersistencia motora. La apariencia general de la marcha de la EH tiene una
base ancha, con tambaleo, inclinación, meneo y caídas frecuentes (el paciente a menudo parece
una marioneta). A la larga, la marcha llega a ser imposible. La comunicación y la deglución se
deterioran en paralelo. La comunicación se ve afectada por una reducción de la fluidez verbal y una
progresiva disartria, que culmina en ininteligibilidad y, finalmente, en mutismo. La alimentación y la
deglución descoordinados contribuyen a una remarcable pérdida de peso, y es frecuente la
neumonía por aspiración.
Se ha descrito que en el 7% de los casos surgen presentaciones motoras atípicas de la EH,
asociadas con mutaciones más graves, entre las que se incluyen la distonía, la ataxia y el
parkinsonismo. La variedad acinética y distónica de la EH se ha llamado "variante de Westphal" y
se observa mayoritariamente en los casos de inicio precoz de la enfermedad o en los últimos
estadios de la enfermedad con inicio tardío en adultos; este término se ha afianzado más en la
literatura moderna. La enfermedad particulamente grave está asociada con la aparición del
trastorno antes de los 21 años de edad (EH juvenil). Cuando la EH se presenta antes de la edad de
21 años, son comunes la distonía y el parkinsonismo, la corea no es común y se pueden ver
mioclonía y
convulsiones. Los pacientes con EEH juvenil tienen expansiones de nucleótidos y por norma han
heredado la enfermedad de sus padres, pero existen casos excepcionales de transmisión materna.
Un signo común en la EH precoz es la dificultad para generar movimientos sacádicos de los ojos,
algo que eventualmente se desarrolla en el 75% de los casos. Al comienzo, la iniciación sacádica
puede retrasarse y las sacadas pueden ser más lentas. Con la progresión de la enfermedad, el
inicio de las sacadas puede necesitar un parpadeo o un movimiento de cabeza, y las sacadas se
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ralentizan más. En los últimos estadios de la enfermedad, los movimientos voluntarios de los ojos
pueden llegar a ser imposibles.
Síntomas psiquiátricos (4)
Los trastornos psíquicos son constantes y precoces, pero a pesar de ello suelen ser subestimados.
Junto a las alteraciones cognitivas, los trastornos psíquicos de la enfermedad de Huntington se
refieren a alteraciones en el estado de ánimo (depresivos y bipolares), alteraciones caracteriales,
como irritabilidad y apatía, explosiones de agresividad y conducta suicida, y síntomas psicóticos,
aunque menos frecuentes.
A menudo, uno de los primeros signos de la EH corresponde a un cambio de personalidad, que es
virtualmente universal durante el transcurso de la enfermedad. Primero suele presentar irritabilidad,
pero otros cambios frecuentes de la personalidad incluyen apatía, negación y pensamiento rígido
(Paulsen y cols.,2001).
Trastornos afectivos
En un 38% de los pacientes aparece un trastorno afectivo mayor, el 10% de los pacientes con EH
desarrollan manía.
La ideación suicida es habitual, especialmente entre personas solteras y sin hijos que viven solas y
en los pacientes con un historial familiar de suicidio. El suicidio está presente en un 7,5% de las
muertes en pacientes con EH (Di Maio y cols., 1993b). Por
lo general se trata de raptus relacionados con situaciones depresivas pasajeras debidas a una
contrariedad o a accesos coléricos.
Con motivo del diagnóstico de la enfermedad pueden aparecer episodios de depresión reactiva y
también ante los fracasos y dificultades profesionales y familiares, pero estas depresiones
situacionales son de breve duración.
Desde el inicio de la enfermedad hay tendencia a la ansiedad y ésta muchas veces ocurre en
relación con la preocupación o "búsqueda de síntomas" en un sujeto que se sabe con alto riesgo
de enfermar. No es frecuente la presencia de trastornos obsesivo compulsivos, pero se han citado
algunos casos y se ha visto el trastorno en familiares de pacientes de enfermedad de Huntington.
Trastornos de la conducta y el carácter
En muchas ocasiones, precediendo a los síntomas coreicos hay trastornos de conducta y carácter
que acompañan al cuadro en toda su evolución. Se trata de crisis de irritabilidad, cólera, impulsos
agresivos, cambios de humor, todo lo cual hace que la vida en familia sea difícil.
En dos tercios de los casos hay irritabilidad (Folstein et al., 1987), este síntoma parece relacionado
con rasgos de la personalidad premórbidos.
La irritabilidad se manifiesta en ocasiones con episodios explosivos puntuales y las respuesta
agresiva puede ser exagerada tanto respecto a la intensidad como respecto a la duración. Los
pacientes suelen tener un bajo índice de tolerancia a la frustración y a los problemas. Suelen ser
exigentes y se enfadan si no se accede inmediatamente a sus exigencias. Como ocurre con otros
síntomas, los enfermos son suelen reconocer que sean irritables y lo niegan al ser interrogados
sobre ello.
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Durante el curso de la enfermedad puede aparecer apatía, sobre lo que había insistido Mayer
Gross, y ésta tiende a persistir o empeorar. La apatía puede coexistir con irritabilidad. Pueden estar
sentados sin motivación alguna viendo la televisión, pero se enfadan si alguien les cambia de canal
o les hacen algún tipo de pregunta, por ejemplo, si quieren comer. Muchas veces la apatía se
interpreta como pereza y trae problemas a los cuidadadores.
Síntomas psicóticos
Hasta hace poco tiempo se pensaba que los cuadros esquizofrenoides eran la manifestación
psicótica más frecuente en la enfermedad de Huntington, pero tal como ha puesto de manifiesto
MacHugh y Folstein lo son los trastornos afectivos, especialmente las crisis explosivas e
intermitentes de episodios afectivos. Pero aun así los episodios de aspecto esquizofrénico son
relativamente frecuentes. Folstein et al (1982), la cifran en un 6%, una tasa por tanto más alta que
la de la población general; Calcedo entre 31 casos, la observó en cuatro ocasiones, Wendt, entre
1200 enfermos, la refiere en 76 ocasiones. Se trata, por lo general, de cuadros delirantes
alucinatorios. Barcia(1982) estudió un paciente que presentó un cuadro delirante alucinatorio de
inspiración, con visiones bien conformadas, junto a episodios de cierto delirio de grandeza. Este
carácter atípico del cuadro parece significativo.
Trastornos sexuales
Aproximadamente en el 30% de los enfermos con EH hay alteraciones de la sexualidad de muy
variado signo, incluyendo agresión sexual, promiscuidad, exhibicionismo, voyeurismo y pedofilia
(Cummings y Méndez, 1994).
G. Huntington, en su artículo de 1872, se refiere a dos varones con una conducta hipersexual a
pesar de la gravedad de los síntomas motores. En el DSM-IV se habla
como característico la hiposexualidad e impotencia, pero hipersexualidad y parafilias se han
descrito por muchos autores (Bolt, 1970, Dewenhurtst et al., 1970; Watt y séller, 1993). Calcedo
(1971), entre 31 casos, encontró hipersexualidad en 7 casos, y en 1, homosexualidad.
Barcia (1985) ha estudiado a 27 miembros de una familia entre los que dieron síntomas de EH en
11 miembros. En 5 casos de los que padecieron de corea y en 2 sanos hubo conductas
hipersexuales. Dos de los pacientes eran homosexuales.
Trastornos cognitivos
Aunque el trastorno cognitivo es universal en la EH, la demencia grave es a menudo un fenómeno
relativamente tardío. El primer signo cognitivo obvio de la enfermedad es un síndrome disejecutivo
resultante de cambios frontoestriatales degenerativos. Los síntomas de la disfunción ejecutiva
incluyen dificultades en la organización, la planificación, el dar prioridades, el predecir el
comportamiento que se va a tener, el aprendizaje de los errores, el control de impulsos y la
resolución de problemas. Esta disfunción frontoestriatal provoca en el paciente con EH un bajo
rendimiento en su trabajo y el manejo de sus finanzas y depara poca seguridad en la conducción
en un momento en que la puntuación del Mini-Mental State Examination se sitúa en un rango
normal, en el que no se esperaría que la gravedad de la enfermedad motora causara un
trastorno significativo de incapacidad funcional. Los pacientes con disfunción frontoestriatal cuando
se los distrae con estímulos participativos, a menudo parecen más olvidadizos de lo que son. La
falta de fluidez verbal es otro de los primeros signos. Debido a esto, pacientes con EH a menudo
tienen dificultad para expresar sus necesidades y deseos. Cuando en el contexto de la irritabilidad
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existe una comunicación limitada, los pacientes pueden tener arrebatos agresivos cuando no se
cumplen sus necesidades.
Abordaje terapéutico psiquiátrico (5)
Tratamiento psicofarmacológico
No existe ningún tratamiento específico para los trastornos cognitivos de la EH. La utilización de
recaptadotes selectivos de la serotonina (ISRS), en especial la sertralina parece eficaz en el
tratamiento de la irritabilidad y los comportamiento agresivos. (Ranen et al., 1996). La clomipramina
se ha usado cuando la irritabilidad parece relacionada con conductas obsesivas. La apatía no
ligada a la depresión tiende a no responder a la terapéutica farmacológica.
En los casos de trastorno bipolar hay que ser cautelosos en la utilización de litio, ya que los
enfermos con enfermedad de Huntington son más vulnerables a la deshidratación. Parece ser que
el fármaco de elección es la carbamacepina y también pueden asociarse benzodiacepinas o
neurolépticos para tratar la desorganización de la manía.
La depresión mayor en la EH se trata idénticamente a como se hace en los casos endógenos.
Tradicionalmente se han usado ADT e ISRS. La sertralina tiene la ventaja de ser eficaz en los
comportamientos agresivos e irritabilidad. Algunos pacientes que no responden a los fármacos
citados parecen beneficiarse de los IMAOs (Ford 1986). En los casos que a la depresión se unen
síntomas psicóticos se asocian neurolépticos.
Terapia Electroconvulsiva (TEC)
Tanto en los pacientes maníacos como en los deprimidos que no responden a la medicación está
indicada la terapia electroconvulsiva, en especial si se añaden ideas
delirantes, están en un grave estado de inanición o tienen claras ideas de suicidio.
Tratamiento conductual
Puede ser útil reducir la complejidad del entorno y tomar decisiones que faciliten la vida del
enfermo como, por ejemplo, adelantar la jubilación. También deben suprimirse los fármacos que no
parecen eficaces y principalmente los que tienen efectos sedantes o anticolinérgicos.
Si se libera a los pacientes de sus obligaciones, el estado de ánimo y la irritabilidad pueden
mejorar, pero hay que ser diplomático y cauteloso en la toma de estas medidas tratando de evitar
la baja autoestima. El manejo de los pacientes irritables puede ser difícil y a menudo la familia
necesita del consejo y apoyo de expertos y miembros de asociaciones de ayuda.
Bibliografía
1. Barcia Demetrio. Trastornos mentales de las enfermedades neurológicas. Una psiquiatría para
neurólogos. Ed. Faes Farma.
2. www.umm.edu/esp_ency./article.
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3. Barcia Demetrio. Trastornos mentales de las enfermedades neurollógicas. Una psiquiatría para
neurólogos. Ed.Faes Farma.
4. Sadock, Kaplan. Tratado de Psiquiatría. 9ª Edición.
5. www.agapetraining.com/PDF/REVISTA4-2/nM003205pdf.
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