Cerebrolysin (Renacenz)-Revisión de su uso en la demencia

ADIS DRUG EVALUATION
Drugs Aging 2009; 26 (11): 893-915
1170-229X/09/0011-0893/$49.95/0
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Cerebrolysin (Renacenz®)
Revisión de su uso en la demencia
Greg L. Plosker1 and Serge Gauthier2
1 Adis, a Wolters Kluwer Business, Auckland, New Zealand
2 McGill Center for Studies in Aging, Montréal, Québec, Canada
Varias secciones de este manuscrito fueron revisadas por:
X.A. Alvarez, Neuropharmacology, EuroEspes Biomedical Research Centre, La Coruña, España; A.B. Guekht,
Department of Neurology and Neurosurgery, Russian State Medical University, Moscú, Federación Rusa; E.
Masliah, Department of Neurosciences, University of California, San Diego, School of Medicine, La Jolla, California, USA; L. Parnetti, Section of Neurology, Department of Medical and Surgical Specialties and Public
Health, University of Perugia, Perugia, Italia; P. Santaguida, Evidence-based Practice Centre and Department of
Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canadá.
Selección de los datos
Fuentes: Literatura médica publicada en cualquier idioma desde 1980 sobre ‘Cerebrolysin’, identificada a través de MEDLINE y EMBASE, complementada con AdisBase (base de datos propietaria). Otras referencias se identificaron de la bibliografía de los artículos
publicados. También se solicitó información bibliográfica, incluidos los datos contribuyentes no publicados, a la compañía que desarrolló
el producto.
Estrategia de búsqueda: El término de búsqueda en MEDLINE, EMBASE y AdisBase fue ‘Cerebrolysin’. La búsqueda se hizo hasta
el 1 de octubre de 2009.
Selección: Estudios en pacientes con demencia que recibieron Cerebrolysin. La inclusión de los estudios se basó sobre todo en la
sección de métodos de los estudios. Cuando se contó con ellos, se prefirieron los estudios grandes, bien controlados, con metodología
estadística apropiada. También se incluyeron los datos farmacodinámicos y farmacocinéticos relevantes.
Términos para el índice: Cerebrolysin, neurotrophic, Alzheimer’s disease, vascular dementia, pharmacodynamics, pharmacokinetics,
therapeutic use, tolerability.
Contenido
Resumen
1. Introducción
2. Propiedades farmacodinámicas
2.1 Efectos Neurotróficos 2.1.1 Supervivencia neuronal
2.1.2 Neuroprotección
2.1.3 Neuroplasticidad
2.1.4 Neurogénesis
2.2 Efectos conductuales
2.3 Farmacodinamia molecular
3. Propiedades farmacocinéticas
4. Eficacia terapéutica
4.1 Enfermedad de Alzheimer
4.1.1 Estudios controlados con placebo
4.1.2 Estudios con comparador activo
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4.2 Demencia vascular
4.2.1 Estudios extensos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo
4.2.2 Otros estudios
5. Tolerabilidad
6. Dosis y administración
7. Lugar de Cerebrolysin en el manejo de la demencia
Sumario
Resumen
Propiedades
farmacológicas
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Cerebrolysin es una preparación de péptidos derivados de cerebros porcinos, que se
administra por vía parenteral, con propiedades farmacodinámicas similares a las de
los factores neurotróficos endógenos. En varios estudios aleatorizados, doble ciego,
hasta de 28 semanas de duración, realizados en pacientes con enfermedad de Alzheimer, Cerebrolysin fue superior a placebo en mejorar las mediciones de resultados
globales y la capacidad cognitiva. En un estudio aleatorizado extenso en el que
se comparó Cerebrolysin, donepecilo o la combinación de ambos, se demostraron efectos benéficos en las medidas globales y la cognición en los tres grupos de
tratamiento comparados con la evaluación inicial. Aunque no tan extensamente estudiada en demencia vascular, Cerebrolysin ha demostrado efectos benéficos sobre
las mediciones globales y la cognición en esta población de pacientes. En general,
Cerebrolysin ha sido bien tolerado en estudios clínicos, siendo el mareo (o vértigo)
el evento adverso reportado con mayor frecuencia. Aunque se necesitan más estudios con Cerebrolysin para determinar con mayor claridad su lugar en el manejo
de la enfermedad de Alzheimer y de la demencia vascular, incluidos estudios a un
mayor plazo y más investigación de su uso en combinación con inhibidores de la
colinesterasa, los datos disponibles señalan que Cerebrolysin es una adición útil a
las opciones terapéuticas disponibles para la demencia.
Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado que Cerebrolysin tiene efectos
neurotróficos similares a los de los factores neurotróficos endógenos. Cerebrolysin
mejoró la viabilidad de neuronas cultivadas in vitro y rescató neuronas colinérgicas mediales septales posterior a la administración intraperitoneal en ratas al
realizar cortes en la fimbria-fórnix en el cerebro. La administración periférica de
Cerebrolysin también produjo efectos neuroprotectores, limitando la disfunción
neuronal y manteniendo la integridad estructural de las neuronas en condiciones
perjudiciales en estudios preclínicos en modelos animales. Además, Cerebrolysin
mostró efectos como modulador sináptico mejorando potencialmente la integridad
de los circuitos neuronales en un modelo murino transgénico de enfermedad de
Alzheimer (mThy1-hAPP751), y varios estudios in vitro e in vivo mostraron que
Cerebrolysin promueve la neurogénesis. También se han demostrado efectos conductuales con Cerebrolysin, incluida la mejoría de los déficit en el desempeño en
ratones transgénicos (mThy1-hAPP751). Aunque no se ha esclarecido del todo su
mecanismo de acción a nivel molecular, un efecto potencialmente importante de
Cerebrolysin es la reducción de la fosforilación de la proteína precursora del amiloide y de la producción del péptido β-amiloide a partir de la modulación de las
quinasas GSK3β y CDK5. En conjunto, los estudios preclínicos y de radiomarcaje
indican que, después de la administración periférica, Cerebrolysin atraviesa la barrera hematoencefálica en concentraciones suficientes como para producir efectos
farmacodinámicos en el SNC.
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Cerebrolysin: Revisión
Eficacia terapéutica
Tolerabilidad
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Numerosos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, hasta de
28 semanas de duración, hechos en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demostraron que, comparada con placebo, Cerebrolysin administrada por vía intravenosa
produjo una mejoría consistente, estadísticamente significativa, en las medidas globales evaluadas con el CIBIC-plus (Clinician Interview- based Impression of Change plus Caregiver input – Impresión del cambio del médico basada en la entrevista
clínica más opinión del cuidador) o con la CGI (Clinical Global Impression – Impresión clínica global) de la severidad o del cambio (CGIS/C). Varios de estos estudios
también mostraron mejorías clínicamente significativas sobre la cognición evaluada
con ADAS-cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale - Escala de Evaluación de
la Enfermedad de Alzheimer) o con su versión extendida (ADAS-cog-plus). Se observaron efectos benéficos de Cerebrolysin sobre estos resultados co-primarios en
pacientes con enfermedad leve a moderada, así como en subgrupos de pacientes con
mayor alteración cognitiva en la evaluación inicial y al medir los resultados al final
del periodo de tratamiento o varias semanas después de la dosis final. Una comparación extensa, aleatorizada, de 28 semanas de Cerebrolysin, donepecilo o tratamiento
combinado, mostró efectos benéficos sobre las mediciones globales (calificaciones
en CIBIC-plus) y la cognición (calificaciones en ADAS-cog-plus) en los tres grupos
de tratamiento, comparados con la evaluación inicial. Aunque los efectos sobre la
mejoría cognitiva fueron más pronunciados con el tratamiento combinado (-2.339),
seguidos por Cerebrolysin (-1.708) y luego donepecilo (-1.258), no hubo diferencias
estadísticamente significativas entre los grupos. La proporción de respondedores en
CIBIC en los respectivos grupos de tratamiento fue de 62.7%, 64.1% y 37.8%. En
algunos estudios se han visto efectos benéficos de Cerebrolysin en otros resultados,
incluida conducta (evaluado con el Inventario Neuropsiquiátrico).
En pacientes con demencia vascular, Cerebrolysin fue superior a placebo evaluado con CIBIC-plus y ADAS-cog (variables de interés co-primarias) en un estudio
extenso bien diseñado, de 24 semanas. Otros estudios con Cerebrolysin en pacientes
con demencia vascular también demostraron efectos benéficos sobre los resultados
globales y la cognición.
Los datos de tolerabilidad de estudios en pacientes con demencia indican que, en
general, Cerebrolysin ha sido bien tolerado en todos los estudios clínicos. La incidencia de cualquier evento adverso emergente del tratamiento fue de 43.4% a
64% con Cerebrolysin, comparada con 38.0% a 73% con placebo en tres estudios
extensos controlados con placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los
eventos adversos reportados mayor frecuencia tanto con Cerebrolysin como con
placebo fueron mareo (o vértigo), cefalea, aumento en la sudoración, náusea, infección de vías urinarias, depresión y fiebre, aunque hubo una marcada variación entre
los estudios en términos del tipo e incidencia de los eventos adversos. La incidencia
de eventos adversos en el estudio extenso con comparador activo fue, en general,
similar entre los grupos de Cerebrolysin, donepecilo y tratamiento combinado. Los
eventos adversos reportados con mayor frecuencia con los esquemas que contenían
a Cerebrolysin, fueron agresión, agitación, anorexia, artralgias, delirios, mareo,
cefalea, hipoquinesia, insomnio e infección de vías urinarias. Donepecilo se relacionó con mayor frecuencia a diarrea, trastorno distímico, espasmos musculares y
náusea. En general, los eventos adversos informados con Cerebrolysin en pacientes
con enfermedad de Alzheimer fueron muy similares a los encontrados en pacientes
con demencia vascular.
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1. Introducción
La demencia es la declinación de la capacidad mental
que suele ser de lento desarrollo y progresión y afecta
la memoria, el pensamiento, el juicio y la personalidad1,
aunque la naturaleza, inicio y progresión de los síntomas
también dependen del tipo de demencia1,2. Afecta sobre
todo a individuos >60 años y es la principal causa de discapacidad en los ancianos3.
La enfermedad de Alzheimer es un enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad y la forma más
común de demencia, representando ≈50% a 70% de todos
los casos1. Suele acompañarse de la declinación gradual
en la función cognitiva, con síntomas como alteraciones
de la memoria, trastornos del juicio y cambios sutiles en
la personalidad en las etapas tempranas del enfermedad2.
Conforme progresa la enfermedad, empeoran los problemas de memoria y lenguaje, aparecen cambios conductuales y sensibilidad emocional, y surgen dificultades
para realizar las actividades cotidianas. Al final, la enfermedad termina por afectar casi todas las funciones cerebrales, incluido el control de la función motriz2.
La demencia vascular, que puede aparecer después de
varios accidentes cerebro-vasculares isquémicos (demencia multiinfartos), por enfermedad de pequeños vasos o
por otros mecanismos1,2, es la segunda forma más común
de demencia, representando ≈30% de todos los casos1. A
menudo, la demencia vascular es de rápido inicio y, en
general, no se acompaña de cambios de la personalidad
ni de niveles anormales de sensibilidad emocional sino
hasta las etapas más tardías del enfermedad2.
En 2001, se calculó que la prevalencia mundial de la
demencia fue de >24 millones, con 5 millones en la UE
y 3.4 millones en Norteamérica (2.9 millones nada más
en EUA)3. Los estimados para el año 2009 señalaron que
5.3 millones de individuos en EUA tienen enfermedad de
Alzheimer5. Cada año, surgen unos 4.6 millones de casos
nuevos de demencia en todo el mundo, y las proyecciones globales señalan que >42 millones de personas estarán viviendo con demencia en el año 20203. La carga que
ejerce la demencia para la salud de los ancianos y sus
cuidadores familiares es muy importante, al igual que la
carga económica asociada3,5.
En general, la mayor parte de los tratamientos para
la demencia no revierten ni detienen la progresión de la
enfermedad2. Por ejemplo, los inhibidores de la colinesterasa, muy usados en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer, mejoran los síntomas y retrasan
la progresión del enfermedad, pero no logran revertir el
daño cerebral existente ni detener la progresión a etapas
más avanzadas de la enfermedad2,6-11.
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Dentro de las áreas de interés en la búsqueda de tratamientos modificadores de la enfermedad en la demencia,
está el uso de factores neurotróficos. Diferentes factores
neurotróficos actúan sobre receptores específicos para
mediar el desarrollo cerebral, el mantenimiento neuronal
y los efectos neuroprotectores; por lo tanto, en los trastornos neurodegenerativos, el uso de factores neurotróficos
pudiera rescatar neuronas en degeneración y estimular el
crecimiento de terminales12.
Cerebrolysin es una preparación de péptidos derivada
de cerebros porcinos que actúa como los factores neurotróficos endógenos13. Se produce por hidrólisis enzimática
estandarizada de un residuo seco de proteínas cerebrales
libres de lípidos, y consta de péptidos de bajo peso molecular y de aminoácidos libres. Está disponible en más de 45
países en Europa, Asia y América como solución lista para
inyectarse o infundirse. La solución es libre de proteínas,
lípidos y propiedades antigénicas, y cada mililitro contiene
215.2 mg del ingrediente farmacéutico activo Cerebrolysin,
concentrado en solución acuosa13. En este artículo se revisa
la farmacología y el uso terapéutico de Cerebrolysin en la
enfermedad de Alzheimer y en la demencia vascular.
2. Propiedades farmacodinámicas
Las propiedades farmacodinámicas de Cerebrolysin
se han evaluado en varios estudios in vitro e in vivo, incluidos modelos de cultivos celulares, modelos de deterioro cognitivo o de demencia, y ensayos bioquímicos.
Varios de estos estudios farmacodinámicos se han centrado en los efectos neurotróficos (similares al factor de
crecimiento) de Cerebrolysin (sección 2.1). Otros estudios evaluaron los cambios conductuales asociados con
Cerebrolysin en modelos animales (sección 2.2) o los
mecanismos putativos de acción de Cerebrolysin a nivel
molecular (sección 2.3).
2.1 Efectos Neurotróficos
Varios estudios farmacodinámicos han demostrado
que Cerebrolysin tiene efectos neurotróficos similares a
los de los factores neurotróficos endógenos, que juegan
un papel muy importante en el mantenimiento de la función neuronal. Estos efectos farmacodinámicos de Cerebrolysin pueden clasificarse en términos de supervivencia neuronal (p.ej., acciones tróficas y promotoras de la
supervivencia), de neuroprotección (p.ej., limitación de
la disfunción neuronal, sobre todo en condiciones adversas), de neuroplasticidad (p.ej., respuestas adaptativas a
condiciones cambiantes) y neurogénesis (p.ej., promoción de la diferenciación de las células progenitoras).
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Cerebrolysin: Revisión
2.1.1 Supervivencia neuronal
Cerebrolysin se ha asociado con efectos promotores
de la supervivencia en neuronas en un modelo in vitro
en suero de bajo estrés celular (2%) en el cual la apoptosis fue el tipo primario de muerte celular14,15. Comparada con el control, se demostraron mejorías significativas
(p<0.01) en la viabilidad neuronal con Cerebrolysin (medio de 0.4 mg/mL) luego de cuatro y ocho días11,14. Se
notó un efecto transitorio con una mezcla de aminoácidos que mostró un incremento significativo similar en la
viabilidad luego de cuatro días, pero no después de ocho
días. Se pensó que el resultado en el día 4 se debió a la
mejoría en el aporte nutricional a las neuronas cultivadas.
Cerebrolysin también demostró un efecto antiapoptósico, en tanto el cultivo de aminoácidos no lo hizo14. No
se determinó el mecanismo del efecto antiapoptósico de
Cerebrolysin, pero tal vez se haya debido a inhibición de
la calpaína14, efecto antes demostrado con Cerebrolysin
in vitro16. Cerebrolysin también previno la degeneración
y atrofia de neuronas colinérgicas septales alteradas al
administrarse por vía intraperitoneal (5 mL/kg/día) hasta
por cuatro semanas en ratas luego de cortes de fimbriafórnix en el cerebro17.
2.1.2 Neuroprotección
Varios estudios señalan que Cerebrolysin tiene un
efecto neuroprotector limitando la disfunción neuronal y
manteniendo la integridad estructural de las neuronas en
condiciones perjudiciales18-21. En un modelo murino de
enfermedad neurodegenerativa, ratones tratados con Cerebrolysin (5 mL/kg/día por vía intraperitoneal por cuatro
semanas) previo a la producción una lesión inducida por
ácido kaínico, tuvieron mejoría de la morfología dendrítica comparados con los animales testigo19. Sin embargo,
hubo evidencia de gliosis en los cerebros de los ratones
tratados con Cerebrolysin, señalando que Cerebrolysin
no bloqueó los efectos dañinos del ácido kaínico sino que
más bien promovió la regeneración después de la lesión19.
Los efectos neuroprotectores (p.ej., cambios en la morfología de las células de la microglía de la rata e inhibición
de la activación de la microglía) de Cerebrolysin también se demostraron in vitro18 y en modelos murinos de
neurodegeneración18,20,21.
2.1.3 Neuroplasticidad
Cerebrolysin tiene efectos benéficos sobre la conectividad neuronal en el cerebro, facilitando así respuestas
adaptativas a los cambios deletéreos, como los resultantes de los padecimientos trastornos neurodegenerativos.
Efectos neurotróficos de Cerebrolysin que promueven la
neuroplasticidad han sido demostrado in vitro, e incluyen
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la preservación de una red bien diferenciada de neuronas en un modelo de células corticales embrionarias de
pollo en suero de bajo estrés celular crónico (2%)22. En
un modelo de enfermedad de Alzheimer de ratón transgénico con proteína precursora de amiloide (APP) (mThy1hAPP751), que sobreexpresa a APP751 humana mutada
bajo el control del promotor Thy-1 murino, Cerebrolysin
(5 ml/kg/día por vía intraperitoneal por cuatro semanas)
mostró efectos como modulador sináptico, mejorando potencialmente la integridad de los circuitos neuronales23,24.
En este modelo, los incrementos inducidos por Cerebrolysin en las concentraciones de la sinaptofisina en el cerebro también tuvieron una correlación positiva con la
mejoría en el desempeño conductual23. Además, Cerebrolysin aumentó la densidad sináptica (número de terminales presinápticas inmunoreactivas a la sinaptofisina) en
áreas específicas del cerebro en modelos murinos25-27.
Cerebrolysin en 5 a 20 μL/mL promovió el crecimiento de fibras nerviosas en cultivos externos de ganglios de
raíces dorsales y en los troncos simpáticos de embriones
de pollos, aunque sus efectos fueron menores que los observados con el factor de crecimiento nervioso, y las concentraciones más altas de Cerebrolysin (p.ej., 80 μL/mL)
no aumentaron el crecimiento de las fibras nerviosas28-30.
En una línea de células neuronales humanas (NT2N), Cerebrolysin aumentó la expresión de las proteínas sinápticas que estuvo mediada por regulación de la expresión de
la APP31. Inclusive, se observó crecimiento de dendritas
neuronales en el plasma de voluntarios sanos hasta 24
horas después de la administración de uno y siete días de
5 a 20 mL/día de Cerebrolysin por vía intravenosa32.
2.1.4 Neurogénesis
Cerebrolysin (5 mL/kg/día por vía intraperitoneal por
1 o 3 meses), se acompañó de efectos neurogénicos en el
hipocampo de ratones transgénicos (mThy1-hAPP751),
como se demostró por un incremento significativo en las
células progenitoras neuronales en la zona subgranular del
giro dentado, comparados con los controles no transgénicos33. Por el contrario, los ratones transgénicos tratados
con solución salina mostraron una reducción significativa en las células progenitoras neuronales. Cerebrolysin
también se asoció a una reducción en la tasa de apoptosis
de los progenitores neuronales33. In vitro, Cerebrolysin
aumentó los progenitores diferenciados similares a las
neuronas en el hipocampo de la rata adulta al inhibir la
apoptosis espontánea34 y atenuó el efecto negativo del
factor de crecimiento de fibroblastos 2 elevado sobre la
neurogénesis y la diferenciación neuronal35. Además, ratas Wistar tratadas con Cerebrolysin tuvieron un incremento marcado en el número de neuronas recién nacidas
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en el giro dentado, y la neurogénesis se correlacionó con
mejoría en el desempeño en el laberinto de agua34.
2.2 Efectos conductuales
Cerebrolysin mejoró el aprendizaje espacial y los
trastornos de memoria, y mejoró la conducta de evitación pasiva en varios modelos animales. Los efectos
conductuales se evaluaron en el laberinto de agua de
Morris, una piscina circular con una plataforma transparente escondida justo debajo de la superficie de agua.
Cerebrolysin (2.5 a 5 mL/kg/día por vía intraperitoneal
hasta por cuatro semanas) mejoró el déficit en el desempeño en el laberinto de agua de Morris en ratones transgénicos (mTHy1-hAPP751)23, en ratones deficientes en
apolipoproteína E25, en ratas viejas, ratas con lesiones
en la fimbria-fórnix37,38 y en ratas con lesiones corticales sensorio-motoras39. En este último estudio, el déficit
en el aprendizaje espacial y de adquisición de memoria
inducida por la lesión se atenuó con Cerebrolysin cuando se evaluó de inmediato luego del tratamiento por dos
semanas, pero no cuando se midió a los siete u ocho meses39. Como se mencionó en la sección 2.1.4, los efectos
neurogénicos observados con Cerebrolysin también se
han correlacionado con mejoría en el desempeño en el
laberinto de agua34. Cerebrolysin (2.5 mL/kg/día por vía
subcutánea por siete días) también mejoró la conducta de
evitación pasiva (una tarea de evitación gradual usando
choques en las patas) en ratas hembras viejas (pero no en
ratas macho)40.
2.3 Farmacodinamia molecular
Los mecanismos bioquímicos por los cuales Cerebrolysin ejerce sus efectos neurotróficos no han sido
completamente elucidados. Los péptidos de Cerebrolysin interactúan con los receptores de los moduladores inhibitorios del cerebro, como adenosina A1 y GABAB41-43.
Cerebrolysin, en 2 a 10 μL/mL, suprimió la transmisión
sináptica inducida eléctricamente en una forma concentración- dependiente en el hipocampo de la rata in vitro,
habiéndose visto el efecto más pronunciado en el área
CA143,44. Aunque el efecto de Cerebrolysin no se bloqueó
con la aplicación de un antagonista específico de GABAA44, sí lo hizo en forma parcial con un antagonista de
GABAB y, en menor grado, con el antagonista del receptor de opioides, naloxona, en un estudio similar42. Estos
efectos tuvieron una mediación presináptica al reducir
la liberación de neurotransmisores, según se evaluó con
la resistencia del ingreso por la membrana y con experimentos de análisis cuánticos42. Los resultados de otro
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estudio más mostraron que Cerebrolysin también tiene
una acción indirecta sobre los receptores presinápticos
de la adenosina A1 en el hipocampo de la rata, tal vez por
liberación de adenosina41.
Cerebrolysin tiene efectos inmunomoduladores que
atenúan los mecanismos inflamatorios asociados a la enfermedad neurodegenerativa, lo que se apoyó en estudios
in vitro18,45 e in vivo18 que mostraron que Cerebrolysin
reduce la expresión de la microglía y la liberación de
interleuquina-1β inducida por lipopolisacáridos (LPS).
In vitro, se demostraron mecanismos inmunomoduladores potenciales de los efectos neuroprotectores de Cerebrolysin en células de la microglía de cerebros de rata
e, in vivo, en un modelo en rata de neurodegeneración
(Aβ4LPS)18. Cerebrolysin inhibió in vivo la activación de
la microglía en una forma dependiente de la concentración, evaluada por los cambios en la morfología de las
células de la microglía en cerebros de rata y por la liberación de la interleuquina-1β inducida por LPS. In vivo,
Cerebrolysin (0.5 a 2 ml/kg/día por vía intraperitoneal
por siete días) produjo reducción de la sobreexpresión de
la interleuquina-1β cortical y de la expresión de ED1 en
el cerebro18.
Hallazgos en un modelo de ratón transgénico de enfermedad de Alzheimer (mTh1-hAPP751), en el cual se
administró Cerebrolysin en 5 mL/kg/día por seis meses,
y que se asoció a una reducción en la patología neurodegenerativa (p.ej., carga de amiloide en el cerebro, menor
patología sináptica), sugieren que estos efectos benéficos
pudieran estar mediados por regulación de la maduración
de la APP y su transporte a los sitios donde se genera el
péptido β-amiloide (Aβ), producto proteolítico de la APP.
En este modelo, la administración de Cerebrolysin por un
corto periodo se acompañó de una reducción de la carga de
Aβ en el cerebro23 y de disminución en el depósito de amiloide relacionado con la edad en la vasculatura cerebral46.
La atenuación de los déficit sinápticos y conductuales
en ratones transgénicos APP inducida por Cerebrolysin
estuvo mediada por una reducción en la fosforilación de
APP resultante de los cambios en la actividad de quinasas
específicas (glucógeno sintetasa quinasa 3β [GSK3β] y
de la quinasa ciclina-dependiente 5 [CDK5]), que también regulan a la proteína asociada a los microtúbulos
TAU21. La mejoría de las alteraciones neurodegenerativas en el hipocampo de un nuevo modelo de ratón transgénico combinado AAV2-mutTAU/APP se acompañó de
reducciones significativas en la fosforilación de TAU en
los sitios dependientes de GSK3β y CDK5 luego de tres
meses de tratamiento con Cerebrolysin 2.5 mL/kg por vía
intraperitoneal20.
Los cambios bioquímicos inducidos por Cerebrolysin
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Cerebrolysin: Revisión
se correlacionaron con mejorías conductuales y funcionales en un subgrupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer, como se vio en un estudio clínico47 (comentado
más adelante, en la sección 448). Para la semana 24 (12
semanas después del tratamiento del estudio), las concentraciones séricas del factor de necrosis tumoral α (TNFα)
estuvieron significativamente reducidas (p<0.01) y las
concentraciones séricas del factor de crecimiento I similar
a insulina (IGF-I) significativamente aumentadas (p<0.05)
en una forma dosis- dependiente con Cerebrolysin, comparada con placebo47. Aunque no hubo una correlación significativa entre los resultados bioquímicos y los clínicos
en la cohorte total de 207 pacientes, las concentraciones
aumentadas del IGF-I total tuvieron una correlación positiva con mejoría en las actividades de la vida cotidiana (calificación en Evaluación de la Discapacidad en la Demencia
[DAD]; r = 0.191; p = 0.034) y una correlación negativa
con los síntomas neuropsiquiátricos (calificación en el Inventario Neuropsiquiátrico [NPI]; r = -0.194; p = 0.031) en
el subgrupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer de
inicio tardío47.
Cerebrolysin aumentó la expresión del transportador
de glucosa GLUT1 de la barrera hematoencefálica en
cerebros de ratas jóvenes y viejas49 e, in vitro, a partir
de la estabilización del ARN mensajero50. El aumento en
la abundancia de GLUT1 relacionado con Cerebrolysin
puede contribuir a los efectos de ésta sobre la función
cognitiva ya que el transporte de la glucosa (nutriente
fundamental para el cerebro) de la sangre al cerebro está
mediado por el transportador de glucosa GLUT1 de la
barrera hematoencefálica49,50.
3. Propiedades farmacocinéticas
Son limitados los datos farmacocinéticos de Cerebrolysin como es de esperar de un producto que consiste de
aminoácidos y péptidos de bajo peso molecular, con gran
similitud con otros péptidos endógenos. Los datos se derivan sobre todo de estudios de distribución en tejidos de
animales que, en forma directa o indirecta, evaluaron si
los componentes de Cerebrolysin atravesaban la barrera
hematoencefálica51,52; uno de dichos estudios todavía no
se ha publicado51.
Se midieron las concentraciones tisulares de 125ICerebrolysin mediante conteo gamma cuantitativo ≈35
minutos después de la administración intravenosa de una
mezcla de Cerebrolysin marcada y no marcada (media de
0.79 mg [111 μL] y 35.24 μCi) en ratas Sprague-Dawley51.
En varias regiones del cerebro (p.ej., corteza frontal, hipocampo, núcleo septal, protuberancia, bulbo raquídeo
y cerebelo), la media de las concentraciones titulares de
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I-Cerebrolysin fue de 170 a 237 ng por gramo de tejido; las medias de las concentraciones variaron de 188 a
329 ng/g en tejido de la médula espinal. Se presentaron
concentraciones mucho mayores en órganos o tejidos periféricos (p.ej., riñones 32 159, hígado 1707, pulmones
774 y músculo 774 ng/g). Unos 30 minutos después de la
administración intravenosa, la media de la concentración
de 125I-Cerebrolysin en la sangre fue de 4501 ng/g51.
Evidencia adicional de que Cerebrolysin atraviesa la
barrera hematoencefálica procede de un estudio que utilizó un modelo de isquemia cerebral en la rata52. La oclusión bilateral de las carótidas se acompañó de deterioro en
la capacidad motriz, que se contrarrestó con la administración de Cerebrolysin por vía intraperitoneal (100 mg/
kg/día) o por infusión intraventricular continua (0.0057
mg/día) por tres o cuatro días. También de notar fue que
una dosis mucho mayor de Cerebrolysin (0.57 mg/día) por
infusión intraventricular afectó en modo adverso la actividad motriz y la memoria espacial en ratas intactas52. Esto
parece ser acorde con los resultados de un estudio controlado con placebo, de búsqueda de dosis, que demostró
un efecto dosis- dependiente invertido del tratamiento con
Cerebrolysin sobre la cognición (sección 4.1.1)48.
125
4.Eficacia terapéutica
Se ha evaluado la eficacia clínica de Cerebrolysin en
la demencia en varios estudios hechos en pacientes con
enfermedad de Alzheimer (sección 4.1) o con demencia
vascular (sección 4.2). Aunque la mayor parte de los estudios clínicos con Cerebrolysin ha sido de corta duración
(por lo general de cuatro a 12 semanas de tratamiento),
ya se cuenta con algunos datos de seguimiento a un plazo
mayor (hasta de 28 semanas). Se ha utilizado una gran
variedad de instrumentos para evaluar la eficacia clínica
en los estudios; algunos de los más usados se describen
en breve en la Tabla I. En todos los estudios, Cerebrolysin se administró por la vía intravenosa.
4.1 Enfermedad de Alzheimer
Se cuenta con datos de estudios clínicos sobre la eficacia de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer de
varios estudios aleatorizados, doble ciego, controlados
con placebo48,54-61, de un estudio aleatorizado, abierto,
controlado con placebo62, de un estudio recién completado, aleatorizado, doble ciego, comparado con donepecilo
(incluido un brazo de tratamiento combinado)63,64 y de
una comparación abierta con rivastigmina oral65. Uno de
los estudios controlados con placebo es de búsqueda de
dosis48, y también se hizo un análisis de subgrupos en paDrugs Aging 2009; 26 (11)
Plosker & Gauthier
900
Tabla I. Instrumentos usados con frecuencia para evaluar la eficacia clínica de Cerebrolysin en demencia (adaptados con autorización de
Scout y Goal7)
Instrumento
Escala
Medición de eficacia evaluada y propiedades
ADAS-cog
0 a 70 puntos; las calificaciones más altas
reflejan mayores trastornos cognitivos
Cuestionario de 11 ítems que examina varios aspectos de la
función cognitiva, como memoria, comprensión, orientación,
atención y razonamiento. Un cambio ≥4 puntos refleja,
por lo general, un cambio clínicamente significativo53
ADCS-ADL
0 a 78 puntos; las calificaciones más altas
indican mejor funcionamiento
Evalúa la capacidad de llevar a cabo actividades de
la vida diaria como cuidados personales, comunicación e
interacción con otros, mantenimiento de un hogar, realizar
pasatiempos e intereses, y hacer juicios y tomar decisiones
CIBIC-plus
Escala de 7 puntos; 1 indica mejoría marcada,
4 sin cambios y 7 agravamiento marcado
Abarca el estado global, cognición, conducta y actividades
cotidianas del paciente, e involucra la observación del paciente
además de entrevistas con el propio paciente y su cuidador
CGI (CGIS/C)
Escala de 7 puntos; gravedad de la enfermedad:
1 indica sin enfermedad y 7 extremadamente
enfermo; cambio global: 1 a 3 grados variables
de mejoría; 4 sin cambios; 5 a 7 grados variables
de deterioro
Se basa en la experiencia del investigador con pacientes, y
evalúa la gravedad de la enfermedad y el cambio global
basado en una entrevista abarcativa
DAD
0 a 46 puntos; las calificaciones más altas
indican mejor funcionamiento
Evalúa la capacidad del paciente para llevar a cabo actividades
cotidianas, incluidos los cuidados personales básicos,
interacción social, participación en labores del hogar y pasatiempos,
y manejo de asuntos financieros
MMSE
Escala de 30 puntos; las calificaciones más altas
indican mejor funcionamiento
Cuestionario de 30 ítems que utiliza preguntas simples y
problemas para detectar trastornos cognitivos. Un cambio ≥3
puntos por lo general un cambio clínicamente significativo53
NPI
0 a 120 puntos; las calificaciones más altas
reflejan mayores trastornos
Califica 10 alteraciones conductuales y síntomas neuropsiquiátricos
que ocurren en pacientes con demencia (incluye angustia,
desinhibición, delirios, alucinaciones y agitación o agresión)
ADAS-cog = subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ADCS-ADL = Estudio Cooperativo para
la Enfermedad de Alzheimer que incluye un inventario de Actividades de la Vida Diaria; CGI = Impresión Clínica Global; CGIS/C =
Impresión Clínica Global de la Gravedad o el Cambio; CIBIC-plus = Impresión del Cambio Basado en Entrevista con el Médico más la
Impresión del Cuidador; DAD = Evaluación de la Discapacidad en la Demencia; MMSE = Mini Examen del Estado Mental; NPI = Inventario Neuropsiquátrico.
cientes con mayor alteración cognitiva54. También se dispone de un análisis similar de subgrupos58 de otro estudio controlado con placebo57, al igual que una extensión
a mayor plazo59 de otro estudio diferente, controlado con
placebo60. A la fecha, todavía no se publican los análisis
completos de los subgrupos del estudio de búsqueda de
dosis54 ni del estudio comparativo con donepecilo63,64.
Los resultados de los estudios controlados con placebo
se comentan en la sección 4.1.1, y los correspondientes a
los estudios con comparador activo, en la sección 4.1.2.
En general, los criterios de inclusión y exclusión
han sido muy parecidos en todos los estudios. Los pacientes fueron elegibles para ser incluidos si tenían un
diagnóstico probable de enfermedad de Alzheimer según los criterios del National Institute of Neurological
and Communicative Disorders and Stroke- Alzheimer’s
Disease and Related Disorders Association (NINCDS© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
ADRDA)48,54-58,61,62,64,65 con una calificación de Isquemia de Hachinski Modificada ≤448,54,55,60,61,64,65 o <556.58,
una calificación en el Mini Examen del Estado Mental
(MMSE) de 15 a 2560, 14 a 2457-61, 14 a 2548,62, 12 a 2564,
12 a 2465, 10 a 2455 o 10 a 2656, y edad ≥5048,54,61,62,64,65,
≥5560,61 o >6056 años. Los dos análisis de subgrupos en
pacientes con alteración cognitiva más grave incluyeron
a aquellos que tenían calificaciones en el MMSE ≤1958
o ≤2054. Algunos estudios también usaron el Manual
Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales
(DSM-IV o versiones previas) para el diagnóstico de
enfermedad de Alzheimer probable48,54,61,62,64,65, y un estudio requirió que los pacientes estuviesen hospitalizados
como parte de sus criterios de inclusión55. En esencia, todos los estudios usaron los mismos criterios de exclusión
para garantizar que la enfermedad de Alzheimer fuera la
causa de la demencia. Así, se excluyeron los pacientes
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisión
con trastornos psiquiátricos como esquizofrenia o depresión mayor, y se requería de IRM o TC dentro del año
previo para descartar enfermedad cerebrovascular.
4.1.1 Estudios controlados con placebo
Aunque se usó una gran variedad de instrumentos
para evaluar la eficacia de Cerebrolysin en los estudios
controlados con placebo (en especial para la evaluación de las variables de interés secundarias), varios de
los estudios aleatorios, doble ciego, utilizaron variables
de interés co-primarias similares de (i) cambio en la
calificación en ADAS-cog o en la versión extendida de
ADAS-cog (ADAS-cog-plus) a partir de la inicial; y (ii)
calificaciones de CIBIC-plus (o CGIS/C) [véase la tabla
I para los nombres completos de los instrumentos]48,54,58.
En algunos casos, estas variables de interés co-primarias
se evaluaron al final del periodo de tratamiento55,57,58, en
tanto en otros estudios se evaluaron varias semanas después del periodo de tratamiento48,54,56. Todos estos estudios utilizaron el análisis de intención de tratar (ITT), con
el método de la última observación llevada hacia delante
(LOCF) para el caso de los datos faltantes38,54,58 (véase la
sección 7 para un comentario sobre el uso de LOCF en
estudios en demencia).
Los resultados de los estudios aleatorios, doble ciego,
controlados con placebo con Cerebrolysin en los que se
evaluaron estas variables de interés co-primarias (Tabla
II) mostraron una mejoría consistente, estadísticamente
significativa, en las mediciones globales (CIBIC-plus o
CGIS/C) en los cuatro estudios hechos en pacientes con
enfermedad de Alzheimer leve a moderada48,55-57 y en los
dos análisis de subgrupos de pacientes con mayor alteración cognitiva en la evaluación inicial54,58. Además,
se demostraron mejorías estadísticamente significativas
sobre la cognición (ADAS-cog o ADAS-cog-plus) en varios de los estudios controlados con placebo48,55,57 y en
los análisis de subgrupos54,58. Inclusive, estos efectos se
presentaron ya sea que los resultados primarios de eficacia se hayan evaluado al final del periodo de tratamiento
o varias semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio.48,54,56. El único estudio que no mostró una
diferencia estadísticamente significativa entre los grupos
en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus fue
aquél en que se administró un curso de cuatro semanas de
Cerebrolysin y el análisis primario se llevó a cabo varias
semanas después (en la semana 12)55. Aunque las mejorías en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus
de la línea de base al momento final con Cerebrolysin por
lo general no excedieron de 3 puntos en estos estudios,
las diferencias entre los grupos al momento final a menudo fueron ≥4 puntos (Tabla II). Como se mencionó en
© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
901
la Tabla I, un cambio en la calificación en ADAS-cog ≥4
puntos, por lo general refleja un cambio de importancia
clínica.
Ya que no todos los estudios mostraron los detalles
específicos de las comparaciones entre los grupos de las
respuestas ordinales en CIBIC-plus (o CGIS/C; mejoría
1 a 3, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento), los resultados
de la función global informados en la Tabla II son de los
análisis de los respondedores (es decir, la proporción de
individuos con mejoría mínima, moderada o marcada),
que confirmó los resultados del análisis de calificaciones
en CIBIC-plus (o en CGIS/C) en todos los estudios.
En el estudio de búsqueda de dosis hecho por Alvarez
y cols.48 en pacientes con enfermedad leve a moderada,
Cerebrolysin en 10, 30 y 60 mL/día (5 días/semana por
4 semanas, luego 2 días/semana por otras 8 semanas) se
acompañó de mejoría en CIBIC-plus en 58.8% a 65.0%
de los pacientes, comparados con 20.7% para placebo
(p<0.001 para todas las comparaciones frente a placebo).
Sin embargo, hubo un efecto dosis- dependiente invertido del tratamiento con Cerebrolysin sobre la cognición
en el que sólo la dosis de 10 mL/día logró una ventaja
estadísticamente significativa sobre placebo para la mejoría a partir de la línea de base en las calificaciones de
ADAS-cog-plus en la semana 24 (diferencia entre los tratamiento de -4.099 puntos; IC 95% -8.016, -0.182; p =
0.038) [Tabla II]. Esto se confirmó en el análisis de los
respondedores de los resultados de la función cognitiva
que mostró que en la semana 24, los porcentajes de pacientes con una mejoría >4 puntos a partir de la línea de
base en las calificaciones de ADAS-cog-plus fueron de
41.7%, 36.9% y 29.4% en los grupos respectivos de Cerebrolysin de 10, 30 y 60 mL/día, comparados con 24.1%
en el grupo placebo. Con respecto a los resultados de
variables secundarias, todos los grupos de Cerebrolysin
combinaron mejoría en los trastornos conductuales (evaluados por las calificaciones en NPI) comparados con
placebo en todos los momentos (p = 0.041 para el efecto
del factor del tratamiento en la semana 24). A diferencia
de los resultados en las medidas primarias de eficacia, el
mayor efecto sobre las calificaciones en NPI fue con la
dosis más alta de Cerebrolysin. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ninguno de los grupos
con Cerebrolysin y placebo en cuanto a los efectos sobre
las calificaciones de DAD, MMSE Y Trails-A.
En el análisis de subgrupos del estudio de búsqueda
de dosis los pacientes con mayor alteración cognitiva en
línea de base que recibieron placebo54, tuvieron mayor
agravamiento (es decir, aumento) en las calificaciones
en ADAS-cog-plus en relación con toda la cohorte de los
que recibieron placebo, en tanto los efectos de CerebroDrugs Aging 2009; 26 (11)
Plosker & Gauthier
902
Tabla II. Eficacia de Cerebrolysin (CER) en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (PL) en pacientes (pts) con
enfermedad de Alzheimer. Se incluyen los estudios que emplearon ADAS-cog (o ADAS-cog-plus) y CIBIC-plus (o CGI [CGIS/C]) como las
variables de interés co-primarias. Las variables de interés co-primarias se evaluaron al final55,57,58 o varias semanas después48,54,56 del
tratamiento. Salvo donde se indique con pies de nota, los estudios fueron multicéntricos en pts con enfermedad leve a moderada, y los
resultados mostrados son para la población con intención de tratar (ITT).
Referencia
Esquema (mL/día) a
[no. de pts]
Tiempo del análisis
primario (sem)
Calificación en ADAS-cog o
ADAS-cog-plus (media del
cambio desde la línea de base) b
CIBIC-plus o CGI (% de
pts con mejoría desde
la línea de base) c
Alvarez y cols.48
CER 10 (5/7 x 4 sem luego
2/7 x 8 sem) [60]
24
- 1.833*
65.0***
CER 30 (5/7 x 4 sem luego
2/7 x 8 sem) [65]
24
- 1.356
60.0***
CER 60 (5/7 x 4 sem luego
2/7 x 8 sem) [68]
24
- 0.063
58.8***
PL [58]
24
2.266
20.7
CER 10 (5/7 x 4 sem luego
2/7 x 8 sem) [32]
24
- 1.838*
59***
CER 30 (5/7 x 4 sem luego
2/7 x 8 sem) [34]
24
0.007
56***
CER 60 (5/7 x 4 sem luego
2/7 x 8 sem) [35]
24
1.672
46***
Alvarez y cols.54
(análisis de subgrupos) d
Bae y cols.56
PL [32]
CER 30 (5/7 x 4 sem)[34]
PL [19]
24
4
4
- 0.36
12
0.04
Panisset y cols56
CER 30 (5/7 x 4 sem ) [93]
Ruether y cols.57
CER 30 (5/7 x 4 sem luego 16
sin tratamiento x 8 sem luego
5/7 x 4 sem) [74]
PL [94]
PL [70]
Ruether y cols.58
(análisis de subgrupos) g
a
b
c
d
e
f
g
h
12
16
16
CER 30 (5/7 x 4 sem luego
sin tratamiento x 8 sem luego
5/7 x 4 sem) [60]
PL [49]
4.538
- 3.23*
16
- 0.88
- 2.1***
1.1
9
61.8**
21.1
76** e
57
63.5** f
41.4
- 3.0***
65** h
1.1
24.5
CER se administró por vía intravenosa en todos los estudios. 5/7 o 2/7 indican el número de días por sem en los que se administró el
medicamento del estudio.
Los valores negativos indican mejoría. La media de los valores iniciales fue de 34.6 a 38.248, 43.5 a 49.754, 32.5 a 33.555, 23.6 a 24.256,
30.2 a 32.057, 35.7 a 35.858. Alvarez y cols.48,54 usaron ADAS-cog-plus, y en todos los demás estudios se usó ADAS-cog.
Los análisis estadísticos (valores de p) reflejan los resultados de los análisis totales de CIBIC-plus (o de CGIS/C) para las respuestas
ordinales (1 a 3 mejoría, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento); los valores específicos mostrados son el porcentaje de pts con mejoría
marcada, moderada o mínima a partir de la línea de base (es decir, calificaciones de 1 a 3). Alvarez y cols.48,54 y Panisett y cols.56 usaron
CIBIC-plus, y en todos los demás se usó CGI.
Análisis de subgrupos de Alvarez y cols.48 en pts con enfermedad moderada o moderadamente grave (calificación en MMSE ≤20; resultados de un solo centro en España, no publicados completamente.
Los resultados mostrados se basan en un análisis de respondedores que incluyó pts sin cambios (así como aquellos con mejoría). La
media de la diferencia entre los tratamientos (-0.21; p = 0.033) también favoreció a CER.
Aunque se un usó un sistema de calificación ligeramente modificado, el análisis de respondedores incluyó a aquellos pts que mostraron
mejoría. La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.42; p = 0.004) también favoreció a CER.
Análisis de subgrupos de Ruether y cols.57 en pts con enfermedad moderada a moderadamente severa (calificación en MMSE ≤19).
Aunque se usó un sistema de calificación ligeramente modificado, el análisis de los respondedores incluyó sólo a aquellos pts que
mostraron mejoría. En el texto se mencionan los diferentes valores de p (*** p≤0.001) y en el resumen (** p≤0.01) de este estudio58 para
la comparación de 65% frente a 24.5%. La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.75; p<0.001) también favoreció a CER.
ADAS-cog = subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ADAS-cog-plus = versión extendida de
ADAS-Cog; CGI = Impresión Clínica Global; CGIS/C = Impresión Clínica Global de la Gravedad o el Cambio; CIBIC-plus = Impresión del
Cambio Basado en Entrevista con el Médico más la Impresión del Cuidador; MMSE = Mini Examen del Estado Mental; *p<0.05, **p≤0.01,
***p≤0.001 frente a PL.
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Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisión
lysin en el subgrupo con enfermedad más grave fueron,
en general, similares a los de toda la cohorte (Tabla II).
Como se demostró en la cohorte total, hubo una diferencia estadísticamente significativa (p<0.05) a favor de
Cerebrolysin 10 mL/día sobre placebo en las calificaciones de ADAS-cog-plus en la semana 24 en el análisis
de subgrupos. En todos los grupos, la proporción de pacientes con mejoría mínima, moderada o importante en
CIBIC-plus fue menor que en toda la cohorte, pero todas las dosis de Cerebrolysin permanecieron superiores
a placebo (p<0.001). Los resultados para los resultados
de variables secundarias también fueron muy similares a
los vistos en toda la cohorte.
Se demostraron resultados favorables con Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) por cuatro semanas
en un estudio más pequeño hecho en 53 pacientes con
enfermedad de Alzheimer leve a moderada55. El estudio
mostró mejoría significativa con Cerebrolysin comparada con placebo para las dos variables de eficacia primaria
(Tabla II) así como para resultados de variables secundarias del cambio en la calificación en MMSE a partir de la
línea de base (diferencia de 1.57 puntos a favor de Cerebrolysin; IC 95% 0.04, 2.96; p = 0.04). Aunque hubo una
tendencia a resultados más favorables con Cerebrolysin
comparada con placebo para otras variables de interés
secundarias (Escala de Depresión Geriátrica, Actividades de la Vida Diaria, Actividades Instrumentales de la
Vida Diaria [IADL]), ninguna de las diferencias entre los
grupos alcanzó significancia estadística.
En un estudio más grande de 187 pacientes con
enfermedad leve a moderada, también se encontró que
Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) por cuatro semanas produjo una diferencia favorable del tratamiento,
estadísticamente significativa, comparada con placebo
en las calificaciones de CIBIC-plus (diferencia entre los
tratamientos de -0.21 puntos (IC 95% -0.50, -0.08; p =
0.033) y en el porcentaje de individuos con enfermedad
estable o mejoría en la semana 12 (76% frente a 57%; p
= 0.007)56. Cerebrolysin no tuvo efecto sobre las calificaciones en ADAS-cog (Tabla II), aunque fue notorio que
las variables de interés co-primarias se evaluaron ocho
semanas después de la última dosis del tratamiento del
estudio. Interesante fue que los que recibieron placebo
no tuvieron deterioro en las calificaciones de ADAS-cog
en ninguno de los momentos durante el estudio, incluido un seguimiento de seis meses. Al igual que con las
calificaciones en ADAS-cog, no hubo diferencias significativas entre Cerebrolysin y placebo en ninguno de
los momentos del estudio en las calificaciones de MMSE
(una variable de interés secundaria para la cognición). El
estudio también incluyó un análisis farmacogenético en
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903
el cual no se encontró una relación significativa entre el
genotipo ApoE4 y la respuesta al tratamiento56.
Otro estudio mostró que dos cursos sucesivos de
cuatro semanas de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) con un periodo sin tratamiento de ocho semanas entre los cursos, se acompañó de mejorías estadísticamente
significativas en las dos variables de interés co-primarias
comparada con placebo en la semana 16 en 144 pacientes
con enfermedad de Alzheimer leve a moderada (Tabla
II)57. Para las calificaciones de ADAS-cog, la diferencia
entre los tratamientos fue de -3.2 puntos (IC 95% -4.98,
-1.42; p = 0.001), y para las calificaciones de CGI, la
diferencia entre los tratamientos fue de -0.42 (IC 95%
-0.72, -0.12; p = 0.004). La proporción de individuos
con mejoría en las calificaciones de CGI a partir de la
línea de base, también fue significativamente mayor en
el grupo de Cerebrolysin comparado con placebo (63.5%
frente a 41.4%; p = 0.006). El estudio también incluyó una visita de seguimiento a las 28 semanas (es decir, 12 semanas luego de la última dosis del tratamiento
del estudio), y los efectos benéficos de Cerebrolysin se
conservaron hasta ese momento; la diferencia entre los
tratamientos para las calificaciones en ADAS-cog (-1.6;
p = 0.016) en el análisis de respondedores a CGI (45.9%
frente a 28.6%; p = 0.024) favoreció significativamente a
Cerebrolysin. Ésta también fue superior a placebo en las
semanas 16 y 28 con respecto a los efectos benéficos sobre la conducta, evaluada con la subescala no cognitiva
de ADAS (una variable de interés secundaria)57.
Para los variables primarias de eficacia (ADAS-cog
y CGI) en la semana 16, los resultados también favorecieron significativamente a Cerebrolysin sobre placebo
en un análisis de subgrupos hecho en 109 pacientes con
mayor alteración cognitiva en la inicial (calificaciones
<20 en MMSE) [Tabla II]58. Cerebrolysin también fue
superior a placebo con respecto a los cambios conductuales en las semanas 16 y 28 en este subgrupo58.
En general, los resultados de los estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo incluidos
en la Tabla II contaron con el apoyo de otros estudios
controlados con placebo hechos en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada (n = 60 a 157)
que se llevaron a cabo usando un diseño abierto62 o que
emplearon otras variables de interés primarias59-61. En el
estudio abierto, seis semanas de tratamiento con Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) fue superior a placebo en los resultados de las 3 variables de co-primarias de
eficacia (ADAS-cog, CIBIC-plus, DAD) evaluados en la
semana 1862. Un estudio de cuatro semanas, también demostró superioridad de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/
semana) frente a placebo en las tres variables de interés
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Plosker & Gauthier
904
co-primarias (Evaluación Clínica de Sandoz – Geriátrica
[SCAG], CGI y en un Trail Making Test [ZVT-G] para
evaluar el desempeño cognitivo)60. Los resultados en
SCAG, que evalúa la sintomatología clínica, permanecieron significativamente a favor de Cerebrolysin en la
semana 28 (es decir, seis meses después de finalizado el
tratamiento) en un análisis de seguimiento59 que incluyó
a 101 de 120 pacientes reclutados en el estudio inicial, y
hubo una tendencia general a favor de Cerebrolysin en la
semana 28 para otras variables primarias y secundarias.
Otro estudio de cuatro semanas mostró que Cerebrolysin
30 mL/día (5 días/semana) logró resultados significativamente mejores que placebo para las variables de interés co-primarias (MMSE y CGI) así como en algunas
de las variables de interés secundarias, incluida SCAG,
uno de los dos Trail Making Tests y en el Inventario de
Actividades de Nuremberg (NAI)61.
También se dispone de los datos de un metaanálisis
que incluyó los datos de cinco estudios aleatorios, doble
ciego, controlados con placebo en 772 pacientes con enfermedad de Alzheimer que recibieron Cerebrolysin (30 mL/
día [5 días/semana]) por ≥4 semanas66. El metaanálisis usó
un modelo de efecto aleatorio para estimar efecto del tamaño por agrupamiento de Cerebrolysin sobre las calificaciones en CGI/C y ADAS-cog66. La probabilidad logarítmica
conjunta de Cerebrolysin frente a placebo fue de 1.1799
(IC 95% 0.7463, 1.6135; p<0.05) para CGI/C, indicando
un efecto benéfico, y de -2.01 (IC 95% -4.03, 0.01) para
ADAS-cog (estadísticamente no significativo). Un pequeño, pero estadísticamente significativo efecto tamaño fue
notado (-0.78; IC 95% -1.39, -0.17) en la escala MMSE,
pero Cerebrolysin tuvo poco efecto sobre las actividades
de la vida diaria. Sin embargo, el metaanálisis pudo haber
estado limitado por el número relativamente pequeño de
estudios y de pacientes incluidos en los diversos análisis.
4.1.2 Estudios con comparador activo
Se han realizado dos estudios con comparador activo con Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de
Alzheimer leve a moderada: uno grande, recién completado, aleatorizado, doble ciego, de comparación entre
Cerebrolysin, donepecilo y terapia de combinación63,64,
y otro más pequeño, abierto, que comparó la eficacia de
Cerebrolysin y rivastigmina65.
Comparación con donepecilo y
tratamiento combinado
Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria
a uno de tres grupos de tratamiento, como sigue: (i)
Cerebrolysin (10 mL/día [5 días/semana] por vía intravenosa por cuatro semanas, seguida de un intervalo sin
© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
tratamiento de ocho semanas, y luego un segundo curso
de 10 mL/día [5 días/semana] por cuatro semanas); (ii)
donepecilo (5 mg/día por vía oral por cuatro semanas y
luego 10 mg/día por otras 24 semanas); o (iii) tratamiento combinado (Cerebrolysin más donepecilo, como ya
se describió)63,64. Las variables de interés co-primarias
del estudio fueron el cambio desde la línea de base a
la semana 28 en la calificación de ADAS-cog-plus y en
la calificación de CIBIC-plus en la semana 28; también
se evaluaron otras variables de interés secundarias. En
total, se asignaron en forma aleatoria 217 pacientes, y el
análisis de eficacia primaria se llevó a cabo en la población de ITT de 197 pacientes (con el método de LOCF
aplicado en el caso de los datos faltantes). También se
hizo un análisis de subgrupos en pacientes con mayor
alteración cognitiva en la línea de base (MMSE ≤20; n =
143). Como se mencionó antes en la sección 4, los criterios de inclusión y exclusión fueron similares a los usados en los estudios controlados con placebo, y todavía
no se publican los resultados completos de este estudio
con comparador activo.
Las características de los pacientes estuvieron bien
pareadas entre los grupos de tratamiento. En total, para
el grupo de datos de ITT, la media de la edad fue de 75.2
años, y 77.2% fue del sexo femenino63,64. La media de la
edad al momento de los primeros síntomas fue de 71.3
años, la media de la duración de la enfermedad de 3.9
años y la media de la calificación en MMSE en la inicial
fue de 17.5 (intervalo de 12 a 25). Las calificaciones iniciales en ADAS-cog variaron de 41.2 a 41.8 en los tres
grupos de tratamiento.
Los tres grupos de tratamiento mostraron mejoría de
la inicial a la semana 28 en la función cognitiva (Figura
1). Aunque el efecto fue más pronunciado con el tratamiento combinado (ADAS-cog-plus de -2.339), seguido
por Cerebrolysin (-1.708) y luego donepecilo (-1.258),
no hubo diferencias estadísticamente significativas entre
los grupos en las comparaciones de la variación media
de los mínimos cuadrados entre la línea de base a la semana 28.63,64. El efecto del tratamiento sobre la función
cognitiva fue más rápido en los brazos que tuvieron donepecilo, como se vio en cambios numéricamente mayores en la calificación de ADAS-cog-plus de la línea de
base a la semana 4 (Figura 1).
La otra variable de interés co-primaria fue el cambio
de la línea de base a la semana 48 para las respuestas ordinales en CIBIC-plus. Las diferencias entre los grupos
alcanzaron significanción estadística sólo para la comparación entre Cerebrolysin y donepecilo, que favoreció a
Cerebrolysin (p<0.05)63,64. El análisis de los respondedores para CIBIC-plus en la semana 28 mostró que se vio
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisión
mejoría mínima, moderada o marcada en 62.7% de los
que recibieron el tratamiento combinado, en 64.1% de
los que recibieron Cerebrolysin y en 37.8% de los que
recibieron donepecilo.
De notar entre los resultados de variables de interés secundarias fue que los síntomas neuropsiquiátricos
(evaluados por NPI) mejoraron en los tres grupos en la
semana 16 (la variación media de los mínimos cuadrados
en las calificaciones de NPI variaron de -1.886 a -2.369)
y luego se estabilizaron en los grupos con monoterapia
pero revirtieron hacia los niveles iniciales en el brazo del
tratamiento combinado63,64.
El análisis de subgrupos en 143 pacientes con
MMSE ≤20 en la línea de base mostró que la variación
media de los mínimos cuadrados desde la línea de base a
la semana 28 para las calificaciones en ADAS-cog-plus
fueron de -0.675 con Cerebrolysin, -1.139 con donepecilo y -1.852 con el tratamiento combinado64. No hubo
diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos. Tampoco hubo diferencias estadísticamente
significativas entre los tratamientos en las calificaciones
en CIBIC-plus en la semana 28. Cuando se comparó
con la cohorte total, los efectos del tratamiento sobre la
función cognitiva y las mediciones globales fueron, en
general, menores en el subgrupo de pacientes con mayor
alteración cognitiva en la evaluación inicial.
Comparación con rivastigmina
En un estudio abierto se comparó la eficacia de Cerebrolysin con rivastigmina en 60 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada con el principal
objetivo de identificar posibles correlaciones entre la
presencia del genotipo ApoE4 y la eficacia de Cerebrolysin y rivastigmina65. Los pacientes asignados al grupo
de Cerebrolysin (n = 30) recibieron dos cursos de cuatro
semanas de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) por
vía intravenosa, separados con un periodo sin tratamiento
de ocho semanas. Los pacientes asignados a rivastigmina (n = 30) recibieron el medicamento por vía oral en la
dosis diaria máxima tolerada individual (3 a 12 mg/día)
por 16 semanas. La mayoría de los pacientes (76.7%) del
grupo de rivastigmina recibió ≥6 mg/día; 53.3% recibió
12 mg/día. La evaluación de seguimiento se hizo en la
semana 24 usando las escalas de MMSE, ADAS-cog y
IADL. Además, se usaron los resultados de ADAS-cog
y CGI para comparar la respuesta al tratamiento por genotipo de ApoE4.
Aproximadamente la mitad de los pacientes reclutados en el estudio tenía el genotipo ApoE4(+) (43.3% en el
grupo de Cerebrolysin y 53.3% en el de rivastigmina)65.
Otras características de los pacientes, como la intensi© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
905
dad de la demencia (37% leve, 63% moderada, en ambos
grupos), la media de la edad (70.1% frente a 70.5 años)
y las calificaciones iniciales en MMSE (18.0 frente a
17.6), ADAS-cog (34.8 frente a 33.5) y en IADL (21.9
frente a 21.3) estuvieron bien pareadas entre los grupos
de Cerebrolysin y rivastigmina.
En la semana 24 (es decir, ocho semanas después
de finalizado el tratamiento del estudio), no hubo cambios estadísticamente significativos en las calificaciones iniciales en ninguna de las escalas psicométricas
en el grupo de rivastigmina, en tanto se observaron
mejorías estadísticamente significativas a partir de la
línea de base en el grupo de Cerebrolysin para las calificaciones de ADAS-cog (-2.1; p<0.05) e IADL (-0.8;
p<0.01), pero no para MMSE (0.2)65. Sin embargo, en
todos los momentos evaluados durante el tratamiento activo con rivastigmina (semanas 4, 12 y 16), hubo
mejorías estadísticamente significativas comparado
con la inicial en todas las escalas. De igual modo, al
final de cada curso de tratamiento con Cerebrolysin
(semanas 4 y 16), hubo mejorías estadísticamente significativas desde la línea de base en todas las escalas.
Por ejemplo, en la semana 16 en el grupo de Cerebrolysin, la variación media en las calificaciones iniciales
fue de 1.5 para MMSE, -3.9 para ADAS-cog y -1.2
para IADL (todas con p<0.01 frente a la línea de base).
En los pacientes con genotipo ApoE4(+), la respuesta
al tratamiento con Cerebrolysin o rivastigmina (que
se definió como una calificación en la escala CGI que
correspondió a una mejoría moderada o considerable,
y a una mejoría en ADAS-cog ≥4 puntos) fue similar
(30.8% frente a 31.2%), pero la tasa de respuesta fue
de 47.0% para Cerebrolysin comparada con 14.3% para
rivastigmina entre los que tuvieron genotipo ApoE4(-)
(análisis estadístico no reportado).
4.2 Demencia vascular
En varios estudios clínicos se ha evaluado la eficacia
de Cerebrolysin en la demencia vascular, incluidos varios estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con
placebo67-70, un estudio aleatorizados, abierto, controlado con placebo71 y varios estudios piloto que de manera
simultánea evaluaron efectos clínicos y electrofisiológicos72-74, como el desempeño cognitivo y la actividad
EEG cuantitativa (EEGq). También en un gran estudio
no comparativo, se evaluó la eficacia de Cerebrolysin en
pacientes con demencia vascular o de otro tipo75. Aunque
casi todos los estudios revisados en esta sección ya han
sido publicados, algunos están disponibles sólo en revistas en otros idiomas distintos al inglés68-74, y el estudio
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Plosker & Gauthier
906
Cerebrolysin
Donepecilo
Tratamiento combinado
0
Sem 4
Sem 12
Sem 16
Sem 28
Variación en ADAS-cog-plus desde la línea de base
−0.5
−1.0
−1.5
Mejoría
−2.0
−2.5
Tiempo de evaluación
de la variable de
interés primaria
−3.0
−3.5
−4.0
−4.5
−5.0
Cerebrolysin o
placebo x 4 sem
Sin Cerebrolysin x 8 sem
Cerebrolysin o
placebo x 4 sem
Donepecilo o placebo x 28 sem
Figura 1. Efecto de Cerebrolysin, donepecilo y del tratamiento combinado sobre la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. Resultados de las calificaciones en ADAS-cog-plus (la variación media de los mínimos cuadrados a partir de la línea de base) en un estudio comparativo, aleatorizado, doble ciego63,64. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer recibieron uno de los tres esquemas de tratamiento, como
sigue: (i) Cerebrolysin 10 mL/día (5 días/sem) por vía intravenosa por 4 sem, seguida de un intervalo de 8 sem sin tratamiento, luego un
segundo curso de Cerebrolysin por 4 sem (n = 64); (ii) donepecilo 5 mg/día por vía oral por 4 sem luego 10 mg/día por otras 24 sem (n = 66);
o (iii) tratamiento combinado (Cerebrolysin más donepecilo, como se describió) [n = 67]. También se administraron placebos pareados. Los
cambios negativos en las calificaciones representan mejoría cognitiva a partir de la inicial. ADAS-cog-plus = versión extendida de la
subescala cognitiva de la Escala de Evaluación en la Enfermedad de Alzheimer.
más grande con Cerebrolysin en demencia vascular (uno
recién completado, aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo69,70) no ha sido publicado completamente.
En general, los criterios de inclusión y exclusión usados en los estudios clínicos con Cerebrolysin en la demencia vascular no fueron tan consistentes en todos los
estudios, como sucedió en los estudios en enfermedad
de Alzheimer (sección 4.1). No obstante, algunos de los
estudios en demencia vascular compartieron criterios de
inclusión comunes, como el diagnóstico de la demencia
vascular acorde con los criterios del National Institute of
Neurological Disorders and Stroke y de la Association
Internationale pour la Recherché et l’Ensegnment en
Neurosciencies (NINDS-AIREN)69,70,73) o el DSM-IV67,
© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
o ambos, NINDS-AIREN y DSM-IV74, una calificación
en la Escala de Isquemia de Hachinski Modificada >469,70
o una calificación en la Escala de Isquemia de Hachinski
≥767,74, calificación de 9 a 26 en MMSE73, 10 a 2469,70 o
15 a 2567, y edad ≥50 años68,70,73 y ≥55 años67. En varios
de los estudios, el diagnóstico de demencia vascular se
confirmó mediante IRM o TC67,69,70,73,74. Varios estudios
excluyeron a los pacientes que tenían padecimientos psiquiátricos, incluida la depresión mayor67,69,70,73.
4.2.1 Estudios extensos aleatorizados,
doble ciego, controlados con placebo
En el estudio más extenso, se asignaron 242 pacientes con demencia vascular para recibir, en forma aleatoDrugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisión
ria (como tratamiento agregado al ácido acetilsalicílico
100 mg/día por vía oral) dos cursos de cuatro semanas
de Cerebrolysin 20 mL/día (5 días/semana), separados
por un intervalo sin tratamiento de ocho semanas, o placebo, con las variables de interés co-primarias del cambio de la línea de base a la semana 24 en la calificación
de ADAS-cog-plus, y en la calificación de CIBIC-plus
en la semana 2469,70. En el análisis de ITT (con LOCF),
que incluyó a 232 pacientes, Cerebrolysin fue superior
al placebo (p<0.0001) en términos del cambio desde la
inicial en la calificación de ADAS-cog-plus en todos los
momentos evaluados (Figura 2). En la semana 24 (ocho
semanas después de finalizado el tratamiento), la la diferencia media de los mínimos cuadrados entre Cerebrolysin y placebo fue de -6.17 puntos (IC 95% -8.22, -4.13;
p<0.0001). La otra variable de interés co-primaria fue
el cambio desde la línea de base a la semana 24 en las
respuestas ordinales de CIBIC-plus (1 a 3 mejoría, 4 sin
cambios, 5 a 7 agravamiento). Cerebrolysin también se
acompañó de una ventaja estadísticamente significativa
sobre placebo en este parámetro (p<0.0001). El análisis de los respondedores para CIBIC-plus mostró que
75.2% de los que recibieron Cerebrolysin comparados
con 37.4% de los que recibieron placebo mostró mejoría clínica (probabilidad 5.081; IC 95% 2.889, 8.936;
p<0.05). Cerebrolysin también tuvo ventajas estadísticamente significativas sobre placebo en diversas variables de interés secundarias, incluidos los cambios desde
la línea de base en las calificaciones de MMSE, ADCSADL (véase la Tabla I para los nombres completos de
los instrumentos), y en los Trail Making Test y del dibujo del reloj.
Un curso más corto de Cerebrolysin de 30 mL/día
(5 días/semana) por cuatro semanas también se acompañó de mejorías cognitivas, según se evaluó por el
cambio en la calificación de MMSE de la inicial al final del tratamiento (variable de interés co-primaria) en
otro estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo, que incluyó a 147 pacientes
con demencia vascular leve a moderada67. La media del
incremento en la calificación de MMSE de la línea de
base a la semana 4 fue de 2.7 puntos con Cerebrolysin
comparada con 1.7 puntos con placebo (p = 0.028).
No hubo una diferencia estadísticamente significativa
entre los grupos para la otra variable de interés coprimaria, que fue la calificación final en CGI del investigador. También se evaluaron otras variables de interés secundarias; la única diferencia estadísticamente
significativa se observó en la media de los cambios en
Trail Making Tests (ZVT), que favoreció al grupo de
Cerebrolysin (p<0.05).
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907
4.2.2 Otros estudios
También se observaron efectos benéficos de Cerebrolysin en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo en 60 pacientes con demencia vascular en el que
se encontraron beneficios importantes con Cerebrolysin
15 mL/día comparada con placebo para parámetros como
pensamiento abstracto y memoria, al evaluarlos después de
cuatro semanas de tratamiento68. También se observó mejoría cognitiva en un estudio aleatorizado, abierto en donde
se administró Cerebrolysin 30 mL/día o placebo durante 1
mes a 64 pacientes con demencia vascular71. Cerebrolysin
produjo una ventaja estadísticamente significativa sobre
placebo (p<0.05) en cinco de seis ítems o categorías del
MMSE y en tres de ocho ítems o categorías del Test Breve
del Estado Mental (SKT).También se dispone de los datos
de un estudio no comparativo en 645 pacientes con demencia tratados con Cerebrolysin 10 a 50 mL/día por ≥7 días
(media de duración de 17.8 días)75; 53% de los pacientes
tuvo demencia vascular, 24% enfermedad de Alzheimer y
23% formas mixtas de demencia. La evaluación de la eficacia se hizo usando una escala de síntomas (1 = leve a 5 =
grave) para las alteraciones en la memoria, concentración,
vértigo, cansancio, fatiga y estabilidad del ánimo, así como
en la base de CGI. La mejoría en los síntomas de la línea de
base al final del tratamiento se informó en 47% a 65% de
los pacientes, en tanto 33% a 50% no presentaron cambios
en los síntomas, y sólo una pequeña proporción (3%) tuvo
signos de deterioro. Se consideró que aproximadamente
80% de los pacientes tuvo mejoría según CGI.
En varios estudios piloto (n = 20 a 41) se evaluaron
los efectos cognitivos de Cerebrolysin 10 o 30 mL/día (5
días/semana) por cuatro semanas en paralelo con qEEG73,74
u otros cambios electrofisiológicos72 en pacientes con demencia vascular. En el único análisis controlado con placebo, Cerebrolysin (en dosis de 10 mL/día) fue superior a
placebo en cuanto a mejoría de la cognición, evaluada por
los cambios en las calificaciones en ADAS-cog desde la
línea de base, y se acompañó de una reducción en el enlentecimiento del EEG (con las dosis de 10 y 30 mL/día)73. El
enlentecimiento del EEG se acompañó de declinación en
el funcionamiento cognitivo en esta población de pacientes, y hubo una relación positiva, significativa, entre los
cambios en la cognición y en la actividad qEEG inducidos
por Cerebrolysin73.
5.
Tolerabilidad
Se dispone de los datos de tolerabilidad por el uso de
Cerebrolysin en demencia de varios estudios clínicos hechos en pacientes con enfermedad de Alzheimer (sección
4.1) y con demencia vascular (sección 4.2). Además, en
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Plosker & Gauthier
908
Sem 5
Cambio en ADAS-cog-plus desde la ilínea de base
0
Sem 12
Sem 16
Sem 24
Cerebrolysin
Placebo
−2
Mejoría
−4
−4.457
*
−6
*
−8
−10
−6.17
(p < 0.0001)
Cerebrolysin o
placebo x 4 sem
Sin Cerebrolysin x 8 sem
ASA de fondo x 24 semanas durante todo el estudio
*
Cerebrolysin o
placebo x 4 sem
−10.628
*
−12
Figura 2. Efecto de Cerebrolysin sobre la función cognitiva en la demencia vascular. Resultados de las calificaciones en ADAS-cog-plus
(cambio en la media de los mínimos cuadrados a partir de la línea de base) en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado
con placebo69,70. Los pacientes con demencia vascular recibieron Cerebrolysin 20 mL/día (5 días/sem) por vía intravenosa por 4 semanas
seguida de un periodo de 8 sem sin Cerebrolysin, luego un segundo curso de Cerebrolysin por 4 sem (n = 117) o placebo (n = 115). Los
cambios negativos en la calificación representan mejoría cognitiva a partir de la línea de base. ADAS-cog-plus = versión extendida de la
subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ASA = ácido acetilsalicílico; *p<0.0001 frente a placebo.
el resumen de las características del producto de Cerebrolysin se proporciona la siguiente información para todas las indicaciones (demencia y no demencia): eventos
adversos raros (reportados en >1 por 10,000 a <1 por
1000 pacientes) que incluyen trastornos del metabolismo y la nutrición (p.ej., pérdida del apetito), trastornos
psiquiátricos (p.ej., agitación), prurito, y (si se inyecta
demasiado rápido) mareo, sensación de calor y/o sudoración; eventos adversos muy raros (reportados en <1
por 10,000 pacientes) comprenden trastornos del sistema
inmunológico (p.ej., hipersensibilidad, reacciones alérgicas o inflamatorias locales), convulsiones, trastornos
cardiacos (p.ej., palpitaciones o arritmias si se inyecta
demasiado rápido), trastornos gastrointestinales (p.ej.,
dispepsia, diarrea, estreñimiento) y reacciones en el sitio
de inyección (p.ej., eritema o sensación de ardor)13.
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En general, Cerebrolysin fue bien tolerado en estudios clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer
(sección 4.1), siendo de intensidad leve la mayor parte
de los eventos adversos. En estudios controlados con
placebo (sección 4.1.1), la incidencia de eventos adversos reportada con Cerebrolysin fue muy similar a la vista
con placebo, aunque no se informó de análisis estadísticos. Tampoco hubo diferencias de importancia clínica
entre Cerebrolysin y placebo en los parámetros de laboratorio (hematología, química sanguínea, examen de orina) o en los signos vitales en los estudios que notificaron
estos parámetros48,56,57. En los tres estudios más grandes,
la incidencia de cualquier evento adverso emergente del
el tratamiento, fue de 43.4% a 64% en los grupos tratados con Cerebrolysin, y de 38.0% a 73% en los tratados
con placebo48,56,57. En general, el mareo (o vértigo) fue
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisión
el evento adverso reportado con mayor frecuencia y en
forma más consistente en estos estudios, pero ocurrió
con una frecuencia similar en los que recibieron Cerebrolysin (3.1 a 32.9%) y placebo (4.6% a 28.2%)48,56,57.
Otros eventos adversos comúnmente reportados con Cerebrolysin y placebo fueron cefalea, aumento en la sudoración, náusea, infección de vías urinarias, depresión
y fiebre48,56,57. Sin embargo, hubo una gran variabilidad
entre los estudios en términos del tipo e incidencia de los
eventos adversos. Por ejemplo, no se informó de cefalea
en el gran estudio controlado con placebo de búsqueda
de dosis48 pero fue de los más reportados en los otros
dos estudios controlados con placebo56,57. Los datos de
tolerabilidad del estudio de búsqueda de dosis mostraron que todos los esquemas de Cerebrolysin (10, 30 y
60 mL/día [5 días/semana]) fueron, por lo general, bien
tolerados48.
En los estudios con comparador activo en la enfermedad de Alzheimer (sección 4.1.2), se informó de
eventos adversos en 1 de 30 pacientes en el brazo de
Cerebrolysin (un episodio de hiperexcitabilidad) comparado con 14 de 30 pacientes en el brazo de rivastigmina
(sobre todo eventos gastrointestinales) de un estudio65,
en tanto en el estudio mucho más grande que comparó
a Cerebrolysin, donepecilo y tratamiento combinado se
encontró que la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento fue, en general, similar en todos los
grupos63,64. Los eventos adversos reportados con mayor
frecuencia con los esquemas que contenían Cerebrolysin, fueron agresión, agitación, anorexia, artralgias, delirios, mareo, cefalea, hipoquinesia, insomnio e infección
de vías urinarias. Los pacientes que recibieron esquemas
que contenían donepecilo informaron, con mayor frecuencia, diarrea, trastorno distímico, espasmos musculares y náusea63,64.
Los datos de tolerabilidad informados en los estudios clínicos con Cerebrolysin en la demencia vascular
(sección 4.2) fueron muy similares a los reportados en la
enfermedad de Alzheimer. El estudio más grande incluyó a 240 pacientes en el análisis de seguridad69,70. Se informó de eventos adversos en 9.1% de los que recibieron
Cerebrolysin, comparados con 5.9% de los que recibieron placebo, y la incidencia de eventos adversos fue, por
lo general, muy similar entre los grupos. La mayor parte
de los eventos adversos fue de intensidad leve, y los reportados con mayor frecuencia fueron cefalea (2.5% con
Cerebrolysin, 1.7% con placebo), astenia (3.3% frente
a 0%) y mareo (2.5% frente a 0%) [análisis estadísticos
no informados]. No hubo diferencias clínicamente significativas entre los grupos con respecto a los cambios en
los parámetros de laboratorio69,70
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909
6.
Dosis y administración
El resumen de las características del producto Cerebrolysin señala que a los pacientes con demencia se les
dé una dosis diaria de 5 a 30 mL por vía intravenosa por
un total de 10 a 20 días (curso inicial)13. Luego del curso
inicial, pueden administrarse cursos repetidos hasta que
deje de haber resultados benéficos; la frecuencia de la administración puede disminuirse a dos o tres veces por semana luego del curso inicial. Se debe permitir un periodo
sin tratamiento de igual duración al curso del tratamiento,
entre los cursos sucesivos de tratamiento13. Un esquema
muy usado en la demencia, y el que recomienda el fabricante (comunicación personal, EBEWE Neuro Pharma
GMBH), es de dos o tres cursos por año de Cerebrolysin
10 mL/día (hasta 30 mL/día para los casos graves) por vía
intravenosa, 5 días a la semana por 4 semanas.
Pueden administrarse dosis de Cerebrolysin hasta de
10 mL sin diluir por la vía intravenosa, en tanto las dosis
mayores deben diluirse en soluciones estándar para infusión y administrarse por infusión intravenosa lenta13. Se
permite la administración intramuscular de dosis ≤5 mL.
La información local para la prescripción debe consultarse con respecto a la preparación de la dosis parenteral,
precauciones, contraindicaciones, interacciones farmacológicas y el uso en poblaciones especiales de pacientes.
7. Lugar de Cerebrolysin en el
manejo de la demencia
La farmacoterapia para el manejo de la demencia,
en especial para la enfermedad de Alzheimer, a menudo
implica el uso de inhibidores de la colinesterasa (p.ej.,
donepecilo, rivastigmina, galantamina) para las etapas
leves a moderadas6-11, y memantina para las etapas moderadas a severas76. Donepecilo también está aprobado
para usarse en la enfermedad de Alzheimer severa en
EE.UU77. Los inhibidores de la colinesterasa impiden
la degradación del neurotransmisor acetilcolina, que es
fundamental para las neuronas que participan en la cognición, y la memantina es un antagonista del receptor del
ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), efecto que influye
en la memoria y el aprendizaje al impedir la estimulación excesiva del sistema del glutamato2,6-11,76,78. Aunque
estos fármacos han demostrado efectos estadísticamente
significativos sobre la cognición y las mediciones globales en estudios clínicos en demencia, en general los efectos benéficos han sido modestos en términos clínicos78,79,
y no hay evidencia de que los inhibidores de la colinesterasa ni la memantina tengan efectos modificadores de
la enfermedad2,6-11,76,78,79.
Drugs Aging 2009; 26 (11)
910
Dentro de los fármacos más promisorios en la demencia, con el potencial de tener efectos modificadores
de la enfermedad, están las vacunas amiloides-β encaminadas a reducir la acumulación de las formas neurotóxicas y tendientes a la agregación de Aβ, y las sustancias
con propiedades neurotróficas similares a los factores
neurotróficos endógenos, como el factor de crecimiento
nervioso, que afectan la supervivencia y la función de las
neuronas colinérgicas y de otro tipo4,12,79-81. Uno de los
desafíos al desarrollar inmunización amiloide-β para uso
clínico es encontrar el equilibrio entre eficacia y toxicidad; por ejemplo, se han presentado reacciones autoinmunes que llevan a la encefalitis luego de la vacunación
activa con amiloide-β81.
Cerebrolysin tiene propiedades farmacodinámicas
similares a las de los factores neurotróficos endógenos,
como se ha demostrado en varios estudios preclínicos
(sección 2). Los efectos benéficos de Cerebrolysin incluyen los que afectan la supervivencia neuronal, neuroprotección, neuroplasticidad y neurogénesis, así como
la conducta. Tomados en conjuntos, estos resultados
sugieren que Cerebrolysin, a través de sus efectos neurotróficos, podría tener el potencial para beneficios más
duraderos en individuos con demencia.
Los estudios clínicos hechos con Cerebrolysin administrada por vía intravenosa en pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia vascular, han demostrado efectos benéficos estadísticamente significativos
sobre los resultados clínicos globales y la cognición
(sección 4). En particular, varios estudios aleatorizados,
doble ciego, realizados en pacientes con enfermedad de
Alzheimer, demostraron que Cerebrolysin ha sido consistentemente superior a placebo al evaluarla mediante
las calificaciones de CIBIC-plus o CGI, y varios estudios también demostraron una ventaja estadísticamente
significativa sobre placebo en la variación media desde
la línea de base en las calificaciones de ADAS-cog o
ADAS-cog-plus (sección 4.1). Inclusive, los beneficios
de Cerebrolysin duraron varios meses luego de suspender el tratamiento en varios de los estudios. También se
notaron beneficios conductuales y funcionales, evaluados (por lo general como variables de interés secundarias) con el NPI y a partir de las actividades de la vida
diaria, respectivamente, en algunos estudios hechos en
pacientes con enfermedad de Alzheimer o con demencia
vascular (sección 4). En general, los análisis de subgrupos hechos en pacientes con alteración cognitiva más
severa en la evaluación inicial mostraron beneficios
globales similares a los vistos en las cohortes más grandes. En total, Cerebrolysin ha sido bien tolerado en los
estudios clínicos (sección 5).
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La única gran comparación aleatorizada, frente
a frente, con un inhibidor de la colinesterasa (sección
4.1.2), mostró una ventaja estadísticamente significativa de Cerebrolysin sobre donepecilo en CIBIC-plus en
pacientes en enfermedad de Alzheimer leve a moderada y, en general, el uso de Cerebrolysin combinada
con donepecilo fue bien tolerado y mostró resultados
promisorios63,64. Estaría justificado continuar con estudios sobre el uso simultáneo de Cerebrolysin con inhibidores de la colinesterasa, los cuales actúan por diferentes
mecanismos de acción. De igual modo, también serían
de interés los estudios clínicos que comparen a Cerebrolysin con memantina, y que evalúen su uso combinado
sobre todo en el caso de las etapas avanzadas de enfermedad de Alzheimer.
Aunque varios de los estudios clínicos efectuados
con Cerebrolysin en demencia han sido aleatorizados,
controlados y han estado bien diseñados, y han utilizado los instrumentos establecidos, como ADAS-cog y
CIBIC-plus para evaluar los resultados, también tienen
sus limitaciones. A la fecha, los estudios clínicos aleatorizados con Cerebrolysin han sido de corta duración,
siendo el más largo de 28 semanas (sección 4). Muchos
de los estudios han tenido tamaños de muestra pequeños,
aunque tres de los aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (y dos de sus subestudios), incluyeron
>100 pacientes (Tabla II). Además, el centro de casi
todos los estudios fue evaluar los cambios en la cognición y las medidas globales en un intervalo de tiempo
relativamente breve. No obstante, también es importante
evaluar el efecto del tratamiento farmacológico sobre resultados clínicos importantes como la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes y la carga para los
cuidadores, de ahí que pudieran diseñarse estudios a mayor plazo para evaluar metas tangibles de progresión de
la enfermedad, como sería la institucionalización79. La
escasez de estudios no es algo privativo de Cerebrolysin,
dado que también hay una falta general de estudios a largo plazo con inhibidores de la colinesterasa que evalúen
resultados comos éstos en pacientes con demencia79.
Como sucede a menudo en estudios con inhibidores
de la colinesterasa53, las mejorías en las calificaciones
en ADAS-cog y CIBIC-plus en los estudios clínicos con
Cerebrolysin han sido, por lo general, modestas. Por
ejemplos, algunos lineamientos señalan que un cambio
clínicamente significativo en la calificación de ADAScog es ≥4 puntos53, en tanto los cambios en la calificación en ADAS-cog a partir de la línea de base fueron,
por lo general, <4 puntos con Cerebrolysin. Sin embargo, las diferencias entre los grupos fueron ≥4 puntos en
varios de los estudios controlados con placebo (sección
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisión
4). Otra limitación potencial es que todos los estudios
controlados con placebo comentados en la sección 4.1.1
utilizaron LOCF como estrategia para la imputación de
los valores faltantes. Este método suele tomarse como
una técnica de imputación conservadora cuando se espera mejoría por el tratamiento con el tiempo debido a que
los valores imputados tienden a mostrar menos mejoría
que los valores encontrados en los que completaron el
estudio ya que se registraron en un momento anterior. En
el caso de situaciones en la que se espera que haya declinaciones con el tiempo, como lo es la enfermedad de Alzheimer, lo contrario también es verdad ya que se espera
que los valores de los pacientes sean mejores en las fases
tempranas del tratamiento82. Sin embargo, esto no es un
problema exclusivo de los estudios con Cerebrolysin ya
que LOCF es la técnica usada con mayor frecuencia en
los análisis de ITT en los estudios de farmacoterapia, y
el problema tiene relevancia particular en estudios con
inhibidores de la colinesterasa debido a que, a menudo,
las tasas de abandono son mayores en el grupo de tratamiento que en el de control82.
Otras áreas de investigación con Cerebrolysin que
serían de interés incluyen la determinación de patrones
de efectos conductuales sobre los ítems individuales del
NPI que ayudara a explicar su eficacia al medirla con
la impresión global del cambio. Por ejemplo, se observaron beneficios persistentes específicos con memantina
sobre los síntomas de agitación, agresión y delirios83, y
los inhibidores de la colinesterasa han mostrado efectos
específicos sobre la apatía84. El efecto de Cerebrolysin
sobre los biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer,
como determinaciones del β-amiloide y de la proteína
tau total y fosforilada en LCR y plasma85,86, también sería de interés.
Además, se necesitan más estudios para establecer
con mayor claridad el esquema de dosificación óptima
de Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de Alzheimer y con demencia vascular. Aunque se cuenta con
guías de dosificación y administración para Cerebrolysin
(sección 6), un estudio extenso de búsqueda de dosis en
pacientes con enfermedad de Alzheimer mostró un efecto dosis- dependiente invertido del tratamiento sobre la
cognición, es decir, sólo con el esquema de dosificación
más baja se logró una ventaja estadísticamente significativa sobre placebo (sección 4.1.1)48. Por el contrario, la
mejoría más grande sobre los efectos conductuales ocurrió con la dosis más alta evaluada48. Estos resultados
no son inesperados ya que otros factores de crecimiento
o neuropéptidos también han demostrado curvas dosisrespuesta en forma de U invertida87,88. Además, ya que
Cerebrolysin es una mezcla de péptidos diferentes, las
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911
curvas de respuesta a la dosis y los efectos específicos de
cada péptido, en potencia diferentes, también pueden ser
un factor contribuyente.
Para el manejo farmacológico de los síntomas cognitivos, a la mayoría de los pacientes con enfermedad de
Alzheimer leve a moderada se les ofrecen inhibidores de
la colinesterasa, que también pueden ser útiles en otros
con enfermedad más graves y en los que tienen demencia
vascular77. Estos agentes producen beneficios modestos
en 30% a 40%77 de quienes los toman, y tienen esquemas
de administración oral (y, en algunos casos, transdérmica) convenientes6-11, pero también tienen varios eventos
adversos6-11,77. Por lo tanto, se necesita una discusión a
fondo de los riesgos y beneficios potenciales antes de
tomar la decisión de iniciar el tratamiento77. La opción
terapéutica de Cerebrolysin administrada por la vía parenteral es una opción apropiada para pacientes con enfermedad de Alzheimer o con demencia vascular. Pese
a que la administración parenteral tiene varias limitaciones potenciales en los escenarios clínicos ordinarios,
Cerebrolysin ha demostrado ser benéfica en estas poblaciones de pacientes (sección 4) y, en general, ha sido
bien tolerada (sección 5). Sin embargo, se necesitan más
estudios con Cerebrolysin, incluidos estudios a un mayor plazo y más exploración de su uso en combinación
con inhibidores de la colinesterasa, para determinar con
mayor claridad su lugar en el manejo de la enfermedad
de Alzheimer y en la demencia vascular. Aún así, con
los datos disponibles, Cerebrolysin es una adición útil y
bien tolerada a las opciones terapéuticas ya disponibles
para la demencia.
Declaraciones
La preparación de esta revisión no contó con ningún patrocinio externo. Durante el proceso de revisión por pares, al
fabricante del agente revisado se le ofreció la oportunidad de
hacer comentarios sobre el artículo. Los cambios resultantes de
dichos comentarios se hicieron con base en su mérito científico
y editorial.
El Dr. Gauthier ha sido investigador en un estudio clínico
patrocinado por EBEWE y conferencista en un simposio patrocinado por EBEWE.
Bibliografía
1. Europa Public Health. Alzheimer disease and other dementias [online]. Available from URL: http://ec.europa.eu/
health/ph_information/dissemination/diseases/alzheimer_
en.htm [Accessed 2009 May 27]
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Plosker & Gauthier
912
2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke.
National institutes of Health. Dementia: hope through research [online]. Available from URL: http://www.ninds.
nih.gov/disorders/dementias/detail_dementia.htm?css =print
[Accessed 2009 May 27]
3. Ferri CP, Prince M, Brayne C, et al. Global prevalence of
dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366:
2112-7
4. Fumagalli F, Molteni R, Calabrese F, et al. Neurotrophic
factors in neurodegenerative disorders: potential for therapy. CNS Drugs 2008; 22 (12): 1005-19
5. Alzheimer’s Association. 2009 Alheimer’s disease facts and
figures [online]. Available from URL: http://www.alz.org/
national/documents/report_alzfactsfigures2009.pdf [Accessed 2009 May 27]
6. Robinson DM, Plosker GL. Galantamine extended release.
CNS Drugs 2006; 20 (8): 673-81
7. Scott LJ, Goa KL. Galantamine: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs 2000; 60 (5): 1095-122
8. Yang LPH, Keating GM. Rivastigmine transdermal patch:
in the treatment of dementia of the Alzheimer’s type. CNS
Drugs 2007; 21 (11): 957-65
9. Spencer CM, Noble S. Rivastigmine: a review of its use in
Alzheimer’s disease. Drugs Aging 1998; 13 (5): 391-411
10. Dooley M, Lamb HM. Donepezil: a review of its use in
Alzheimer’s disease. Drugs Aging 2000; 16 (3): 199-226
11. Goldsmith DR, Scott LJ. Donepezil: in vascular dementia.
Drugs Aging 2003; 20 (15): 1127-36
12. Jo¨nhagen ME. Nerve growth factor treatment in dementia.
Alzheimer Dis Assoc Disord 2000; 14 Suppl. 1: S31-8
13. Cerebrolysin solution for injection: summary of product
characteristics. Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma
GmbH, 2009 Mar
14. Hartbauer M, Hutter-Paier B, Skofitsch G, et al. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on
primary cultures of embryonic chick cortical neurons.
J Neural Transm 2001; 108 (4): 459-73
15. Wolf HJ, Hutter-Paier B, Gmeinbauer R, et al. Serum
withdrawal induced apoptosis in embryonic chicken cortical neurons in vitro: protection with a neurotrophic peptide preparation [abstract no. III-AD-54]. 5th International
Conference on Progress in Alzhemier’s and Parkinson’s
Disease; 2001 Mar 31-Apr 5; Kyoto
16. Wronski R, Kronawetter S, Hutter-Paier B, et al. A brain
derived peptide preparation reduces the translation dependent loss of a cytoskeletal protein in primary cultured
chicken neurons. J Neural Transm Suppl 2000; 59: 263-72
17. Akai F, Hiruma S, Sato T, et al. Neurotrophic factor-like
effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after
transections of fimbria-fornix in the rat brain. Histol Histopathol 1992 Apr; 7 (2): 213-21
18. Alvarez XA, Lombardi VRM, Ferna´ndez-Novoa L, et al.
Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in
vitro: a potential mechanism of neuroprotection. J Neural
Transm Suppl 2000; 59: 281-92
19. Veinbergs I, Mante M, Mallory M, et al. Neurotrophic effects of Cerebrolysin in animal models of excitotoxicity.
J Neural Transm Suppl 2000; 59: 273-80
20. Ubhi K, Rockenstein E, Doppler E, et al. Neurofibrillary
and neurodegenerative pathology in APP-transgenic mice
© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
injected with AAV2-mutant TAU: neuroprotective effects of Cerebrolysin. Acta Neuropathol 2009 Jun; 117 (6):
699-712
Rockenstein E, Torrance M, Mante M, et al. Cerebrolysin
decreases amyloid- β production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer’s disease. J Neurosci Res 2006 May 15; 83 (7): 1252-61
Hartbauer M, Hutter-Paie B, Windisch M. Effects of Cerebrolysin on the outgrowth and protection of processes of
cultured brain neurons. J Neural Transm 2001; 108 (5):
581-92
Rockenstein E, Adame A, Mante M, et al. The neuroprotective effects of Cerebrolysin in a transgenic model of
Alzheimer’s disease are associated with improved behavioral performance. J Neural Transm 2003 Nov; 110 (11):
1313-27
Rockenstein E, Mallory M, Mante M, et al. Effects of Cerebrolysin on amyloid- β deposition in a transgenic model
of Alzheimer’s disease. J Neural Transm Suppl 2002; 62:
327-36
Masliah E, Armasolo F, Veinbergs I, et al. Cerebrolysin
ameliorates performance deficits, and neuronal damage
in apolipoprotein E-deficient mice. Pharmacol Biochem
Behav 1999 Feb; 62 (2): 239-45
Windholz E, Gschanes A, Windisch M, et al. Two peptidergic drugs increase the synaptophysin immunoreactivity
in brains of 6-week-old rats. Histochem J 2000 Feb; 32 (2):
79-84
Reinprecht I, Gschanes A, Windisch M, et al. Two peptidergic drugs increase the synaptophysin immunoreactivity
in brains of 24-month-old rats. Histochem J 1999 Jun;
31 (6): 395-401
Satou T, Imano M, Akai F, et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells. Adv
Biosci 1993; 87: 195-6
Satou T, Itoh T, Tamai Y, et al. Neurotrophic effects of
FPF-1070 (Cerebrolysin ) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm 2000; 107 (11): 1253-62
Satou T, Itoh T, Fujimoto M, et al. Neurotrophic-like effects
of FPF-1070 on cultured neurons from chick embryonic
dorsal root ganglia [in Japanese]. Jpn Pharmacol Ther
1994; 22 (4): 205-12
Mallory M, Honer W, Hsu L, et al. In vitro synaptotrophic
effects of Cerebrolysin in NT2N cells. Acta Neuropathol
1999 May; 97 (5): 437-46
Ono T, Takahashi M, Nakamura Y, et al. Phase I study of
FPF 1070 (Cerebrolysin) ampuls in healthy volunteers:
single and multiple dose study [in Japanese]. Jpn Pharmacol
Ther 1992; 20 (4): 199-215
Rockenstein E, Mante M, Adame A, et al. Effects of Cerebrolysin on neurogenesis in an APP transgenic model of
Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 2007 Mar; 113 (3):
265-75
Tatebayashi Y, Lee MH, Li L, et al. The dentate gyrus
neurogenesis: a therapeutic target for Alzheimer’s disease.
Acta Neuropathol 2003 Mar; 105 (3): 225-32
Chen H, Tung YC, Li B, et al. Trophic factors counteract
elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis.
Neurobiol Aging 2007 Aug; 28 (8): 1148-62
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisión
36. Gschanes A, Windisch M. The influence of Cerebrolysin
and E021 on spatial navigation of 24-month-old rats.
J Neural Transm Suppl 1998; 53: 313-21
37. Valouskova V, Francis-Turmer L. The short-term influence
of b-FGF, NGF and Cerebrolysin on the memory impaired after fimbria-fornix lesion [abstract]. J Neural
Transm Suppl 1996; 47: 280
38. Francis-Turner L, Valouskova V, Mokry J. The long-term
effect of NGF, b-FGF and Cerebrolysin on the spatial
memory after fimbria-fornix lesion in rats [abstract].
J Neural Transm Suppl 1996; 47: 277
39. Valouskova´ V, Gschanes A. Effects of NGF, b-FGF, and
cerebrolysin on water maze performance and on motor
activity of rats: short- and long-term study. Neurobiol
Learn Mem 1999 Mar; 71 (2): 132-49
40. Hutter-Paier B, Eggenreich U, Windisch M. Effects of two
protein-free peptide derivatives on passive avoidance behaviour of 24-month-old rats. Arzneimittelforschung 1996
Mar; 46 (3): 237-41
41. Xiong H, Wojtowicz JM, Baskys A. Brain tissue hydrolysate
acts on presynaptic adenosine receptors in the rat hippocampus. Can J Physiol Pharmacol 1995 Aug; 73 (8): 1194-7
42. Xiong H, Baskys A, Wojtowicz JM. Brain-derived peptides
inhibit synaptic transmission via presynaptic GABAB receptors in CA1 area of rat hippocampal slices. Brain Res
1996 Oct 21; 737 (1-2): 188-94
43. Baskys A, Wojtowicz JM. Effects of brain tissue hydrolysate
on synaptic transmission in the hippocampus. Pharmacol
Biochem Behav 1994 Dec; 49 (4): 1105-7
44. Baskys A, Wojtowicz MJ. Actions of organ-derived preparations on synaptic transmission in the hippocampus.
Adv Biosci 1993; 87: 345-6
45. Lombardi VRM, Windisch M, Garcı´a M, et al. Effects of
Cerebrolysin on in vitro primary microglial and astrocyte
rat cell cultures. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999;
21 (5): 331-8
46. Rockenstein E, Adame A, Mante M, et al. Amelioration of
the cerebrovascular amyloidosis in a transgenic model of
Alzheimer’s disease with the neurotrophic compound
Cerebrolysin . J Neural Transm 2005 Feb; 112 (2): 269-82
47. Alvarez A, Sampedro C, Cacabelos R, et al. Reduced TNFalpha and increased IGF-I levels in the serum of Alzheimer
patients treated with the neurotrophic agent Cerebrolysin.
Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12: 867-72
48. Alvarez XA, Cacabelos R, Laredo M, et al. A 24-week,
double-blind, placebo-controlled study of three dosages of
Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s
disease. Eur J Neurol 2006 Jan; 13 (1): 43-54
49. Gschanes A, Boado R, Sametz W, et al. The drug cerebrolysin and its peptide fraction E021 increase the abundance
of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter in
brains of young and old rats. Histochem J 2000 Feb; 32 (2):
71-7
50. Boado RJ. Amplification of blood-brain barrier GLUT1
glucose transporter gene expression by brain-derived peptides. Neurosci Res 2001 Aug; 40 (4): 337-42
51. Frey II WH, Hanson LR, Liu X-F, et al. Quantitative and
qualitative distribution of 125I-labeled Cerebrolysin peptides in the CNS following IN delivery. Unterach, Austria:
EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2005 Jun. (Data on file)
© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
913
52. Gschanes A, Valousková V, Windisch M. Ameliorative influence of a nootropic drug on motor activity of rats after
bilateral carotid artery occlusion. J Neural Transm 1997;
104 (11-12): 1319-27
53. Qaseem A, Snow V, Cross Jr JT, et al. Current pharmacologic treatment of dementia: a clinical practice guideline
from the American College of Physicians and the American
Academy of Family Physicians. Ann Intern Med 2008; 148:
370-8
54. Alvarez XA, Cacabelos R, Sanpedro C, et al. Efficacy and
safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe
Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind,
controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin.
Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2009.
(Data on file)
55. Bae C-Y, Cho C-Y, Cho K, et al. A double-blind, placebocontrolled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc 2000 Dec; 48 (12): 1566-71
56. Panisset M, Gauthier S, Moessler H, et al. Cerebrolysin in
Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial with a neurotrophic agent. J Neural
Transm 2002 Jul; 109 (7-8): 1089-104
57. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, et al. A 28-week, doubleblind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Int Clin
Psychopharmacol 2001 Sep; 16 (5): 253-63
58. Ruether E, Alvarez XA, Rainer M, et al. Sustained improvement of cognition and global function in patients
with moderately severe Alzheimer’s disease: a doubleblind, placebo-controlled study with the neurotrophic
agent Cerebrolysin . J Neural Transm Suppl 2002; 62:
265-75
59. Ru¨ther E, Ritter R, Apecechea M, et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer’s type
(DAT) 6 months after termination of Cerebrolysin therapy.
J Neural Transm 2000; 107 (7): 815-29
60. Ru¨ther E, Ritter R, Apecechea M, et al. Efficacy of the
peptidergic nootropic drug Cerebrolysin in patients with
senile dementia of the Alzheimer type (SDAT). Pharmacopsychiatry 1994 Jan; 27 (1): 32-40
61. Xiao S, Yan H, Yao P, et al. Efficacy of FPF 1070 (Cerebrolysin) in patients with Alzheimer’s disease: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Clin Drug Invest 2000 Jan; 19 (1): 43-53
62. Muresanu DF, Rainer M, Moessler H. Improved global
function and activities of daily living in patients with AD: a
placebo-controlled clinical study with the neurotrophic
agent Cerebrolysin . J Neural Transm Suppl 2002; 62:
277-285
63. Alvarez A, Cacabelos R, Aleixandre M, et al. Synergistic
treatment effects with Cerebrolysin and donepezil: results
from a randomized, double-blind, multicenter trial to
compare safety and effiacy of Cerebrolysin, donepezil and
a combination of both in patients with probable
Alzheimer’s disease [abstract]. International Conference on
Alzheimer’s Disease; 2009 Jul 11-16; Vienna
64. Alvarez XA, Cacabelos R. Integrated clinical study report
(protocol EBE031010). A randomized, double-blind, clinical trial to compare the safety and efficacy of a Cerebrolysin and Aricept (donepezil) and a combination therapy in
patients with probable Alzheimer’s disease. Unterach,
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Plosker & Gauthier
914
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008 Nov 27.
(Data on file)
Gavrilova SI, Kolykhalov IV, Korovaitseva GI, et al. ApoE
genotype and efficacy of neurotrophic and cholinergic
therapy in Alzheimer’s disease [in Russian]. Zh Nevrol
Psikhiatr Im SS Korsakova 2005; 105 (4): 27-34
Wei Z-H, He Q-B, Wang H, et al. Meta-analysis: the efficacy
of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease. J Neural Transm 2007; 114 (5): 629-34
Xiao S, Yan H, Yao P. The efficacy of cerebrolysin in patients with vascular dementia: results of a Chinese multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
The Cerebrolysin Study Group. Hong Kong J Psychiatry
1999; 9 (2): 13-9
Vereschagin NV, Nekrasova EM, Lebedova NV, et al. Mild
forms of multi-infarct dementia: effectiveness of cerebrolysin [in Russian]. Sov Med 1991; (11): 6-8
Guekht A, Moessler H, Doppler E, et al. Cerebrolysin in
vascular dementia: improvement of clinical outcome in a
randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter
trial [abstract plus poster]. 9th International Conference
for Alzheimer’s and Parkinson’s Disease; 2009 Mar 11-15;
Prague
Gusev EI. Integrated clinical study report (protocol EBERU-051201). A randomized, double-blind, placebocontrolled clinical trial to evaluate the safety and efficacy of
20 ml Cerebrolysin in patients with vascular dementia.
Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008
Aug 18. (Data on file)
Muresanu DF. The influence of Cerebrolysin on cognitive
performances in patients suffering from vascular dementia.
Unterach, Austria: EBEWE Pharmaceuticals Ltd, 1999
Damulin IV, Koberskaya NN, Mkhitaryan EA. Effects of
cerebrolysin on moderate cognitive impairments in cerebral vascular insufficiency (a clinical-electrophysiological
study). Neurosci Behav Physiol 2008 Jul; 38 (6): 639-45
Muresanu DF, Alvarez XA, Moessler H, et al. A pilot study
to evaluate the effects of Cerebrolysin on cognition and
qEEG in vascular dementia: cognitive improvement correlates with qEEG acceleration. J Neurol Sci 2008 Apr 15;
267 (1-2): 112-9
Yakhno NN, Damulin IV, Zakharov VV, et al. Use of
Cerebrolysin for treatment of vascular dementia [in Russian]. Ter Arkh 1996; 68 (10): 65-9
Rainer M, Brunnbauer M, Dunky A, et al. Therapeutic results with Cerebrolysin in the treatment of dementia.
Wien Med Wochenschr 1997; 147 (18): 426-31
Robinson DM, Keating GM. Memantine: a review of its use
in Alzheimer’s disease. Drugs 2006; 66 (11): 1515-34
© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
77. American Psychiatric Association. Practice guideline for the
treatment of patients with Alzheimer’s disease and other
dementias, second edition [online]. Available from URL:
http://www.psychiatryonline.com/pracGuide/loadGuideline
Pdf.aspx?file =AlzPG101007 [Accessed 2009 Jul 9]
78. Raina P, Santaguida P, Ismaila A, et al. Effectiveness of
cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline.
Ann Intern Med 2008; 148: 379-97
79. Seow D, Gauthier S. Pharmacotherapy of Alzheimer disease. Can J Psychiatry 2007 Oct; 52 (10): 620-9
80. Hu¨ll M, Berger M, Heneka M. Disease-modifying therapies
in Alzheimer’s disease: how far have we come? Drugs 2006;
66 (16): 2075-93
81. Wisniewski T, Konietzko U. Amyloid-beta immunisation
for Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2008; 7: 805-11
82. Molnar FJ, Hutton B, Fergusson D. Does analysis using
‘‘last observation carried forward’’ introduce bias in
dementia research? Can Med Assoc J 2008 Oct 7; 179 (8):
751-3
83. Gauthier S, Loft H, Cummings J. Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe
Alzheimer’s disease by memantine: a pooled data analysis.
Int J Geriatr Psychiatry 2008 May; 23 (5): 537-45
84. Drijgers RL, Aalten P, Winogrodzka A, et al. Pharmacological treatment of apathy in neurodegenerative diseases: a
systematic review. Dement Geriatr Cogn Disord 2009 Jul;
28 (1): 13-22
85. Frankfort SV, Tulner LR, van Campen JP, et al. Amyloid
beta protein and tau in cerebrospinal fluid and plasma as
biomarkers for dementia: a review of recent literature. Curr
Clin Pharmacol 2008 May; 3 (2): 123-31
86. Pauwels EK, Volterrani D, Mariani G. Biomarkers for
Alzheimer’s disease. Drug News Perspect 2009 Apr; 22 (3):
151-60
87. Sacchetti B, Lorenzini CA, Baldi E, et al. Pituitary adenylate
cyclase-activating polypeptide hormone (PACAP) at very
low dosages improves memory in the rat. Neurobiol Learn
Mem 2001 Jul; 76 (1): 1-6
88. Mamounas LA, Altar CA, Blue ME, et al. BDNF promotes
the regenerative sprouting, but not survival, of injured
serotonergic axons in the adult rat brain. J Neurosci 2000
Jan 15; 20 (2): 771-82
Correspondencia: Greg L. Plosker, Adis, a Wolters Kluwer
Business, 41 Centorian Drive, Private Bag 65901, Mairangi
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915
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IMPRESO EN MÉXICO
EVN-0-26:11-MX-CM-5
CLAVE ALMACEN
Plosker Greg L., Gauthierand Serge. Cerebrolysin A Review of its Use in Dementia. Drugs Aging 2009; 26 (11): 893-915.